Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014
Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Omslagsbilden visar Le berceau (Vaggan) av Berthe Morisot (1841-1895). Paris, Musée d’Orsay. Foto: Réunion des Musées Nationaux et du Grand Palais (Musée d’Orsay) / Hervé Lewandowski Målningen är återgiven med tillstånd från Musée d’Orsay. Tryck: Ale Tryckteam AB, Bohus 2015 2 Klinisk forskning 2014 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under 2014. Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Eira Stokland tf. Områdeschef Jovanna Dahlgren tf. Avdelningschef I samarbete med redaktionskommittén: Professorerna Göran Wennergren och Paul Uvebrant 3 4 Klinisk forskning 2014 Innehåll Licentiater, disputerade och nya professorer Licentiater 2014 Disputerade 2014 Nyutnämnda professorer 2014 13 13 13 Barnmedicin Jonas Abrahamsson I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Kerstin Albertsson-Wikland I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? – analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter 15 15 16 19 19 20 Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland 23 Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan 25 Jovanna Dahlgren I. Varför blir barn feta? - Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning II. Behandling av barnfetma III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom Olov Ekwall Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling 5 29 29 30 33 Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet35 Gun Forsander I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD)39 Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn 39 II. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år 39 III. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: “TODS – Teenagers on Diabetes Sweden” 40 IV. DiS 2015 Diabetes i Skolan40 V. Sitagliptin-studie40 Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter43 Bill Hesselmar I. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen 45 II. Normalvärde cellulär immunitet45 III. FLORA-studierna45 Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 – en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandlingför medulloblastom hos barn 47 Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning 49 Staffan Mårild I. FARTVIND – Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland 51 II. Idefics Family 51 Robert Saalman 1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos organtransplanterade barn med fokus på ett nytt inflammationstillstånd i munhålan 55 2. Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn 55 3. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen 56 4. Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom 56 5. Studie av tarm- och munfloran vid celiaki 57 Diana Swolin-Eide Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom 59 Göran Wennergren Riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn 63 6 Barnkardiologi Håkan Berggren I. Congenital heart surgery67 II. Cerebral oxygenation67 Malin Berghammer I. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel 69 II. Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta 70 III. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & 201170 Ewa-Lena Bratt I. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet71 II. Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion 71 III. Prenatal screening för hjärtmissbildningar – psykosociala konsekvenser 72 Mats Mellander Pre- och postnatal diagnos och behandling av ductusberoende hjärtmissbildningar 73 Birgitta Romlin Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi 77 Anders Jeppsson In vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood from infants and children 79 Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död81 Håkan Wåhlander I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn III. Hjärttransplantation på barn – En långtidsuppföljning Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn 83 83 84 85 Neonatalologi Kristina Bry Bronchopulmonary dysplasia: pathogenetic mechanisms, long-term sequelae, and role of microbiota89 Anders Elfvin Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn 7 91 Maria Hafström I. Longterm outcome in extreme preterm born infants – neurobehavioral aspects in a regional cohort93 II. Cerebral palsy in the Swedish national cohort of extremely preterm infants (EXPRESS); spectrum and co morbidities93 Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi95 Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn 97 Karin Sävman Inflammatorisk aktivering – en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder 99 Birger Trollfors Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B streptokocker 101 Akutsjukvård och barnkirurgi Kate Abrahamsson I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos barn, ungdomar och vuxna med ryggmärgsbråck103 II. Kliniska studier av esophagusatresi104 Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer 107 Neurologi Psykiatri Habilitering Niklas Darin Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background mechanisms 109 Ingrid Emanuelson I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån111 II. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors 111 III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom 111 IV. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury 111 V. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families 112 8 VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna 112 Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsret - Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos113 Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien117 Ole Hultmann Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen 119 Anna-Lena Lagerkvist I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga.121 II. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn 121 III. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder 122 Marie Peny-Dahlstrand Är metoden CO-OP användbar för ungdomar/unga vuxna med cerebral pares eller ryggmärgsbråck i svensk kontext?– Ett pilotprojekt 123 Anna-Clara Reinholdson Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism 125 Gunilla Rejnö-Habte Selassie Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn 127 Gunilla Thunberg KomHIT – Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård129 Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar 131 Paul Uvebrant Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi, etiologi, konsekvenser och behandling vid epilepsi, cerebral pares, hydrocefalus/ ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialispares133 Elisabet Wentz I. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med n europsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie135 II. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren 136 III. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar 137 IV. Ätstörningar och stört ätbeteende hos vuxna patienter med ADHD och autism 137 9 §Anna Öhman I. Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlings-komplement? 141 II. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna?141 Barnoperation Anestesi IVA Albert Castellheim Levosimendan versus Milrinone in acute kidney injury after surgery for congenital heart disease143 Kvinnosjukvård Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet145 Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turnerssyndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling 147 Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning 149 Helen Elden Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen 151 Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador153 Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas 157 Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika 159 Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa163 Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten 167 Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer169 10 11 12 Klinisk forskning 2014 Licentiater, disputerade och nya professorer Licentiater 2014 Barnmedicin Ann-Katrine Karlsson, licentiatseminarium 1/4 Body Composition and Adipose Tissue Distribution in Pre-school Children Disputerade 2014 Barnmedicin Josefine Roswall, disputation 16/1 Fetma och övervikt i barndomen - tidig identifiering av riskfaktorer Frida Sundberg, disputation 27/3 Diabetes Under Seven (DU7). Aspects of glycaemic control, hypoglycaemia, nutrition and physical activity in children younger than seven years with type 1 diabetes mellitus Gerd Almquist-Tangen, disputation 28/3 Health, nutrition and growth in infancy - a child health care perspective Anna-Karin Albin, disputation 10/6 Testosterone, 17β estradiol and pubertal growth Barnkirurgi Vladimir Gatzinsky, disputation 11/4 Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Kalliopi Sofou, disputation 24/10 Genotypic and phenotypic spectrum of mitochondrial diseases with focus on early onset mitochondrial encephalopathies Gynekologi och reproduktionsmedicin Herborg Holter, disputation 12/6 Experiences of IVF – from a patient perspective Gudrun Broberg, disputation 10/10 Non-attendees need attention – Determinants and interventions affecting participation in cervical cancer sreening Nyutnämnda professorer 2014 Barnmedicin Jovanna Dahlgren Olov Ekwall 13 Barnmedicin Huvudman Jonas Abrahamsson [email protected] Medarbetare Aamer AbbasII Katarina AbrahamssonII, III Bengt AnderssonI Torben EkII, III Johan EngelbrektssonIII Anders FasthI Britta HolmströmI Jerker IsacsonI Stefan JacobssonII Mats JosefssonII, III Lene Karlsson Cecilia Langenskiöld Erik MatssonII Lotta MellanderIII Karin MellgrenII Torbjörn OlaussonI Mirka PinkavaIII Eric RongeI Niklas SundellII Finansiärer ALF Barncancerfonden FoU Västra Götaland I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Sammanfattning Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel ”egna” celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och ickemaligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NKceller och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Sammanfattning Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Ramanspektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om 15 någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Sammanfattning Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Ramanspektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator- respektive mottagarursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Creutzig, U. ; Zimmermann, M. ; Dworzak, M. N. et al. (2014). The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of the international study Relapsed AML 2001/01. Haematologica. [Nr. 197152] 2. Fogelstrand, L. ; Staffas, A. ; Wasslavik, C. et al. (2014). Prognostic implications of mutations in NOTCH1 and FBXW7 in childhood T-all treated according to the NOPHO ALL-1992 and ALL-2000 protocols. Pediatric blood & cancer. 61 (3) s. 424-30. [Nr. 193917] 3. Frandsen, T. L. ; Heyman, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Complying with the European Clinical Trials directive while surviving the administrative pressure - An alternative approach to toxicity registration in a cancer trial. European journal of cancer (Oxford, England, 1990). 50 (2) s. 251–259. [Nr. 188163] 4. Fransson, S. ; Hansson, M. ; Ruuth, K. et al. (2014). Intragenic anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements: Translocations as a novel mechanism of ALK activation in neuroblastoma tumors. Genes, chromosomes & cancer. 54 (2) s. 99–109. [Nr. 204577] 5. Henriksen, L. T. ; Harila-Saari, A. ; Ruud, E. et al. (2014). PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL2008 protocol. Pediatric blood & cancer. [Nr. 208135] 16 6. Levinsen, M. ; Taskinen, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Clinical features and early treatment response of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric blood & cancer. 61 (8) s. 1416–1421. [Nr. 197151] 7. Levinsen, M. ; Rotevatn, E. Ø. ; Rosthøj, S. et al. (2014). Pharmacogenetically based dosing of thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukemia: Influence on cure rates and risk of second cancer. Pediatric blood & cancer. [Nr. 193920] 8. Lindqvist, C. M. ; Nordlund, J. ; Ekman, D. et al. (2014). The Mutational Landscape in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Deciphered by Whole Genome Sequencing. Human mutation. [Nr. 208136] 9. Pandey, G. K. ; Mitra, S. ; Subhash, S. et al. (2014). The Risk-Associated Long Noncoding RNA NBAT1 Controls Neuroblastoma Progression by Regulating Cell Proliferation and Neuronal Differentiation. Cancer Cell. 26 (5) s. 722-737. [Nr. 206500] 10. Raja, R. A. ; Schmiegelow, K. ; Albertsen, B. K. et al. (2014). Asparaginase-associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO ALL2008 protocol. British journal of haematology. 165 (1) s. 126–133. [Nr. 193919] 11. Sandahl, J. D. ; Kjeldsen, E. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: A NOPHO-AML study. Genes, chromosomes & cancer. 53 (8) s. 667–675. [Nr. 197150] 12. Schleiermacher, G. ; Javanmardi, N. ; Bernard, V. et al. (2014). Emergence of New ALK Mutations at Relapse of Neuroblastoma. Journal of Clinical Oncology. 32 (25) s. 2727-2734. [Nr. 204284] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lene Karlsson. Den prognostiska betydelsen av mängden kvarvarande leukemiceller (minimal residual disease) efter induktionsbehandling av barn med AML. Biträdande handledare: Linda Fogelstrand, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Cecilia Langenskiöld. B-lymfocyternas funktion hos barn med cancer. Biträdande handledare: Karin Mellgren, Inst. för kliniska vetenskaper, och Mats Bemark, Inst. för biomedicin, båda vid Göteborgs universitet. 17 18 Barnmedicin Huvudman Kerstin AlbertssonWikland kerstin.albertsson. wikland@ gu.se Medarbetare Anna-Karin AlbinI Björn AnderssonI Carina Ankarberg-LindgrenI Marie-Louise BarrenäsI, III Ebba BrannI John ChaplinI-III Ralph DeckerI Hans ForsI Lars GelanderI-III Gunnel HellgrenI Ze’ev HochbergI Anton HolmgrenI Berit KriströmI-II Lauren LissnerI Aimon NiklassonI-III Ensio NorjavaaraI Anders NygrenI Carola Pfeiffer-MosessonII Agneta SjöbergI Martin ÖsterbrandI Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Socialstyrelsen Vetenskapsrådet I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? – analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Sammanfattning Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroidberoende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller för GH-känslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/ tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp! Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under 10-20 år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder som epigenetics, genomics, och proteomics ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Why is growth in children a marker of health & morbidity? – analysis of growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth Summary The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To investigate this, we use our unique gender-specific growth references of birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant biological information for medical decision-making; individual prediction of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our results mimicking physiology. 19 II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? Sammanfattning Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). I detta projekt vill vi ta reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal. Frågeställning: är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Inom projektet tar vi fram 1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp. pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodut- veckling (frågeformulär), och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas, andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar. III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter Sammanfattning Denna rapport utgör en del i Socialstyrelsens uppdrag att utarbeta, tillgängliggöra och kontinuerligt uppdatera vägledningar, rekommendationer och kunskapsöversikter för förlossnings-, nyföddhets- och barnhälsovård samt elevhälsa. Inom detta uppdrag gav Socialstyrelsen fem experter vid Göteborgs universitet, under min ledning, i uppdrag att i systematiska översikter söka underlag för frågeställningen: Vilket vetenskapligt stöd finns för att tillväxtavvikelser hos barn och ungdomar indikerar psykisk och psykosocial ohälsa? Metod: Population: 0–18 år. Tillväxtvariabel: huvudomfång, längd, vikt och BMI (vikt/längd). Tillväxtavvikelse: bedöms som ett tillväxtmått vid en viss ålder (mot en populationsreferens, mot föräldrarnas medellängd och/eller mot en kontrollgrupp) alternativt som tillväxtförändring över tid. Psykisk och psykosocial ohälsa: avgränsas enligt tidigare rapport från Socialstyrelsen, Upptäcka psykisk ohälsa hos barn och ungdomar (ISBN: 978-91-7555-016–9). Sökstrategi: Systematiska översikter i databaserna PubMed (juni 2012), PsycInfo (juni 2012) och Cochrane (november 2012). Tidsperiod 1950–2012. Relevans: bedömdes av två till fyra experter till konsensus nåddes för 1) abstrakt- och titelnivå, 2) fulltextnivå för 250 systematiska översikter, varav majoriteten hade ett annat studiefokus. Kvalitet: bedömdes enligt en mall baserad på AMSTAR och PRISMA statement för 56 artiklar av två till tre experter oberoende av varnadra. Slutlig bedömning nåddes genom diskussion. Tvåhundratrettionen systematiska översikter exkluderades (192 p. g. a. bristande relevans och 37 p. g. a. bias) och 18 inkluderades. Av dessa var tre av hög kvalitet, fyra av medelhög kvalitet och 11 av låg kvalitet. Uppdragsbegränsning: enbart publicerade systematiska översikter fick ingå. Rapporten redovisar resultat från översikter med hög eller medelhög kvalitet enligt AM-STAR/PRISMA. Evidens framkom för att: • låg vikt före och/eller efter födseln har samband med beteendeproblem och ojämn kognitiv, exekutiv och social funktion • tidig tillväxtavvikelse (”failure to thrive”) har samband med såväl psykisk och psykosocial ohälsa under spädbarnsperioden när tillväxtavvikelsen identifieras, som till ohälsa senare under barn- och ungdomsåren • ett barns tillväxt vid 5-7 års ålder (vid skolstart) har samband med dess psykiska och psykosociala ohälsa och att dessa liksom social utsatthet har samband med kortvuxenhet samt övervikt och fetma • utveckling av övervikt och fetma har samband med typen av föräldraroll och föräldrastil. Det finns evidens för en koppling mellan psykisk och psykosocial ohälsa och den uppnådda tillväxten för samtliga undersökta tillväxtvariabler (längd, vikt, huvudomfång) under barns uppväxt. Däremot innehåller de systematiska översikterna i det närmaste ingen direkt information, som går att använda, för att bedöma hur ett barns tillväxthastighet är relaterad till psykisk och psykosocial ohälsa och graden av denna. Uppnådd 20 tillväxt kan enbart påvisa ett skeende i efterhand, medan tillväxthastighet kan påvisa samband medan det pågår. Denna rapport bör därför kompletteras med genomgång av primärstudier för att kunna avgöra vad det finns för evidens för sambandet mellan tillväxthastighet och psykisk och psykosocial ohälsa. Resultaten av denna översikt visar att frågeställningen om avvikelser i tillväxt kan vara en tidig signal på pågående eller framtida psykisk eller psykosocial ohälsa kan besvaras med ja i tre situationer. 1. Den första situationen är när ett barn föds mycket för tidigt eller med extremt låg födelsevikt. Det ökar risken för att barnet får svårigheter med uppmärksamhet och för att få internaliserande problematik. Dessutom har barnet ökad risk för att få nedsatt kognition och för att drabbas av neuromotoriska störningar. 2. Den andra situationen är när barnet under sina första levnadsår har en bristande viktökning utan att någon medicinsk orsak kan påvisas, s.k. ”failure to thrive”. Det innebär en ökad risk för beteendeproblem, affektiva problem och ätstörning. 3. Den tredje situationen är när man vid tillväxtmätning före skolstart identifierar barn med uttalad kortvuxenhet. Då finns möjlighet att upptäcka barn med psykosocial tillväxthämning, alltså barn som vanvårdas eller utsätts för misshandel och övergrepp. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Albertsson-Wikland K, Kriström B, Lundberg E, Aronson S, Gustafsson J, Hagenäs L, Ivarsson S, Jonsson B, Ritzén M, Tuvemo T, Westgren U, Westphal O, Åman J. (2014). Growth hormone dose-dependent pubertal growth: a randomized trial in short children with low growth hormone secretion. Hormone research in pædiatrics. 82 (3) s. 158-70. [Nr. 204588] 2. Even L, Andersson B, Kriström B, Albertsson-Wikland K, Hochberg Z. (2014). Role of growth hormone in enchondroplasia and chondral osteogenesis: evaluation by X-ray of the hand. Pediatric Research. 76 (1) s. 109-114. [Nr. 200583] 3. Jarrett O, Ayoola O, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzen E. (2014). Penile size in healthy Nigerian newborns: country-based reference values and international comparisons. Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 103 (4) s. 442-446. [Nr. 188166] 4. Kriström B, Lundberg E, Jonsson B, Albertsson-Wikland K on behalf of the Swedish Study Group for GH Treatment. (2014). IGF-1 and growth response to adult height in a randomized GH treatment trial in short non-GH-deficient children. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 99 (8) s. 291724. [Nr. 204587] 5. Schrier L, de Kam ML, McKinnon R, Che Bakri A,Oostdijk W, Sas TCJ, Menke LA, Otten BJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Kriström B, Ankarberg-Lindgren C, Burggraaf J, Albertsson-Wikland K, Wit JM. (2014). Comparison of Body Surface Area versus Weight-Based Growth Hormone Dosing for Girls with Turner Syndrome. Hormone Research in Paediatrics. 81 (5) s. 319-330. [Nr. 197601 6. Ankarberg-Lindgren, C. ; Kriström, B. ; Norjavaara, E. (2014). Physiological Estrogen Replacement Therapy for Puberty Induction in Girls: A Clinical Observational Study. Hormone Research in Paediatrics. 81 (4) s. 239-244. [Nr. 193929] 7. Jern, P. ; Westberg, L. ; Ankarberg-Lindgren, C. et al. (2014). Associations between Salivary Testosterone Levels, Androgen-Related Genetic Polymorphisms, and Self-Estimated Ejaculation Latency Time. Sexual medicine. 2 (3) s. 107-14. [Nr. 208150] 8. Bullinger, M. ; Quitmann, J. ; Silva, N. et al. (2014). Cross-Cultural Equivalence of the Patient- and Parent-Reported Quality of Life in Short Stature Youth (QoLISSY) Questionnaire. Hormone Research in Paediatrics. 82 (1) s. 18-30. [Nr. 201936] 9. Gruvstad, E. ; Hedner, L. P. ; Höglund, P. et al. (2014). Comparison of methods for evaluation of the suppressive effects of prednisolone on the HPA axis and bone turnover: changes in s-DHEAS are as sensitive as the ACTH test. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 52 s. 15-26. [Nr. 189307] Doktorsavhandling Albin, A-K. (2014). Testosterone, 17β-estradiol and pubertal growth. Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: 978-91-628-8977-7 [Nr. 198406] 21 22 Barnmedicin Huvudman Stefan Berg [email protected] Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Sammanfattning Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generali- serad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflammatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningsvis finns ingen känd mutation hos 3/4 av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatoriska sjukdomar är viktiga att stu- dera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för bar- net som dess föräldrar. Syftet med studien är att beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar, vilket hittills är mycket knapphändigt. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. En familj med CINCA/FCU har identifierats. En familj 23 med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller ”genetiskt” kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Browall, S. ; Backhaus, E. ; Naucler, P. et al. (2014). Clinical manifestations of invasive pneumococcal disease by vaccine and non-vaccine types. The European respiratory journal. 44 (6) s. 1646-1657. [Nr. 204625] 2. Hofer, M. ; Pillet, P. ; Cochard, M. M. et al. (2014). International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology. 53 (6) s. 1125-1129. [Nr. 200182] Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Per Wekell. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Huvudhandledare: Anders Fast, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Anna Karlsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 24 Barnmedicin Huvudman Klas Blomgren [email protected] Medarbetare Thomas Björk-Eriksson Malin Blomstrand Martina Boström Ingrid Emanuelson Rita Grandér Wei Han Marie Kalm Lars Karlsson Hans-Georg Kuhn Birgitta Lannering Olle Lindberg Vinogran Naidoo Ahmed Osman Karolina Roughton Magnus Sabel Takashi Umekawa Ciuciu Xie Giulia Zanni Kai Zhou Changlian Zhu Finansiärer ALF Barncancerfonden Cancerfonden Frimurare-Barnhusdirektionen Jubileumsklinikens Cancerfond Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Skada och läkning i den växande hjärnan Sammanfattning Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/ eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det finns mycket mer vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det mot- satta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan ”botas” genom fysisk aktivitet. Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande, som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren. Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från patienten själv. Dessutom transplanterar vi 25 eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ. Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium. Cirka 300-400 barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca. 100 000 förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna hjärnan. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverknin- gar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Injury and repair in the developing brain Summary We study mechanisms of degeneration and regeneration in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have found a strong candidate in lithium. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bartholdson, C. ; Lützén, K. ; Blomgren, K. et al. (2014). Experiences of Ethical Issues When Caring for Children With Cancer. Cancer nursing. [Nr. 204632] 2. Bi, D. ; Chen, M. J. ; Zhang, X. L. et al. (2014). The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. Journal of Neuroinflammation. 11 [Nr. 200960] 3. Blomstrand, M. ; Kalm, M. ; Grandér, R. et al. (2014). Different reactions to irradiation in the juvenile and adult hippocampus. International Journal of Radiation Biology. 90 (9) s. 807-815. [Nr. 204614] 4. Blomstrand, M. ; Holmberg, E. ; Åberg, M. A. I. et al. (2014). No clinically relevant effect on cognitive outcomes after low-dose radiation to the infant brain: A population-based cohort study in Sweden. Acta Oncologica. 53 (9) s. 1143-1150. [Nr. 208048] 26 5. Boström, M. ; Erkenstam, N. H. ; Kaluza, D. et al. (2014). The hippocampal neurovascular niche during normal development and after irradiation to the juvenile mouse brain. International journal of radiation biology. 90 (9) s. 778-89. [Nr. 204633] 6. Han, W. ; Sun, Y. ; Wang, X. et al. (2014). Delayed, Long-Term Administration of the Caspase Inhibitor Q-VD-OPh Reduced Brain Injury Induced by Neonatal Hypoxia-Ischemia. Developmental neuroscience. 36 (1) s. 64-72 . [Nr. 193935] 7. Osman, A. M. ; Zhou, K. ; Zhu, C. et al. (2014). Transplantation of Enteric Neural Stem/Progenitor Cells into the Irradiated Young Mouse Hippocampus. Cell transplantation. 23 (12) s. 1657-1671. [Nr. 188181] 8. Perez-Alcazar, M. ; Daborg, J. ; Stokowska, A. et al. (2014). Altered cognitive performance and synaptic function in the hippocampus of mice lacking C3. Experimental neurology. 253C s. 154-164. [Nr. 193150] 9. Xie, C. ; Zhou, K. ; Wang, X. et al. (2014). Therapeutic Benefits of Delayed Lithium Administration in the Neonatal Rat after Cerebral Hypoxia-Ischemia. Plos One. 9 (9) [Nr. 204438 Doktorsavhandling Malin Blomstrand. Characterizing and modulating the effects of ionizing radiation to the juvenile hippocampus. Göteborgs universitet, 23 maj 2014. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Wei Han. Grafting of neural stem and progenitor cells after hypoxia-ischemia in the immature brain. Lars Karlsson. Transplantation of inducible pluripotent stem cells to the brain. Ahmed Osman. Eneteric neural stem cells for CNS applications. Giulia Zanni. Characterization of mouse neural stem and progenitor cells. Biträdande handledare Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 27 28 Barnmedicin Huvudman Jovanna Dahlgren jovanna.dahlgren@ vgregion.se Medarbetare Kerstin Allvin Marita Andersson-Grönlund Carina Ankarberg-Lindgren Katarina Boustedt Fredrik Bäckhed Ralph Decker Eva Gronowitz Ann-Katrine Karlsson Emma Kjellberg Staffan Mårild Torsten Olbers Eira Stokland Lina Raffa Josefine Roswall Elisabet Wentz Otto Westphal Finansiärer ALF FoU Västra Götaland IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse Göteborgs Läkarsällskap Svenska Läkarsällskapet Vetenskapsrådet Knut & Alice Wallenberg I. Varför blir barn feta? - Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning Sammanfattning Barnfetman fortsätter att öka globalt över världen till nivåer som påminner om epidemi, trots att en del länder på senare år lyckats nått en platå där ökningen stannat av. Det är viktigt med tidiga förebyggande insatser så att antalet barn som drabbas minskar, samt att tidigt identifiera vilka individer som har ökad risk för snabb viktuppgång. Flera studier har visat att ju tidigare insatser sätts in desto mer framgångsrika resultat. Dessutom leder fetman i sig till sjukdom tidigt i livet såsom insulinresistens, högt blodtryck och höga blodfetter, alla symptom på det sk metabola syndromet, och i förlängningen ökad risk för diabetes typ 2, kardiovaskulära skador och för tidig död. Preliminära data från våra två populationsstudier visar på att man redan i förpuberteten kan finna många av symptomen på metabola syndromet. Det är inte bara ungdomar med högst BMI som drabbas av metabola syndromet, utan även individer med höga midjemått, låga HDL-cholesterol och stark ärftlighet för typ-2 diabetes som definitionsmässigt har metabola syndromet redan innan puberteten startar. Genom att utveckla icke-strålningsaktiv sensitiv röntgenmetod såsom MR-buk, har vi kunnat beräka visceralt fett på så små barn som fem år gamla. I dessa publicerade studier ser vi att pojkar redan i förskoleåldern har mer visceralt fett än flickor, och vissa av dessa har också tidiga tecken på metabola syndromet såsom låga HDL-cholesterol och höga blodsocker vid oral sockerbelastning. Vi har vidare utvecklat komplexa multivariata modeller för att identifiera högriskindivider för metabolt farlig fetma redan i barndomen. Förutom de vanliga faktorerna med låg socioekonomisk status och utbildning, har vi visat att även mer okända faktorer såsom tidig etablering av tarmbakterieflora och nutritionens sammansättning för att modulera bakterierna och stimulera tillväxtfaktorer, är av betydelse. Vi har fortsatt den prospektiva datainsamlingen i våra två stora populationsbaserade kohorter där vi studerar interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet. Intrauterin tillväxthämning, prematuritet, kostens sammansättning under första levnadsåret, essentiella fettsyror i bröstmjölk och blodet samt tarmbakteriernas sammansättning är viktiga prediktorer, som interagerar (troligen via epigenetiska mekanismer) med våra gener. II. Behandling av barnfetma Sammanfattning Idag börjar effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma tas fram, men fortfarande talar mycket för att det krävs en individualiserad strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Vi 29 har nu forskningsdata från vår regionala mottagning att så mycket som cirka 18% av svårt obesa barn har ADHD och minst lika många har autism. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia leder i flertalet fall till samtidig viktnedgång, troligen via ökning av tidigare låga dopaminnivåer i CNS. Å andra sidan, är de ungdomar som inte går ner på centralstimulantiabehandling också en intressant grupp att studera, där vår hypotes är att start av behandling under puberteten ger sämre viktsvar. I de mycket svåra behandlingsresistenta obesitasfallen har vi erbjudit ungdomarna kirurgisk behandling inom Adolescent-Morbide-Obese-Surgery (AMOS) studien och har nu komplett data på femårsuppföljning av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av kirurgin. Data från AMOS-studien visar att de ungdomar som opererades för fetma i barnaåren fortsätter behålla viktnedgången fem år efter operation och jämfört med icke-opererade har de en positiv social situation med partnerförhållande, genomgången skola och ett arbete. Tyvärr ter sig benmineraliseringen påverkad av gastric by-pass operationen trots extra intag av vitamin D och andra näringstillskott. Baserat på de resultat vi har om hög andel ADHD från alla som remitterats till regioncentrat vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus med svår fetma, har vi under 2014 gått vidare och startat en regional studie där även mindre obesa barn screenas för neuropsykiatriskt funktionsnedsättning på NÄL och Lidköping/Skövde. What causes obesity in the growing child? Summary This application addresses major medical needs and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economic implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease occurs already during adolescence. It is therefore of major importance to find the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children at risk. This will be answered in our studies. In two large population studies followed prospectively we study interactions between genetics, perinatal events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models have been developed to identify high-risk groups for the metabolic syndrome. Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools, such as treatment with psychostimulants in obese children with newly diagnosed ADHD. We follow-up morbidly obese children surgically treated within AMOS study. Five years after surgery there was a substantial difference between those that performed surgery and those conventionally treated, with a better outcome based on social adaptation and achieved educational results. However, some few experience low bone mineral density five year post-surgery. This and other aspects merit further long-term examinations up to ten years after surgery. III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom En majoritet av kända syndrom är associerade med kortvuxenhet utan att barnet är tillväxthormonbristigt, medan man känner till att vissa syndrom har dysreglering i dygnssekretionen av tillväxthormon. I egenskap av nationellt kunskapscentrum för två syndrom, har vi utrett endokrint och följt longitudinellt förändringar i könshormon samt gonadfunktion hos barn med Silver-Russell syndrom respektive Noonan syndrom. Vi har vidare studerat effekterna av tillväxthormonbehandling under pågående behandling samt resultaten till uppnådd slutlängd. Vi har visat att barn med Noonan syndrom har en god tillväxtrespons av hormonbehandling med substantiell vinst i slutlängd. Det återstår att se om detta speglar sig i förbättrad livskvalitet samt påverkan på hjärtsjukdom. På samma sätt arbetar vi med insamling av resultat vad gäller longitudinella förändringar i tillväxtfaktorer, könshormon, pubertetsspurt, slutlängd och livskvalitetsmått hos individer med Silver-Russell syndrom. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Allvin, K. ; Hellström, A. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Birth weight is the most important predictor of 30 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. abnormal retinal vascularisation in moderately preterm infants. Acta Paediatrica 103 (6): 594–600. [Nr. 193927] Fadel HT, Pliaki A, Gronowitz E, Mårild S, et al. (2014). Clinical and biological indicators of dental caries and periodontal disease in adolescents with or without obesity. Clin Oral Investig. 18(2):350-68. Bidlingmaier, M. ; Friedrich, N. ; Emeny, R. T.; Spranger J, Wolthers OD, Roswall J, Körner A, Obermayer-Pietsch B, Hübener C, Dahlgren J, et al. (2014). Reference intervals for Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: Results from a multicenter study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (5): 1712-21. [Nr. 196673] Dahlgren, J. ; Björk, A. (2014). The importance of early screening and treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in order to avoid morbid obesity in children. Acta Paediatrica. 103 (1): 16-18. [Nr. 188202] Friedrich, N. ; Wolthers, O. D. ; Arafat, A. M.; Emeny RT, Spranger J, Roswall J, Kratzsch J, Grabe HJ, Hübener C, Pfeiffer AF, Döring A, Bielohuby M, Dahlgren J et al. (2014). Age and sex specific reference intervals across life-span for insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) and the IGF-I/IGFBP-3 ratio measured by new automated chemiluminescence assays. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (5): 1675-86. [Nr. 193955] Göthberg, G. ; Bergh, C. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Bariatric surgery in adolescents with severe obesity. Regional activity-based HTA, VGregion Sahlgrenska sjukhuset. [Nr. 207925] Göthberg, G. ; Gronowitz, E. ; Flodmark, C-E. et al. (2014). Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with morbid obesity - Surgical aspects and clinical outcome. Seminars in pediatric surgery. 23 (1): 11-16. [Nr. 193679] Staalesen, T. ; Olbers, T. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Development of excess skin and request for bodycontouring surgery in postbariatric adolescents. Plastic and reconstructive surgery. 134 (4): 627-36. [Nr. 205207] Doktorsavhandlingar Josefine Roswall. Child overweight and obesity – Identifying early risk factors. (ISBN 978-91-628-8873-2). Gerd Almqvist-Tangen. Health, nutrition and growth in infancy – A child health care perspective. (ISBN 978-91-628-8934-0). Licentiatexamen Ann-Katrine Karlsson, Body Composition and Adipose Tissue Distribution in Pre-school Children (ISBN 978-91-628-8952-4) Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kerstin Allvin: Tillväxtfaktorer och könshormoner hos barn födda lätt prematura med eller utan intrauterin tillväxthämning. Bihandledare: docent Aimon Niklasson och Med Dr Carina Ankarberg-Lindgren. Emma Kjellberg: Barnfetma och metabola syndromet hos förskolebarn. Bihandledare: docent Stefan Bergman, Spenshult forskningscentrum/Halmstad Högskola. Katarina Boustedt: Faktorer som påverkar den orala biofilmens sammansättning och dess förhållande till karies hos små barn. Bihandledare: professor Svante Twetman, Köpenhamns universitet. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Lina Raffa: Tillväxt och utveckling av ögon- samt synfunktion hos barn födda SGA – i relation till auxologiska data och behandling med tillväxthormon. Huvudhandledare: docent Marita Andersson-Grönlund, institutionen för neurovetenskap. 31 32 Barnmedicin Huvudman Olov Ekwall [email protected] Medarbetare Martin Berglund Judith Gudmundsdóttir Jenny Lingman-Framme Susanne Lindgren Vanja Lundberg Solveig Óskarsdóttir Gabriel Skogberg Esbjörn Telemo Karolina Thörn Finansiärer AFA Försäkring FoU ALF Västra Götaland AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse Frimurare-Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse SSMF Svenska Läkaresällskapet Vetenskapsrådet Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling Sammanfattning Målet är att upptäcka nya mekanismer vid utvecklandet av den immunologiska toleransen som kan möjliggöra utvecklandet av nya diagnostiska metoder och behandlingsmetoder vid autoimmuna sjukdomar. En gemensam nämnare för autoimmuna sjukdomar är att immunsystemets tolerans för kroppsegna strukturer är bruten. Toleransen utvecklas till stor del i thymus under fostertid och tidig barndom. Det aktuella projektet är uppdelat i fyra delprojekt i vilka vi studerar toleransutvecklingen i människor, cellsys- tem och djurmodeller: a. Vid operationer av vissa medfödda hjärtfel tas thymus bort i samband med operationen. I en långtidsuppföljning av en grupp patienter där thymus opererats bort i nyföddhetsperioden undersöker vi förekomsten av sjukdomar relaterade till immunsystemet samt immunsystemets funk- tion experimentellt. b. AIRE-genen på kromosom 21 är mycket viktig för utvecklandet av den immunologiska toleransen. Vid Downs syndrom (DS) finns tre kopior av kromosom 21 och också av AIRE-genen. För att klargöra om detta förklarar den höga frekvensen autoimmunitet vid DS gör vi experimen- tella studier av thymusvävnad från patienter med och utan DS. c. Patienter med 22q11-deletionssydromet har i varierande omfattning liten thymus, sänkta nivåer och för tidigt åldrande av T-lymfocyter, infektionskänslighet och autoimmunitet. Den underliggande thymusdysfuntionen och dess koppling till den ökade risken för infektioner och autoimmuna sjukdomar är otillräcklingt känd. Genom kliniska patientstudier och experimentella studier av thymusvävnad från patienter med 22q11-deletionssyndrom undersöker vi detta. d. Exosomer är små cellbubblor som kan fungera som budbärare mellan olika celler. I thymus är det okänt hur de olika cellerna som samverkar vid toleransutvecklingen kommunicerar med varandra. Vi har lyckats rena fram och beskriva exosomer i human thymusvävnad och går nu vidare med studier av human thymusvävnad, cellodlingar och försöksdjur för att undersöka vad funktionen av dessa exosomer är. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Mitchell AL, Macarthur KD, Gan EH, Baggott LE, Wolff AS, Skinningsrud B, Platt H, Short A, Lobell A, Kämpe O, Bensing S, Betterle C, Kasperlik-Zaluska A, Zurawek M, Fichna M, Kockum I, Nordling Eriksson G, Ekwall O et al. Association of Autoimmune Addison's Disease with Alleles of STAT4 and GATA3 in European Cohorts. PLoS 33 One. 2014 Mar 10;9(3):e88991. 2. Johnsson M, Rubin C-J, Höglund A, Sahlqvist A-S, Jonsson K, Kerje S, Ekwall O, Kämpe O, Andersson L, Jensen P, Wright D. The role of pleiotropy and linkage in genes affecting a sexual ornament and bone allocation in the chicken. Molecular Ecology. 2014 May;23(9):2275-86. 3. Rodriguez-Calvo T, Ekwall O, Amirian N, Zapardiel-Gonzalo J, von Herrath MG. Increased Immune Cell Infiltration of the Exocrine Pancreas: A Possible Contribution to the Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2014 Jun 19. pii: DB_140549. 4. Skogberg G, Lundberg V, Lindgren S, Gudmundsdottir J, Sandström K, Kämpe O, Annerén G, Gustafsson J, Sunnegårdh J, van der Post S, Telemo E, Berglund M, Ekwall O. Altered Expression of Autoimmune Regulator in Infant Down Syndrome Thymus, a Possible Contributor to an Autoimmune Phenotype. J Immunol. 2014 Jul 18. pii: 1400742. Doktorsavhandlingar Gabriel Skogberg: Inst. för medicin, Göteborgs universitet, 2014-09-25,”Characteristics and functions of thymic exosomes in human and mouse”. Biträdande handledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, GU. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Judith Gudmundsdóttir. Immunologiska följder av tidig tymektomi. Biträdande handledare: Sólveig Óskarsdóttir. Jenny Lingman-Framme. Thymusdysfunktion vid 22q11-deletionssyndromet. Biträdande handledare: Anders Fasth och Sólveig Óskarsdóttir. Biträdande handledare Vanja Lundberg. Funktionella studier av tymusexosomer. Huvudhandledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, GU. 34 Barnmedicin Huvudman Anders Fasth [email protected] Medarbetare Stefan Berg Lillemor Berntsson Maria Ekelund Olov Ekwall Vanda Friman Anna Karlsson Jenny Lingman-Framme Sólveig Óskarsdóttir Johan Richter Peter Sand Per Wekell NoSPeR (Nordic StudyGroup of Pediatric Rheumatology) Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Reumatikerförbundet Vetenskapsrådet Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet Sammanfattning Gruppen bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi – medfödda immunbrister, autoinflammatoriska sjukdomar och reumatiska sjukdomar. Dessa sjukdomar är sällsynta, kroniska och kan ge stora funktionshinder. De medför stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunssystem. Syftet med forskningen är att bidra till förbättrad överlevnad och förhindra skada, funktionsnedsättning och lidande, samt att ge barnen möjlighet att som vuxna leva ett gott och långt liv, fullt delaktiga i samhället. För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes. Denna forskning har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Primära immundefekter inom det medfödda och adaptiva immunsystemet studeras särskilt och representeras av autoinflammatoriska sjukdomar respektive thymusfunktionen vid 22q11-deletionssyndromet. Epidemiologisk forskning ger för juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. För JIA ger de under lång tid följda populationsbaserade materialet möjlighet till fortsatt forskning kring reumatikers överdödlighet i hjärtkärlsjukdom, diabetes och malignitet. I. Barnreumatologi (AF, L.B, M.E) Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. En svensk och en nordisk populationsbaserad kohort som bägge är följda under mer än 15 år ger möjlighet till forskning om prognos, prognosmarkörer, klassificering, komplikationer som överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. För den svenska studien resulterade 17-årsuppföljningen i en avhandling 2014. Den nordiska kohorten har under åren resulterat i flera publikationer och avhandlingar. Under det gångna året har planering skett för 15-årsuppföljningen som ett doktorand-projekt utgående från Århus och uppföljningen har nu startat. Ett svenskt doktorand-projekt (M.E) handlar om psoriasisartrit hos barn och ungdomar. Vidare ingår ytterligare två doktorandprojekt: ett norskt om smärta och smärtans prognostiska värde och ett finskt om bl.a comorbiditet i andra autoimmuna sjukdomar. II. Autoinflammatoriska sjukdomar (P.W, S.B, A.K, V.F, AF) Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en förhållandevis ny grupp som studeras. Förutom basala mekanismer vid inflammation studeras klinik och epidemiologi för familjär medelhavsfeber och PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), en viktig differentialdiagnos 35 när förskolebarn söker med hög feber och tecken till kraftigt inflammatoriskt påslag. PFAPA studeras särskilt för att söka förstå patogenes och epidemiologi. Se också Stefan Bergs rapport om autoinflammatoriska sjukdomar. III. Primära immundefekter (A.F, O.E, J.L-F, S.Ó, V.F, J.R) För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes, samt resultat och prognos vid allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Se också Olov Ekwalls rapport om thymus roll. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Berntson, L, Nordal, E, Fasth, A, Aalto, K, Herlin, T, Nielsen, S, Rygg, M, Zak, M, Ronnelid, J. Antitype II collagen antibodies, anti-CCP, IgA RF and IgM RF are associated with joint damage, assessed eight years after onset of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatric Rheumatology. 2014;12. 2. Bohm, M, Gonzalez Fernandez, M, Ozen, S, Pistorio, A, Dolezalova, P, Brogan, P, Barbano, G, Sengler, C, Klein-Gitelman, M, Quartier, P, Fasth, A, Herlin, T, Terreri, M, Nielsen, S, van Rossum, M, Avcin, T, Castell, E, Foeldvari, I, Foell, D, Kondi, A, Koné-Paut, I, Kuester, R, Michels, H, Wulffraat, N, Amer, H, Malattia, C, Martini, A, Ruperto, N. Clinical features of childhood granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis). Pediatric Rheumatology. 2014;12 3. Borte, S, Fasth, A, von Döbeln, U, Winiarski, J, Hammarström, L. Newborn screening for severe T and B cell lymphopenia identifies a fraction of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clinical immunology (Orlando, Fla.). 2014;155:74-78. 4. Güngör, T, Teira, P, Slatter, M, Stussi, G, Stepensky, P, Moshous, D, Vermont, C, Ahmad, I, Shaw, P, da Cunha, J, Schlegel, P, Hough, R, Fasth, A, Kentouche, K, Gruhn, B, Fernandes, J, Lachance, S, Bredius, R, Resnick, I, Belohradsky, B, Gennery, A, Fischer, A, Gaspar, H, Schanz, U, Seger, R, Rentsch, K, Veys, P, Haddad, E, Albert, M, Hassan, M. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014;383:436-448. 5. Vahlquist, A, Håkansson, L, Rönnblom, L, Karawajczyk, M, Fasth, A, van Gijn, M, Roos, D, Venge, P. Recurrent Pyoderma Gangrenosum and Cystic Acne Associated with Leucocyte Adhesion Deficiency due to Novel Mutations in ITGB2: Successful Treatment with Infliximab and Adalimumab. Acta dermato-venereologica. 2014. 6. Lingman Framme, J, Borte, S, von Döbeln, U, Hammarström, L, Oskarsdóttir, S. Retrospective analysis of TREC based newborn screening results and clinical phenotypes in infants with the 22q11 deletion syndrome. Journal of clinical immunology. 2014;34:514-9. 7. Hofer, M, Pillet, P, Cochard, M, Berg, S, Krol, P, Kone-Paut, I, Rigante, D, Hentgen, V, Anton, J, Brik, R, Neven, B, Touitou, I, Kaiser, D, Duquesne, A, Wouters, C, Gattorno, M. International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology. 2014;53:1125-1129. Bokkapitel Nordal, E, Rygg, M, Fasth, A. 101. Clinical features of juvenile idiotpathic arthritis. Rheumatology 6th ed (eds Hochberg, MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH.) 2014:833-844. Doktorsavhandlingar Lennart Bertilsson: Juvenile Chronic Arthritis: From Childhood to Adolescence and Adulthood. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Per Wekell. Autoinflammatory diseases: conceptual, clinical, and mechanistic dimensions Biträdande handledare: Stefan Berg, Anna Karlsson 36 Biträdande handledare Maria Ekelund. Juvenil psoriasisartrit (JPA) och entesitrelaterad artrit (ERA) hos nordiska barn och ungdomar följda under 15 år. Kliniska manifestationer, klassifikation och outcome. Lillemor Berntsson, Bihandledare: Boel Andersson-Gäre, Anders Fasth Jenny Lingman-Framme. Thymusdysfunktion vid 22q11-deletionssyndromet. Huvudhandledare: Olov Ekwall., Biträdande handledare Anders Fasth, Sólveig Óskarsdóttir 37 38 Barnmedicin Huvudman Gun Forsander [email protected] Medarbetare Mette BøgelundV Annelie CarlssonV John ChaplinII Thomas DanneIII Mats Eklöf V Anders FasthII Josefin HaasV Marie HallmanII Sten IvarssonI Per JohnsonII Staffan LarssonIV Åke LernmarkI Bengt LindbladI Johnny LudvigssonI Barbro LundbladIV Claude MarcusI, V Christian MuntheIV Peter SandII Frida Sundberg Marianne TörnerIV Helena WigertIV Ewa WikströmIV Eva ÖrtqvistI Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Executive Agency for Health and Consumers/EU Inger Hultmans fond Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer Svenska Diabetesstiftelsen Vårdalinstitutet Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Inger Hultmans Fond Stiftelsen Samariten I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn Sammanfattning Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi använder tillgänglig teknik för att identifiera och klassificera nydebuterad diabetes, såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/ WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer som bidrar till insjuknande i typ 2 DM också kan påverka insjuknande i typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. Vi identifierar vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1/5 2005. Under fem år erbjöds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes definierat enligt ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 är det klinisk rutin på nationell nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien. II. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år Sammanfattning Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande. Under senaste året nyinsjuknade drygt 800 personer under 18 års ålder varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får diagnosen (Swediabkids/NDRBarn, årsrapport 2011). I Göteborg har vi sett 50% ökning av nya fall sedan 2003. Graden av metabol kontroll har avgörande inflytande på risken för komplikationsutveckling. Möjligheten till god egenvård begränsas framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå bra blodsockerbalans har därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda individers möjligheter att leva med sin diabetes. 39 Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos identifiera familjer med ökad risk för komplikationsutveckling hos barnet och att utvärdera effekten av kraftfullt psykologiskt stöd till dessa familjer. Vi har sedan 2010 parallellprogram i Miami, USA, Hannover, Tyskland och Löwen, Belgien med GF som principal investigator. III. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: “TODS – Teenagers on Diabetes Sweden” It is widely known that when children with diabetes become adolescents, their diabetes becomes more difficult to control. The objective of the TODS research is to conduct a national study for better understanding the main drivers and barriers in the way of seeking and providing optimal treatment among adolescents with type 1 diabetes. The project conforms to the framework of “Better Diabetes Diagnosis” (BDD). Results Focus Groups (Ispad 2012-presentation) • The strongest reasons for not controlling blood sugar levels were mainly situation driven and caused by lack of routines and plans, friends needs and other priorities. • Other areas of difficulties and preferences were also identified. The negative feeling of being bound was very strong among the respondents but was less noticed among those who used the insulin-pump. • The people they mostly discussed diabetes with were their parents. However, they really wanted to talk about diabetes with their doctor, who was the only person perceived having more knowledge than themselves. To gain more insight into the teenagers’ preferences regarding current and future treatment features, the study will include a preference module carried out using discrete choice experiments (DCE). DCEs are based on two premises: 1) treatments can be described by their characteristics or attributes and, 2) the extent to which an individual values the treatment depends upon the nature and levels of these characteristics. Hence, the most important attributes of diabetes treatment have been identified, and then ways of measuring these attributes have been found. Next, relevant levels have been identified for all attributes, and choices of scenarios (choice sets) have been described in terms of characteristics. The target group for the survey is all teenagers in Sweden with type 1 diabetes born in 1996, 1997 and 1998 (15-17 years old 2013). Approaching the full population with type 1 diabetes allows us to do in-depth analysis of both the whole population and subgroups, i.e. girls and boys separately. IV. DiS 2015 Diabetes i Skolan Sammanfattning Detta är ett uppföljande projekt till den studie som genomfördes på nationell nivå före den nya lagstiftningen som tillkom juli 2009. Den äldre studien publicerades i Pediatric Diabetes 2014. Sedan dess är barns rätt till stöd och hjälp med sin diabetes egenvård under skoltid stärkt genom lagen om egenvård och vi vill se om detta juridiska stöd haft effekt på den faktiska situationen i Sveriges skolor. Studien har planerats under 2014 och genomförs i början av 2015. Fyra olika enkäter används, ställda till föräldrar, barn (årskurs 0-6), ungdomar (årskurs 7-9) samt diabetesteam. Enkäten ifylls i samband med ordinarie mottagningsbesök. 10% av respektive mottagnings antal patienter ombeds svara på enkäten. Bakgrundsfrågor: Hypoglykemi, resursförstärkning, särbehandling, situation vid skolmåltiden, kunskapsnivå hos skolpersonal, insulininjektioner och blodsockerkontroller, samarbete skola och föräldrar. Resultat: Dessa sammanställs under våren 2015 och beräknas bli presenterade på ISPAD-mötet, Brisbane oktober 2015. V. Sitagliptin-studie En fas III DB multicenter studie med Januvia (sitagliptin) i jämförelse med metformin och placebo, för att utvärdera säkerhet och effekt hos barn och ungdomar (10-17 år) med diabetes mellitus Typ 2 med otillräcklig kontroll av blodsockernivån. Sitagliptin ges i denna RCT-studie som monoterapi en gång dagligen. VI. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) – Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier 40 Sammanfattning Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet. Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling. Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor: 1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora varia- tioner i matintag och fysisk aktivitet som är typiska under småbarnsåren. 2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön. 3. Att titta på strategier för matintag. 4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 25 barn yngre än sju år med diabetes mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Andersson, C. ; Kolmodin, M. ; Ivarsson, S-A. et al. (2014). Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatric Diabetes. 15 (5) s. 336–344. [Nr. 188215] 2. Bath, L. ; Cody, D. ; Krogvold, L. et al. (2014). Annual Conference 2013 highlights. Pediatric diabetes. 15 (3) s. 257-9. [Nr. 208420] 3. Gyllenberg, A. ; Piehl, F. ; Alfredsson, L. et al. (2014). Variability in the CIITA gene interacts with HLA in multiple sclerosis. Genes and immunity. 15 s. 162–167. [Nr. 194001] 4. Ludvigsson, J. ; Chéramy, M. ; Axelsson, S. et al. (2014). GAD-treatment of children and adolescents with recent-onset type 1 diabetes preserves residual insulin secretion after 30 months. Diabetes/metabolism research and reviews. 30 (5) s. 405-14. [Nr. 208252] 5. Paulsson, J. F. ; Ludvigsson, J. ; Carlsson, A. et al. (2014). High plasma levels of islet amyloid polypeptide in young with new-onset of type 1 diabetes mellitus. PloS one. 9 (3) s. e93053. [Nr. 197633] 6. Pihoker, C. ; Forsander, G. ; Fantahun, B. et al. (2014). The delivery of ambulatory diabetes care to children and adolescents with diabetes. Pediatric diabetes. 15 (Suppl 20) s. 86-101. [Nr. 204697] 7. Simpkin, A. ; Cochran, E. ; Cameron, F. et al. (2014). Insulin Receptor and the Kidney: Nephrocalcinosis in Patients with Recessive INSR Mutations. Nephron. Physiology. [Nr. 208254] 8. Sundberg, F. ; Augustsson, M. ; Forsander, G. et al. (2014). Children under the age of seven with diabetes are increasing their cardiovascular risk by their food choices. Acta paediatrica. 103 (4) s. 404-410. [Nr. 191450] 9. Sundberg, F. ; Forsander, G. (2014). Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatric diabetes. 15 (1) s. 34–40. [Nr. 183722] 10. Sundberg, F. ; Forsander, G. (2014). Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatric diabetes. 15 (1) s. 34–40. [Nr. 183722] 11. Särnblad, S. ; Berg, L. ; Detlofsson, I. et al. (2014). Diabetes management in Swedish schools: a national survey of attitudes of parents, children, and diabetes teams. Pediatric diabetes. 15 (8) s 550-6. [Nr. 197634] 41 Doktorsavhandlingar Sundberg, F. (2014). Diabetes under seven (DU7). Aspects of glycaemic control, hypoglycaemia, nutrition and physical activity in children younger than seven years with type 1 diabetes mellitus. Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: 978-91-628-8931-9. [Nr. 194634] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand: Barn med diabetes. Familjebaserad intervention vid diabetesdebut. 42 Barnmedicin Huvudman Sverker Hansson [email protected] Medarbetare Eira Stokland Ulf Jodal Per Brandström Rune Sixt Svante Swerkersson Kerstin Lagerstrand Sindri Valdimarsson Yvonne Simrén Carin Gebäck Martin Wennerström Susanne Westphal Tobias Axelsson Frida Dangardt Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus forskningsfond Stiftelsen Professor LarsErik Gelins Minnesfond Stiftelsen för njursjuka Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Sammanfattning Vår forskning kring njurskada hos barn fokuserar på pyelonefrit/urinvägsinfektioner. Vi kombinerar kliniska och epidemiologiska studier avseende mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer. Genom vår forskning har kliniska riktlinjer för handläggning av barn med UVI kunnat förenklas. Svenska refluxstudien är den största randomiserade studien av höggradig reflux hittills i sitt slag och har fått stort internationellt genomslag. För att ytterligare belysa långtidsrisken för barn med höggradig reflux fortsätter vi följa barnen i Svenska refluxstudien. Sambandet mellan pyelonefrit, vesikoureteral reflux och njurskada har analyserats i ett populationsbaserat 10-års material av drygt 1000 barn med första UVI före 2 års ålder där vi också studerat bakterieresistens och relation till ålder och kön. Vi belyser förekomsten av UVI med låga bakterietal och relationen till inflammatoriska variabler och njurskada. I en prospektiv studie värderas möjligheten att med ultraljudsanalys av njursvullnad och biomarkörer påvisa pyelonefrit/njurskada. I ett MR-projekt studerar vi om invasiva metoder för njurskadediagnostik kan ersättas med MR (diffusionsteknik). Långtidskomplikationer av UVI-associerad njurskada undersöks i ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första infektion i barnaåren och i en populationsbaserad grupp barn med pyelonefrit från 70-talet där de med njurskador jämförs med en kontrollgrupp utan njurskada. Slutligen studeras njurtransplantation hos barn vad gäller transplantatfunktion och långtidskomplikationer, med fokus på kronisk rejektion och hjärt-kärlpåverkan. Summary Our research on renal damage in children is focused on pyelonephritis/UTI combining clinical and epidemiological studies on mechanisms, imaging, treatment and long-term consequences. We have provided scientific evidence for how to simplify guidelines for children with UTI. The Swedish Reflux Trial is so far the largest randomized controlled study of dilating reflux in the world including groups with endoscopic treatment, long-term prophylaxis and no treatment and and has had great international impact. To study the longterm risk of high grade reflux the children in the Swedish Reflux Trial will be followed. The relationship between pyelonephritis, vesicoureteral reflux and renal damage is being analyzed in a population-based 10 year material of about 1000 children with their first UTI before the age of 2 years. In this material we will also investigate the occurrence of UTI with low bacterial count and its relation to inflammatory variables and renal damage. Other projects include ultrasonographic renal swelling and test of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. In a MR project the ability to replace invasive methods with MR (diffusion technique) for 43 diagnosing renal damage is explored. Long-term complications of pyelonephritic damage will be analyzed in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood and in a population based group of children with pyelonephritis in the 1970s comparing those with renal damage to a control group without damage. Finally renal transplantation in children will be studied regarding graft function and longterm complications with focus on chronic rejection and cardiovascular health. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. van Gool JD, de Jong TP, Winkler-Seinstra P, Tamminen-Möbius T, Lax H, Hirche H, Nijman RJ, Hjälmås K, Jodal U, Bachmann H, Hoebeke P, Walle JV, Misselwitz J, John U, Bael A; European Bladder Dysfunction Study. Multi-center randomized controlled trial of cognitive treatment, placebo, oxybutynin, bladder training, and pelvic floor training in children with functional urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2014;33:482-7. 2. Swerkersson S, Jodal U, Åhrén C, Hansson S. Urinary tract infection in small outpatient children: the influence of age and gender on resistance to oral antimicrobials. Eur J Pediatr 2014 ;173:1075-81. 3. Gebäck C, Hansson S, Himmelmann A, Sandberg T, Sixt R, Jodal U. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in adult women with urinary tract infection in childhood. J Hypertens 2014;32:1658-64. 4. Brandström P, Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young children. Pediatr Nephrol 2014 Jun 7. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Svante Swerkersson. UTI in young children: aspects on bacteriology, vesico-ureteral reflux and renal damage. Biträdande handledare: Ulf Jodal. Sindri Valdimarsson. Biomarkers, renal swelling and renal damage in infants with urinary tract infection. Biträdande handledare: Ulf Jodal. Biträdande handledare Yvonne Simrén. Imaging in infants with acute pyelonephritis. Huvudhandledare: Eira Stokland. Biträdande handledare: Kerstin Lagerstrand. 44 Barnmedicin Huvudman Bill Hesselmar [email protected] Medarbetare Ingegerd AdlerberthIII Bengt AnderssonII Anna Hicke-RobertsI Erika LindbergIII Anna RudinIII Robert SaalmanIII Göran WennergrenI Agnes WoldIII Nils ÅbergI, III Finansiärer Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond I. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen Sammanfattning Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till 1991. Om ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i södra Polen. Databearbetning pågår. II. Normalvärde cellulär immunitet Sammanfattning Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och immunhämmande behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter, naturliga mördarceller och fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Studien är ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. III. FLORA-studierna Sammanfattning ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades 2003. Syftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt genetiska markörer. Allergiflorastudien har hittills genererat 14 vetenskapliga originalartiklar där undertecknad varit delaktig. Till den ursprungliga ALLERGIFLORAstudien har ytterligare två kohorter startats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård har annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAFFLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. Studien är ett samarbetsprojekt mellan avdelningen för klinisk bakteriologi, avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. 45 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Adlerberth, I. ; Huang, H. ; Lindberg, E. et al. (2014). Toxin-producing Clostridium difficile strains as long-term gut colonizers of healthy infants. Journal of clinical microbiology. 52 (1) s. 173-179. [Nr. 188285] 2. Lundell, A-C. ; Johansen, S. ; Adlerberth, I. et al. (2014). High Proportion of CD5(+) B Cells in Infants Predicts Development of Allergic Disease. Journal of Immunology. 193 (2) s. 510-518. [Nr. 201598] 3. Mecklin, M. ; Hesselmar, B. ; Qvist, E. et al. (2014). Diagnosis and treatment of bronchiolitis in Finnish and Swedish children's hospitals. Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 103 (9) s. 946–950. [Nr. 197666] 4. Strömbeck, A. ; Rabe, H. ; Lundell, A-C. et al. (2014). High proportions of FOXP3(+) CD25(high) T cells in neonates are positively associated with allergic sensitization later in childhood. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 44 (7) s. 940–952. [Nr. 194028] Bokkapitel Hesselmar, B. ; Gustafsson, P. M. ; Kondradsen, J. et al. (2014). Astma. Allergi och astma hos barn. s. 147-93 kap10. Lund: Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144084572 [Nr. 204173] 46 Barnmedicin Huvudman Birgitta Lannering birgitta.lannering@ vgregion.se Medarbetare Francois Doz Andreas Faldum Göran Gustafsson Rolf-Dieter Kortmann Maura Massiminio Veronique Mosseri Aurora Navajas Gutiérrez Torsten Pietsch Barry Pizer Stefan Rutkowski Finansiärer Barncancerfonden HIT-SIOP PNET 4 – en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandlingför medulloblastom hos barn Sammanfattning Studien, där BL är internationell PI, har rekryterat 340 patienter i Tyskland, Frankrike, Spanien, Italien, England Holland och de nordiska länderna. Under 2012 publicerades resultat avseende överlevnad. Tumörmaterial har analyserats för prognostiska markörer. Resultaten publiceras våren 2014 och skall användas i riskstratifieringen i kommande studie som öppnas 2014. En studie av sena biverkningar på långtidsöverlevare publicerades 2013. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Gudrunardottir, T. ; Lannering, B. ; Remke, M. et al. (2014). Treatment developments and the unfolding of the quality of life discussion in childhood medulloblastoma: a review. Child's nervous system: ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery. 979-990. [Nr. 197724] 2. Hörnquist, L. ; Rickardsson, J. ; Lannering, B. et al. (2014). Altered self-perception in adult survivors treated for a CNS tumor in childhood or adolescence: population-based outcomes compared with the general population. Neuro-oncology. [Nr. 204758] 3. Kennedy, C. ; Bull, K. ; Chevignard, M. et al. (2014). Quality of Survival and Growth in Children and Young Adults in the PNET4 European Controlled Trial of Hyperfractionated Versus Conventional Radiation Therapy for Standard-Risk Medulloblastoma. International journal of radiation oncology, biology, physics. 88 (2) s. 292–300. [Nr. 188315] 4. Porkholm, M. ; Valanne, L. ; Lönnqvist, T. et al. (2014). Radiation therapy and concurrent topotecan followed by maintenance triple anti-angiogenic therapy with thalidomide, etoposide, and celecoxib for pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. Pediatric blood & cancer. 61 (9) s. 1603–1609. [Nr. 197721] 5. Shu, X. ; Prochazka, M. ; Lannering, B. et al. (2014). Atopic conditions and brain tumor risk in children and adolescents--an international casecontrol study (CEFALO). Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 25 (4) s. 902-8. [Nr. 197722] 6. Sundh, K. J. ; Henningsen, A-K. A. ; Källen, K. et al. (2014). Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS). Human reproduction (Oxford, England). 29 (9) s. 2050-7. [Nr. 204360] 47 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Biträdande handledare: Ingrid Emanuelson och Klas Blomgren. 48 Barnmedicin Huvudman Anders Lindblad [email protected] Medarbetare Per M Gustafsson Paul D Robinson Finansiärer FoU Västra Götaland N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Sammanfattning Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsufficiens genom kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig, riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom normal andningav en gasblandning under några minuter. En metod som kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF. För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara och mjukvara. Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Conway, S. ; Balfour-Lynn, I. M. ; De Rijcke, K. et al. (2014). European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Framework for the Cystic Fibrosis Centre. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 13 Suppl 1 s. S3-22. [Nr. 204760] 2. Gustafsson, P. M. ; Robinson, P. D. ; Gilljam, M. et al. (2014). Slow and fast lung compartments in cystic fibrosis measured by nitrogen multiple-breath washout. Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985). 49 117 (7) s. 720-9. [Nr. 204702] 3. Johansson, E. ; Welinder-Olsson, C. ; Gilljam, M. et al. (2014). Genotyping of Pseudomonas aeruginosa reveals high diversity, stability over time and good outcome of eradication. Journal of Cystic Fibrosis. [Nr. 206720] 4. Kent, L. ; Reix, P. ; Innes, J. A. et al. (2014). Lung clearance index: Evidence for use in clinical trials in cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 13 (2) s. 123-138. [Nr. 194056] 5. Kondori, N. ; Lindblad, A. ; Welinder-Olsson, C. et al. (2014). Development of IgG antibodies to Exophiala dermatitidis is associated with inflammatory responses in patients with cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 13 (4) s. 391–399. [Nr. 194055] 6. Midulla, F. ; Lombardi, E. ; Rottier, B. et al. (2014). Paediatrics in Barcelona. The European respiratory journal. 44 (2) s. 457-74. [Nr. 204759] 50 Barnmedicin Huvudman Staffan Mårild [email protected] Medarbetare Patrick BergmanII Gabriele EibenII Christer ForsellI Peter FribergI Eva GronowitzI Britt-Marie KjellbergI Yvonne LarssonI Lauren LissnerII Jenny NilssonI Susann RegberII Finansiärer EU, Ramverk Forskningsrådet för för hälsa, arbetsliv och välfärd FoU Västra Götaland Majblomman Mary von Sydows Stiftelse I. FARTVIND – Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland Sammanfattning Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgym- nast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS, av bukom- fång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma, Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes ΔB/L och Δob. Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod (p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, - 036 samt -0,14 för B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll (p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2. Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. II. Idefics Family Sammanfattning Barn under tio års ålder som regelbundet äter med familjen, har kul i en omhändertagande och stödjande hem- miljö och som har en känsla av välbefin51 nande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Det visar den EU-finansierade forskningsstudien IDEFICS. Dessa viktiga resultat avseende betydelsen av familjen redovisades i oktober under kongressen ”2012 European Childhood Obesity Group (ECOG) Congress” på Mallorca. Men påverkar familjen även tweens som är i tio- till tolvårsåldern i samma utsträckning? Barn i den åldern påverkas ju alltmer av faktorer utanför hemmet. Detta är en central fråga som följs upp i den nyligen påbörjade Idefics Family-studien. Iris Pigeot, biträdande samordnare för både IDEFICS och Idefics Family (Bremen, Tyskland), sade under kongres- sen: “Barn under tio års ålder som äter ihop med övriga i familjen och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Deras upplevelse av att leva i en stödjande och omhän- dertagande familj är också central i upprätthållandet av en hälsosam vikt.” Göteborgs universitet ansvarar för den svenska delen av studien. Projektledare Gabriele Eiben berättar: “Samtidigt som sju andra center i Europa kommer vi här i Göteborg undersöka tweens och därmed bidra till att belysa hur länge familjen påverkar och i vilken mån andra faktorer som exempelvis vänner och närmiljö får en allt viktigare roll.” Iris Pigeot avslutar: “IDEFICS-studien visade tydligt att ett barns känslomässiga välbefinnande, dess självkänsla, dess relationer inom familjen samt övriga sociala kontakter är centrala faktorer i upprätthållandet av en hälsosam vikt. Idefics Family kommer att försöka fastställa i vilken utsträckning familjen kan spela en roll för att bekämpa utveckling av övervikt och fetma bland barn.” Idefics Family är ett EU-finansierat forskningsprojekt som ingår i Ramverk 7 i KBBE-programmet som löper från mars 2012 till februari 2017. I projektet ingår 17 forskargrupper som arbetar i elva länder och med kohorter från åtta europeiska länder; Tyskland, Italien, Sverige, Ungern, Cypern, Estland, Spanien och Belgien. Studiens urval består av familjerna som deltog i IDEFICS. Dessa barn, som då var under tio års ålder, närmar sig nu tonåren. Avsikten är att identifiera vilka familjer som har antagit ett sunt förhållningssätt till mat och matvanor och vilka som inte har gjort det. Idefics Family utgår ifrån ett holistiskt perspektiv genom att studera de biologiska, beteendemässiga, sociala och miljömässiga faktorerna som påverkar barns kostvanor under uppväxten. Studien har två strategiska mål: 1. Att förstå samspelet mellan sådant som hindrar respektive främjar hälsosamma livsmedelsval. 2. Att utveckla och sprida strategier vars syfte är att åstadkomma förändringar som främjar hälsosamma levnadsvanor hos europeiska konsumenter, särskilt tonåringar och deras föräldrar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Ahrens, W. ; Moreno, L. A. ; Mårild, S. et al. (2014). Metabolic syndrome in young children: definitions and results of the IDEFICS study. International journal of obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S4-14. [Nr. 208381] 2. Barba, G. ; Buck, C. ; Bammann, K. et al. (2014). Blood pressure reference values for European nonoverweight school children: The IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 (Suppl 2) s. S48S56. [Nr. 204795] 3. De Henauw, S. ; Michels, N. ; Vyncke, K. et al. (2014). Blood lipids among young children in Europe: results from the European IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S67-75. [Nr. 208387] 4. Eiben, G. ; Mårild, S. (2014). Hälsosam kost: en viktig faktor i insatserna mot barnfetma. Läkartidningen. 111 (11) s. 489-92. [Nr. 197730] 5. Erhardt, E. ; Foraita, R. ; Pigeot, I. et al. (2014). Reference values for leptin and adiponectin in children below the age of 10 based on the IDEFICS cohort. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S32-8. [Nr. 208388] 6. Göthberg, G. ; Gronowitz, E. ; Flodmark, C-E. et al. (2014). Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with morbid obesity-Surgical aspects and clinical outcome. Seminars in pediatric surgery. 23 (1) s. 11-16. [Nr. 193679] 7. Hebestreit, A. ; Börnhorst, C. ; Pala, V. et al. (2014). Dietary energy density in young children across Europe. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S124-34. [Nr. 208385] 8. Herrmann, D. ; Intemann, T. ; Lauria, F. et al. (2014). Reference values of bone stiffness index and C-terminal telopeptide in healthy European children. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S7685. [Nr. 208380] 52 9. Konstabel, K. ; Veidebaum, T. ; Verbestel, V. et al. (2014). Objectively measured physical activity in European children: the IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S135-43. [Nr. 208384] 10. Nagy, P. ; Kovacs, E. ; Moreno, L. A. et al. (2014). Percentile reference values for anthropometric body composition indices in European children from the IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 (Suppl 2) s. S15-25. [Nr. 208389] 11. Olafsdottir, S. ; Eiben, G. ; Prell, H. et al. (2014). Young children's screen habits are associated with consumption of sweetened beverages independently of parental norms. International journal of public health. 59 (1) s. 67-75. [Nr. 176977] 12. Peplies, J. ; Jiménez-Pavón, D. ; Savva, S. C. et al. (2014). Percentiles of fasting serum insulin, glucose, HbA1c and HOMA-IR in pre-pubertal normal weight European children from the IDEFICS cohort. International Journal of Obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S39-47. [Nr. 208382] 13. Santaliestra-Pasias, A. ; Mouratidou, T. ; Verbestel, V. et al. (2014). Physical activity and sedentary behaviour in European children: the IDEFICS study. Public Health Nutrition. 17 (10) s. 2295-2306. [Nr. 187905] 14. Schlenz, H. ; Intemann, T. ; Wolters, M. et al. (2014). C-reactive protein reference percentiles among preadolescent children in Europe based on the IDEFICS study population. International journal of obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S26-31. [Nr. 208383] 15. Wolters, M. ; Schlenz, H. ; Foraita, R. et al. (2014). Reference values of whole-blood fatty acids by age and sex from European children aged 3-8 years. International Journal of Obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S86-98. [Nr. 208386] Doktorsavhandlingar Susann Regber. Possible selection bias in a health survey of children and families prior to a health promoting community intervention - The IDEFICS Sweden study. Biträdande handledare: Jan Johansson Hanse, Psykologiska inst., och Masuma Novak, Inst. för medicin, båda vid Göteborgs universitet. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Bojan Tubic. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. Huvudhandledare: Diana Swolin-Eide, biträdande handledare: Göran Wennergren, och Per Magnusson, Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet. 53 54 Barnmedicin Huvudman Robert Saalman [email protected] Medarbetare Gita Gale Carola Kullberg-Lindh Timo Käppi Kicki Lingblom Marianne Malmquist Rikard Arkel Tom Nicolajsen Vignir Sigurdsson Finansiärer ALF Strategiska medel – pediatrisk transplantationsforskning ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland TUA Göteborg Sammanfattning Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella orsaker till inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen hos barn. Forskningen har särskilt fokus på immunregleringssjukdomar och opportunistiska infektioner som är relaterade till pediatrisk organtransplantation. 1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos organtransplanterade barn med fokus på ett nytt inflammationstillstånd i munhålan Barn som organtransplanterats löper en ökad risk att utveckla olika immunregulatoriska tillstånd så som olika former av födoämnesallergi samt inflammatorisk tarmsjukdom. Med stöd av vårt strukturerade uppföljningsprogram av organtransplanterade barn har vi upptäckt ett nytt inflammatoriskt tillstånd i munhålan som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som står på immunsuppressiv behandling. Detta nya tillstånd benämns nu i internationell litteratur ”OFG-like syndrome” (orofacial granulomatos-liknande syndrom). Den kliniska entiteten OFG-like syndrome karakteriseras av särpräglade tungförändringar (”romtunga”) men har också munhåleförändringar som liknar dem man ser vid OFG (se nedan 4a). Vi beskrev denna nya kliniska entitet som första forskargrupp i världen 2010. Under 2012 och 2013 har ytterligare två oberoende stora transplantationscentra i världen rapporterat identiska fynd hos levertransplanterade patienter och således ”konfirmerat” upptäckten av denna nya kliniska entitet. Ett internationellt samarbete med ett stort transplantationscentrum i São Paulo som 2013 rapporterat ett 50-tal fall av denna nybeskrivna lesion har etablerats. Vi avser att närmare kartlägga naturalförloppet och de bakomliggande immunregleringsmekanismerna invid organtransplantation. Biopsier tages från munslemhinnan och analyseras immunhistokemiskt och vidare tages blodprover för följande analyser; FACS, cytokinmönster och kvantifiering av antikroppar mot födoämnen och autoantigen. Även sammansättningen av munfloran analyseras med icke-odlingsbar teknik (T-RFLP). Tandläkare Gita Gail som nyligen doktorerat har varit aktiv i projektet. Barngastroenterolog och doktorand Timo Käppi är också involverad i projektet. Preliminära resultat: I samarbete med forskargruppen i São Paulo håller vi nu på att sammanställa data rörande den immunhistokemiska bilden och naturalförloppet vid detta tillstånd. Våra data visar på ett tillstånd visar på ett cellinfiltrat inkluderande såväl T- som B-celler, men inga granulom och ingen ökad förekomst av eosinofiler. 2. Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Organ- och stamcellstransplanterade barn löper risk att drabbas av opportunistiska virusinfektioner. För både stamcells- och organtransplanterade patienter är betydelsen av övervakning av CMV och EBV etablerad och sker enligt särskilt protokoll som utformats med ledning av erfarenheter från 55 våra studier. Genom monitorering av virus-DNA-nivåer kan preemptiv behandling initieras och effekten av denna följas. En svårighet är dock att fastställa cut-off-nivåer för intervention för olika virus i olika situationer varför ytterligare data behövs. EBV har särskild betydelse eftersom detta virus hos organ- och stamcellstransplanterade kan orsaka ”post transplantation lymphoproliferative disease” (PTLD), ett lymfomliknande tillstånd med hög dödlighet, och då det ännu saknas specifik behandling och vaccin mot EBV. Vi har funnit att cirka 50% av barnen som stamcells-, lever- och/eller tarmtransplanterats drabbas av infektioner med CMV, EBV och AdV, vilka orsakar en betydande morbiditet och bidrar till mortalitet. 3. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Barn som levertransplanterats löper en ökad risk att insjukna i eosinofil esofagit och associerad födoämnesallergi i mag-tarmkanalen (enteropati, kolit). Eosinofil esofagit är ett tillstånd som kännetecknas av en ansamling av stor mängd eosinofila granulocyter i matstrupens slemhinna. Tillståndet har beskrivits relativt nyligen hos barn och dess orsak är okänd, men många av patienterna har samtidig födoämnesallergi. Närbesläktade tillstånd är eosinofil gastropati och eosinofil enterokolit, vilket innebär en inflammation som utmärks av stort antal eosinofiler i ventrikel- respektive tarmslemhinnan; även här är sjukdomsmekanismerna oklara. Vi avser att undersöka de bakomliggande immunologiska mekanismerna så som reaktion mot olika födoämnen och relatera dessa fynd till kliniska symtom och och morfologisk bild. Både barn från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus och NÄLs Barn- och ungdomsklinik ingår i studien (ansvarig NÄL: överläkare Rikard Arkel). Målsättningen är att inkludera 40 barn med eosinofil esofagit, 20 barn med eosinofil enterokolit samt 20 barn med refluxesofagit. Inklusionen av patienter påbörjades under 2012 och hittills har ett 30-tal patienter rekryterats till studien. Projektet genomförs i samarbete med Prof. Christine Wennerås, Avd. för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Studien är planerad att vara doktorandprojekt. Doktorand Kicki Lingblom är på väg att slutföra sin avhandling och ska disputera i maj 2015. Barnläkare Timo Käppi, som huvudsakligen är aktiv i projektets kliniska del, doktorandanmäldes april 2014. Vi har funnit att de immunreglerande ytmarkörerna på blod-eosinofilerna skiljer sig mellan barn med eosinofil esofagit och friska åldersmatchade kontrollbarn. Några ytmarkörernas uttryck på eosinofilerna synes korrelerade till ålder. När barn med eosinofil esofagit jämförs med vuxna som har sjukdomen indikerar våra resultat att det föreligger vissa funktionella/ fenotypiska olikheter. 4. Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom a) Immunmekanismer som orsakar orofacial granulomatos; ett tillstånd med stark association till Crohns sjukdom Vi studerar en distinkt inflammatorisk förändring i munslemhinnan, ”orofacial granulomatos” (OFG), i syfte att kartlägga bakomliggande immunmekanismer. Denna kliniska entitet karakteriseras av svullna läppar och orala lesioner så som ”kullerstensfenomen” i munslemhinnan. Tillståndet förekommer i upptill 8 % hos barn och ungdomar med Crohns sjukdom men kan även uppträda isolerat. Tillståndet är ofta vanprydande med svullna läppar och är smärtsamt med påföljande försvårat födointag. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar (samarbete med Med. dr. Sofia Östman, Avd. för infektionssjukdomar). Patienterna undersöks med avseende på sensibilisering mot födoämnen med specifikt IgE mot födoämnes- och luftburna allergen samt patchtest. Alla Crohn-patienter på DSBUS följs strukturerat för att tidig upptäckt av munhåleförändringar så som OFG. Den oral-medicinska delen i projektet genomförs i samarbete med Prof. Mats Jontell, Kliniken för Oral Medicin, Odontologen. Tandläkare Gita Gale som varit doktorand i projektet disputerade december 2014; Gita Gail är fortsatt aktiv i projektet. Vi har funnit att barn med OFG, med respektive utan Crohn´s sjukdom, synes skilja sig avseende genmutation i NOD2; ingen patient med isolerad OFG-manifestation har någon NOD2-mutation. Vidare finner vi att pediatriska patienter med Crohns sjukdom och samsjuklighet i OFG visar sig ha en särskild Crohn-fenotyp som karakteriseras av en aggressiv sjukdomsbild med extensiv inflammation i mag-tarmkanalen och perianalregionen samt frekvent förekomst av granulom i tarmslemhinnan. b) Studie av tarm- och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom 56 Bakterieflorans sammansättning i munhåla, tunntarm och tjocktarm jämförs mellan barn med nydebuterad inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och barn med liknande symptom, men utan makroskopiska och mikroskopiska tecken vid endoskopi av mag-tarmkanalen. Barnen inkluderas i samband med utredning på DSBUS avseende misstänkt IBD. Bakterieflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra markörer analyseras som beskrivits ovan för celiaki och förmågan hos antigenpresenterande dendritiska celler från tarmslemhinnan undersöks avseende deras förmåga att inducera omvandling av naiva T-celler (från blodet) till regulatoriska T-celler. Samtliga patienter som inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende demografiska data, klinisk sjukdomsbild inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer. Analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Prof. Agnes Wolds forskargrupp. Fei Sjöberg har varit doktorand i projektet och disputerade november 2014. Barngastroenterolog Marianne Malmquist, som är doktorandanmäld 2013, är framförallt aktiv i projektets kliniska del. c) Bentäthetsutveckling hos unga vuxna med debut av inflammatorisk tarmsjukdom under barn- och ungdomsåren. Barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom är drabbade av en kronisk tarminflammation under en för bentätheten kritisk period då denna anläggs för livet. Detta är fortsättningen på en longitudinell kohort-studie där vi följt barn och ungdomar som insjuknat med IBD under barn- och ungdomsåren. Vi har tidigare kunnat visa att såväl barn med subkategorin Crohns sjukdom som ulcerös kolit riskerar en störd bentäthetsutveckling. Vid uppföljning kunde man hos de äldsta ungdomarna notera en viss återhämtning av bentätheten i senadolescensen/tidig vuxenålder. Genom att fortsätta denna longitudinella studie avser vi att belysa utvecklingen av benmineralisering och kroppssammansättning hos unga vuxna som insjuknat i IBD under barn- och ungdomsåren (18-25 år). ST-läkare Vignir Sigurdsson är sedan 2014 aktiv i projektetet. 5. Studie av tarm- och munfloran vid celiaki Studie av tarmflorans och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid celiaki. I samarbete med Prof. Agnes Wold och Med. dr. Sophia Östman, Avd. för infektionssjukdomar, studeras tarm- och munflorans sammansättning och T-cellernas aktiveringsmönster vid nydebuterad celiaki. Totalt kommer 60 barn att inkluderas i samband med att de söker till gastroenheten vid DSBUS för misstänkt celiaki. Barn som visar sig ha celiaki jämförs med dem som uppvisar liknande symptom, men som inte har inflammation i tarmslemhinnan (så kallade ”sjuka kontroller”). Vi undersöker också de antigenpresenterande cellerna i slemhinnan avseende förmågan att omvandla naiva T-celler till regulatoriska T-celler (som uttrycker markörerna FOXP3 och CTLA-4). Såväl tarm- som munfloran analyseras med kvantitativ odling, samt med DNA-baserad teknik för ickeodlingsbara bakterier. Blodlymfocyter analyseras med flödescytometri (FACS) för kvantifiering av olika cellpopulationer och deras aktiveringsgrad och uttryck av molekyler som styr deras vandring till tarmslemhinnan. Studien ingår i ett doktorandprojekt med barngastroenterolog Marianne Malmquist. Inklusionen av totalt 60 barn med och utan celiaki är på väg att slutföras. Studien är ett samarbetsprojekt med Barn- och ungdomskliniken NÄL (ansvarig NÄL: Barnläkare Tom Nicolajsen). Preliminära resultat Barn med celiaki uppvisar med odlingsteknik en förändrad komposition av tarmflora i tjocktarmen som skiljer sig från sjuka och friska kontrollbarn. Summary The overall aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific aims: 1) Organ transplantation: Characterization of a new clinical entity “OFG-like syndrome”. 2) The use of surveillance of viral loads by real time PCR of viral DNA especially for cytomegalo-, Epstein Barr- and adenovirus in organ-transplanted children 3) Food-induced inflammation such as eosinophilic esophagitis and celiac disease; mechanisms behind the development of allergy/ immunological tolerance. 4) Inflammatory bowel disease (IBD); to investigate the association between Crohn´s disease and orofacial granulomatosis as well as bone mineralization development. b) the role of the gut flora and the interaction with the immune system in IBD. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind inflammation in the gastrointestinal tract, with focus on organ transplanted pediatric patients, can contribute to new strategies for prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival. 57 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Adlerberth, I. ; Huang, H. ; Lindberg, E. et al. (2014). Toxin-producing Clostridium difficile strains as long-term gut colonizers of healthy infants. Journal of clinical microbiology. 52 (1) s. 173-179. [Nr. 188285] 2. Gale, G. ; Östman, S. ; Rekabdar, E. et al. (2014). Characterisation of a Swedish cohort with orofacial granulomatosis with or without Crohn's disease. Oral diseases. 21 (1) s. e98–e104. [Nr. 197946] 3. Gale, G. ; Östman, S. ; Saalman, R. et al. (2014). Immunophenotype in orofacial granulomatosis with and without Crohn's disease. Medicina Oral Patologia Oral Y Cirugia Bucal. 19 (6) s. E584-E591. [Nr. 211448] Doktorsavhandlingar Gita Gale. Granulomatösa sjukdomar i oro-gastro-intestinal kanalen. Huvudhandledare: Mats Jontell. Inst. för odontologi, GU. Biträdande handledare: Robert Saalman Inst.för kliniska vetenskaper och Bengt Hasséus, Inst. för odontologi, alla vid GU. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Marianne Malmquist. Tarmflora och immunreaktivitet hos barn med nydebuterad celiaki. Biträdande handledare: Agnes Wold och Sofia Östman, båda vid Inst. för biomedicin, GU. Timo Käppi. Immunregleringssjukdomar hos organtransplanterade barn med fokus på eosinofil esofagit. Biträdande handledare C Wennerås, Inst. för biomedicin, GU. Biträdande handledare Christine Lingblom. Studier av patienter med eosinofil esofagit med fokus på eosinofilers funktion och fenotyp. Huvudhandledare: C Wennerås, Inst. för biomedicin. Biträdande handledare: M Ingelsten, Inst. för medicin och C Welinder Olsson, Inst. för biomedicin, alla vid GU. 58 Barnmedicin Huvudman Diana Swolin-Eide diana.swolin-eide@ vgregion.se Medarbetare Björn Andersson Kerstin AlbertssonWikland Jovanna Dahlgren Anders Elfvin Sverker Hansson Sophie Kilbrant Lauren Lissner Amanda Magnusson Per Magnusson Staffan Mårild Anna Svedlund Bojan Tubic Cecilia Pettersson Göran Wennergren Rickard Zeijlon Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Gelins minnesfond Regionala FOU medel Samariten SU –fonder Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Sammanfattning Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och studera hormoners/tillväxtfaktorers effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för skelettsjukdom och att identifiera riskpersoner som utvecklar låg bentäthet. Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. Med ny kunskap kan vi stärka behandlingsarsenalen samt individanpassa behandlingsmetoderna mot fetma/undervikt och benskörhetsutveckling tidigt i ungdomen och med tanke på den omfattande utbredningen av fetma och osteoporos kan hälsoekonomiska vinster därmed förväntas. 1. Kronisk njurinsufficiens och benhälsa hos barn och ungdomar: Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi undersöker bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är under 5 års tid, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier för barn med kronisk njursvikt resp de som genomgått njurtransplanation. Vidare studeras kosten, aktivitetsgrad, hormonnivåer, tillväxtfaktorer och skelettomsättningen med blodprover. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. 2. Studie av osteocalcin, benmassan och FTO-genen hos patienter med anorexia nervosa (AN) under intensiv viktuppgångsbehandling: Ett samarbetsprojekt på DSBUS mellan Barnmedicin/BUP/Dietistenheten samt Klin Kem Linköping. AN patienterna följs prospektivt under 12 veckors intensiv viktuppgångsbehandling. Energiomsättningen mättes med SenseWearteknik och antropometriska mått insamlades. Frågeformulär avseende tidigare frakturer, mediciner, ärtflighet etc fylldes i. Blodprover (leptin, adiponektin, βCTX, OC, 25(OH)D, ALP, S- TRACP5b, FTO-gen) togs och bentäthetsmätningar med DXA, pQCT och häl-DXL gjordes vecka 1 och vecka 12. Matattitydintervju gjordes fyra gånger. Den slutgiltiga studiegruppen bestod av 22 patienter som i median gick upp 9,9 kg (22 %). Median BMI steg från 15,4 till 19,0 kg/m². Helkropp, längdrygg och lårbenshals BMD visade ingen signifikant skillnad. BMD-Z score för helkropp, 59 längdrygg samt lårbenshals sjönk signifikant. Kroppsfettmassan ökade från 11 till 27%, (p<0,0001). Total BMC steg från 2212 g till 2273 g (p=0,0006). 3. Relationen mellan olika former av osteocalcin och samband med markörer för det metabola syndromet hos barn: Hypotesen är att OC är en markör som kan indicera utveckling av det metabola syndromet hos barn. Studera underkarboxylerat osteocalcin (uOC) och karboxylerat osteocalcin (cOC) och deras relation med metabola parametrar samt antropometri hos över- och normalviktiga barn. I en deskriptiv tvärsnittsstudie inkluderades totalt 108 deltagare i den svenska delen av IDEFICS studien. Samtliga var 2-9 år gamla, 62 överviktiga/ obesa och 46 normalviktiga kontroller matchade med hänsyn till ålder och kön. Total OC, uOC, cOC, adiponektin, glukos och insulinnivåer insulin resistans index samt analys av blodfetter genomfördes. Därutöver mättes antropometri (längd, vikt, hudveckskaliper, bukomfång) och blodtryck. Preliminära data visar att normalviktiga barn hade signifikant högre cOC värden jämfört med överviktiga. 4. Effekter av vibrationsbehandling på skelett, muskler och markörer för det metabola syndromet hos barn och ungdomar med fetma: Prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie med överviktiga barn i åldern 8-16 år som genomgår helkropps vibrationsträning under 12 veckor. Vibrationträningen sker 3 ggr/vecka. 50 barn (varav 25 kontroller, ålders- och könsmatchade) med jämn könsfördelning inkluderas från Obesitasmottagningen, DSBUS. Undersökningar sker vid studiestart v 1 samt vid studieslut v 12. Blodprover: total OC, uOC, cOC, adiponektin, leptin, HOMA-index, sclerostin, glukos, HbA1C, blodfetter (totalkolesterol, HDL, LDL, triglycerider), ALP, βCTX, TRAC5b. Antropometrimätningar görs: vikt, längd, BMI, omfångsmätningar. Häl-DXL mätning görs. Datainsamling pågår där 22 patienter är inkluderade hittills. 5. Effekt av vitamin D på tillväxt: Nivåerna av D-vitamin varierar under året precis som tillväxten hos barn. Under 30 års tid har inomhus aktiviteterna och fetma ökat hos svenska barn. Vi avser att studera om det finns samband mellan variationerna i D-vitamin nivåer och tillväxt hos barn som behandlats med tillväxthormon och om det skett förändringar över tid i nivåer av vitmin D och om det finns en optimal startsäsong för GH. Vidare studera de olika benmarkörernas relation till tillväxt och undersöka korrelationer mellan dessa och längdökning. 6. Longitudinell uppföljning av barn som är prematurfödda med NEC avseende tillväxt och bentäthet: Vi önskar undersöka om det finns en minskad bentäthet, sämre tillväxt och ökad frakturbenägenhet hos barn som har haft medicinskt och/eller kirurgiskt behandlad NEC. Ökad kunskap om växande barns benvävnad kan på sikt ge möjlighet att förhindra tillväxtrubbningar och identifiera riskindivider för benskörhet och därmed finns möjligheten till intervention på ett tidigt stadium. Uppföljning av bentäthet vid 4-5 års ålder hos prematurfödda barn med och utan NEC ger information om en eventuell osteopeni under neonatalperioden är kvarstående eller övergående. Bone health in children Summary Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been devoted to adults. It is of great importance to carry out research in the field of pediatrics where one is able to intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children’s bone health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects of pharmaceutical strategies such as glucocorticoids or of diseases such as CKD. It is of great importance to find new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation of children will help to avoid osteoporosis in the future. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Stigson L. Kistner A Sigurdsson J, Engström E, Magnusson P, Hellström A, Swolin-Eide D. Bone and fat mass in relation to postnatal levels of insulin-like growth factors in prematurely born children at 4 y 60 of age. Ped Research 2014:75: 544-550. 2. Andersson B, Swolin-Eide D, Magnusson P, Albertsson-Wikland K. Short term changes in bone formation markers following growth hormone (GH) treatment in short prepubertal children with a broad range of GH secretion. Clinical Endocrinol. Epub 2014 Jun 25. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Bojan Tubić. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. Biträdande handledare Amanda Magnusson. Longitudinell uppföljning av prematurfödda barn med nekrotiserande enterokolit avseende tillväxt, skelettutveckling och tarmflora. 61 62 Barnmedicin Huvudman Riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn Medarbetare I. Västra Götalands Barn I födelsekohorten Västra Götalands Barn studerar vi risk- och skyddsfaktorer för astma och allergi hos drygt 4.000 barn. Viktiga fynd är att introduktion av fisk före 9 månader minskar risken för astma, medan bredspektrumantibiotikum första levnadsveckan ökar risken för astma. Intressant nog sågs dessa effekter för allergisk astma fortfarande vid 8 år (Goksör E, et al 2013). Även risken för allergisk rinit ökades av antibiotika första levnadsveckan, medan risken minskades av uppväxt på bondgård med djur (Alm B, et al 2014). Båda effekterna är i linje med hygienhypotesen. Förhållandet mellan övervikt och astma är omdiskuterat. Våra resultat visar att övervikt (BMI på eller över 85:e percentilen) både vid ett års och vid 8 års ålder ökar risken för allergisk astma vid 8 år, medan övervikt vid enbart ett år eller 8 år inte gör det (Loid P, et al 2015). Den kliniska bilden, fenotypen, av astma i förskoleåldern är viktig. Risken för allergisk astma vid 8 år var större bland barnen med astmabesvär också mellan förkylningsepisoderna jämfört med dem med enbart förkylningsutlösta besvär (Goksör E, et al, in manuscript). Under år 2015 planeras en 12-årsuppföljning. Frågeformulär och etikansökan är klara. Följande ska belysas i 12-årsuppföljningen: • Den allergiska marschen • Förekomst av och riskfaktorer för astma • Relation mellan övervikt under barndomen och astma • Förekomst och riskfaktorer för allergisk rinit Göran Wennergren [email protected] Bernt Alm Linda Ekerljung Laslo Erdes Vladimir Gatzinsky Emma Goksör Freda Lennartsson Petra Loid Bo Lundbäck Per Möllborg Rolf Pettersson Nils Åberg Mainor Åmark Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Vår forsknings huvudlinje är att belysa riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn. II. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten I en unik långtidsuppföljning efter sjukhusvård för svår obstruktiv bronkit före 2 års ålder studerar vi förloppet till vuxen ålder. Risken för astma i vuxen ålder är hög med 37 % läkardiagnostiserad astma vid 27 år jämfört med 7 % bland kontrollerna. Högst risk för astma hade kvinnorna med allergi. Risken för astma var 10 gånger högre i kohorten än hos kontrollerna (Goksör E, et al 2014). Spädbarn som insjuknar med kraftiga besvär av pipande, väsande andning i samband med virusinfektion har alltså hög risk för astma som vuxen. Samtidigt är förloppet dynamiskt. En del med astma vid 18-årsuppföljningen är nu fria från astma medan en del som då var besvärsfria nu har fått astma igen, dvs. fenotyperna är inte stabila (Goksör E, et al 2014). Arbetet ska fortsätta med genanalyser och analys av lungfunktionsdata. III. Ungdomarna i West Sweden Asthma Study I denna stora astmaundersökning studerar vi luftvägssjukdom hos unga i 63 Göteborg och Västra Götaland. Vi har bland annat funnit oroande hög andel rökare bland kvinnorna i åldern 16–25, 23,5%, med hög förekomst av bronkitbesvär. Flickorna börjar röka tidigare och röker mer. Den höga förekomsten av rökning bland unga kvinnor oroar och de negativa effekterna av rökning kommer förvånande snabbt (Wennergren G, et al 2013). Resultaten modifierar bilden av en generellt minskande rökning. IV. Riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd Parallellt med forskningen om astma hos barn studerar vi epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd, sudden infant death syndrome (SIDS). De råd om ryggläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har haft dramatisk god effekt. Förekomsten av plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,2 per 1.000 födda till ungefär 0,2/1.000. Det innebär en minskning från över 140 fall per år till cirka 20 fall per år. En omdebatterad fråga är om det är en riskfaktor för plötslig spädbarnsdöd att låta spädbarn sova i föräldrarnas säng. ”Samsovning” kommer i flera studier fram som riskfaktor, åtminstone för spädbarn under 3 månader. Mot detta står att amning underlättas när spädbarnet sover i föräldrarnas säng. För att utreda det aktuella riskmönstret för plötslig spädbarnsdöd har vi gjort en retrospektiv journalbaserad studie av de barn som avlidit plötsligt och oväntat under åren 2005–2011. Studien visar att ”samsovning” (bed sharing) och sömn på mage var överrepresenterade vid plötslig spädbarnsdöd jämfört med förklarade fall av plötslig, oväntad död hos spädbarn (Möllborg P, et al, accepted for publication). I en enkätstudie genomförd på västsvenska barnavårdscentraler studerar vi hur child care practices ser ut idag, exempelvis hur läggs spädbarn att sova i Sverige i dag och hur stor andel av spädbarnen sover i föräldrasängen? I ett separat doktorandprojekt studeras hur man kan förhindra så kallad lägesbetingad skallasymmetri vilket är en oönskad bieffekt som ökat i förekomst nu när spädbarn sover på rygg för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd. Risk factors and protective factors in asthma and allergy in children Summary In our research we study the risk factors for asthma and allergy in children. I. Children of Western Sweden In the birth cohort Children of Western Sweden, risk factors and protective factors for asthma and allergy are studied in more than 4,000 children. Important results are a reduced risk of asthma by the introduction of fish before 9 months, while treatment with broad-spectrum antibiotics in the first week of life increases the risk of asthma. Interestingly, still at 8 years the effects are seen for allergic asthma (Goksör E, et al 2013). In 2015 a 12-year follow-up will be conducted. II. Long-term outcome following early severe wheezing In a unique long-term follow-up, we study the outcome in adulthood following bronchiolitis in infancy. Risk of asthma is high with 37 % at age 27 compared with 7 % in the controls. Women with allergy had the highest risk of asthma. Risk of asthma was 10 times greater in the cohort than among the controls (Goksör E, et al 2014). III. The young in West Sweden Asthma Study Within this large asthma study we analyze respiratory disease in young women and men in Western Sweden. Smoking prevalence in women aged 16–25 is high, 23.5 %, and associated with a high prevalence of symptoms of bronchitis. Girls start smoking earlier and smoke more. This modifies the usual view of an overall decrease in smoking prevalence. The high prevalence of smoking in young women is worrying and adverse effects of smoking occur within only a few years (Wennergren G, et al 2013). IV. Risk factors for sudden infant death syndrome We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. The back-to-sleep and non-smoking campaign has reduced SIDS from 1.2/1,000 live births to 0.2/1,000, that is a reduction from over 140 cases per year to about 20 cases per year. In two new studies we analyse current risk factors for SIDS. Of special interest is to determine current prevalence of bed sharing and to analyse bed sharing as a risk factor for SIDS. 64 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Ekerljung L, Bjerg A, Bossios A, Axelsson M, Torén K, Wennergren G, Lötvall J, Lundbäck B. Five-fold increase in use of inhaled corticosteroids over 18 years in the general adult population in West Sweden. Respir Med. 2014;108(5):685-93. 2. Mecklin M, Hesselmar B, Qvist E, Wennergren G, Korppi M. Diagnosis and treatment of bronchiolitis in Finnish and Swedish children’s hospitals. Acta Paediatr. 2014;103(9):946-50. 3. Alm B, Goksör E, Pettersson R, Möllborg P, Erdes L, Loid P, Åberg N, Wennergren G. Antibiotics in the first week of life is a risk factor for allergic rhinitis at school age. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):46872. 4. Gatzinsky V, Wennergren G, Jönsson L, Ekerljung L, Houltz B, Redfors S, Sillén U, Gustafsson P. Impaired peripheral airway function in adults following repair of esophageal atresia. J Pediatr Surg. 2014;49(9):1347-52. 5. Eriksson J, Ekerljung L, Bossios A, Bjerg A, Wennergren G, Rönmark E, Torén K, Lötvall J, Lundbäck B. Aspirin-intolerant asthma in the population: prevalence and important determinants. Clin Exp Allergy. 2014 Jun 24. [Epub ahead of print]. 6. Bjerg A, Hedman L, Perzanowski M, Wennergren G, Lundbäck B, Rönmark E. Decreased importance of environmental risk factors for childhood asthma from 1996 to 2006. Clin Exp Allergy. 2014 Oct 16. [Epub ahead of print]. 7. Goksör E, Åmark M, Alm B, Ekerljung L, Lundbäck B, Wennergren G. High risk of adult asthma follwing severe wheezing in early life. Pediatr Pulmonol. 2014 Aug 18. [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Brand PL, Caudri D, Eber E, Gaillard EA, Garcia-Marcos L, Hedlin G, Henderson J, Kuehni CE, Merkus PF, Pedersen S, Valiulis A, Wennergren G, Bush A. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014;43(4):1172-7. Socialstyrelsen. Minska risken för plötslig spädbarnsdöd. En vägledning för hälso- och sjukvårdspersonal. Socialstyrelsen, Stockholm 2014. 70 sidor. ISBN 978-91-7555-157-9. Artikelnummer 2014-3-3. http://www. socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19370/2014-3-3.pdf Björkander J, Wennergren G. Sublingual immunterapi: Varför och för vem? Allergi i Praksis. 2014;(2):30-5. Nordstrand K, Wennergren G. Ny vägledning ger råd om hur plötslig spädbarnsdöd kan minskas. Jordemodern 2014;(6):22-3. Wennergren G. Nya råd för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd. “Trippelriskmodellen” ger grund för prevention. Läkartidningen. 2014;111(38):1564-5. Wennergren G. Från mondänt attribut till giftpinne. Barnläkaren. 2014;(5):9-11. Dreborg S, Engström I, Kjellman B, Wennergren G. Den svenska barnallergologins tidiga historia. Svenska Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi 2014; Publicerad 17 Nov 2014. http://www. barnallergisektionen.se/ Bokkapitel Hedlin G, Wennergren G, Alm J, redaktörer. Allergi och astma hos barn. Studentlitteratur, Lund 2014. 386 sidor. ISBN: 9789144084572. Lärobok. Hesselmar B, Gustafsson P, Konradsen J, Wennergren G. Astma. I: Hedlin G, Wennergren G, Alm J, red. Allergi och astma hos barn. Studentlitteratur, Lund 2014. Kap. 10, sid. 147-93. Lärobokskapitel. Övrigt Wennergren G. Mycket att övervinna för att nå fullgod astmakontroll. Allergi i Praksis. 2014;(1):3. Wennergren G. John Keats – läkare, poet och patient. Läkartidningen. 2014;111(11):497. Recension. Wennergren G, Hedlin G, temaredaktörer. Tema: Pulmonologi/Astma. Barnläkaren. 2014;Nr 5. Wennergren G. Rapport från den svenska pediatrikens barndom. Läkartidningen. 2014;111(43):1922. Recension. Doktorsavhandlingar Vladimir Gatzinsky. Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia. Huvudhandledare: Ulla Sillén. Biträdande handledare: Göran Wennergren och Per Gustafsson, alla vid GU. 65 Pågående doktorandprojekt Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Huvudhandledare: G Wennergren. Biträdande handledare: B Maina Ahlberg, Skaraborgsinstitutet, Skövde och Inst. för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet. Per Möllborg. Plötslig spädbarnsdöd – epidemiologi och omgivningsfaktorer. Huvudhandledare: Bernt Alm, biträdande handledare: G Wennergren, båda vid GU. Bojan Tubic. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. Huvudhandledare: D Swolin-Eide och biträdande handledare: G Wennergren och S Mårild, alla GU. Ytterligare biträdande handledare: Per Magnusson, Avd. för klinisk kemi, Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet. 66 Barnkardiologi Huvudman Håkan Berggren [email protected] Medarbetare Arvid OtterlindII Jan SunnegårdhII Mats SynnergrenII Finansiärer Hjärt-Lungfonden I. Congenital heart surgery Summary International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transpositionof the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of transcatheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for; the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis, anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and LoeysDietz patients operated in childhood. II. Cerebral oxygenation Summary Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Michielon G, van Melle JP, Wolff D, Di Carlo D, Jacobs JP, Mattila IP, 2. Berggren H, Lindberg H, Padalino MA, Meyns B, Pretre R, Helvind M, Carrel T, 3. Ebels T. Favourable mid-term outcome after heart transplantation for late Fontan failure. Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Jul 17. pii: ezu280. [Epub ahead of print] 67 68 Barnkardiologi Huvudman Malin Berghammer [email protected] Medarbetare Mikael DellborgI Philip MoonsI Bengt JohanssonI Anna-Karin KronhamnI Eva MattsonI Anita StrandbergI Pia Karlström-HallbergI Eva BrinkII Jan KarlssonII Annika RydbergII, III Katarina HanseusIII Finansiärer Hjärt-Lung Fonden Centrum för Personcentrerad vård/GPCC/ Göteborgs Universitet Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden I. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel Att kunna erbjuda adekvat vård till rätt patienter är aktuellt oavsett hjärtfel och för att kunna ge en personcentrerad vård är det betydelsefullt att belysa patienternas syn på vårdens utformning och upplägg. Det har visats i flertalet studier att personcentrerad vård som modell är en passande modell, men genomförda studier är vanligen fokuserade på äldre patienter med förvärvade sjukdomar. Eftersom gruppen vuxna med medfödda hjärtfel växer, samt att de kommer att behöva olika insatser och uppleva olika behov under livets gång, är det viktigt att studera hur en personcentrerad vård kan formuleras för denna population. I denna del ingår både patienter och personal. Det övergripande syftet är att få kunskap om vad och hur en personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel kan utformas. Syftet innefattar även att värdera patient-rapporterade utfallshändelser hos vuxna med medfödda hjärtfel och projektet bygger på olika delar. Den första delen består av en pågående internationell studie, Assessment of Patterns of Patient-Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart disease – International Study (APPROACH-IS) (http://www.approach-is. net/). I studien samarbetar forskare från ett 15-tal länder över 4 kontinenter för att skapa en ökad kunskap om gruppen vuxna med medfödda hjärtfel. Informationen som framkommer genom studien är värdefull och nödvändig för fortsatta delstudier eftersom det ger en bakgrund över populationen. Omkring 550-600 vuxna med medfödda hjärtfel är inkluderades i den svenska delen av studien och totalt är 4000 patienter inkluderade i studien. All datainsamling är genomförd och överförs till Belgien i februari 2015. APPROACH-studiens metodartikel är publicerad under 2014 och därefter kommer den internationella resultatartikeln att påbörjas under våren 2015, därefter kommer resultatet att belysas ur olika synvinklar. Resultaten från första delstudien (APPROACH-IS) förväntas besvara frågor om hur vuxna med medfödda hjärtfel rapporterar sin hälsa, livskvalitet och livstillfredställelse. Denna kunskap utgör en bas för fortsättningen där upplevelser och förväntningar av personcentrerad vård studeras. Denna andra del består av en nationell multicenter-studie (Skövde, Borås, Stockholm och Umeå) med fokus på erfarenheter och förväntningar av god vård, inklusive uppföljning utifrån kärnvärden knutna till personcentrerad vård. För att kunna utforma den personcentrerade vårdmodellen behövs kunskap om; • vilken vård önskar och behöver vuxna med medfödda hjärtfel • vilken typ av stöd behöver vuxna med medfödda hjärtfel • hur skall vården vara strukturerad och var skall den utföras • vilka aspekter är nödvändiga för en personcentrerad vård för denna patientgrupp Aktuellt delprojekt ämnar dels att 1) beskriva livssituationen för vuxna med medfödda hjärtfel samt 2) tydliggöra behoven hos populationen på ett omfattande sätt. Resultatet från projektets delar kommer sedan att ligga till 69 grund för att utforma en intervention av en personcentrerad vårdmodell för vuxna med medfödda hjärtfel. II. Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta Ungdomar och unga vuxna med ett opererat enkammarhjärta är under sin uppväxt i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Behov kan kvarstå även i vuxen ålder men det är till viss del oklart vilka behov som då föreligger. Det behövs mer kunskap kring dessa ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta för att kunna erbjuda optimal vård, vilket delvis är baserat på hur livssituationen ter sig och vilka konsekvenser hjärtfelet ger i vardagen. Denna studie består av olika moment där dels ungdomarnas och de unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta efterfrågas, samt där deras upplevelse av sin livssituation belyses. Genomförandet sker genom att de intervjuas men även genom att de skriftligen besvarar en enkät. Syftet är att få fram mer kunskap, utifrån deras eget perspektiv och belysa hur dessa unga personer upplever sin livssituation, samt vilken påverkan att leva med ett enkammarhjärta har på deras liv. Dessa personer tillhör de första barnen som opererades enligt TCPC-proceduren i Lund innan 1995. Datainsamling, analys och sammanställning är genomfört, intervjustudien är nu publicerad. Enkätstudien planeras att submittas under våren-2015. III. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & 2011 Denna studie innefattar en historisk beskrivning mellan år 1995 & 2011, över familjen som har ett barn med ett enkammarhjärta. Studien innehåller en jämförelse över tid, där föräldrar tillfrågats om sin son/dotters livskvalitet som barn och sedan som tonåring/ ung vuxen, samt hur barnets hjärtfel har påverkat hela familjens livssituation. Enkäterna har distribuerades till samma familjer som deltog i 1995 års kartläggning och barnen i familjerna (nu ungdomar och vuxna) har även besvarat likvärdig enkät (studie II). Datainsamlingen är genomförd och bearbetningen kommer att påbörjas under senare del av våren 2015. Vetenskaplig rapport Publikationer originalartiklar 1. Apers S, Kovacs AH, Luyckx K, Alday L, Berghammer M, Budts W, Callus E, Caruana M, Chidambarathanu S, Cook SC, Dellborg M, Enomoto J, Eriksen K, Fernandes SM, Jackson JL, Johansson B, Khairy P, Kutty S, Menahem S, Rempel G, Sluman MA, Soufi A, Thomet C, Veldtman G, Wang JK, White K, Moons P; APPROACH-IS consortium and the International Society for Adult Congenital Heart Disease (ISACHD). Assessment of Patterns of Patient-Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart disease - International Study (APPROACH-IS): Rationale, design, and methods. Int J Cardiol. 2015 Jan 20;179:334-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.11.084. Epub 2014 Nov 8. 2. Skoglund K, Berghammer M, Eriksson P, Svensson G, Thilén U, Dellborg M. Decline in Self-reported Health (EQ-5D) over Time after Surgical Reconstruction of the Right Ventricular Outflow Tract: A Longitudinal Cohort Study of 103 Patients. Congenit Heart Dis. 2014 Aug 17. doi: 10.1111/chd.12208. 70 Barnkardiologi Huvudman Ewa-Lena Bratt [email protected] Medarbetare Ann Asp Malin Berghammer Åsa Burström Mikael Dellborg Björn Frenckner Katarina Hanséus Margret Nisell Philip Moons Annika Rydberg Carina Sparud-Lundin Jan Sunnegårdh Per Winberg Maria Öjmyr-Joelsson Sven-Åke Carlsson Britt-Marie Ekman-Joelsson Antje Johannsmeyer Stina Järvholm Lars Åke Mattsson Mats Mellander Finansiärer Ebba Danielius stiftelse Göteborgs Universitet Göteborgs barnklinikers forskningsfond Hjärtebarnsfonden Petter Silverskiölds minnesfond Kempe Karlgrenska stiftelsen Rikssjukvårdsanslag FOU-regionala medel I. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet Medicinska och kirurgiska framsteg har gett barn och ungdomar med medfödda och förvärvade sjukdomar en ökad förväntad livslängd. Sådana sjukdomar utvecklas ofta till långvariga sjukdomstillstånd och livslång specialistvård behöver erbjudas för att öka möjligheterna att leva ett gott och längre liv. Ungdomar med långvariga sjukdomar behöver succesivt förberedas inför övergången till vuxensjukvården och lära sig att ta över ansvaret för sin hälsa. För att underlätta denna övergång har strukturerade övergångsprogram utvecklats, dock saknas konkreta bevis på effekter av sådana övergångsprogram. STEPSTONES (Swedish transition effect Project Supporting Teenagers with Chronic medical conditions) är ett forskningsprojekt som syftar till att utveckla och utvärdera effekten av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd under övergången från barn- till vuxensjukvård. STEPSTONES är generisk som idé men ska i ett första steg utvecklas och testas för personer som har medfödda hjärtfel (RCT-studie). Syftet med studien är att undersöka effekten av ett strukturerat övergångsprogram som syftar till att öka delaktighet och självbestämmande i syfte att påverka egenvårdsförmåga. Hypotesen är att ungdomar med medfödda hjärtfel som får genomgå ett strukturerat, personcentrerat övergångsprogram under en 2-årsperiod (16-18 år) känner en högre delaktighet och självbestämmande än ungdomar som får sedvanlig vård. II. Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion Personer med långvariga sjukdomstillstånd som debuterat under barndomen behöver ofta livslång medicinsk uppföljning. Tidigare studier visar att upp till hälften av patienterna inte fortsätter sina kontroller efter att de är överförda till vuxensjukvården och att risken är störst för unga personer med medfödda hjärtfel, där mellan 21 och 76 % inte följts. Konsekvenserna för dessa patienter kan vara långtgående, även om evidensen i dagsläget är låg. Den stora variationen tyder på att inte bara patientrelaterade faktorer har betydelse utan att också sjukvårdsrelaterade och organisatoriska faktorer kan spela en roll. Detta innebär att internationella data inte kan generaliseras, och att hälso- och sjukvårdsorganisatoriska och sjukhusrelaterade faktorer måste beaktas. Målen för studien är att undersöka: (i) andelen patienter med medfött hjärtfel som fortsatt/upphört med sin medicinska uppföljning efter att de överförts till vuxensjukvården, och på vilken vårdnivå denna uppföljning sker; (ii) patientnära och sjukhusrelaterade prediktorer för att patienter inte följs 71 upp; (iii) vilka konsekvenser får detta för mortalitet, morbiditet och vårdkonsumtion. Vi kommer att genomföra en multicenter, longitudinell studie vid fyra centra för vård av patienter med medfödda hjärtfel. Såväl barnsjukvård som vuxensjukvård är involverade. Urvalet sker genom att inkludera patienter från mottagningsbesökslistor 2005-2011. Sammanlagt kommer ca 1080 patienter att inkluderas. För varje patient kommer ett studieprotokoll att fyllas i, med uppgifter om patientens medicinska diagnos och medicinska uppföljning. För sjukhusvårdsrelaterade faktorer, kommer ett studieprotokoll att fyllas i av respektive verksamhetschef. År 2019 kommer patienter med fortsatt medicinsk uppföljning att jämföras med de som inte följs upp avseende morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion. III. Prenatal screening för hjärtmissbildningar – psykosociala konsekvenser Hjärtmissbildningar är den vanligaste medfödda missbildningen; det föds 800-1000 barn per år i Sverige med en hjärtmissbildning. Ungefär hälften av dessa är signifikanta hjärtfel, dvs sådana som kräver kirurgisk eller kateterburen behandling före ett års ålder. Åttiofem procent av barn med medfödda hjärtfel överlever idag till vuxen ålder. Resultaten av barnhjärtkirurgi i Sverige är bland de bästa i världen. Prognosen för vissa mycket komplexa hjärtfel är dock fortfarande oklar eftersom den första generationens överlevare idag precis har nått vuxen ålder. Vid den rutinmässiga ultraljudsundersökningen (RUL) som erbjuds alla gravida i landet kan man detektera hjärtmissbildningar liksom andra avvikelser hos fostret. Att införa prenatal hjärtmissbildnings-screening, medför ett ansvar för vårdgivaren att utvärdera såväl positiva som eventuella negativa effekter av screening, inklusive psykosociala sådana och att ta reda på om den information som ges vid beskedet om diagnosen är tillräckligt omfattande samt förmedlad så att kvinnan/ paret kan förstå och fatta väl underbyggda beslut. Vidare är det viktigt att kartlägga vilka behov blivande föräldrar har under tiden från diagnos fram till förlossning. Syftet är att beskriva blivande föräldrars behov av information och stöd i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning. Vidare vill vi beskriva psykosociala konsekvenser av att få besked om att det väntade barnet har en hjärtmissbildning efter prenatal respektive postnatal diagnos av hjärtmissbildning. Metoder: 1. Blivande föräldrars erfarenheter av information i samband med diagnos av fetal hjärtmissbildning. Avsikten är att fokusera på föräldrarnas upplevelse av den information som ges i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning samt på behov av uppföljning och stöd under den fortsatta graviditeten. Denna första del av projektet är en deskriptiv och explorativ intervjustudie. Intervjuerna kommer att genomföras ca 1 månad efter den prenatala diagnosen samt 6 månader efter barnets födelse. Paret intervjuas var för sig och rekryteras via den fosterkardiologiska mottagningen på KKÖ i Göteborg. 2. Psykosociala konsekvenser av fosterkardiologisk diagnos. Syftet är att undersöka förekomst av psykisk ohälsa hos blivande föräldrar som fått besked att deras foster har en hjärtmissbildning. Denna del av projektet är en prospektiv fall-kontroll studie där variablerna vi avser studera ska undersökas med validerade enkäter. Som jämförelsegrupper studeras dels föräldrar som fått besked om barnets hjärtfel efter födseln som rekryteras vid den barnkardiologiska enheten på Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus i Göteborg. Dels en grupp föräldrar som fått ett friskt barn efter en okomplicerad graviditet som rekryteras vid Kvinnokliniken på Östra sjukhuset i Göteborg, kvinnokliniken vid Södra Älvsborgs sjukhus i Borås, kvinnokliniken vid Norra Älvsborgsjukhus i Trollhättan. Vetenskaplig rapport 1. Bratt, E-L. ; Östman-Smith, I. (2014). Effects of lifestyle changes and high-dose β-blocker therapy on exercise capacity in children, adolescents, and young adults with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiol Young. [Nr. 199648] Pågående doktorandprojekt Bihandledare Kawther Atallah Elissa: "Children with chronic diseases and their families living in the West Bank". Åsa Burström: ”Transition from Child Health Care to Adult Health Care for adolescents born with Congenital Heart Disease –A multicenter study”. Doktorand vid Karolinska institutet. 72 Barnkardiologi Huvudman Mats Mellander [email protected] Medarbetare Marie Bartos Gunnar Bergman Ewa-Lena Bratt Joanna Dangel Britt-Marie Ekman-Joelsson Helena Gardiner Katarina Hanséus Ulrike Herberg Alexander Kovacevic Katarina Lannering Boris Nilsson Annika Rydberg Sven-Erik Sonesson Gerald Tulzer Annika Öhman Finansiärer Hjärt-Lungfonden Pre- och postnatal diagnos och behandling av ductusberoende hjärtmissbildningar Bakgrund och övergripande målsättning:Målsättningen är att förbättra behandlingsresultaten av nyfödda med ductusberoende hjärtfel. Dessa barn riskerar avlida om diagnosen inte ställs innan fosterförbindelsen (ductus arteriosus) spontant och helt normalt stängs efter födseln. Coarctatio aortae (CoA), isolerad transposition av de stora artärerna (TGA), aortastenos (AS) och hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) är sådana hjärtfel. HLHS tillhör gruppen enkammarhjärtan, vilket innebär att det endast finns en fungerande kammare, denna grupp har sämre behandlingsresultat jämfört med andra hjärtfel. Tidigare forskning har visat att fetal AS kan progrediera till HLHS. Forskningen har av det skälet också som målsättning att undersöka om det går att förhindra att detta hjärtfel uppstår genom att göra en ballongvidgning av klaffen i kroppspulsådern på foster som diagnostiserats med AS. Vår forskning syftar också till att förbättra behandlingen av foster med tachyarytmier. Late diagnosis of coarctation in spite of prenatal ultrasound and postnatal pulse oximetry Lannering K, Bartos M, Mellander M. Målsättning: Att förbättra diagnostiken av CoA före födseln och innan utskrivning från BB. Resultat: I en populationsbaserad kohortstudie av CoA 2003-2013 identifierades 90 fall efter en genomgång av barnhjärtkirurgiska register, Dödsorsaksregistret och Rättsmedicinalverkets register. Endast 3 % upptäcktes före födseln och pulsoximetriscreening upptäckte 21%. Drygt hälften (52%) skrevs ut odiagnostiserade från BB. Ett barn avled i hemmet och diagnosen ställdes först vid obduktion. Av de utskrivna var 49% i ett kritiskt tillstånd vid inkomsten till sjukhus. Således visar studien att varken fosterdiagnostik med ultraljud, så som den praktiseras idag i Sverige, eller screeningundersökning med pulsoximetri innan hemgång från BB är tillräckligt bra metoder för att upptäcka CoA. Fortsatt arbete för att förbättra fosterhjärtdiagnostiken vid landets mödravårdsenheter samt kvalitetssäkring av barnläkarundersökningen av alla nyfödda är därför nödvändigt. Även om pulsoximetri är en mycket effektiv screeningmetod för andra livshotande hjärtfel hos nyfödda är det viktigt att framhålla dess begränsningar just vad gäller CoA för att inte införandet av pulsoximetri skall leda till att kvaliteten på barnläkarundersökningen undermineras. Patientnytta och klinisk betydelse: Resultaten visar att förbättringar i diagnostiken under graviditeten är nödvändiga för att minska risken att nyfödda med CoA blir kritiskt sjuka efter födseln. Kvaliteten på screeningen för hjärtfel hos foster är ojämn över landet och studien visar att pulsoximetri, som är en bra screeningmetod för andra livshotande hjärtfel, inte är tillräckligt bra för screening av nyfödda med avseende på CoA. 73 Pulse oximetry screening and prenatal diagnosis play complementary roles in reducing risks in simple transposition of the great arteries. Bartos M, Lannering K, Mellander M. Målsättning: Att förbättra diagnostiken av transposition av de stora artärerna (TGA) före födseln och innan utskrivning från BB. Resultat: I en populationsbaserad studie av TGA 2003-2013 med samma design som tidigare beskrivna studie fann vi att av 89 fall upptäcktes endast 3 före födelsen och att inget av de 31 barn som föddes på sjukhus med pulsoximetriscreening skrevs hem från BB jämfört med 10 av de 55 som föddes på sjukhus som ännu inte infört pulsoximetriscreening. Knappt 20% hade svår syrebrist direkt efter födseln varav ett barn avled efter ett misslyckat försök på hemortssjukhuset att öppna förmaksskiljeväggen genom så kallad ballongsprängning (Rashkindseptostomi) och övriga utvecklade kramper eller andra neurologiska symptom före hjärtoperationen eller krävde återupplivning eller behandling med hjärtlungmaskin (extracorporeal membranoxygenering) för att överleva. Sammanfattningsvis visar studien att pulsoximetriscreening upptäcker alla fall med TGA men nästan vart femte är kritiskt sjukt direkt efter födseln vilket inte kan förhindras med pulsoximetri. Diagnos av hjärtfelet före födseln skulle möjliggöra att förlossningen kunde planeras ske på sjukhus med kompetens att utföra Rashkindseptostomi omedelbart efter födseln. TGA skiljer sig i detta avseende från CoA eftersom ett barn med CoA kan stabiliseras inför transport med en intravenös infusion av prostaglandin för att förhindra stängning av ductus arteriosus. I nästan 20% av nyfödda med TGA är detta inte tillräckligt utan det behövs en akut Rashkindseptostomi. Patientnytta och klinisk betydelse: Resultaten visar att förbättringar i diagnostiken under graviditeten är nödvändiga för att minska risken att nyfödda med CoA och TGA blir kritiskt sjuka direkt efter födseln. Kvaliteten på screeningen för hjärtfel hos foster är ojämn över landet och våra studier visar vikten av fortsatt arbete på nationell nivå för att öka denna. Does fetal aortic valvuloplasty alter the natural history of aortic stenosis? Results of a retrospective, multicenter study in 214 patients Kovacevic A, Öhman A, Tulzer G, Herberg U, Dangel J, Bartrons J, Carvalho J, Fesslova V, Jicinska H, Sarkola T, Toler AJ, Mellander M, Gardiner HM. Målsättning: Att studera om ballongvidgning av klaffen i kroppspulsådern hos foster med aortastenos (AS) minskar risken att hjärtfelet förvärras till hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) under den fortsatta graviditeten. Resultat: I denna europeiska multicenterstudie inkluderades 214 foster med AS från 23 centra i 12 europeiska länder. Ballongvidgning genomfördes på 67 foster och var tekniskt framgångsrik i 59 fall varav 48 föddes levande. Denna grupp jämfördes därefter med en grupp foster med lika svår AS som inte genomgått ballongvidgning under fosterstadiet. Efter 4 års uppföljning kunde inga signifikanta skillnader påvisas avseende överlevnad eller om barnet levde med ett enkammar- eller tvåkammarsystem. Ett andra steg i analysen var ”funnel plots” som visade att centra med störst volym hade de bästa resultaten (=störst andel överlevande barn med tvåkammarsystem). Våra resultat kan alltså inte bekräfta tidigare rapporter från bl.a. Boston att ballongvidgning av aortaklaffen under fostertiden kan förhindra utveckling av AS till HLHS. Tidigare studier har saknat matchad kontrollgrupp och vår studie har redan lett till diskussioner med gruppen i Boston om att starta en gemensam randomiserad studie av sådan fosterbehandling. Patientnytta och klinisk betydelse: Vår studie är den största studien hittils i världen på foster med AS och visar att ballongvidgning av aortaklaffen hos foster, så som den praktiseras idag i europa, inte medför någon säker förbättring av prognosen för dessa patienter och att denna behandling bör centraliseras till ett fåtal centra om den skall ha förutsättningar att vara framgångsrik. Vår forskning visar också önskvärdheten av en prospektiv randomiserad studie för att slutgiltigt avgöra behandlingens eventuella nytta. Hypoplastic Left Heart Syndrome. Epidemiology and Outcome in Sweden 1993-2013 – A National Cohort Study. Annika Öhman, Gunnar Bergman, Sven Erik Sonesson, Milad El-Segaier, Katarina Hanseus, Torsten Malm, Boris Nilsson, Annika Rydberg, Mats Mellander Målsättning: Att kartlägga hur överlevnaden vid HLHS har förändrats i Sverige under den senaste 20-årspe74 rioden i relation till utveckling och förbättring av fosterdiagnostik samt förbättrade behandlingsmetoder. Resultat: Studien är en nationell populationsbaserad multicenterstudie (Göteborg, Stockholm, Lund och Umeå) och utgörs av en retrospektiv registerstudie. Lokala fosterdatabaser, Medicinska födelseregistret, Missbildningsregistret, Registret för övervakning av fosterskador och kromosomavvikelser, det nationella registret för barn med hjärtsjukdom (Swedcon), Dödsorsaksregistret och Rättsbase har genomsökts. Under åren 1993-2013 genomgick 139 barn med HLHS hjärtkirurgi. Sjuttionio av 139 (57%) var i livet i augusti 2014. Överlevnad (definierat som överlevnadstid utan hjärttransplantation) ökade signifikant mellan varje 5-årsperiod och sannolikheten för 5 års överlevnad efter första hjärtoperationen var 88% för pojkar födda med HLHS 2008-2013 och 73% för flickor. Förutom kön var lägre födelsevikt en riskfaktor för död. Förekomsten av HLHS vid 18 veckors graviditetslängd var 20/100 000 foster motsvarande 280 foster med HLHS i Sverige 1997-2010. Etthundrafyrtioen av 280 föddes levande och 95 opererades. Andelen som upptäcktes redan under fosterstadiet ökade från 37/90 (41%) 1997-2001 till 69/89 (78%) 2007-2010. Andelen foster med HLHS som föddes levande minskade från 61/90 (68%) 1997-2001 till 29/89 (33%) 2007-2010. Parallellt med detta ökade andelen av alla levande födda med HLHS som opererades från 38/61 (62%) till 24/29 (83%) och andelen av alla med HLHS (vid 18 veckors graviditetslängd) som var i livet i augusti 2014 var 15/90 (17%) 1997-2001 och 19/89 (21%) 2007-2010.Sammanfattningsvis visar studien att den ökande andelen av graviditeter med foster med HLHS som avbryts balanseras av en ökande andel av alla levande födda som genomgår kirurgi och en ökande överlevnad efter kirurgi. Slutresultatet är ett i stort sett oförändrat antal överlevande barn med HLHS. Patientnytta och klinisk betydelse: Vår studie av HLHS är den första nationella populationsbaserade studien av HLHS i världen som beskriver den förändrade epidemiologin vid detta hjärtfel. Det är betydelsefullt att kartlägga effekterna av ökande prenatal diagnostik på graviditetsavbrytanden och neonatal pre- och postoperativ mortalitet för att kunna optimera vården av barn med HLHS. Treatment and long-term outcome in 153 cases of fetal tachyarrhythmia Ekman-Joelsson BM, Mellander M, Lagnefeldt L, Sonesson SE. Målsättning: Att undersöka behandlingsresultat och långtidsprognos vid hjärtarytmi hos foster. Resultat: I denna två-centerstudie (Göteborg och Stockholm) studerades samtliga fall (n=153) av fostertakykardi mellan åren 1990-2012. 28 % hade förmaksfladder och 63% återkopplingstakykardi. Hjärtsvikt med vätskeansamling i fosterkroppen (hydrops) förelåg i 29%. Transplacentär behandling (behandling av fostret genom att ge den gravida kvinnan medicin) med digoxin och eller sotalol gavs i 99 fall vilket resulterade i övergång till normal sinusrytm i 70% av de utan hydrops och 61% av de med hydrops. Etthundrafyrtiofyra överlevde (inget foster utan hydrops avled) och vid 8 års medianuppföljning hade 123/134 inga fortsatta problem med arytmier. Patientnytta och klinisk betydelse: Studien av fosterarytmier är en av de största i världen och unik genom den långa uppföljningstiden. Samarbetet mellan Göteborg och Stockholm förstärker ytterligare samarbetet mellan de två största fosterkardiologiska enheterna i landet vilket kommer att komma våra patienter till del i form av förbättringar i behandlingen av fosterarytmier. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. 1. Mellander M, Gardiner H. Fetal therapy, what works? – An overview. Cardiol Young 2014:24(Suppl 2):36-40 2. 2. Kovacevic A, Roughton M, Mellander M, Öhman A, Tulzer G, Dangel J, Magee AG, Mair R, Ghez O. Fetal aortic valvuloplasty: investigating institutional bias in surgical decision making. Ultrasound Obst Gynecol 2014;44:538-44 3. 3. de-Wahl Granelli A, Meberg A, Ojala T, Steensberg J, Oskarsson G, Mellander M. Nordic pulse oximetry screening – implementation status and proposal for uniform guidelines. Acta Paediatr 2014;103:1136-42. 75 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Annika Öhman. Pre- och postnatal diagnos och behandling av hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom. Boris Nilsson. Resultat av kirurgisk behandling av hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom och vissa andra enkammarhjärtan som opereras med modifierad Norwood. Övrig handledning (ST) Marie Bartos. Populationsbaserad studie av betydelsen av prenatal diagnostik och postnatal pulsoximetri vif transposition av de stora artärerna. Katarina Lannering. Populationsbaserad studie av pre- och postnatal diagnostik vid coarctatio aortae. 