1. No category

Karin Skoglund
2015-11-23
• Nya, oprövade läkemedel
• Välkända och välanvända läkemedel som
prövas på ny indikation
• Sällsynta biverkningar som kräver stort
underlag för upptäckt
• Frekventa men milda biverkningar
• För registrerade läkemedel som används i vården
(utanför ramen av en klinisk prövning) finns system för
att samla information om inträffade biverkningar.
• Vid klinisk prövning finns specifika krav på utökad
dokumentation och rapporteringsskyldighet till
sponsor/myndighet/offentliga databaser. Gäller även
incidenter som inte kunnat fastslås ha ett samband
med läkemedlet.
• Läkemedelslagen, LVFS 2011:19, ICH-GCP
• För enskilda individer i den kliniska
prövningen.
• Ökad säkerhet för framtida patienter.
Insamlad information ligger till grund för
rekommendationer om försiktighetsåtgärder
och kontraindikationer.
• Definition av olika typer av incidenter (AE’s)
• Adverse events i studieprotokollet
• Ansvarsfördelning i prövningen
– Vem ska göra vad när något händer?
•
•
•
•
Dokumentation och rapportering
Tidsfrister för rapportering
Sponsors årliga säkerhetsrapport
Exempel
• Adverse event (AE) = incident
Varje ogynnsam medicinsk händelse hos en
försöksperson som fått ett läkemedel.
Händelsen behöver inte ha orsakssamband med
behandlingen i fråga.
Information om inträffade AE i en prövning kan
inhämtas på olika sätt:
• Kan rapporteras av patienten själv
• Patient ringer spontant till sin läkare med besvär
• Patienten tillfrågas vid besök genom öppen fråga
• Har du haft några hälsoproblem sedan förra besöket?
• Avvikande fynd som patient inte själv påtalar
• Labsvar
• Röntgenundersökningar
Graviditet
• Graviditet i sig räknas normalt inte som en AE
• Normalt ska gravida inte delta i
läkemedelsprövning och ska avbryta
behandlingen om graviditet ändå inträffar
• Graviditet och utfall av graviditet ska
rapporteras till sponsor (särskild blankett)
• Missfall och medfödda defekter rapporteras
som allvarlig AE till sponsor.
AE eller inte?
”Forskningspersonen har gått med i en studie
och fick vid inklusion en tablett av det nya
preparatet Forumix som utvärderas som ett
antiemetika (anti-illamående). Vid återbesök en
vecka efter inklusion dyker patienten upp med
armen i mitella efter ett fall i källartrappan”
AE eller inte?
”Forskningspersonen tar inom ramen för en
prövning ett välkänt läkemedel mot migrän och
uppger vid ett återbesök i studien att han varit
förkyld senaste veckan”
AE eller inte?
”Forskningspersonen har gått med i en
läkemedelsprövning och kommer till sjukhuset
för att få första dosen av studieläkemedlet.
Innan patienten får läkemedlet tas ett Hb som
visar sig vara väldigt lågt”
• Adverse reaction (AR) = biverkning
En AE där det finns ett samband med
prövningsläkemedlet.
Serious Adverse event (SAE) = allvarlig AE
Varje AE som, oavsett dos, leder till:
döden
livshotande tillstånd
inläggning på sjukhus eller förlängd sjukhusvård
bestående eller betydande invaliditet eller
funktionsnedsättning
– medfödd anomali eller missbildning
–
–
–
–
Observera! Detta gäller oavsett samband med
studieläkemedlet
• Serious Adverse reaction (SAR)
En SAE där det finns ett samband med
prövningsläkemedlet.
Suspected Unexpected Serious Adverse reaction
(SUSAR)
En allvarlig AR som inte tidigare har beskrivits för
läkemedlet i fråga.
Suspected = misstänkt samband med prövningläkemedlet
Unexpected = inte förväntad enl. referenssäkerhetsinformationen
(produktresumén eller investigators brochure)
Serious Adverse Reaction = allvarlig incident med misstänkt samband
med studieläkemedlet
Exempel SUSAR:
Forskningsperson har fått livshotande leversvikt
under pågående studie med ett nytt läkemedel mot
leukemi.
• Man misstänker att det finns ett samband med
studieläkemedlet
• I företagets produktresumé för läkemedlet finns
inte leverpåverkan beskrivet
• Händelsen är allvarlig (livshotande +
sjukhusinläggning)
• Adverse event (AE) – alla medicinskt ogynnsamma händelser
oavsett relation till studieläkemedel
• Adverse reaction (AR) – en AE där man misstänker samband till
studieläkemedlet
• Serious adverse event (SAE) – en allvarlig AE. Oavsett samband med
studieläkemedel
• Serious adverse reaction (SAR) – en allvarlig AE med misstänkt
samband till studieläkemedlet
• Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) – en SAR
som inte tidigare finns beskriven för läkemedlet i fråga
I protokollet ska det finnas en beskrivning av:
• vilka definitioner som används
• incidenter som eventuellt inte ska tas upp
• vanligt vid t.ex. cancersjukdom. Man vet på förhand att alla
kommer att t.ex. tappa håret/må illa vid viss cytostatika
• Endast nytillkomna/förvärrade symptom. Kan vara viktigt
med noggrann baseline-undersökning för att undvika
överrapportering
• När SAE är en end point (ex. dödsfall i infarktstudier)
• hur dokumentation och rapportering går till
I protokollet ska det finnas en beskrivning av:
• Hur ofta AE följs upp
• Hur lång tid efter behandling med
prövningsläkemedel följer man AE
• Engångsdos av välkänt preparat – kanske endast några
dygn?
• Nytt preparat – kanske flera år?
• Mångårig behandling inom ramen för studie?
Oberoende säkerhetskommitté
• Inte alltid ett krav. Kan vara motiverat vid:
• behandling av livshotande tillstånd
• prövningar som sträcker sig över lång tid
• prövningsläkemedel med riskfylld biverkningsprofil
• Bedömer löpande säkerheten och risk/nytta i
prövningen
• Om en kommitté finns ska sammansättning och
arbetsuppgifter beskrivas i protokollet
• Multikompetent, oberoende, sammansättning:
forskare, kliniker, statistiker
Prövaren får kännedom om att en Adverse Event
inträffat (allt från nageltrång till infarkter).
1. Ta hand om patienten. Bryt koden om behov
finns (ffa allvarliga händelser där anti-dot
finns).
2. Dokumentera inträffad AE i CRF
Adverse Event
(diagnos eller symtom)
Status
1 Tillfrisknad
1 Mild= medveten
2 På
År-mån-dag
om symtom men de bättringsvägen
1 Troligt = goda skäl och
tillräcklig dokumentation är tolererbara
3 Inte tillfrisknat
2 Måttlig = symtom 4 Tillfrisknad men
att misstänka
med kvarstående
som till en del
orsakssamband
Stopp
besvär
2 Möjligt = orsakssamband påverkar dagliga
5 Livshotande,
kan inte avfärdas
aktiviteter
År-mån-dag 3 Osannolikt = annan
3 Svår = symtom som dödlig
orsak är mer trolig
väsentligt påverkar
6 Okänt
Ifylls i samband
4 = Inte utvärderingsbart = dagliga aktiviteter
med stoppdatum
orsakssamband kan inte
eller när patient
fastslås
avslutar studien
Start
Relation till
studieläkemedel
Svårighetsgrad
SAE
Sign
(om ja,
Läkare
fyll i SAE
rapport)
1 Ja
2 Nej
3. Bedöm intensitet, samband och
allvarlighetsgrad (SAE ja/nej)
4. Rapportera eventuell SAE till sponsor inom
24h.
En SAE-rapport har inkommit från en av klinikerna som
rekryterar patienter i en aktuell prövning.