76 Barnkardiologi Huvudman Birgitta Romlin Medarbetare Håkan Wåhlander Fariba Baghaei Fredrik Söderlund Eva Strömvall-Larsson Mats Synnergren Boris Nilsson Stefan Hallhagen Finansiärer ALF The Swedish Heart and Lung Foundation Gothenburg Medical Society The Queen Silvia Children’s Hospital Research Foundation Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi Barnhjärtkirurgin har utvecklats dramatiskt under de senaste decennierna, idag opereras allt från för tidigt födda barn till ungdomar som vuxit upp med ”medfödda” hjärtfel. Blödning under och efter hjärtkirurgi är fortfarande vanligt och en av de allvarligaste komplikationerna. Stora mängder transfusioner av blodprodukter kan också bidra till att öka sjukligheten och dödligheten i denna patientgrupp. Åtgärder för att begränsa blödning och transfusioner av blodprodukter har idag hög prioritet både inom barn- och vuxen hjärtkirurgi. Projektets övergripande syfte är att studera om dynamisk monitorering av koagulation och trombocytfunktion under och efter barnhjärtkirurgi kan leda till ett bättre strukturerat och individanpassat omhändertagande avseende per och postoperativ blödningskontroll, transfusionsbehov samt farmakologisk behandling avseende trombocythämning för att påverka uppkomst av trombos efter hjärtkirurgi. Målet med studien är att: 1. Minska blödning och transfusioner genom att mäta blodets koagulationsförmåga (levringsförmåga) hos barn som hjärtopererats. 2. Tidigarelägga diagnosen av eventuell koagulationsrubbning genom att göra mätningarna redan under operationen, när patienten fortfarande är på hjärtlungmaskin. 3. Följa effekten av läkemedel som hämmar blodplättarna (acetylsalicylsyra) då vissa patientgrupper behöver denna medicin för att inte bilda blodproppar efter operation. 4. Kartlägga blodplättarnas funktion under hjärtoperationen. Rutinmässig mätning av koagulationsförmågan, i kombination med klinisk bedömning av blödningsstatus under barnhjärtkirurgi, minskar dramatiskt andelen transfunderade barn och mängden blodprodukter. Mätningarna gör det också möjligt att bedöma varje barns specifika behov av blodprodukter. Studierna visar också att det går att få fram analysresultaten snabbare genom att mäta koagulation och funktionen hos blodplättarna redan under tiden på hjärtlungmaskin. Detta gör att man får tidig information om eventuell försämring i barnets koagulationsförmåga och då kan vidta åtgärder i tid. Monitoring of coagulation and platelet function in paediatric cardiac surgery Summary Paediatric cardiac surgery has developed dramatically during the last decades. Today, a wide range of patients is operated on-from premature neonates to grown up children with congenital heart disease. Excessive bleeding during and after cardiac surgery is still common, and it is one of the most serious complications. In this thesis, we consider different aspects of mo77 nitoring of coagulation and platelet function during and after paediatric cardiac surgery. The aims were to determine (1) whether thromboelastometry analyses can be accelerated, (2) whether routine use of intraoperative thromboelastometry reduces perioperative transfusions, (3) whether platelet inhibition can be monitored with impedance aggregometry in children with systemic-to-pulmonary shunts, (4) how platelet count and function varies periopera-tively, (5) whether ultrafiltration influences coagulation and platelet function, and (6) whether thromboelastometry detects clinically significant platelet dysfunction. Paediatric patients undergoing cardiac surgery were included in five prospective studies. Coagulation was assessed with standard laboratory tests and thromboelastometry while platelet function was assessed with impedance aggregom-etry. Thromboelastometry can be accelerated by performing the analysis before ultrafiltration and weaning of cardiopulmonary bypass, and by analyzing clot firm-ness after 10 minutes. Routine use of intraoperative thromboelastometry reduces the overall proportion of patients receiving transfusions (64% vs. 92%, p < 0.001). Impedance aggregometry can be used to monitor anti-platelet effects of acetyl sali-cylic acid after shunt implantation in paediatric patients. A substantial proportion of the patients are outside the therapeutic range 3-6 months after surgery. There are substantial reductions both in platelet count and platelet function during and im-mediately after surgery. Platelet function, but not platelet count, recovers during the first 24 hours after surgery. Ultrafiltration has no or limited effect on platelet count, platelet function, and thromboelastometry analyses. Thromboelastometry has ac-ceptable ability to detect intraoperative but not postoperative ADP-induced platelet dysfunction. Monitoring of coagulation and platelet function gives important in-formation about haemostatic disturbances during and after paediatric cardiac sur-gery. Routine monitoring of the coagulation markedly reduces transfusion requirements in paediatric cardiac surgery. After surgery, more specific platelet tests are necessary to assess platelet function. 78 Barnkardiologi Huvudman Anders Jeppsson [email protected] Medarbetare Fredrik Söderlund Birgitta Romlin Albert Castellheim Finansiärer ALF The Swedish Heart and Lung Foundation Gothenburg Medical Society The Queen Silvia Children’s Hospital Research Foundation. In vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood from infants and children Summary Ticagrelor, a novel platelet inhibitor acting on the ADP-dependent P2Y12 receptor, is currently approved for treating adults with acute coronary syndrome. The effect of ticagrelor in children has not been explored. The aim is to evaluate if the in vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood samples from children of different age is different as compared with in blood samples from adults. Blood samples from 36 healthy children grouped by age (0-2 months, n=6; 2-6 months, n=6; 6 months-2 years, n=6; 2-6 years, n=10; 6-12 years, n=8) and 13 adults will be collected for in vitro analysis using vasodilator stimulated phosphoprotein phosphorylation (VASP) assay in whole blood and ADP-induced light transmission aggregometry (LTA) in platelet rich plasma. Ticagrelor (0.01 – 10 µmol/L) will be added in vitro and its potency assessed by calculating the concentration that provides 50% inhibition of the maximum response (IC50). This in vitro study will help establish whether the clinical doses of ticagrelor in children will be significantly different from those of adults. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Faraoni, D. ; Willems, A. ; Romlin, B. S. et al. (2014). Development of a specific algorithm to guide haemostatic therapy in children undergoing cardiac surgery: A single-centre retrospective study. European journal of anaesthesiology. [Nr. 206553] 2. Romlin, B. S. ; Söderlund, F. ; Wåhlander, H. et al. (2014). Platelet count and function in paediatric cardiac surgery: a prospective observational study. British journal of anaesthesia. 113 (5) s. 847-854. [Nr. 203461] 79 80 Barnkardiologi Huvudman Jan Sunnegårdh [email protected] Medarbetare Carmen Ryberg Malin Boberg Charlotta Leffler Malin Thorson Håkan Wåhlander Shalan Fadl Cecilia Olofsson Janus Freyr Gudnason Christina Polte Håkan Berggren Mats Synnergren Björn Söderberg Jens Böhmer Eva Strömvall-Larsson Elin Granbom Estelle Naumburg Finansiärer Stiftelsen Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus forskningsfond Hjärt- och Lungfonden FoU Västra Götaland ALF Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död Sammanfattning Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan 1994, i vissa fall med ännu längre uppföljningstid. Överlevnad studeras med kontroll mot folkbokföringsregistret och riskfaktorer för död vid journalgenomgång retrospektivt. Vid uppföljning i januari 2012 (median uppföljningstid från födelsen 12,9 år) var överlevnad i hela materialet (2439 patienter) 92,5%. Överlevnad hos barn opererats till tvåkammarsystem (2135 patienter) var 95%, hos barn med endast en hjärtkammare (320 patienter) 73%. Exempel på pågående projekt är; I. Nationell uppföljning av patienter opererade för truncus arteriosus communis II. Pågående studie av långtidsöverlevnad och riskfaktorer för död efter kirurgi för valvulär aortastenos. III. Studie av psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel Summary Long-term outcome after surgery/or catheter treatment for congenital heart defects is studied. The patient population consists of patients having had surgery in our institution since 1994. Survival is cross-checked against the National Population Registry and risk factors for death are studied by retrospective analysis of patient charts. At follow-up in January 2012 (median follow-up after birth 12.9 years) of 2439 patients survival was 95% in patients with biventricular repairs (2135 patients) and 73% in patients with univentricular heart malformations.Examples of specific ongoing projects are; I. National follow up patients operated due to truncus arteriosus communis II. Long-term survival and risk factors for death after surgery for valvular aortic stenosis III. Psychological development and quality of life in children after surgery or catheter intervention for congenital heart defects Population-based epidemiological study in West Sweden of dilated cardiomyopathy during childhood Retrospektiv journal- och registerstudie där patienter som inkluderas var 0-18 år vid diagnos av dilaterad kardiomyopati under tidsperioden 19902013, boende I Västra Götaland. Data som inhämtas är demografiska data, symtom vid debut, ekokardiografiska variabler vid diagnos och kontroller, eventuell virusdiagnostik, ämnesomsättningsrubbningar, EKG-fynd, medicinsk behandling, eventuellt mekaniskt cirkulationsunderstöd, hjärttransplantation och orsak till död. 81 All patients with dilated cardiomyopathy, aged 0-18 years at the time of diagnosis and living in West Sweden 1990-2013 will be included. Echocardiographic data at the time of diagnosis and follow up studies will be retrieved by retrospective study of medical charts. Other variables that will be studied are symptoms at the time of diagnosis, demographic data, possible viral diagnosis, metabolic disturbances, ECG, pharmacological treatment and possible mechanical support, heart transplantation, and cause of death. Studie av resultat efter kirurgi för valvulär aortastenos, riskfaktorer för död på lång sikt Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, Lundell B, Naumburg E. Evaluating national guidelines for the prophylactic treatment of respiratory syncytial virus in children with congenital heart disease. Acta Paediatr. 2014; 103:840-45. 2. Skogberg G, Lundberg V, Lindgren S, Gudmundsdottir J, Sandström K, Kämpe O, Annerén G, Gustafsson J, Sunnegårdh J, van der Post S, Telemo E, Berglund M, Ekwall O. Altered expression of autoimmune regulator in infant Down syndrome thymus, a possible contributor to an autoimmune phenotype. J Immunol. 2014 Sep 1;193 (5):2187-95. Doktorander Shalan Fadl. Epidemiologisk kartläggning av dilaterad kardiomyopati i Västra Götaland Cecilia Olofsson. Kartläggning av resultat efter kirurgi hos barn och ungdomar 1994-2014 för valvulär aortastenos, särskilt studie av långtidsöverlevnad och riskfaktorer för död Christina Polte. Analys av dödsorsaker efter behandling för medfött hjärtfel Jens Böhmer. Resultat efter kirurgi för kärlring Carmen Ryberg. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn och ungdomar efter kirurgi och/eller kateterbehandling för medfött hjärtfel Elin Granbom. RSV profylax hos hjärtsjuka barn 82 Barnkardiologi Huvudman Håkan Wåhlander hakan.wahlander@ vgregion.se Medarbetare Fariba Baghaei Thomas Higgins, Lund Anders Jeppson Krister Nilsson Birgitta Romlin Mats Synnergren Eva Strömvall-Larsson Mats Synnergren Boris Nilsson Stefan Hallhagen Finansiärer ALF Hjärt-Lungfonden I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel Sammanfattning Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i hjärt-lungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter, förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen (tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och rikta transfusionsbehovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar. Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/eller fibrinogen ges till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick plasma från 78 till 14%. Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning. Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint i förhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet. Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av shuntocklusion. II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn Sammanfattning Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos 83 barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare, där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider – ANP och BNP – ökar natriures och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärtminutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad på barn och i närvaro av intrakardiell shunt. Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet. Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika farmakologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminutvolymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärt-lungmaskinsanvändning. Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter. III. Hjärttransplantation på barn – en långtidsuppföljning Sammanfattning Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen av svår icke-reveribel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till 2009. Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och listas för hjärttranplantation. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Romlin, B. S. ; Söderlund, F. ; Wåhlander, H. et al. (2014). Platelet count and function in paediatric cardiac surgery: a prospective observational study. British journal of anaesthesia. 113 (5) s. 847-854. [Nr. 203461] 84 Barnkardiologi Huvudman Ingegerd Östman-Smith ingegerd.ostman-smith@ pediat.gu.se Medarbetare Pari Allahyari Ewa-Lena Bratt Annica Dahlström Anne de-Wahl Granelli Cecilia Falkenberg Peter Friberg Thomas Gilljam Stefan Hallhagen Davood Javidgonbadi Boris Nilsson Eva Strömvall-Larsson Björn Söderberg Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Improved detection and treatment of heart disease in children The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children’s hospital spans over many wide fields, but all of them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided into early diagnosis of heart disease, perioperative management and surgical technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia management and late physical, developmental and psychosocial consequen- ces of cardiac surgery. Some of these fields are separately reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander, Mats Mellander och Jan Sunnegårdh. I. Early diagnosis of congenital heart disease About 1-2 per 1 000 live-born children have a duct/dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable pro- portion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated delive- ries, this has lead to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospec- tive review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiag- nosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neu- rological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. II. Post-natal screening (de-Wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers) Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early detection of CCHD but these studies contained too few patients with ductdependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oxi-meters on 200 term normal newborns with echocardio- graphically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days). 85 III. Peri-operative management In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres, the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% (1988-1991) to 1,9% (1995-1997). This is a figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8% in United Kingdom centres, and 7,4% in a German multi-institution survey, and an in-hospital mortality of 2,9% in a US multi-institutional survey. However, particularly with infants with a univentricular palliation, there are considerable issues with late between operative stages mortality and neuro-developmental handicap. Thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. These are reported by H Berggren, H Wåhlander and M Mellander. IV. Interventional cardiology The paediatric cardiology department at Queen Silvia Children’s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after balloon- dilatation of coarctation of the aorta. Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device, still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to conside- rable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable. V. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect (Söderberg, Solymar, Larsson, Thommen, Bernhard, Hallhagen, Östman-Smith) Breakthroughs achieved: Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at all times after implantation, satisfac- tory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications. We have performed an international multi-centre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both children and adults. This device has had some problems with late wire fracture (as have most devices based on a nitinol skeleton), and a new improved device with a resorbable skeleton, and all wires enclosed with an outer membrane has now been developed, and is being tested. This has the advantage of reducing risk of late device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is carried out together with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland. Also in collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a nonexistent or dysfunctional pulmonary valve. VI. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Söderberg, Östman-Smith) Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure are planned, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of device-and procedure safety. VII. Heart muscle disorders Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Östman-Smith, Bratt, de- Wahl Granelli, Allahyari, Javidgonbadi) Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the ef86 fect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved: Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase and glycogen synthesase mutations. Future aim: To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening (largely completed, one last publication being prepared). To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients (ongoing). To improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation. A national collaboration is assessing the predictive value of ECG-risk score compared with other risk factors that have been proposed for adult patients with HCM. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. This is now carried out in collaboration with Department of Cardiology, and Clinical Molecular Genetics in Oxford University (professor Hugh Watkins and Anneke Seller), where we can screen for 13 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy, and have commenced total exome screening in two selec- ted pedigrees with familial HCM and negative 14 gene screening. To define ECG-criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. To assess long-term results of different methods for treatment of outflow tract onbstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay; surgical myectomy, a case-control study within the Västra Götaland cohort. Early Results: We have identified that the ECG Risk score, which is the most powerful individual predictor for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy as yet published. We have found that quality of life is not per- manently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. Early preliminary results from the treatment trial suggest that beta-blocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance in comparison with individuals treated with life-style changes only. Long-term aim: To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression. VIII. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease Arterial switch correction of transposition (Falkenberg, Hallhagen, Nilsson B, Nilsson K, Gilljam, Friberg, de-Wahl Granelli, Dahlström, Östman-Smith) Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division of the majority of the sympathetic nerves entering the heart. Breakthrough: We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary bypass with sec- tion and re-suturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using sham-operated litter- mates as controls. Key findings obtained: Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart rates, mean (SD) 112 (12) beats/min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to norepinephrine in the Langendorff-preparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80% increase in heart rate induced by 0.016 (0.009) micro-grams noepinephrine/mL perfusate in ASO-hearts versus 0.030 (0.006) micrograms/mL perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on norepinephrine-stimula- tion 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4) versus 3.1 (0.4) mL/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combina87 tion of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands. These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively, and long-term relevance for arrhythmia-potential. Future studies: We have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of ASO on capil- lary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry. Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms if coronary stenoses develop. This work will be carried out in cooperation with dr S. Yen Ho at the Royal Brompton Hospital. IX. Human Studies We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting and post-exercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with angi- ography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear unimpaired. Further studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress. Long-term aim: Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation. Fontan-circulation (Strömvall-Larsson, & co-workers in Umeå and Lund) Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or total cavo-pulmonary bypass were studied. Key findings: Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. Bubblecontrast echo- cardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood. Planned studies: Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis, now in an extended collaboration with the paediatric Cardiology units in Umeå and Lund. Long-term aim: To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the above results sug- gest that ACE-inhibition may not be the best therapy. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bratt, E-L. ; Östman-Smith, I. (2014). Effects of lifestyle changes and high-dose β-blocker therapy on exercise capacity in children, adolescents, and young adults with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiology in the Young. [Nr. 199648] 2. Vahlquist, A. ; Virtanen, M. ; Hellström-Pigg, M. et al. (2014). A Scandinavian case of skin fragility, alopecia and cardiomyopathy caused by DSP mutations. Clinical and experimental dermatology. 39 (1) s. 30-4. [Nr. 194128] 3. Östman-Smith, I. (2014). Beta-blockers in Pediatric Hypertrophic Cardiomyopathies. Reviews on recent clinical trials. [Nr. 204882] 4. Östman-Smith, I. (2014). Differential diagnosis between left ventricular hypertrophy and cardiomyopathy in childhood. Journal of Electrocardiology. 47 (5) s. 661-668. [Nr. 203443] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Björn Söderberg. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect. 88 Neonatologi Huvudman Kristina Bry [email protected] Medarbetare Kari Alitalo Anna Gund Ola Hafström Elisabet Hentz Anna Hogmalm Bengt-Arne Sjöqvist Helena Wigert Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Bronchopulmonary dysplasia: pathogenetic mechanisms, long-term sequelae, and role of microbiota Summary BPD is an important chronic lung disease in premature infants. We will study factors contributing to BPD in a transgenic animal model and in preterm infants. Aims: Translational studies: A1. To study the long-term effects of BPD on lung structure and function in a transgenic model of BPD. A2. To study the role of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway in the development of BPD. A3. To study the effects of insulin-like growth factor-I on the developing lung. A4. To study the impact of repeated inflammatory exposure on lung development. Clinical studies. B1. To study the relationship of microbial colonization of the preterm infant at birth with the development of BPD or sepsis. B2. To study the effect of the fucosyltransferase 2 gene and dietary factors on microbiota of the infant's gastric fluid and stool. Preliminary results: A1. BPD leads to emphysema in the adult lung and increased airway reactivity. A2. Inhibition of the PI3K pathway improves lung alveolarization. A3. IGF-I causes lung inflammation and injury. A4. Repeated inflammatory exposure promotes lung injury. B1. Levels of inflammatory cytokines in gastric fluid at birth are associated with chorioamnionitis. Clinical relevance: Our results suggest that premature infants are at risk of abnormal lung structure and function in adulthood. Understanding pathogenetic mechanisms of BPD is vital to the development of new treatments for this illness. Defining the contribution of microbiota to illnesses of the neonate may make it possible to improve clinical outcomes of these infants. Frågeställning: BPD är en viktig kronisk lungsjukdom hos prematura barn. Vårt mål är att definiera faktorer som påverkar utvecklingen av BPD hos transgena djur och prematura barn. Arbetsplan: Translationella studier. A1. Att studera hur BPD påverkar lungfunktion och struktur hos vuxna. A2. Att studera hur PI3K-signalering påverkar BPD. A3. Att studera hur IGF-I påverkar den nyfödda lungan. A4. Att studera hur upprepad inflammation påverkar lungans utveckling. Kliniska studier. B1. Att studera hur bakteriell kolonisering vid födsel påverkar risken för BPD eller sepsis. B2. Att studera hur fucosyltransferas 2 genen och diet påverkar microbiota i barnets magsäcksvätska och avföring. Preliminära resultat: A1. BPD leder till emfysem och ökad luftvägsmotstånd hos vuxna. A2. Inhibering av PI3K-signalering förbättrar lungans alveolär utveckling. A3. IGF-I förorsakar lunginflammation och -skada hos nyfödda djur. A4. Upprepade episoder av inflammation leder till ökad skada. B1. Inflammatoriska cytokiner i barnets magsäcksvätska korrelerar med korioamnionit. Klinisk relevans: Våra resultat antyder att BPD leder till lungskada hos vuxna. Att förstå patogenetiska mekanismer av BPD är viktigt för att kunna utveckla behandlingar för att förhindra eller bota denna sjukdom. Att förstå 89 hur microbiota påverkar inflammatoriska sjukdomar hos nyfödda ger nya möjligheter att förbättra deras utfall. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Wigert H, Dellenmark Blom M, Bry K. Parents' experiences of communication with neonatal intensivecare unit staff: an interview study. BMC Pediatr. 2014 Dec 10;14(1):304. 2. Hogmalm A, Bry M, Strandvik B, Bry K. IL-1beta expression in the distal lung epithelium disrupts lung morphogenesis and epithelial cell differentiation in fetal mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Jan 1;306(1):L23-34 90 Neonatologi Huvudman Anders Elfvin [email protected] Medarbetare Ingegerd Adlerberth Kristina Bry Simon Lindquist Amanda Magnusson Kenneth Sandberg Diana Swolin-Eide Matilda Wahlberg Agnes Wold Finansiärer ALF Drottning Silvas barn- & ungdomssjukhus forskningsfond Svenska Läkaresällskapet Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn Sammanfattning Neonatal sepsis är globalt sett den vanligaste dödsorsaken för nyfödda barn. Incidensen av neonatal sepsis i västvärlden är ca. ett till fyra fall per 1000levande födda. NEC drabbar framför allt prematurfödda barn som vårdas på en neonatal intensivvårdsavdelning (NICU). Trots att potenta antibiotika används inom modern neonatalvård fortsätter mortaliteten och morbiditeten att vara hög vid sepsis och NEC. Betydelsen av tarmflorans sammansättning, både avseende diversitet och förekomsten av vissa bakteriestammar, och risken att insjukna i sepsis och NEC är ofullständigt klarlagd. Osteopeni (Osteopenia of prematurity, OOP) är ett välkänt problem hos prematurfödda barn. Nya djurstudier, bland annat från Sahlgrenska akademin, påvisar ett samband mellan tarmflora och bentäthet. Prematurfödda barn utsätts ofta för upprepade och långa antibiotikakurer under sina första levnadsveckor. Vår hypotes är att ostopeni hos dessa intensivvårdade prematurfödda barn delvis kan förklaras av en oförmåga att bygga upp en normal tarmflora. Detta är ett möjligt samband som enligt vår kännedom aldrig tidigare är studerat på nyfödda barn. Specifika mål med studien är: 1) Att studera betydelsen av tarmflorans sammansättning för utveckling av den inflammation som normalt sett ses i tarmen hos det nyfödda barnet. 2) Att studera hur tarmflorans sammansättning påverkar risken att insjukna i sepsis och NEC hos prematurfödda barn. 3) Att studera hur tarmkolonisationen hos det prematurfödda barnet är kopplad till annan neonatal sjuklighet såsom uppfödningsproblem och öppetstående ductus arteriosus (PDA). 4) Att undersöka tarmflorans betydelse för bentäthet och kroppssammansättning hos prematurfödda barn. Samt att jämföra om prematurfödda barn som haft NEC har en annan bentäthet och kroppssammansättning än prematurfödda barn som ej haft NEC. Pågående arbeten: 1. Prospektiv studie av tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit och sepsis Hittills har drygt 40 barn födda före 28 fulla gestationsveckor inkluderats i studien. Totalt kommer 60 prematurfödda barn att inkluderas över en tidsperiod av ca. tre år. I samband med födelsen samlas magsaft in för mikrobiologisk analys. Med regelbundna täta intervall tas prov från avföring, magsaft, munhåla, hud och bröstmjölk. För barn som vårdas i respirator analyseras även trachealsekret. Proverna analyseras avseende inflammation och bakterieväxt med odling och icke odlingstekniker där bl.a. bakteriellt 16S rDNA identifieras direkt i provet vilket möjliggör identifiering även av icke-odlingsbara bakterier och ger 99 information om florans diversitet. 91 Bentäthet och kroppssammansättning studeras med Dual energy x-ray absorbtion (DXA) och BodPod (Body Composition system). 2. Tillväxt och skelettpåverkan hos för tidigt födda barn med nekrotiserande enterokolit En studie av prematurfödda barn med diagnosen NEC födda mellan åren 2008-2011 vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Barn med både kirurgiskt och medicinskt behandlad NEC har inkluderas. Barnen undersöks avseende vikt, längd, BMI och föräldrarnas längd. Om barnet haft en kirurgiskt behandlad NEC noteras hur stor del av tarmen som opererats bort. Bentäthet och kroppsammansättning har studeras med DXA. Frågeformulär besvaras av föräldrar. Barnen med NEC jämförs med kontrollbarn. 3. Studier av tidsmässigt samband mellan dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis hos barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning En retrospektiv studie av den tidsmässiga kopplingen av dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis hos barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning. Samtliga patienter som haft en navelartär och/eller navelvenkateter under åren 2011 och 2012 har studerats. Tidpunkt för kateterdragning, tidpunkt för utsättande av antibiotikautsättande, samt tidpunkt för insjuknande i infektion har noterats. Vi har funnit att hos prematurfödda barn med en födelsevikt < 1500 gram finns en ökad risk att insjukna i sepsis inom fyra dagar efter dragning av katetrar i de fall där antibiotika utsattes i samband med kateterdragning. Vidare studier pågår för att ytterligare klarlägga sambandet. Role of the intestinal microbial flora in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis, infections, and other neonatal morbidity in extremely preterm infants Summary A feared condition in premature neonates is necrotizing enterocolitis (NEC). Gut bacteria may have a role in NEC development. During a Post-Doc in Toronto, I have studied the relationship between gut bacteria and intestinal failure (IF) after NEC. Recently published animal studies have also shown that gut microbiota might be a regulator of bone mass. Specific aims to explore: 1) the role of gut bacteria for the transient inflammation in the neonatal gut 2) how the gut microbiota influences the risk of septicaemia and NEC 3) how the colonization of the premature gut is related to other neonatal morbidity like patent ductus arteriosus 4) the influence of the gut microbiota and NEC on bone mass in extremely low birth weight infants (ELBW) 5) whether there is a temporal association between umbilical catheter withdrawal and sepsis in infants in a neonatal intensive care unit (NICU) Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Elfvin, A. ; Edebo, A. ; Hallersund, P. et al. (2014). Oxidative and nitrosative stress enzymes in relation to nitrotyrosine in Helicobacter pylori-infected humans. World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology. 5 (3) s. 373-379. [Nr. 201890] Pågående doktorand Amanda Magnussson 92 Neonatologi Huvudman Maria Hafström [email protected] Medarbetare Helen Drake Kristine Hermansen Grunewald, Trondheim Björn Kadesjö Laila Kristoffersen, Trondheim Irini Makrigianni Eva Rehn Kerstin Rex Johan Robinson Marite Rygg, Trondheim Ragnhild Støen, Trondheim Ingemar Tessin Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse FoU Västra Götaland I. Longterm outcome in extreme preterm born infants – neurobehavioral aspects in a regional cohort Sammanfattning Gravt underburna barn har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med barn födda i fullgången tid. Det är i flera internationella och nationella studier visat en risk för påverkan på barnets motorik (bl.a. cerebral pares) och kognitiva utveckling. Barnens eventuella beteendemässiga svårigheter är mindre väl studerat. Neonatologin genomgår en ständig utveckling och förändring vilket innebär att resultaten från uppföljningsstudier gjorda för 10 - 15 år sedan skall tolkas med försiktighet. Syftet med denna studie är att kartlägga det extremt för tidigt födda barnets eventuella beteendeproblem vid 6.5 års ålder. Tyngdpunkt kommer att läggas på funktioner som uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och kommunikation. En förbättrad kartläggning kan dels optimera eventuella sjukvårdsinsatser, inklusive uppföljningsrutiner samt insatser i skola och omsorg för dessa barn, dels och fram för allt för att ge det enskilda barnet grunden till optimala förutsättningar för utveckling. Insamling av data är avslutad under 2014. Bearbetning av sammanställning av resultat pågår. Planering av en fortsatt nationell uppföljningsstudie av ovanstående kohort av mycket förtidigt födda barn vid 11,5 års ålder pågår. Den regionala kohorten kommer att följas ur ett utvecklingsneurolgiskt perspektiv med tyngdpunkt på uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och kommunikation. II. Cerebral palsy in the Swedish national cohort of extremely preterm infants (EXPRESS); spectrum and co morbidities I den nationella uppföljningsstudien av extremt förtidigt födda barn (EXPRESS) kommer barnen med cerebral pares att kartläggas utifrån funktionsnivå och eventuella associerade funktionshinder och sjukdomar som utvecklingstörning, syn och hörsel problem, beteendeproblem epilepsi, uppfödningssvårigheter, tillväxt och lungsjukdom. Pre-, peri- och postnatala riskfaktorer för utveckling av CP kommer att undersökas. Extremt förtidigt födda barn med CP kommer att jämföras med de barn som inte fått CP och med en matchad kontroll grupp av barn som är födda i fullgången tid. III. Non-nutritive sucking patterns in the high-risk preterm infants Mönstret av det icke-nutritiva sugbeteendet (NNS) hos friska förtidigt födda barn visar en gradvis förändring med ökad mognad. Syftet med denna studie är att se om denna rytm är påverkad hos förtidigt födda barn med cerebral patologi och/eller bronkopulmonär dysplasi (BPD) samt att undersöka om det finns ett samband mellan barnens nutritiva sugförmåga och deras NNS mönster. En speciellt framtagen datorbaserad metod används. Denna metod spelar in, identifierar, analyserar och kvantifierar den signal som erhålls då barnet su93 ger på en napp med en tryckgivare i. Studien omfattar femtiotvå barn och totalt 213 registreringar är gjorda. Fjorton barn hade en allvarlig cerebral patologi och 20 barn BPD. Barnens nutritiva sugförmåga är kategoriserad efter den mognad (postmenstruella ålder) de har då de äter all mat genom att suga (amning och/eller flaska). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Samuelsson L, Zagoras T, Hafström M. Inherited 15q24 microdeletion syndrome in twins and their father with phenotypic variability. Eur J Med Genet. 2014 Dec 16. pii: S1769-7212(14)00217-1. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.12.006. [Epub ahead of print] 94 Neonatologi Huvudman Ola Hjalmarson [email protected] Medarbetare Hrolfur Brynjarsson Staffan Nilsson Kenneth Sandberg Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Sammanfattning Detta projekt avslutades 2013. I ett antal publikationer 2011-2014 har vi redovisat resultaten av en prospektiv studie av en konsekutiv kohort mycket för tidigt födda barn med en gestationsålder vid födseln uppgående till 2327 veckor och vars mödrar var skrivna inom Stor-Göteborg. I studien har vi utvecklat metodik för att studera barnens syreupptagningsförmåga i form av syretrycksdifferensen mellan alveoler och artärblod (AaDO2) och kunnat visa, att transkutan mätning av syrgas- och koldioxidtrycket i artärblod kan ersätta tryckmätningar direkt i artärblod hos mycket för tidigt födda barn. Vi har också använt de metoder för lungfunktionsmätning hos nyfödda barn, som vi utvecklat i samarbete med Chalmers Tekniska Högskola alltsedan 1970. Projektets huvudresultat är att de långvariga syrsättningsproblem, som en majoritet av dessa omogna barn utvecklar, uppkommer eller tilltar först efter första levnadsveckan. Hela 70% av barnen kunde andas luft och uppnå god syrsättning under åtminstone någon period under denna vecka och vid slutet av veckan hade hälften av dem AaDO2 under normalvärdesgränsen för fullgångna nyfödda. Förloppet därefter gick mot svåra syrsättningsproblem (AaDO2 > 25 kPa) för 60% av barnen medan 40% hade lägre AaDO2. Den förstnämnda gruppen hade lägre gestationsålder vid födseln men också signifikant större svårigheter att etablera en effektiv andning omedelbart efterfödseln med lägre Apgar score vid fem minuter och de intuberades oftare under de första 30 minuterna. De exponerades också för högre syrgashalt i andningsluften under den första levnadsveckan. Våra data talade inte för att respiratorbehandling i sig försämrade lungfunktionen. Resultaten kan tolkas som att låg gestationsålder medierar en ökad känslighet för faktorer som påverkar lungutvecklingen under en lång period efter födseln. Dessa faktorer kan vara relaterade till tidig exponering för syrgas och till återupplivningsåtgärder. Att syrgasupptagningsförmågan var bättre under första levnadsveckan än senare öppnar för möjligheten att med preventiva åtgärder och mer precisa kunskaper om skademekanismer minska lungskadorna hos patientgruppen. När dessa barns lungfunktion mättes vid fullgången tid och jämfördes med en kontrollgrupp barn, som fötts fullgångna och alltså haft hela sin lungutveckling så långt intrauterint, kunde vi visa, att sedan korrigering skett för olikheter i kroppsvikt hade de för tidigt födda betydligt lägre medelvärden än de fullgångna när det gällde funktionell residualkapacitet, gasblandningsförmåga och andningsapparatens compliance och med en spridningsbild, som gjorde det uppenbart att hela gruppen för tidigt födda, och inte bara de som diagnostiserats som bronkopulmonell dysplasi, hade en likartad påverkan av olika aspekter av lungfunktionen. Resultatet talar för att alla barn som föds mycket för tidigt bör följas under uppväxten med avseende på detta, så att avvikelser som kan förbättras med behandling, inte försummas. 95 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Hjalmarson O, Brynjarsson H, Nilsson S, Sandberg KL. Persisting hypoxaemia is an insufficient measure of adverse lung function in very immature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Jul;99(4):F257-62. 96 Neonatologi Huvudman Aimon Niklasson aimon.niklasson@ vgregion.se Medarbetare Eva Engström Ann Hellström Leif Inganäs Jiri Kofrun Chatarina Löfqvist Finansiärer FoU Västra Götaland Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Sammanfattning Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa såväl tidigt som senare i livet. Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGFI i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburnabarn (ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett tillplanering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej räckt till mer omfattande analyser. Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de sista10–15 året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala kunskaper om störningar i endokrinologi och tillväxt som betingas av upp till fyra månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal mindrestudier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/ infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier. Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrinatt bidraga). Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt, tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier (inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiellabehandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och global. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Kistner, A. ; Sigurdsson, J. ; Niklasson, A. et al. (2014). Neonatal IGF-1/ 97 IGFBP-1 axis and retinopathy of prematurity are associated with increased blood pressure in preterm children. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (2) s. 149–156. [Nr. 188326] 2. Lundgren, P. ; Kistner, A. ; Andersson, E. M. et al. (2014). Low birth weight is a risk factor for severe retinopathy of prematurity depending on gestational age. PloS one. 9 (10) s. e109460. [Nr. 204812] Doktorsavhandling Anna-Karin Albin. Studie rörande samband mellan könshormonnivåer och tillväxthastigheter hos det växande barnet. Huvudhandledare: Ensio Norjavaara, Biträdande handledare: Ulf Westgren, båda GU. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Kerstin Allvin. Steroid hormones in children born with intrauterine growth retardation. Huvudhandledare: Jovanna Dahlgren, Biträdande handledare: Carina Ankarberg-Lindgren, båda GU. Anton Holmgren. Generational Growth Pattern. Huvudhandledare: Kerstin Albertsson-Wikland, Biträdande handledare: Lauren Lissner, båda GU. 98 Neonatologi Huvudman Karin Sävman [email protected] Medarbetare Tomas Bokemark Elsa Bona Ann Hellström Anna-Lena Hård Anna Thorell Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Inflammatorisk aktivering – en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Sammanfattning Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/ uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska, synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioam- nionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador hos barnet. I denna studie följs barnen till ca 300 mödrar som ingått i en studie av infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34 veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt ögonbedömning under nyföddhetsperioden och flertalet (98 av 115 överlevande barn) har även genomgått en omfattande uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykologbedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu inte i vil- ken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik och mer sam- mansatta synproblem. Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik kun- skap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart (7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande förtidsbörd, identifikationen av riskbarn samt uppföljningen av för tidigt födda barn. 99 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bolouri, H. ; Sävman, K. ; Wang, W. et al. (2014). Innate defence regulator peptide 1018 protects against perinatal brain injury. Annals of neurology. 75 (3) s. 395–410. [Nr. 194112] 100 Neonatologi Huvudman Birger Trollfors [email protected] Medarbetare Margret Johansson Gudjonsdottir Anders Elfvin Elisabet Hentz Ingemar Tessin Stefan Berg Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B streptokocker Det nyfödda barnet är mera känsligt för allvarliga infektioner än människor i andra åldersgrupper (förutom äldre ≥ 65 år). Allvarliga infektioner hos nyfödda är en oerhört viktig orsak till barnadödlighet globalt. Även i den industrialiserade världen, inklusive Sverige, Är infektioner en viktig orsak till barnadödlighet och till allvarliga resttillstånd av flera olika slag hos de överlevande. Vi studerar sepsis och meningit hos nyfödda upp till 120 dagar efter födseln. De nedan beskriva studierna är fortsättningsstudier på liknande studier från Göteborgsområdet sedan 1970-talet. Detta innebär att det i många fall rör sig om de längsta longitudinella studierna inom området i hela världen. Pågående och planerade studier: 1. Serotyper av GBS. Orsakerna till invasiva neonatala infektioner har ändrat sig under de årtionden man utfört studier. Från 1970-talet har den viktigaste orsaken till neonatal sepsis och meningit varit Grupp B streptokocker (GBS). Denna bakterie var tidigare känd som en djurpatogen och det är okänt varför den då blev patogen för framför allt nyfödda. GBS omges av en extracellulär polysackaridkapsel. Det finns nu 10 kända kapseltyper, som utgör basen för indelande i serotyper: Ia, Ib, II-IX. Förekomsten varierar geografiskt och över tid. Det finns ingen korsimmunitet mellan typerna. Framtida vacciner kommer sannolikt att innehålla konjugerade polysackarider, som ger upphov skyddande antikroppar. Inför vaccinsammansättning är det viktigt att veta vilka serotyper, som är vanligast och hur de fördelar sig över tid och rum. Två studier har gjorts tidigare av GBS serotyper i Västra Sverige. Invasiva GBS isolat samlades in 1988 – 1997 och 1998 – 2001. Studierna visade att serotyp III var vanligast under hela studieperioden, men 1992 dök serotyp V plötsligt upp, som den näst vanligaste från att tidigare ha varit nästan obefintlig (1,2). En tredje studie omfattande åren 2002 – 2009 pågår. Alla invasiva stammar från de bakteriologiska laboratorierna i Göteborg, Trollhättan, Skövde, Borås och Halmstad har samlats in och typats. Sammanställning pågår. 2. Epidemiologi och klinik vid invasiva GBS infektioner. GBS drabbar inte bara nyfödda utan också individer med starkt nedsatt infektionsförsvar p.g.a. hög ålder eller allvarliga underliggande sjukdomar, som påverkar immunförsvaret. GBS efter nyföddhetsperioden har bara studerats in några få studier bl. a. i Göteborg och 5 kranskommuner 198195. Göteborgsstudien visade en total incidens innefattande alla åldrar på 2.4/100,000 per år med högst incidens hos nyfödda och äldre. Den vanligaste manifestationen var sepsis utan påvisbart fokus samt förvånansvärt många ledinfektioner. En ny studie pågår. Alla patienter under åren 1996 – 2008 med invasiv GBS 101 infektion har identifierats, protokollförts och lagts in i en databas. Bearbetning av data pågår. Den publicerade och pågående studien blir tillsammans den längsta studien av invasiva GBS infektioner omfattande alla åldrar. Det etiologiska panoramat, riskgrupper och prognos vid invasiva neonatala infektioner förändras ständigt. En konstant övervakning måste ske dels för att få vägledning vid empirisk antibiotikaterapi och dels för att inrikta vaccinforskningen på relevanta mikroorganismer. Två studier har utförts i Göteborgsområdet (Göteborg och 5 kranskommuner) av alla fall av neonatal sepsis och meningit har utförts. De täcker åren 1975-1986 respektive 1987-1996. De visar att incidensen är drygt 3/1000 levande född och att dominerande agens är Grupp B streptokocker, Gram-negativa tarmbakterier (fr.a. E.coli) och Staph aureus. Dessutom har koagulas-negativa staphylokocker blivit allt vanöigare på grund av den förbättrade överlevnaden hos mycket för tidigt födda barn. En tredje studie har påbörjats, som kommer att omfatta åren 1997 – 2015. Den totala uppföljningen kommer att bli 41 år. Detta är den längsta uppföljningen i världen vid sidan av studier från Yale-New Haven University i USA. Summary At the Department of Neonatology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg invasive neonatal infections have been studied from an epidemiological and clinical point of view. Studies of serotypes of Group B streptococci have been performed since 1988 and a new study which includes strains during the first decade of 2000 is ongoing. The second group of studies concern the clinical and epidemiological picture of Group B streptococcal infections in children and adults of all ages. Finally, studies of etiology, risk factors and prognosis of all cases of neonatal sepsis and meningitis of all etiologies have performed between 1975 and 1986 and between 1987 and 1986. A third study covering 1997 – 2015 is ongoing. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bergfors, E. ; Hermansson, G. ; Nyström Kronander, U. et al. (2014). How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort study. European Journal of Pediatrics. 173 (10) s. 1297-1307. [Nr. 198332] 2. Browall, S. ; Backhaus, E. ; Naucler, P. et al. (2014). Clinical manifestations of invasive pneumococcal disease by vaccine and non-vaccine types. The European respiratory journal. 44 (6) s. 1646-1657. [Nr. 204625] 3. Elfving, K. ; Andersson, M. ; Msellem, M. I. et al. (2014). Real-time PCR threshold cycle (Ct) cut-offs help to identify agents causing acute childhood diarrhea in Zanzibar. Journal of clinical microbiology. 52 (3) s. 916-923 . [Nr. 194115] 4. Rinder, M. ; Tran, A. N. ; Bennet, R. et al. (2014). Burden of severe rotavirus disease leading to hospitalization assessed in a prospective cohort study in Sweden. Scandinavian journal of infectious diseases. [Nr. 194116] 5. Robbins, J. B. ; Schneerson, R. ; Kubler-Kielb, J. et al. (2014). Toward a new vaccine for pertussis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (9) s. 3213-6. [Nr. 197956] 102 Akutsjukvård och barnkirurgi Huvudman Kate Abrahamsson kate.abrahamsson@ vgregion.se Medarbetare Magdalena Arnell-VuMinh John Chaplin Michaela DellenmarkBlom Vladimir Gatzinsky Eva Jennische Linus Jönsson* Birgitta Lindeha Anders Möller Anders Sandin Ulla Sillén Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Majblomman Norrbacka Eugeniastiftelsen Petter Silfverskiölds Minnesfond Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & UngdomarsForskningsstiftelse (RBU) Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Ågrenska Stiftelsen *Elin & Carl Linders Fond *Kristina Stenborgs Stiftelse I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos barn, ungdomar och vuxna med ryggmärgsbråck För omhändertagande av barn med ryggmärgsbråck finns vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Hos individerna ses en skadad blås- och tarmfunktionen, varierande grad av pares av nedre extremiteterna, liksom hydrocefalus. Kognitiva problem ses ofta och kan relateras till hjärnmissbildningen men även till hydrocefalus-problematiken med försämrad tidsuppfattning och svårigheter att strukturera sin dag. Problemen vid neurogen blåsrubbning är risk för njurskador orsakat av höga tryck i blåsan och läckage där utflödesmotståndet är för lågt. Vid risk för njurskador vidtas aktiva åtgärder mot blåsdysfunktionen, medan läckage är socialt besvärligt men utan absolut indikation för åtgärd. Första steget är alltid ren intermittent kateterisering (RIK) och blåsdämpande farmaka. Nästa steg är operation med blåsförstoring, tätning av blåshalsen och anläggande av alternativ RIK kanal. Operation fodrar livslång RIK och kontakt. I.A. Livskvalitetsstudier av unga vuxna och vuxna i relation till den neurogena blåsan och tarmen Inom barnsjukvården finns sedan många år ett strukturerat omhändertagande som inte slagit igenom i vuxenvården, vilket är grunden för livskvalité studierna, dvs. att erhålla en vetenskaplig grund för förändring. Sedan 1977 har 143 barn med MMC och neurogen blåsdysfunktion (NBD) inlett RIKbehandling och överförts i vuxenvården. Förutom sin NBD har majoriteten av dessa individer också fekal inkontinens med regelbundet lavemangsbehov. Dessa har deltagit i en intervjustudie. Dessa resultat har publicerats. Som en jämförelsegrupp (ca 30 stycken) har alla tonåringar mellan 16-18 år med ryggmärgsbråck tillfrågats om deltagande i en livskvalitetsstudie enligt samma protokoll. Vidare kommer en prospektiv utvärdering av urin- och avföringsläckage att göras hos denna tonårsgrupp med avsikt att kunna koppla subjektiva svar på enkät och intervjufrågor till objektiva variabler. I.B. Endokrin kartläggning av barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska avvikelser. Ökad testosteronproduktion från binjurarna eller från polycystiska ovarier leder till ökad och maskulin behåring hos kvinnor. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid vår enhet har noterats ett flertal flickor med ryggmärgsbråck som i samband med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande utseende av yttre genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa 103 kvinnor att få behandling. Endokrin kartläggning görs årligen mot bakgrund av vikt och längdtillväxt. II. Kliniska studier av esophagusatresi Esofagusatresi (EA) är en medfödd missbildning där matstrupen är avbruten. Den förekommer i ett flertal typer och oftast är även luftstrupen engagerad. Incidensen av EA är 1/3-4000 levande födda. Behandlingen är kirurgisk rekonstruktion som oftast kan utföras i neonatalperioden. I cirka 10% görs den senare under barnets första levnadsår, som när avståndet är för stort mellan matstrupssegmenten. När direktanastomos ej är möjlig måste avståndet överbryggas med annan vävnad. Överlevnaden är idag 90%. Morbiditeten är dock fortfarande hög. Under uppväxten har 45-60% av barnen problem såsom sväljningssvårigheter, gastroesofageal reflux (GER), motilitetsstörning, samt varierande grad av trängsel i anastomosen. Symtom från luftvägarna är ungefär lika vanligt: kronisk hosta, återkommande luftrörskatarr, lunginflammation, andfåddhet eller väsljud. Barn med EA har dessutom sämre tillväxt än friska barn. Således har de behov av fortsatt regelbunden uppföljning under uppväxten och vissa har även behov av ytterligare esofagus-kirurgi. För det ökande antalet överlevande vuxna är omhändertagandet ännu inte standardiserat. Här saknas både nationella och internationella riktlinjer. II. A. Lung- och matstrupsfunktion hos barn och vuxna opererade för esophagusatresi - riskfaktorer, prognos och standardisering av uppföljning Under den senaste 4-årsperioden har vi fokuserat våra studier på hur sjukligheten ser ut i vuxen ålder. Vi fortsätter utöver detta att studera lung- och matstrupsfunktion under barndom och adolescens. Lungfunktionen hos patienter med EA kan vara både restriktivt och obstruktivt påverkad. I senare studier tycks den mer uttalad i vuxen ålder än vad man tidigare förstått. Många har astmaliknande besvär. Risken för utveckling av esofagit och Barretts esofagus, förstadiet till adenocarcinom, är också ökad. Syftet i denna forskning är att kartlägga riskfaktorer för nedsatt lung- och matstrupsfunktion, initiera preventiva åtgärder och sprida kunskap om behovet av uppföljning inom vuxenvården. II. B. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi och deras familjer: patientrappporterade utfallsmått på barnkirurgisk vård Med ökad kunskap om livskvalitet (QoL) samt om vilka faktorer som avgör QoL hos barn, ungdomar med EA och hos deras familj vill vi förbättra vård, behandling och uppföljning. Vidare syfte är att utveckla ett QoL-frågeformulär som utgår från patientgruppens specifika sjuklighet som på ett tillförlitligt sätt kan utvärdera vård och behandling och användas i ett barnkirurgiskt kvalitetsregister. II. C. Vävnadsnybildning in vivo i matstrupe hos växande gris, en möjlig väg att förnättra behandlingen med long-gap esophagusatresi I tidigare studier har vi kunnat visa att alla patienter med för långt avstånd mellan övre och nedre matstrupssegmentet, s.k. long-gap, har en kliniskt signifikant nedsatt lung- och matstrupsfunktion vilken kvarstår i vuxenlivet. Avståndet kan vara så stort att rekonstruktionen av esofagus dröjer och att skarven får överbryggas med annan vävnad. Målsättningen med denna studie är att förbättra den kirurgiska behandlingen. Således bedriver vi experimentell forskning med gris som djurmodell där delar av matstrupen ersätts med kommersiellt tillgängligt biomaterial utan att större ärr i anastomosen bildas och därmed orsakar fortsatt hög sjuklighet eller död. Under de år som forskningen pågått har antalet grisar i studien ökat och överlevnaden förbättrats. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Sillén, U. ; Arwidsson, C. ; Doroszkiewicz, M. et al. (2014). Effects of transcutaneous neuromodulation (TENS) on overactive bladder symptoms in children: A randomized controlled trial. Journal of pediatric urology. [Nr. 204661] 2. Olbers, J. ; Gatzinsky, V. ; Jönsson, L. et al. (2014). Physiological Studies at 7 Years of Age in Children Born with Esophageal Atresia. European journal of pediatric surgery : official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery ... [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie. [Nr. 204579] 3. Gatzinsky, V. ; Wennergren, G. ; Jönsson, L. et al. (2014). Impaired peripheral airway function in adults following repair of esophageal atresia. Journal of pediatric surgery. 49 (9) s. 1347-52. [Nr. 202021] 104 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magdalena Arnell-VuMinh. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck – kontinens, livssituation och livskvalitet. Biträdande handledare: Birgitta Lindehall. Michaela Dellenmark-Blom. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi. Biträdande handledare: John Chaplin. Linus Jönsson. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla Sillén och Gunnar Göthberg. Anders Sandin. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla Sillén, Inst. för kliniska vetenskaper, och Eva Jennische, Inst. för histologi, båda vid GU. Biträdande handledare Ebba Fridh. Frakturläkning på barn. Huvudhandledare: Aina Danielsson och biträdande handledare: AnnCharlotte Söderpalm. 105 106 Akutsjukvård och barnkirurgi Huvudman Ulla Sillén [email protected] Medarbetare Kate Abrahamsson Marc Bachelard Zsuzsa Bartik Sigge Björnsson Helena Borg Vladimir Gatzinsky Sverker Hansson Gundela Holmdahl Ulf Jodal Sofia Sjöström Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Sammanfattning Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt: I en nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov med- född VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehand- ling med deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret saknas, är den primära effekt variabeln reflux försvin- nande. Konstaterad blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa om tidigt reflux försvinnande påverkar blåsans funktion. Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler. Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blås- dysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blås- rubbning och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingrep- pet för barnets anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika behandlingsstrategier relaterade till graden av problem. Vuxna födda med blåsextrofi, en svår missbildning av urinblåsa och yttre genitalia, efterundersöks beträffande urinkontinens, njurfunktion och resultat av kirurgisk korrektion av missbildningen. Vidare görs en utvärdering av sexuell funktion, familjebildning och livskvalité med djupintervju men också validerade kvalitativa formulär. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Borg, H. ; Bachelard, M. ; Sillén, U. (2014). Megarectosigmoid in children with anorectal malformations: Long term outcome after surgical or conservative treatment. Journal of pediatric surgery. 49 (4) s. 564-9. [Nr. 197611] 2. Olbers, J. ; Gatzinsky, V. ; Jönsson, L. et al. (2014). Physiological Studies at 7 Years of Age in Children Born with Esophageal Atresia. European journal of pediatric surgery: official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery ... [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie. 107 [Nr. 204579] 3. Sillén, U. ; Arwidsson, C. ; Doroszkiewicz, M. et al. (2014). Effects of transcutaneous neuromodulation (TENS) on overactive bladder symptoms in children: A randomized controlled trial. Journal of pediatric urology. [Nr. 204661] 4. Gatzinsky V, Wennergren G, Jönsson L, Ekerljung L, Houltz B, Redfors S, Sillén U, Gustafsson P. (2014) Impaired peripheral airway function in adults following repair of esophageal atresia. J Pediatr Surg. 49 (9) s.1347-52. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.12.027. 5. Borg H, Holmdahl G, Doroszkievicz M, Sillen U. (2014). Longitudinal study of lower urinary tract function in children with anorectal malformation. Eur J Pediatr Surg. 24 (6) s. 492-9. Doktorsavhandling Vladimir Gatzinsky (2014). Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia. Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: 978-91-628-8922-7. [Nr. 195572] Biträdande handledare: Gunnar Göthberg, Göran Wennergren, Lars-Göran Friberg och Per Gustafsson. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Zsuzsa Bartik. Genetic studies in children with hereditary vesicoureteral reflux. Biträdande handledare: Agneta Nordenskjöld, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Cathrine Johansson. Avföringsvanor och funktionell förstoppning - incidens och prognos hos friska barn 0-16 år. Biträdande handledare: Sofia Sjöström, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Marie Andersson. Hypospadi – uppföljning på kort och lång sikt. Huvudhandledare: Gundela Holmdahl. Linus Jönsson. Vävnads nybildning in vivo – En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi? Huvudhandledare: Kate Abrahamsson, Biträdande handledare: Gunnar Göthberg. 108 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Niklas Darin [email protected] Medarbetare Tove Hallböök Attila Szakács Finansiärer Neurologiskt Handikappades Riksförbund Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background mechanisms Sammanfattning Pediatriska fall av narkolepsi är oftast okända och underdiagnostiserade. Dess inverkan på en individs liv blir dramatisk och ofta handikappande. Narkolepsi kännetecknas av korta ”sömnattacker”, kataplexi samt uppsplittrad nattsömn. En del barn upplever också depression och övervikt. Dåliga skolprestationer och emotionell labilitet är också ett vanligt klagomål. Den exakta orsaken av narkolepsi är okänd. Handläggning av narkolepsi hos barn kräver en helhetssyn på patienten. Detta inkluderar en korrekt diagnos, farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingar samt anpassningar i omgivningen. Denna studie omfattar barn som insjuknat i narkolepsi i Västra Götaland och Halland under en 10-års period från januari 2000 till december 2010. Målet för studien är att få svar på vissa viktiga frågor kring narkolepsi. Dessa frågor är följande: • incidensen av narkolepsi hos barn i Västra-Götaland och Halland under perioden 20000101-20101231. • finns det signifikant ärftlighet • förekommer det endokrinologiska eller immunologiska avvikelser • hur stor är frekvensen av psykiatriska respektive neurologiska symtom • relation till föregående infektioner, vaccinationer inklusive H1N1 vac- cin • vilka HLA-vävnadstyper förekommer och finns en relation mellan vävnadstyp och kliniska symtom och behandlingsresultat • vilka CSF-hypokretin nivåer förekommer och finns en relation mellan dessa och kliniska symtom och behandlingsresultat • förekommer det några antikroppar i serum eller liquor mot hypokretin producerande neuroner • jämföra effekten av natriumoxybat med centralstimulantia i en prospektiv randomiserad behandlingsstudie och att utvärdera effekterna av tidig immunglobulin behandling Svaren på dessa frågor kommer att leda till ökad kunskap hos vårdpersonal om narkolepsi och därmed bidra till en snabbare upptäckt och diagnos samt bättre vård av barn med narkolepsi framöver. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Eggens, V. R. ; Barth, P. G. ; Niermeijer, J-M. F. et al. (2014). EXOSC3 mutations in pontocerebellar hypoplasia type 1: novel mutations and genotype-phenotype correlations. Orphanet journal of rare diseases. 9 (1) s. 23. [Nr. 193963] 2. Hedberg, C. ; Oldfors, A. ; Darin, N. (2014). B3GALNT2 is a gene associated with congenital muscular dystrophy with brain malformations. European Journal of Human Genetics. 22 (5) s. 707–710. [Nr. 188203] 3. Hult, M. ; Darin, N. ; von Döbeln, U. et al. (2014). Epidemiology of 109 lysosomal storage diseases in Sweden. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (12) s. 1258-63. [Nr. 208232] 4. Sofou, K. ; De Coo, I. F. M. ; Isohanni, P. et al. (2014). A multicenter study on Leigh syndrome: disease course and predictors of survival. Orphanet journal of rare diseases. 9 (1) s. 52. [Nr. 197632] 5. Szakacs, A. ; Hallböök, T. ; Tideman, P. et al. (2014). Psychiatric comorbidity and cognitive profile in children with narcolepsy with or without association to the H1N1 influensa vaccination. Sleep. Oct 17 s. pii: sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Antovan K Seyedi Honarvar. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande handledare: Már Tulinius. Kalliopi Sofou. Genotype and phenotype spectrum of mitochondrial disease with focous on early-onset mitochondral encephalomoyopatheis. Biträdande handledare: Már Tulinius. Attila Szakács. Narkolopsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, samt Tove Hallböök och Paul Uvebrant. 110 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Ingrid Emanuelson ingrid.emanuelson@ vgregion.se Medarbetare Klas Blomgren Jurgen Broeren Birgitta Lannering Annika Lindahl-Norberg Marika Persson Catherine Ritzén Bertil Rydenhag Magnus Sabel Jean-Michel Saury Anette Sjölund Bo Strömberg Ann Sörbo Ingrid van t́ Hooft Anne-Christine Åhlander Finansiärer Barncancerfonden FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Märta & Gustav Ågrens Stiftelse Network for Neuroblastoma and CNS Tumor Research in Children (NBCNS) Sparbanksstiftelsernas Barn/Ungdomsstiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån Sammanfattning Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv cra- niectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till annan medicinsk behandling. Dekompressiv craniectomi resulterar ej i fler fall av patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade för- hållandevis bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar. II. Intervention genom IT-stödd fysisk aktivitet, för att förbättra kognitiv förmåga hos barn behandlade för hjärntumörer Sammanfattning Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii) kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och ansträngning kan avläsas på ett armband som barnet bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet. Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före och efter träningsperioden. Studien avslutades 2012. Databasarbete samt statistikbearbetning är i sin slutfas och manusarbete pågår. III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom Sammanfattning Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre tillfällen efter avslutad behandling för medulloblastom. Deras kognitiva profil ger vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga inom följande områden: verbal för- ståelse, perceptuel organisation, social perception och psykomotorisk förmåga. Rehabilitaringsprogram för dessa överlevare bör därför inkludera social reintegrering tillsammans med inlärningsmässigt stöd. Delstudien kognitiva konsekvenser av behandlingen för medulloblastom föreligger i tryck och arbetet med jämförelsen mellan kognitiva och emotionella färdigheter är i slutfasen av manusbearbetning. IV. Femton års uppföljning, med inriktning på arm/hand- funktion, av barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada Sammanfattning Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ur- sprungliga 29 fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurolo111 gundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. De test som användes för att skatta funktionen var GMFCS och Sollerman testet. Av dessa två test föreföll det senare mer sensitivt för att upptäcka avvikelser. V. Neurokognitiv, psykosocial och nedicinsk uppföljning av familjer, och barn behandlade för hjärntumör Sammanfattning Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen “rehabilitering” inom NBCNS= den nationella styrgruppen inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning inte- greras med det medicinska protokoll som redan görs idag med det s.k. VCTB-protokollet. Cirka 65 barn hade inkluderats t.o.m. årsskiftet 2012-2013. Studien pågår i Stockholm samt i Uppsala-Örebro sjukvårdsregion. Det kommer att avslutas 2014. Av möjliga patienterna för inklusion har 21 ej kunnat medverka (fyra avled, tre kunde inte inkluderas, tre hade språksvårigheter, 11 tackade nej). VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärn- skadade barn och vuxna Sammanfattning Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar (ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag vid just SAB (Naredi et al, 2000). Projektet avser att med flera olika metoder (bl.a. hjärtfrekvensvariabiliteten, blodtrycksreaktioner) påverkas av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensiv- vården och befinner sig i den tidiga rehabiliteringsfasen. Denna fas är ofta den svåraste, med kraftiga, i det närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. Dessa nivåer har analyserats i form av en avancerad signalanalys (Chalmers) i relation till en svårighetsskala byggd på radiologiska och kliniska data (neurokirurgiska kliniken). Resultaten har presenterats vid EMBCO9 möte i Minneapolis USA. Vidare har Sima Shasavari presenterat sin licentiatavhandling ”Intracranial pressure in traumatic brsain injury”. Vidare har den s.k. Coma-remissionsskalan översatts till svenska (Giacino, New yersey, USA) och en norsk validering har utförts på Sunnås rehabiliteringssjukhus i Oslo. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Aaro Jonsson, C. C. ; Emanuelson, I. ; Charlotte Smedler, A. (2014). Variability in quality of life 13 years after traumatic brain injury in childhood. International Journal of Rehabilitation Research. 37 (4) s. 317–322. [Nr. 204680] Biträdande handledare Magnus Sabel. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Biträdande handledare: Klas Blomgren. 112 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Christopher Gillberg christopher.gillberg@ gnc.gu.se Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsret - Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos Autism spectrum and related disorders with early childhood onset - Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome Summary This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothe- sis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis of data from follow-up studies into adult age of a population sample of ASC identi- fied 25 years ago, including a study of epilepsy in this sample. A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings of children with ASC and by following school-age children with ASC into adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins, neurexin, SHANK-3 glutamate and melatonin genes which the Gothenburg group was first to publish (five papers in Nature) are sometimes mutated in ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radio- logy in representative groups with ASC and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresentation, interhemispheric transfer, central coherence and attention in ASC. A final part looks at intervention, including effects of new drugs on the core symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international ASC research. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Allely, C. S. ; Minnis, H. ; Thompson, L. et al. (2014). Neurodevelopmental and psychosocial risk factors in serial killers and mass murderers. Aggression and Violent Behavior. 288-301. [Nr. 200982] 2. Allely, C. S. ; Gillberg, C. ; Wilson, P. (2014). Neurobiological abnormalities in the first few years of life in individuals later diagnosed with Autistic Spectrum Disorder: A review of recent data. Behavioural neurology. [Nr. 182252] 3. Bejerot, S. ; Edman, G. ; Anckarsäter, H. et al. (2014). The Brief Obses113 sive-Compulsive Scale (BOCS): A self-report scale for OCD and obsessive-compulsive related disorders. Nordic journal of psychiatry. 68 (8) s. 549-559. [Nr. 194580] 4. Cederlund, M. ; Miniscalco, C. ; Gillberg, C. (2014). Pre-schoolchildren with autism spectrum disorders are rarely macrocephalic: A population study. Research in developmental disabilities. 35 (5) s. 992–998. [Nr. 195328] 5. Fernell, E. ; Nylander, L. ; Kadesjö, B. et al. (2014). ADHD bör uppmärksammas mer - tidiga insatser spar lidande. Lakartidningen. 111 (39) [Nr. 203514] 6. Fernell, E. ; Mohamed, A. A. ; Martin, H. et al. (2014). Children born to mothers of Somali origin with severe vitamin D deficiency during pregnancy - development at age 4 years. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). [Nr. 209139] 7. Fernell, E. ; Wilson, P. ; Hadjikhani, N. et al. (2014). Screening, Intervention and Outcome in Autism and Other Developmental Disorders: The Role of Randomized Controlled Trials. Journal of autism and developmental disorders. 44 (8) s. 2074-2076. [Nr. 194109] 8. Gillberg, C. ; Fernell, E. (2014). Autism Plus Versus Autism Pure. Journal of autism and developmental disorders. 44 (12) s. 3274-3276 . [Nr. 200326] 9. Gillberg, C. (2014). Commentary: PDA - public display of affection or pathological demand avoidance? reflections on O'Nions et al. (2014). Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. 55 (7) s. 769-70. [Nr. 200338] 10. Gillberg, C. (2014). ESSENCE samlar diagnoserna till en helhet. Lakartidningen. 111 (39) [Nr. 203513] 11. Gillberg, C. ; Fernell, E. ; Minnis, H. (2014). Early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. TheScientificWorldJournal. 2013 s. 710570. [Nr. 193316] 12. Gillberg, C. ; Gillberg, I. C. ; Thompson, L. et al. (2014). Extreme ("pathological") demand avoidance in autism: a general population study in the Faroe Islands. European child & adolescent psychiatry. Epub ahead of print [Nr. 205910] 13. Gustafsson, P. ; Kerekes, N. ; Anckarsäter, H. et al. (2014). Motor function and perception in children with neuropsychiatric and conduct problems: results from a population based twin study. Journal of Neurodevelopmental Disorders. 6 (11) [Nr. 199187] 14. Hadjikhani, N. ; Zürcher, N. R. ; Rogier, O. et al. (2014). Emotional contagion for pain is intact in autism spectrum disorders. Translational psychiatry. 4 s. e343. [Nr. 192804] 15. Hadley, D. ; Wu, Z-L. ; Kao, C. et al. (2014). The impact of the metabotropic glutamate receptor and other gene family interaction networks on autism. Nature Communications. 5 s. 4074. [Nr. 200567] 16. Hagberg, B. ; Billstedt, E. ; Nydén, A. et al. (2014). Asperger syndrome and nonverbal learning difficulties in adult males: self- and parent-reported autism, attention and executive problems. European child & adolescent psychiatry. Epub ahead of print [Nr. 207923] 17. Hallerbäck Unenge, M. ; Lugnegård, T. ; Gillberg, C. (2014). ADHD and Nicotine Use in Schizophrenia and Asperger Syndrome: A Controlled Study. Journal of Attention Disorders. 18 (5) s. 425–433. [Nr. 156788] 18. Helles, A. ; Gillberg, I. C. ; Gillberg, C. et al. (2014). Asperger syndrome in males over two decades: stability and predictors of diagnosis. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. Epub ahead of print [Nr. 203812] 19. Huguet, G. ; Nava, C. ; Lemière, N. et al. (2014). Heterogeneous Pattern of Selective Pressure for PRRT2 in Human Populations, but No Association with Autism Spectrum Disorders. PloS one. 9 (3) s. e88600. [Nr. 194746] 20. Johnson, P. ; Ahamat, B. ; McConnachie, A. et al. (2014). Motor activity at age one year does not predict ADHD at seven years. International journal of methods in psychiatric research. Epub ahead of print [Nr. 193580] 21. Kočovská, E. ; Andorsdóttir, G. ; Weihe, P. et al. (2014). Vitamin D in the General Population of Young Adults with Autism in the Faroe Islands. Journal of autism and developmental disorders. 44 (12) s. 29963005. [Nr. 200327] 22. Leblond, C. S. ; Nava, C. ; Polge, A. et al. (2014). Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments. PLoS genetics. 10 (9) s. e1004580. [Nr. 202837] 23. Lindblad, I. ; Billstedt, E. ; Gillberg, C. et al. (2014). A register study of life events in young adults born to mothers with mild intellectual disability. Journal of intellectual disabilities: JOID. Epub ahead of print [Nr. 203515] 24. Lugnegård, T. ; Hallerbäck Unenge, M. ; Gillberg, C. (2014). Asperger syndrome and schizophrenia: 114 Overlap of self-reported autistic traits using the Autism-spectrum Quotient (AQ). Nordic journal of psychiatry. Epub ahead of print s. 1-7. [Nr. 205908] 25. Lundholm-Hedvall, Å. ; Westerlund, J. ; Fernell, E. et al. (2014). Autism and developmental profiles in preschoolers: stability and change over time. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (2) s. 174–181. [Nr. 187098] 26. Lundström, S. ; Reichenberg, A. ; Melke, J. et al. (2014). Autism spectrum disorders and coexisting disorders in a nationwide Swedish twin study. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. Epub ahead of print [Nr. 203725] 27. Miellet, S. ; Caldara, R. ; Gillberg, C. et al. (2014). Disinhibited reactive attachment disorder symptoms impair social judgements from faces. Psychiatry research. Epub ahead of print [Nr. 193577] 28. Miniscalco, C. ; Rudling, M. ; Råstam, M. et al. (2014). Imitation (rather than core language) predicts pragmatic development in young children with ASD: a preliminary longitudinal study using CDI parental reports. International journal of language and communication disorders. 49 (3) s. 369–375. [Nr. 196859] 29. Norrelgen, F. ; Fernell, E. ; Eriksson, M. et al. (2014). Children with autism spectrum disorders who do not develop phrase speech in the preschool years. Autism : the international journal of research and practice. Epub ahead of print [Nr. 207920] 30. Pacheva, I. ; Panov, G. ; Gillberg, C. et al. (2014). A girl with tuberous sclerosis complex presenting with severe epilepsy and electrical status epilepticus during sleep, and with high-functioning autism and mutism. Cognitive and behavioral neurology : official journal of the Society for Behavioral and Cognitive Neurology. 27 (2) s. 88-95. [Nr. 200324] 31. Pagan, C. ; Delorme, R. ; Callebert, J. et al. (2014). The serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway as a biomarker for autism spectrum disorders. Translational psychiatry. 4 s. e479. [Nr. 209138] 32. Pinto, D. ; Delaby, E. ; Merico, D. et al. (2014). Convergence of Genes and Cellular Pathways Dysregulated in Autism Spectrum Disorders. American journal of human genetics. 94 (5) s. 677–694. [Nr. 197464] 33. Posserud, M-B. ; Ullebø, A. K. ; Plessen, K. J. et al. (2014). Influence of assessment instrument on ADHD diagnosis. European child & adolescent psychiatry. 23 (4) s. 197-205. [Nr. 180149] 34. Puckering, C. ; Allely, C. S. ; Doolin, O. et al. (2014). Association between parent-infant interactions in infancy and disruptive behaviour disorders at age seven: a nested, case-control ALSPAC study. BMC pediatrics. 14 (1) s. 223. [Nr. 202835] 35. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Academic achievement in school-aged children with active epilepsy: A population-based study. Epilepsia. 55 (12) s. 1910–1917. [Nr. 205090] 36. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Neurobehavioral Comorbidities in Children With Active Epilepsy: A Population-Based Study. Pediatrics. 133 (6) s. E1586-E1593. [Nr. 200341] 37. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Parent- and Teacher-Reported Symptoms of ADHD in School-Aged Children With Active Epilepsy: A Population-Based Study. Journal of attention disorders. Epub ahead of print [Nr. 207922] 38. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Menlove, L. et al. (2014). Pathological Demand Avoidance in a populationbased cohort of children with epilepsy: Four case studies. Research in developmental disabilities. 35 (12) s. 3236-3244. [Nr. 203145] 39. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Screening for mental health disorders in active childhood epilepsy: Population-based data. Epilepsy research. 108 (10) s. 1917-26. [Nr. 207921] 40. Ryland, H. K. ; Hysing, M. ; Posserud, M. B. et al. (2014). Autistic features in school age children: IQ and gender effects in a population-based cohort. Research in Autism Spectrum Disorders. 8 (3) s. 266274. [Nr. 195157] 41. Thomson, R. M. ; Allely, C. S. ; Purves, D. et al. (2014). Predictors of positive and negative parenting behaviours: evidence from the ALSPAC cohort. BMC pediatrics. 14 (1) s. 247. [Nr. 203724] 42. Waterhouse, L. ; Gillberg, C. (2014). Why Autism Must be Taken Apart. Journal of autism and developmental disorders. 44 (7) s. 1788-1792. [Nr. 192805] 43. Wentz, E. ; Vujic, M. ; Kärrstedt, E-L. et al. (2014). A case report of two male siblings with autism and duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. European child & adolescent psychiatry. 23 (5) s. 329-336. [Nr. 182315] 44. Westman Andersson, G. ; Miniscalco, C. ; Gillberg, C. (2014). Preschoolers assessed for autism: Parent and teacher experiences of the diagnostic process. Research in developmental disabilities. 35 (12) s. 115 3392-3402. [Nr. 202834] 45. Witt, A. ; Berkowitz, S. ; Gillberg, C. et al. (2014). Weight Suppression and Body Mass Index Interact to Predict Long-Term Weight Outcomes in Adolescent-Onset Anorexia Nervosa. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 86 (6) s. 1207-1211. [Nr. 200729] 46. Åsberg Johnels, J. ; Gillberg, C. ; Falck-Ytter, T. et al. (2014). Face viewing patterns in young children with autism spectrum disorders: Speaking up for a role of language comprehension. Journal of speech, language, and hearing research : JSLHR. 57 s. 2246-2252. [Nr. 200564] 47. Åsberg, J. ; Kopp, S. ; Gillberg, C. (2014). Spelling Difficulties in School-Aged Girls With AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder: Behavioral, Psycholinguistic, Cognitive, and Graphomotor Correlates. Journal of Learning Disabilities. 47 (5) s. 424-434. [Nr. 167300] Böcker/bokkapitel Gillberg, C. (2014). ADHD and its Many Associated Problems. Oxford: Oxford University Press. ISBN/ ISSN: 9780199937905 [Nr. 197460] Doktorsavhandlingar Åsa Lundholm Hedvall: "Autism Spectrum Disorders in preschool children: cognitive aspects and interventions". Mats Johnson: "Non-stimulant interventions in ADHD". Pågående huvudhandledare Diana Cavonius: Effekten av dialogisk familjehandling i familjer med barn med neurokognitiva svårigheter. Biträdande handledare: Anna Liisa Aho, School of Health Sciences, Nursing Sciences, University of Tampere, Finland, Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Yuhei Hatakenaka: The prevelance study or the children wtih autism spectrum disorder at the point of 18-24 months public health check in Kochi, Japan. Early detection and early intervention. Biträdande handledare: Eva Billstedt och Elisabeth Fernell, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Gill Nilsson: Hur går det för små barn med feberkramper eller epilepsi. Biträdande handledare: Ingrid Olsson, Inst. För kliniska vetenskaper, Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet. Kahoko Yasumitsu-Lovell: A prospective study using the Japan Envirnoment and Children’s Study (JECS) cohort in Kochi Prefecture for early detection of neurodeve- lopmental disorders-videotaping, questionnaires, and language screening. Biträdande handledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, Narfumi Suganuma-Kochi Medical School, Kochi University, Japan. Biträdande handledare Birgitta Spjut: Utprovning av två nya behandlingsmetoder för små barn med autism i barnhabilitering. Huvudhandledare: Tomas Tjus, Psykologiska Inst., GU, Mikael Heimann, Inst. för beteendevetenskap och lärande, Linköpings universitet. Martina Barnevik Olsson: Autism: de första åren - tidiga tecken och symtom i ett ESSENCE perspektiv. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, Biträdande handledare: MaiBritt Giacobini, Inst. För Molekylär Medicin och Kirurgi, Karolinska Institutet, Stockholm. Adam Helles: Uppföljning av unga vuxna personer med diagnos Aspergers syndrom i barndomen. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Lotta Höglund Carlsson:Tidiga risker för utveckling och identifiering av autismspektrumtillstånd. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, Biträdande handledare: Magnus Westergren, Karolinska Institutet, CLINTEC, Kvinnokliniken på Karolinska Unversitetssjukhuset, BrittMarie Anderlid, Karolinska Institutet, Molekylär medicin och kirurgi, Klinisk genetik på Karolinska Unversitetssjukhuset. Magnus Påhlman: Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar hos barn med cerebral pares. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid GU. Nicklas Hult: Kognitiv funktion, motoriska färdigheter, emotionellt mående samt adaptiv förmåga vid samexistens av AST och ADHD. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. 116 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Kate Himmelmann kate.himmelmann@ vgregion.se Medarbetare Berit Askljung Lena Bergqvist Annika Blomqvist Gunnar Braathen Ulrica Jonsson Git Lidman Karin Lindh Meta Nyström-Eek Kristina Olsson Magnus Påhlman Paul Uvebrant Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse FoU Västra Götaland Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen RBU Den västsvenska CP-panoramastudien Sammanfattning Förekomsten av cerebral pares har följts i Västsverige sedan 1954, vilket gör studien, startad av Bengt och Gudrun Hagberg, till en av de äldsta i världen. Mer än 1 900 personer ingår i materialet. Cirka 50 barn i regionen får varje år diagnosen CP, motsvarande cirka två per 1000 levande födda. Utöver förekomst av CP, totalt, hos för tidigt födda respektive fullgångna, fördelningen av olika typer av CP, olika grovmotoriska funktionsgrupper och sambandet med olika skador utifrån neuroradiologiska fynd undersöks förekomst av utvecklingsstörning, epilepsi, syn- och hörselskada och hydrocefalus, neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, förmåga att kommunicera, tillväxt, grov- och finmotorisk funktion i förhållande till fynd på magnetkamera- och/eller röntgenundersökning i de olika undergrupperna av CP, liksom förändringar över tid i CP-panoramat. Alla barn med CP födda i Sverige och boende i Västra Götaland, Halland och Jönköpings län ingår i studien. CP-prevalens och bakgrund till CP för årskullarna 2003-2006 har publicerats. Funktionsnedsättningar, såsom epilepsi, utvecklingsstörning, autism och synnedsättning analyseras i dessa årskullar. Data på årskullarna 2007-2010 samlas för närvarande. Överlevnad, dödsorsaker och bakgrundsfaktorer associerade med överlevnad och död studeras i årskullarna 1959-2002. Långsiktiga effekter av botulinumtoxin på arm- och handfunktion samt på muskelstyrka vid behandling av nedre extremitet samt på grovmotorisk förmåga mätt med Gross Motor Function Measure undersöks. Procedursmärta i samband med botulinumtoxinbehandling studeras också. Effekter på sittande, muskelspänning, smärta och ofrivilliga rörelser av intratekal baklofenbehandling undersöks. Effekter på kommunikationsförmåga undersöks också. Utvärdering av klassifikation för arm- och handfunktion (Bimanual Fine Motor Function) sker i samarbete med norsk forskargrupp. Epidemiologiska studier och kartläggningar av tillgänglighet till hälso- och sjukvård sker också i samarbete med det europeiska nätverket Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Reliabilitetsstudier av en klassifikation av MR-fynd vid CP pågår. Longitudinell och tvärsnittsstudie av livskvalitet och delaktighet hos unga vuxna med CP i Europa, SPARCLE3. Dessa personer har tidigare deltagit som barn och ungdomar i SPARCLE 1 och 2. Att leva som vuxen med cerebral pares i Västsverige. Hälsa, delaktighet, livskvalitet och social integration kartläggs hos cirka 1500 personer med CP i Västsverige, i samarbete med patientorganisationer. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Smithers-Sheedy H, Badawi N, Blair E, Cans C, Himmelmann K, Krägeloh-Mann I, McIntyre S, Slee J, Uldall P, Watson L, Wilson M. What constitutes cerebral palsy in the twenty-first century? Dev Med 117 Child Neurol. 2014;56:323-8. 2. Himmelmann K, Uvebrant P. The panorama of cerebral palsy in Sweden. XI. Changing patterns in the birth-year period 2003-2006. Acta Paediatr. 2014;103:618-24. 3. Elvrum AK, Andersen GL, Himmelmann K, Beckung E, Ohrvall AM, Lydersen S, Vik T. Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Classification in Children with Cerebral Palsy: Aspects of Construct and Content Validity. Phys Occup Ther Pediatr. 2014 Nov 6. [Epub ahead of print] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Git Lidman: Utveckling av handfunktion och aktivitetsutförande hos barn med unilateral spastisk cerebral pares. Biträdande handledare: G Gosman-Hedström och M Peny-Dahlstrand, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Magnus Påhlman: Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar vid cerebral pares. Biträdande handledare: C Gillberg och E Wentz, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande handledare Kristina Ahlin: Antecedents of Cerebral Palsy in children born at term. Huvudhandledare: B Jacobsson. Ann Nordberg: Speech, language and communicative participation in verbal children with cerebral palsy. Huvudhandledare: C Miniscalco, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande handledare: A Lohmander, Inst. för klinisk vetenskap, intervention och teknik, KI. Lena Bergqvist: Att göra och bli delaktig. Huvudhandledare M Peny-Dahlstrand Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. 118 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Ole Hultmann [email protected] Medarbetare Anders Broberg Finansiärer Allmänna Barnhuset Brottsoffermyndigheten Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd Majblomman Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen Sammanfattning Preliminära siffror anger att 20-30% av patienterna inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) i Sverige har utsatts för våld i sin familj. När personer med omvårdnadsansvar hotar barnets fysiska säkerhet och integritet drabbar detta anknytningssystemet på ett särskilt sätt. Barnets möjlighet att använda någon av sina föräldrar som en trygg bas/säker hamn skadas eftersom minst en av föräldrarna är förövare och den andre har varit oförmögen att skydda barnet. Strukturerade riskbedömningar görs sällan vare sig inom Socialtjänst eller BUP när det gäller barn som har umgänge med den som utsatt deras mamma för våld (oftast barnets biologiska pappa). Barns sårbarhet är olika, och deras sociala skyddsnät skiljer sig också åt, vilket sammantaget leder till stor spridning vad gäller hur barn drabbas av våld i familjen, och därmed vilken hjälp de behöver. Därför krävs en ”insatstrappa” där ideella, primärkommunala och BUP-verksamheter ger insatser som svarar mot deras respektive samhälleliga uppdrag. Syftet med projektet är att öka kunskaperna om: (1) hur stor andel av BUPpatienter i åldern 9-17 år som har varit utsatta för våld i sin familj, och vilka typer av våld de har varit utsatta för, (2) vilka former av psykisk ohälsa som är vanligast hos patienter som varit utsatta för våld i sin familj, och om uttrycken för psykisk ohälsa skiljer sig från BUP-patienters i allmänhet, (3) hur det fungerar att implementera metoder för risk-/skyddsbedömningar i sedvanlig BUP-verksamhet och (4) hur trauma-fokuserad kognitiv beteendeterapi (TF-KBT) fungerar jämfört med ordinarie behandling för patienter som utsatts för våld i sin familj och utvecklat allvarliga traumasymtom. Studien genomförs vid barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård i Göteborg genom att samtliga nybesök i åldern 5-17 år kartläggs under 2012-2014 med avseende på utsatthet för våld i familjen. De utsatta patienterna bedöms med en strukturerad risk-/skyddsbedömning samt lottas till studiebehandling eller ”sedvanlig behandling”. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel 1. Hultmann, O. ; Möller, J. ; Mörup Ormhaug, S. et al. (2014). Asking Routinely About Intimate Partner Violence in a Child and Adolescent Psychiatric Clinic: A Qualitative Study. Journal of Family Violence. 29 (1) s. 67-78. [Nr. 190474] 119 120 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Anna-Lena Lagerkvist anna-lena.lagerkvist@ vgregion.se Medarbetare Börje Bager Eva Beckung Pia Fransson Bill Hesselmar Ola Hjalmarson Annika Johansson Urban Johansson Sofia Lindbeck Charlotte Pilmo Staffan Redfors Gunilla Sten Paul Uvebrant Finansiärer ALF Astra Tech HealthCare Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Folke Bernadotte Stiftelsen FoU Västra Götaland Majblomman Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga. Sammanfattning Bland 38749 födda barn i VGR och Halland från 1999-2001 hittades 114 barn med en medfödd skada på plexus brachialis. Nittio åtta av barnen undersöktes av sjukgymnast vid sex tillfällen fram till 18 månaders ålder avseende muskelstyrka, ledrörlighet, handpreferens och funktionell förmåga. Svårighetsgraden av skadan bestämdes. Arton barn hade vid 18 månaders ålder symptom av skadan. Fem barn hade en mild, 11 en moderat och två barn en svår skada. Syftet med studien var att undersöka om något av de barn som friskförklarades vid 18 månaders ålder, nu har symptom från den arm, som vid födelsen hade en svaghet. Syftet var också att undersöka ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, förekomst av smärta, samt funktionell förmåga i den skadade armen, hod de barn som hade kvarvarande symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder. Slutsats Ett av fem barn med en medfödd skada på plexus brachialis har fortfarande symptom av skadan vid 10 till 12 års ålder. Aktiv supination av underarmen, utåtrotation av axelleden, samt armbågsflektion kan användas för att förutsäga prognos av skadan. Barn med en bestående skada på plexus brachialis har en minskad muskelstyrka och ledrörlighet, men klarar de flesta dagliga aktiviteter bra. Det är viktigt att följa upp barn med en medfödd skada på plexus brachialis med standardiserade sjukgymnastiska mätmetoder för att kunna förutsäga prognos och bestämma behov och effekt av terapeutiska och kirurgiska åtgärder. II. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods Sammanfattning Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret. Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare. På Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus har istället under flera år används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika lägen på en stor boll med syfte att stimulera till djupandning, åstadkomma en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte tidigare beskrivits eller utvärderats. Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken 121 hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg. Summary The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. The new method implied that children were rocked on a ball with the head up and the body angled at 30 degrees towards the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range 0.2 -53.0 months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment. Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical therapists. A new study with the title Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and children who cannot actively co-operate has been performed, investigating the reliabilities of the ordinal scales used in the previous study regarding wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying. Conclusion and clinical relevance: The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying in infants and children who cannot actively cooperate. It is important to evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also important to test the reliability of the outcome measurements used. III. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder Sammanfattning Allt fler ungdomar som är fysiskt aktiva anger andningssvårigheter i samband med träning och tävlingar. Dessa problem har hittills mest uppmärksammats hos flickor, men problemen finns även hos pojkar. Tre ungdomar, som tränar simning på hög nivå och som upplever andningssvårigheter vid maximal ansträngning, har fått träna andningsmusklernas styrka genom att regelbundet andas i en ventil med motstånd på inandningssidan s.k. inspiratory muscle training (IMT). Ungdomarna säger, att de efter regelbunden träning under cirka en månad, har klarat simträningen bättre och haft mindre andningsproblem Syftet med studien är att undersöka om fysiskt aktiva barn och ungdomar, som får andningssvårigheter i samband med fysisk träning, kan eliminera eller minska sina andningsbesvär om de regelbundet tränar andningsmusklerna. Frågeställningar 1. Kan andningsproblem i samband med fysisk träning minska hos barn och ungdomar genom regelbunden styrketräning av andningsmusklerna? 2. Kan styrkan i andningsmusklerna öka hos barn och ungdomar, som upplever andningsproblem i samband med fysisk träning, genom regelbunden styrketräning? Preliminära resultat Datainsamling pågår. Tjugoen barn och ungdomar (18 flickor, 3 pojkar) i åldrarna 13-18 år har nu inkluderats i studien, varav 19 har genomfört och avslutat den. Betydelse Att försöka minska andningsproblem i samband med fysisk aktivitet hos barn och ungdomar är angeläget, för att försöka hindra dem att sluta träna. Att vara regelbundet fysiskt aktiv ger en god kondition samt förebygger hjärtkärlsjukdomar i vuxen ålder och det är därför viktigt att dessa barn och ungdomar fortsätter att vara fysiskt aktiva. 122 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Marie Peny-Dahlstrand marie.peny-dahlstrand@ vgregion.se Medarbetare Ann-Marie Öhrvall, Hab Stockholms länslandsting Caisa Hofgren Lena Bergqvist Britt-Marie Eriksson Ulla Hedqvist, Hab Stockholms länslandsting Finansiärer Petter Silfverskiölds Minnesfond RBU:s forskningsstiftelse Folke Bernadotte Stiftelsen Norrbacka-Eugenia Stiftelsen Sunnerdahls handikappfond Uppsala hemsysterfond Promobilia FoU Göteborg och Södra Bohuslän Är metoden CO-OP användbar för ungdomar/unga vuxna med cerebral pares eller ryggmärgsbråck i svensk kontext?– Ett pilotprojekt Syfte: Att prova metoden CO-OP i svensk habiliteringskontext genom att undersöka om utförande av aktiviteter och delaktighet i vardagslivet påverkas hos individer med ryggmärgsbråck och individer med cerebral pares. Frågeställningar: Uppnår deltagarna de aktivitetsmål som de satt upp? Ger användandet av CO-OP mätbara förändringar i deltagarnas aktivitetsutförande och exekutiv funktion? Upplever deltagarna att deras vardagsfungerande och delaktighet påverkas? Hur uppfattar deltagarna metoden? Metod: Studiedeltagare är 6 personer, (16-25 år) med ryggmärgsbråck och 6 personer, (16-25 år) med cerebral pares med funktionsnivå enligt Manual Ability Classification System (MACS) I-III, (dvs. hanterar föremål med lätthet till viss svårighet). Deltagarna kommer att rekryteras från Habilitering och Hälsa, Stockholmslänslandsting och Habilitering och Hälsa i Västra Götaland Region. Inklusionskriteria: Personen i) upplever sig ha problem att hantera vardagen, ii) har gått/går sin obligatoriska skolgång i grundskola, iii) kan kommunicera på svenska. Exklusionskriteria: Tilläggsdiagnos med autimspektrumstörning. Interventionsmetoden - CO-OP, 13 tillfällen: Interventionen består av att personen tillsammans med arbetsterapeuten väljer ut 3 situationer/aktiviteter i vilka han/hon vill förbättra sitt aktivitetsutförande och introduceras i CO-OP metoden (2 tillfällen). Aktivitetsutförandet tränas därefter med hjälp av CO-OP metoden vid 10 träningstillfällen. Därefter sker uppföljning och avslutning vid ett tillfälle. Klinisk relevans: Denna studie vill pröva en metod för att öka aktivitetsförmågan hos personer genom att ge personerna verktyg för hur de skall initiera, planera och utföra vardagsaktiviteter. Metoden syftar också till att personen skall kunna generalisera sitt aktivitetsutförande så att färdigheter inlärda i en aktivitet skall kunna användas i en annan. Om metoden ger effekt innebär det att det finns möjlighet att hjälpa personer med RMB eller CP med brister i exekutiv förmåga att öka sin aktivitetsförmåga och delaktighet. Detta kommer att ligga till grund för en framtida randomiserad studie. Studien påbörjades under 2014 och under året har 8 personer deltagit i interventionen och 4 har följts upp efter 6 månader. Projektets datainsamlingsfas väntas vara slutförd under 2015. 123 124 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Anna-Clara Reinholdson anna-clara.reinholdson@ vgregion.se Medarbetare Carmela Miniscalco Jakob Åsberg-Johnels Finansiering ALF forskningstjänsteuppdrag SU/VGR Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism I januari 2009 infördes en språk- och autismscreening för 2½-åringar på alla barnavårdscentraler i Göteborg. Ett viktigt syfte med screeningen var att de barn som fick autismdiagnos skulle få individuellt utformad habilitering för att förbättra kommunikation och socialt samspel samt minska graden av beteendeproblem. Om barnen enbart fick utfall i språkscreeningen remitterades de till Enheten för barnlogopedi. Barnen med misstänkt autismspektrumstörning remitterades till Enheten för barnneuropsykiatri DSBUS/BNK för neuropsykiatrisk utredning och utreddes där av ett multidisciplinärt team (logoped, psykolog, läkare och specialpedagog). Efter ca två år genomgick barnen, som då var runt 5 år, en förnyad multidisciplinär neuropsykiatrisk utredning på kliniken. Syftet med denna studie, som är en del av ett större projekt, är att undersöka förekomsten av svårigheter med språk och tal hos en populationsbaserad grupp barn med misstänkt autism. Autism innebär alltid svårigheter med kommunikation och socialt samspel men den strukturella språkliga förmågan (grammatik och ordförråd) liksom den fonologiska förmågan/uttalet varierar starkt inom patientgruppen. Enligt litteraturen har språk- och talsvårigheter vid autism inga klara samband med graden av problem med kommunikation och social ömsesidighet; och inte heller någon direkt koppling till ickeverbal utvecklingsnivå. Undersökningsgruppen består av de drygt 100 barn som ursprungligen remitterades till BNK från BVC-mottagningar i Göteborg år 2009-2011. En logopedbedömning av barnens språk- och talförmåga ingick i utredningen. I denna prospektiva och populationsbaserade studie kommer vi att kunna uttala oss om prevalensen av språkstörning och om förekomsten av fonologiska svårigheter inom gruppen barn med misstänkt autism och specifikt för gruppen som erhållit en autismdiagnos. I studien undersöks även sambandet mellan språkliga svårigheter och talsvårigheter inom undersökningsgruppen. Att tidigt identifiera språkliga och talmässiga svårigheter hos barn med autism är väsentligt för att kunna rikta behandlingsinsatser som förbättrar den språkliga förmågan och vardagskommunikationen, ger bättre förutsättningar för läs- och skrivinlärning samt i förlängningen ökar möjligheter till skolframgång och självständigt liv som vuxen. Ur ett forskningsperspektiv är det av största intresse att följa en populationsrepresentativ grupp barn för att utöka kunskapen om hur språk- och talförmågan utvecklas över tid vid autism. Denna studie kommer att presenteras som en masteruppsats i logopedi våren 2015. 