1. Har prövaren bedömt att det finns ett samband med
prövningsläkemedlet?
2. Om samband finns, titta i referenssäkerhetsinformationen
(produktresumén). Finns symptomen tidigare beskrivna?
3. Om nej, bryt eventuell kod och rapportera incidenten som
en SUSAR till LV och EPN. Detta ska ske inom 7 dgr efter
mottagande av rapporten för livshotande händelser och
inom 15 dgr för övriga.
SUSAR-rapporten
• Alla SUSARs ska läggas in i EU-gemensam
databas för offentliggörande. Det är sponsors
ansvar att göra detta.
• Akademiska sponsorer kan ansöka om att få
hjälp via LV.
• Då skickas SUSAR-rapport på särskilt formulär
(s.k. CIMOS-formulär) tillsammans med
följebrev till LV.
4.
Informera alla ansvariga prövare som
rekryterar patienter om den inträffade
SUSAR’en
5.
Sponsor har det övergripande ansvaret för
löpande risk-nytta-bedömning i studien.
Bedöm om inträffade SUSAR ska innebära
införande av nya säkerhetskontroller eller
avbrytande av studien
Årlig säkerhetsrapport
• En gång per år under prövningens genomförande
ska en rapport över säkerhetsläget insändas till LV
och EPN.
• Sammanfattning av alla inträffade SAE (även de
som inte bedöms ha samband med
studieläkemedel) och sponsors risk-nyttavärdering
• Mall för akademiska sponsorer finns på:
https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniskaprovningar/Ansokan-steg-for-steg/
AE dokumenteras och bedöms på AE-log i CRF
AE inträffar
Är AE’n allvarlig enl. SAE-kriterier?
ja
Fyll i och skicka SAE-rapport
till sponsor inom 24h
efter kännedom
nej
Ingen ytterligare åtgärd.
Dokumentation i CRF räcker.
SAE-rapport inkommer från klinik
nej
Finns det ett samband till studieläkemedlet?
ja
Finns symtomen tidigare beskrivna i referenssäkerhetsinformationen?
nej
Fyll i och skicka SUSAR-rapport (CIOMS)
till Läkemedelsverket och EPN inom
7 dgr (livshotande SAE) eller 15 dgr (övriga SAE)
från mottagande av SAE-rapport
ja
Ingen ytterligare
åtgärd. SAE’n tas upp i
den årliga säkerhetsrapporten.
Exempel…
En patient råkar bli gravid under sitt deltagande i
en studie. Prövningsläkemedlet är nytt och det
finns ingen information om eventuella
fosterskadande effekter.
Vad gör du?
Exempel…
Ni kör en studie där ni utvärderar effekten av
styrketräning i kombination med
luftrörsvidgande medicin eller placebo. Vid ett
av återbesöken till läkare kommer patienten och
har påtaglig smärta i lårmusklerna. Senaste
träningspass hos sjukgymnasten var för två
dagar sedan.
Hur dokumenterar/rapporterar du detta?
Exempel…
En studiepatient ringer för att boka om nästa
besök på kliniken då hon ska läggas in för en
sedan länge planerad operation av en
idrottsskada i knät.
Är detta en AE/SAE?
Exempel…
Lisa behandlas med ett registrerat
östrogenpreparat i en klinisk prövning. Hon får
en blodpropp i lungan och läggs in på sjukhus.
Vad gör prövaren? Sponsor?
Exempel…
Lisa behandlas med ett registrerat
östrogenpreparat i en klinisk prövning. Hon får
en blodpropp i lungan och läggs in på sjukhus.
Vad gör prövaren? Sponsor?
Exempel…
Peter ingår i en studie där han blindat
randomiseras till ett nytt anestesimedel
alternativt standardmedlet under sin
blindtarmsoperation. Under operationen får
Peter en kraftig, allergisk reaktion.
Vad gör prövaren? Sponsor?