125 126 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Gunilla Rejnö-Habte Selassie gunilla.rejno-habte-selassie @vgregion.se Medarbetare Tove Hallböök Gerd Viggedal Magnus Thordstein Finansiär Föreningen Margarethahemmet Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn Sammanfattning Navigerad transkraniell magnetstimulering (nTMS) är en metod som börjat användas för att lokalisera olika funktioner cerebralt. Liksom med funktionell MRI (fMRI) används metoden för motoriska och kognitiva funktioner, inklusive språk. Vid denna typ av undersökning ges en magnetisk stimulering till utvalda hjärnområden under en aktivitet för att störa ut funktionen område för område. Utstörningen av expressivt språk sker samtidigt som en bild av ett föremål visas och patienten benämner föremålet, och hela proceduren sparas som videofilm. På så vis kan man ringa in var de språkliga funktionerna är lokaliserade. Metoden är relativt ny, och ännu finns data endast tillgängliga på expressiv språkbedömning av vuxna. Någon metod för att undersöka receptivt språk med nTMS finns inte idag. nTMS förväntas vara en enklare undersökningsprocedur än fMRI. Förhoppningen är att den också kan användas på patienter som inte kan undersökas med fMRI. Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus förfogar nu över en TMSutrustning, och motoriska bedömningar har startats. Det befintliga paradigmet för bedömning av expressivt språk är utvecklat för vuxna. Det krävs en utveckling av ett språkligt paradigm för barn. För olika åldrar krävs sannolikt olika svårighetsgrad i uppgifterna, eftersom undersökningen ska kunna utföras på barn från låg ålder upp till 18 år. Syftet med studien är att utveckla och säkerställa lämpliga undersökningsmetoder för språkbedömning i samband med nTMS-registrering för barn i olika åldrar. Metoder: Olika språkliga undersökningsmetoder som kan ringa in aktivitet i viktiga språkområden i hjärnan på ett tillförlitligt sätt kommer att studeras. Ett paradigm för undersökning av expressivt språk anpassat för olika åldrar kommer att utvecklas. Dessutom behövs ett paradigm för bedömning av språkförståelse, och utveckling av detta kommer att genomföras i ett andra steg. Resultaten förväntas få stor klinisk betydelse för utvecklingen av enklare och mer lättillgängliga metoder vid bedömning av cerebral lokalisation och lateralitet för språkfunktioner hos barn. Dessa är av betydelse för en rad olika tillstånd, såsom exempelvis epilepsi, cerebral pares, hydrocefalus och hjärntumörer inför neurokirurgiska ingrepp, men även för att utreda orsak till grav språklig dysfunktion hos barn. På sikt ser man möjligheter att jämföra denna metod med tillgängliga metoder såsom fMRI, men även med invasiv kortikal registrering, som idag används inför neurokirurgiska ingrepp och nyare förfinade EEG-metoder. Detta forskningsprojekt ingår i en större forskningssatsning kring kartläggning av hjärnfunktioner hos barn. 127 128 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Gunilla Thunberg gunilla.thunberg@ vgregion.se Medarbetare Stefan R Nilsson Carl-Johan Törnhage, Skövde Margret Buchholz Finansiärer FoU VGR/Handikappkommittén Ragnhild & Gustav Andreassons Donationsfond Sunnerdahls Handikappsfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond KomHIT – Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård Sammanfattning KomHit består av två delprojekt: ett med inriktning på forskning (som beskrivs här) och ett arvsfondsprojekt med inriktning på utveckling och nationell kunskapsspridning. Forskning när det gäller omhändertagande av barn med kommunikationssvårigheter inom barnsjukvård och tandvård är i princip obefintlig. Detta trots att många barn med omfattande kommunikationssvårigheter är högkonsumenter av sjukvård och tandvård och att vikten av kommunikation med och information till barnet är något som generellt betonas i modern barnsjukvård, bl a nya Patientlagen. Forskningsprojekt KomHIT startade 2010 och har främst skett på en dagkirurgisk avdelning (operation 2), men detta år också på bl a också på Barnneuropsykiatriska kliniken (BNK). Projektet syftar att öka kommunikativa rättigheter och ökad delaktighet för barn med kommunikationssvårigheter genom att: • Kartlägga föräldrars och barns upplevelser och önskemål om förändringar med avseende på kommunikation och kommunikationsstödjande åtgärder. • Ta fram, implementera och utvärdera insatser för förbättrad kommunikation inom barnsjukvård och tandvård. För att kartlägga föräldrars synpunkter och önskemål har data samlats genom enkätundersökning och fokusgruppintervjuer. Stress och oro undersöks genom instrumentet STAI. För att underlätta för barnen att svara på dessa frågor används en visuell struktur genom metoden samtalsmatta som utvecklats och validerats. Vidare samlas salivprover med syfte att mäta stresshormonet cortisol på föräldrar och de barn som kan medverka. Prover tagna före och efter intervention jämförs. Föräldraenkäterna visade på hög grad av nöjdhet. Lägre värde erhölls på frågor om information till barnet, både innan och under vårdvistelsen. Fokusgruppsstudien visade att föräldrarna ansåg att personalens kunskap om funktionsnedsättning och AKK är låg och att man i alltför hög omfattning förlitar sig på dem som tolkar. Undersökningen av oro hos barnen med samtalsmatta visade att det främst var barn på en kognitiv nivå över sex år som tillförlitligt kunde svara på frågorna. De uttryckte då ofta oro, men i lägre grad än föräldrarnas proxyskattning. Utvärderingen vid avd Operation 2 visade att barnen som fått anpassad information med bildstöd hemsänd vid inskrivningen hade en lägre salivcortisolnivå än jämförelsebarn som inte fått detta. Föräldragrupperna visade dock ingen skillnad vad gäller salivcortisol. Däremot rapporterade bildstödsgruppen en lägre grad av oro på STAI. Inget barn i gruppen som fått bildstöd jämfört med fem barn i kontrollgruppen, var i behov av premedicinering. Studien är viktig som ett världsunikt pionjärarbete men resultat kan endast betraktas som ytterst preliminärt då grupperna varit alltför små 129 för att kunna göra statistiska beräkningar. Enkätundersökning och fokusgruppsintervju på BNK visade att personalen uppfattade att såväl barn som föräldrar var mindre oroliga då de förberetts med bildstöd. Vidare var det lättare att få kontakt med barnen och de kunde medverka bättre då bildstöd användes. Vissa barn var dock svårare att nå med bildstöd och ibland uppstod osäkerhet och oenighet om hur mycket bildstöd som kunde ges i en testsituation. Vetenskaplig rapport 1. Thunberg, G., & Ferm, U. (2014). Att ge stöd i samtal och tillgodose rätten till kommunikation för barn med kommunikationssvårigheter. I K. Boskovic (Red.), Jag vill! Jag kan! Om personlig assistans för barn (sid. 68-86). Kristianstad: Intressegruppen för Assistansberättigade (IfA) 2. Thunberg, G., Blomgren, A., Breivik, R., Eberhart, B., Forsberg, J., Nilsson, H., Nolemo, M.(2014). Tidiga kommunikations- och språkinsatser till förskolebarn. Sveriges habiliteringschefer förening: http:// www.habiliteringschefer.se 130 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Már Tulinius [email protected] Medarbetare Lisa Berglund Kristoffer Björkman Niklas Darin Anne-Berit Ekström Anna-Lena Tulinius Anna-Karin Kroksmark Lotta Sjögreen Kalliopi Sofou Ulrica Sterky Diana Swolin-Eide Ann-Charlott Söderpalm Brynja Thorarinsdóttir Petra Tomasson Finansiärer ALF Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Sammanfattning Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten: motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000 barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syftet med studien är att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former. Studiedesign: Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt: A. Duchennes muskeldystrofi; B. Dystrofia myotonika; C. Spinal muskelatrofi; D. Ärftliga medfödda myopatier; E. Mitokondriella sjukdomar; F. Arthrogryposis multiplex congenita. Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av genotyp till fenotyp. Delprojekt A och C innefattar även behandlingsstudier där vi samarbetar med flera läkemedelsbolag i fas II och III studier. Vad gäller Duchennes muskeldystrofi prövar vi både antisense oligonukleotider samt Ataluren som läser genom prematura stoppkodon mutationer vars syfte är att återställa dystrofin som saknas i pojkarnas muskelfibrer. Vid spinal muskelatrofi prövar vi också läkemedel som är RNA-modulerande och som återställer proteinet som saknas, dvs SMN proteinet. Samtliga dessa studieläkemedel är såkallade RNA-modulerande läkemedel. I VGR finns cirka 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/ fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bushby, K. ; Finkel, R. ; Wong, B. et al. (2014). Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle & nerve. 50 (4) s. 477-87. 2. Hedberg, C. ; Niceta, M. ; Fattori, F. et al. (2014). Childhood onset tubular aggregate myopathy associated with de novo STIM1 mutations. Journal of neurology. 261 (5) s. 870-6. 3. Sofou, K. ; De Coo, I. F. M. ; Isohanni, P. et al. (2014). A multicenter study on Leigh syndrome: disease course and predictors of survival. Orphanet journal of rare diseases. 9 (1) s. 52. 4. Spurney C, Shimizu R, Morgenroth LP, et al. (2014). Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study demonstrates insufficient diagnosis and treatment of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 50 (2) s 250-6. 131 Doktorsavhandlingar Kalliopi Sofou. Mitochondrial encephalopathies in early childhood. Huvudhandledare: Niklas Darin, bihandledare: Mar Tulinius. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Brynja Thórarinsdóttir. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. Huvudhandledare: Niklas Darin. Kristoffer Björkman. Kearns-sayre syndroma and other mtDNA deletion disorders. Hududhandledare: Mar Tulinius, bihandledare: Niklas Darin. 132 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Paul Uvebrant [email protected] Medarbetare Tove Hallböök Kate Himmelmann Ingrid Olsson Meta Nyström-Eek Eva Beckung Anna-Lena Lagerkvist Gerd Viggedal Ragnhildur Kristjansdottir Ann-Charlotte Andreasson Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse Folke Bernadotte Stiftelsen Föreningen Margarethahemmet Gunvor & Josef Anérs Stiftelse Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen RFB SCPE-Net Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Torbjörn Jebners Fond Vettergrens Stiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi, etiologi, konsekvenser och behandling vid epilepsi, cerebral pares, hydrocefalus/ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialispares Frågeställning: Cerebral pares: epidemiologi, etiologi, motorisk funktion, behandlingseffekter och delaktighet analyseras i samarbete inom ett Europeiskt projekt (SCPE), ett Nordiskt samarbete (CPUP) (är även nationellt kvalitetsregister) och den internationellt välkända västsvenska CP-panorama studien. Delprojekt även rörande neuropsykiatrisk komorbiditet, tillväxt och tillsammans med psykologiska institutionen, språk och kommunikation. Kan barnhjärnans funktion kartläggas med icke invasiva metoder? Kan fettrik kost bota epilepsi? Kan hjärnskademarkörer användas för optimal behandling av hydrocefalus? Kan tidiga indikatorer förutsäga utläkning respektive behov av nervrekonstruktion vid plexus brachialisskada? Dessa frågeställningar ingår i det övergripande syftet att studera förekomst, orsaker och konsekvenser av epilepsi, hydrocefalus/ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialisskada hos barn, för att utveckla prevention, förbättrad diagnostik samt medicinsk och kirurgisk behandling. Arbetsplan: Fyra doktorandprojekt planeras (epilepsi, hydrocefalus, ryggmärgsbråck). Fortsatt uppföljning av barn med plexus brachialisskada. Preliminära resultat: Nya metoder för lokalisation av epilepsifokus och hjärnfunktioner samt långtidsuppföljning av neuropsykiatriska och psykosociala effekter av barnepilepsikirurgi har lett till att sjukhuset är riksledande. För barn som inte kan opereras har alternativa terapier i form av dietbehandling och vagusnervstimulering utvecklats. Hydrocefalusforskningen har resulterat i tre unika 40-års uppföljningar avseende hälsa, kognition och livskvalitet hos den första generationen barn som shuntopererades. Plexusskadeforskningen har kunnat identifiera prognostiska indikatorer för återhämtning resp behov av nervrekonstruktion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Himmelmann, K. ; Uvebrant, P. (2014). The panorama of cerebral palsy in Sweden. XI. Changing patterns in the birth-year period 2003-2006. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (6) s. 618–624. [Nr. 197669] 2. Lindquist, B. ; Fernell, E. ; Persson, E-K. et al. (2014). Quality of life in adults treated in infancy for hydrocephalus.. Child's nervous system: ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery. 30 (8) s. 1413-1418. [Nr. 197458] 3. Stigsdotter-Broman, L. ; Olsson, I. ; Flink, R. et al. (2014). Long-term follow-up after callosotomy-A prospective, population based, observational study. Epilepsia. 55 (2) s. 316-21. 4. Engström, M. ; Hallböök, T. ; Szakacs, A. et al. (2014). Functional magnetic resonance imaging in narcolepsy and the kleine-levin syndrome. 133 Frontiers in neurology. 5 s. 105. [Nr. 202580] 5. Kapetanakis, M. ; Liuba, P. ; Odermarsky, M. et al. (2014). Effects of ketogenic diet on vascular function. European journal of paediatric neurology: EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society. 18 (4) s. 489-94. [Nr. 204711] 6. Szakacs, A. ; Hallböök, T. ; Tideman, P. et al. (2014). Psychiatric comorbidity and cognitive profile in children with narcolepsy with or without association to the H1N1 influensa vaccination. Sleep. Oct 17 s. pii: 7. Beckung, E. (2014). Making it possible - interventions for children with cerebral palsy. Developmental Medicine & Child Neurology. 56 (5) s. 418-19. [Nr. 211626] 8. Elvrum, A-K. G. ; Andersen, G. L. ; Himmelmann, K. et al. (2014). Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Classification in Children with Cerebral Palsy: Aspects of Construct and Content Validity. Physical & occupational therapy in pediatrics. Nov 8 (epub ahead of print) [Nr. 207996] 9. Nystrand, M. ; Beckung, E. ; Dickinson, H. et al. (2014). Stability of motor function and associated impairments between childhood and adolescence in young people with cerebral palsy in Europe. Developmental Medicine & Child Neurology. 56 (9) s. 833-8.sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596] 10. Smithers-Sheedy, H. ; Badawi, N. ; Blair, E. et al. (2014). What constitutes cerebral palsy in the twentyfirst century? Developmental medicine and child neurology. 56 (4) s. 323–328. 134 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Elisabet Wentz [email protected] Medarbetare Henrik Anckarsäter Eva Billstedt Jovanna Dahlgren Carina Gillberg Christopher Gillberg Nanna Gillberg Britt Hedman-Ahlström Björn Kadesjö Louise Karjalainen Agneta Nydén Maria Råstam Bergström; Lunds universitet Helena Sehlin Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Kungliga Vetenskaps- och Vitterhetssamhället i Göteborg Regionala FoU-medel Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond Stiftelsen Söderström-Königska Sjukhemmet Svenska Läkaresällskapet Unga Vuxna-projektet vid BNK Vetenskapsrådet Vinnvård Vårdalinstitutet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie Sammanfattning I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn. Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska funktionsnedsättningarna ADHD, autism och Tourettes syndrom (TS) många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast, mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen. Sociala kontakter är ofta komplicerade för denna grupp med unga vuxna. För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde därför tilltala unga vuxna med ADHD, autism eller TS. Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, autism och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts. Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD, autism och/eller TS. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas. Unga vuxna personer med neuropsykiatriska tillstånd i åldrarna 16-25 år har under en åttaveckorsperiod fått coaching via internet (”instant messaging-system” samt messengerfunktion). En halvtimme till en timme två gånger per vecka har de unga vuxna personerna erbjudits stöd och coaching av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD, autism och/eller TS via internet. Om behovet av kontakt inte är så brådskande (och under helger) har kontakten också skett via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet inletts, har de unga vuxna personerna fått utbildning om hur man använder det internetbaserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna individer med ADHD, autism och/eller TS är att minska symptomatologin och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon själv fungerar. Före och efter åttaveckorsperioden fyller de unga vuxna i självsvarsformulär gällande ”quality of life”, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångestoch depressionssymptom. Den primära outcome-variabeln har varit ”quality of life”. Internet-based support and coaching: Habilitation of young adults with autism spectrum conditions and other neuropsychiatric disorders. A pilot study. Summary Autism spectrum disorders (ASD), attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Tourette’s disorder (TD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence rang135 es from 1.1% in TD, 1.2% in ASD to 3 – 5% in ADHD in school age children. ASD are pervasive disorders, which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood. Nevertheless, a population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%. In terms of TD, the prevalence is probably 10 times greater in children and adolescents than in adults. The aim of the study is to evaluate the effect of communication technology-based support for adolescents and young adults with ADHD, ASD and TD. Adolescents and young adults with ADHD, ASD and TD have been recruited from Child neuropsychiatry clinic, Queen Silvia children´s hospital in Göteborg, and from social services and schools collaborating with the clinic. The young adults have been offered web-based coaching. The coaching has been executed by therapists specialised in adolescents and young adults with ADHD, ASD and TD. Twice a week during eight weeks the young adults have been able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply is not expected immediately but within 48 hours, have been addressed by using a messenger system. The participants have been offered two visits to their coach during the eight-week period. Before and after the eight-week period of coaching, the young adultshave completed self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression. The main outcome measure has been quality of life. Results from the pilot study have been analysed both quantitatively and qualitatively. Two papers have been published (GUP 160342, GUP 198712) and one manuscript has been accepted for publication. The intervention has been implemented at a neuropsychiatric unit in Borås and a habiltation unit in Skaraborg, and a comparison group receiving treatment as usual has also been included. In depth interviews have been conducted with the individuals regarding their opinion on the intervention and about their daily living. A study on organisation theory regarding the three different units (the pilot study in Gothenburg, Borås and Skaraborg) has also been conducted. II. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren Sammanfattning Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren. Samtidigt har vi följt en frisk matchad jämförelsegrupp. Femtioen individer ingår i vardera AN- och jämförelsegruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålders-cohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år i Göteborg. AN- och jämförelsegrupperna har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall. Vi har nu lyckats följa upp samtliga 102 individer 18 år efter AN-insjuknandet vid en genomsnittlig ålder av 32 år. Alla har undersökts av forskargruppen med avseende på psykiatrisk (bl a ätstörningar, personlighet och neuropsykiatrisk problematik) och somatisk sjuklighet (bl a neurologiska avvikelser, mag-tarmbesvär och hormonrubbningar) och psykosocial funktion inklusive utbildning, studier/arbete, familjebildning och egna barns funktion. Studien är unik i ett internationellt perspektiv, då detta är den enda undersökning i världen, som avspeglar det naturliga förloppet av AN i befolkningen. Vi har inte haft någon mortalitet. Sex procent har fortfarande anorexia nervosa efter 18 år. Var fjärde individ är sjukpensionär eller har varit sjukskriven mer än sex månader p.g.a. en ätstörning eller annan psykiatrisk problematik. Trettionio procent har minst en psykiatrisk diagnos (förutom ätstörning) vid 18-årsuppföljningen. Tvångssyndrom är den enskilt vanligaste psykiatriska diagnosen vid uppföljningen. Sammanfattningsvis visar vår undersökning att 18-årsutfallet för AN med tonårsdebut är positivt i de flesta avseenden. Mortaliteten är 0, få har en kvarstående AN och risken för infertilitet och komplikationer kring graviditet och förlossning är liten. Psykiatrisk problematik är emellertid vanligt och var fjärde individ kan därför ej arbeta. En artikel gällande weight suppression och tre bokkapitel har publicerats under 2014 (GUP 200729, GUP 187300, GUP 198484, GUP 201106). Very long-term follow-up study of anorexia nervosa Summary Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa (AN) together with a healthy matched comparisonl group, 51 individuals in each group (48 females, three males). The AN- and comparison group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102 individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been 136 to follow up all AN and comparison cases 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy comparison cases. All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results of the present study are representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with matched comparison cases. Methods: - Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children) - Self-report questionnaires (temperament) - Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) - Weight, height, neurological examination The 18-year outcome has been good in most aspects. The mortality rate is 0, and very few have a persisting eating disorder. The risk for severe somatic complications, infertility, and complications during pregnancy and delivery is low. Psychiatric problems are, however, prevalent and one in four is unable to work. Six papers have been published regarding the 18-year follow-up so far (one paper and three book chapters have been published during 2014). III. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar Sammanfattning Syftet är att: 1) Att undersöka förekomsten av neuropsykiatriska tillstånd med impulskontrollstörning, främst ADHD och Tourettes syndrom/andra kroniska ticstillstånd, bland barn och ungdomar med obesitas. 2) Att undersöka om ätstörningar, framför allt med impulskontrollstörning, d.v.s. hetsätning och kräkningar, är vanligare i gruppen med obesitas och ADHD/ticstillstånd än i gruppen med obesitas utan dessa neuropsykiatriska tillstånd. I samarbete med professor Jovanna Dahlgren har 76 barn vid Obesitascentrum, DSBUS, genomgått psykiatriska skattningar (neuropsykiatrisk problematik, ätstörningar, depression). Föräldrarna har skattats avseende ADHD. Obesity in children and adolescents – psychiatric co-morbidity focusing on neuropsychiatric impulse dyscontrol and eating disorders Summary The aim is to investigate the occurrence of neuropsychiatric disorders, mainly ADHD and Tourette’s disorder/other chronic tic disorders among children and adolescents with obesity. In addition, we want to investigate if eating disorders, in particular those with impulsivity such as purging and binge-eating, are overrepresented in the subgroup with ADHD/tic disorders compared with obese children and adolescents without these neuropsychiatric disorders. In collaboration with Professor Jovanna Dahlgren 76 children and adolescents at Obesity centre, Queen Silvia Children´s Hospital in Göteborg, have undergone a psychiatric evaluation (neuropsychiatric disorders, eating disorders and depression). The parents have been examined regarding the occurrence of adult ADHD. IV. Ätstörningar och stört ätbeteende hos vuxna patienter med ADHD och autism Sammanfattning I ett pågående projekt har data analyserats från det så kallade ”Vuxenprojektet vid BNK” (Enheten för barnneuropsykiatri). I Vuxenprojektet, som startade år 2000, var man pionjärer beträffande utredning av vuxna med frågeställningen ADHD, autism och andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. Över 600 individer utreddes under perioden 2000-2007. 259 individer genomgick SCID-I och SCID-II-intervjuer för att bedöma psykiatriska diagnoser och personlighetsstörningar. Man gjorde även begåvningstest samt vägde och mätte dessa individer. Ett stort antal fyllde också i formuläret EAT (The Eating Attitudes Test), som mäter olika symptom på ätstörning och angränsande problematik. Vi har undersökt förekomst av ätstörningar och analyserat EAT-resultaten, och tittat på relationen mellan förekomst av ätstörning och EAT-poäng, BMI (vikt/längd2) och neuropsykiatrisk diagnos. Begåvningen har relaterats till förekomst av ätstörning samt EAT-resultaten. Vår hypotes har varit att individer med neuropsykiatrisk problematik har mer ätstörningar 137 och ätstörningssymptom än normalbefolkningen. En ytterligare hypotes är att både individer med autism och ADHD tenderar att BMI-mässigt höra till ”extremändarna” av Gausskurvan, dvs antingen väga för lite eller för mycket. Manus kommer att skickas in till Molecular Autism i februari 2015. Eating disorders and eating pathology in adult patients with ADHD and autism spectrum disorders Summary In an outpatient setting, The adult project at Child Neuropsychiatry Clinic at Queen Silvia Children´s Hospital in Göteborg 259 consecutively referred adults were neuropsychiatrically evaluated and assessed pertaining to intelligence (WAIS-III), psychiatric comorbidities (SCID-I) including eating disorders (ED), personality disorders (SCID-II) and eating pathology (Eating Attitudes Test (EAT)). Results For the entire sample a total of 21 individuals (8.1%) had a current or previous ED, with anorexia nervosa (AN) and binge eating disorder (BED) most frequently occuring. The male:female ratio was 1:2.5. According to EAT 10.8% of the individuals scored within the range for severely disturbed. ADHD eating pathology was distinguished from ASD by items focusing on thoughts of calories and body dissatisfaction. A manuscript will be submitted to Molecular Autism in February 2015. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Hedman Ahlström, B. ; Wentz, E. (2014). Difficulties in everyday life: Young persons with attentiondeficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorders perspectives. A chat-log analysis. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-Being. 9 s. artikel nummer 23376. [Nr. 198712] 2. Hedman Ahlström, B. ; Wentz, E. (2014). Svårigheter i vardagslivet – med perspektiv utifrån unga personer med ADHD och autismspektrumtillstånd. En analys av chattloggar. BestPractice psykiatri/ neurologi. (19) s. 6-9. [Nr. 212312] 3. Råstam, M. ; Wentz, E. (2014). ASD, Eating Problems, and Overlap with Anorexia and Bulimia Nervosa. Comprehensive Guide to Autism.: Springer. 2015-2034. ISBN/ISSN: 978-1-4614-4787-0 [Nr. 187300] 4. Szakacs, A. ; Hallböök, T. ; Tideman, P. et al. (2014). Psychiatric comorbidity and cognitive profile in children with narcolepsy with or without association to the H1N1 influensa vaccination. Sleep. Oct 17 s. pii: sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596] 5. Wentz, E. ; Vujic, M. ; Kärrstedt, E-L. et al. (2014). A case report of two male siblings with autism and duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. European child & adolescent psychiatry. 23 (5) s. 329-336. [Nr. 182315] 6. Witt, A. ; Berkowitz, S. ; Gillberg, C. et al. (2014). Weight Suppression and Body Mass Index Interact to Predict Long-Term Weight Outcomes in Adolescent-Onset Anorexia Nervosa. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 86 (6) s. 1207-1211. [Nr. 200729] Bokkapitel Wentz, E. (2014). Undervikt och självsvält. Evidensbaserad elevhälsa. Josef Milerad & Carl Lindgren (red.). s. 163-174. Lund: Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 978-91-44-08969-0 [Nr. 198484] Wentz, E. (2014). Ätstörningar. Omvårdnad vid psykisk ohälsa - på grundläggande nivå. s. 283-306. Lund: Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095387 [Nr. 201106] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Louise Karjalainen: Autistiska ätstörningar bland individer med autismspektrumtillstånd, anorexia nervosa och i en tvillingpopulation. Bihandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet. Biträdande handledare Magnus Påhlman: Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn i ett populationsbaserat västsvenskt material. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Ytterligare biträdande handledare: Christopher Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Attila Szakács: Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Huvudhandledare: Niklas 138 Darin, ytterligare biträdande handledare: Tove Hallböök. Karin Wallin: Pojkar och män med anorexia nervosa, bulimia nervosa och ätstörning utan närmare specifikation. Huvudhandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet. 139 140 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Anna Öhman [email protected] Finansiärer FoU Göteborg och Södra Bohuslän Petter Silfverskiölds Minnesfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I. Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement? Sammanfattning Hos barn med congenital muscular torticollis (CMT) finns ofta en påtaglig muskelimbalans mellan den icke- afficierade sidan och den afficierade sidans muskel, som ofta förefaller överdrivet stark. En studie visar att friska spädbarn inte har någon muskelimbalans i nackens lateralflexorer. Kinesio tape är en specialtejp som används både i sportsammanhang (ca. 20%) och inom sjukvården (ca. 80%). Dess egenskaper gör att den kan facilitera svag muskulatur, normalisera/ge jämvikt och avslappning till spänd muskulatur. Det finns inga kända studier på barn med CMT och Kinesio tape. Syftet med studien är att undersöka om och i vilken grad muskelfunktionen/styrkan i nacken påverkas av Kinesio Tape hos barn med CMT/muskelimbalans (del 1) och hos barn utan känd nackåkomma (del 2), samt att undersöka om behandlingstiden kan förkortas med hjälp av Kinesio tape som komplement till den vanliga behandlingen (del 3). Del 1: Barnen randomiseras till två olika grupper, Kinesio tape eller ingen tejp. Innan applicering av kinesio tape kommer en oberoende blindad bedömare att testa muskelfunktion i nacken med MFS, både höger och vänster sida testas. Bedömaren lämnar sedan rummet utan att veta vilken grupp barnet tillhör. De barn som randomiserats till grupp 1 tejpas med faciliterande teknik på den svaga sidan och avslappnande teknik på den starka sidan. Samtliga barn i både grupp 1 och 2 får sedan ha en väpnarluva på sig, vilken döljer ev. tejp för bedömaren. Bedömaren återkommer efter ca. fem-tio minuter och testar återigen muskelfunktion enligt MFS. Del 2: Samma procedur är tänkt att genomföras på barn utan känd nackåkomma på BVC, en person som tejpar och en oberoende blindad bedömare. Del 3: För att se på behandlingseffekt randomiseras barnen som ovan. Alla barnen kommer till sjukgymnastiken en gång per vecka, Test med MFS sker som ovan. Behandlande sjukgymnast kommer att träna med samtliga barn under 15 minuter. Samma upplägg av träningen för alla barn. Övrig bedömning, undersökning och behandling sker på samma sätt som är praxispå sjukgymnastiken. II. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna? Sammanfattning För att minska risken för plötslig spädbarnsdöd (sudden infant death SIDS) rekommenderas spädbarn sedan början av 90-talet att sova på rygg. Detta har medfört att SIDS har mer än halverats. Samtidigt har antalet spädbarn med lägesbetingad skallasymmetri kraftigt ökat. En lägesbetingad skallasymmetri innebär att en del av barnets skalle har blivit tillplattad. Remisser p.g.a. lägesbetingad skallasymmetri har ökat under 2000-talet med 407%. Prevalensen som rapporteras varierar från 20-40%. Riskfaktorer för att ett barn skall utveckla lägesbetingad skallasymmetri är; preferens för att ligga 141 med huvudet åt en favoritsida, torticollis, muskulär dysfunktion, lite tid på mage som vaken, pojke, prematur, tvillingar, sen motorisk utveckling. I Sverige rekommenderas att spädbarn använder kudde under de första månaderna, i de flesta andra länder rekommenderas att inte använda kudde. Enbart kudde förhindrar inte att skallasymmetri uppstår, även om det troligen är betydligt bättre än att låta barnets huvud vila direkt mot hårt underlag. Numera finns en specialkudde som är tryckavlastande, trycket fördelas över en större yta och enligt mätning skall trycket minska med 400% jämfört med att ligga direkt mot madrassen. Teoretiskt kan man se att det är möjligt att användande av specialkudden skulle kunna minska/förhindra risk för lägesbetingad skallasymmetri även då barnet har en klar favoritsida. Om specialkudden fungerar bra innebär detta att barnet kan ligga på rygg när det sover även om det har en eller flera riskfaktorer för att utveckla lägesbetingad skallasymmetri. Syftet med studien är att se om det går att minska risken för lägesbetingad skallasymmetri med specialkudde, samt att se om kön, längd, vikt, sovställning, motorik, ledrörlighet har någon påverkan. Föräldrarna till nyfödda barn i Göteborg kommer att tillfrågas om de vill delta i en studie där kuddens ev. effekt utvärderas. Barnen randomiseras till två grupper, där grupp I får låna en specialkudde och där grupp II själva väljer om och i fall de köper någon kudde, och även vilken kudde. Alla föräldrar kommer att få informationsmaterial om varför det är viktigt att variera läget av barnets huvud och fördelarna med att ha sitt barn på mage när det är vaket (broschyr ”lek på mage”). Samtliga barns huvudform bedöms på samma sätt som i dag görs kliniskt (på barn som remitteras p.g.a. skallasymmetri/torticollis till sjukgymnastiken), deskripti data såsom ålder, kön, födelsevikt och längd noteras. Barnen återkommer sedan för bedömning vid tre månaders ålder, då skallform samt nackens rörlighet och muskelfunktion i nackens lateralflexorer undersöks. Bedömning av ledrörlighet med Beigthonskalan och motorik med SOMP-I. Föräldrarna får svara på frågor om; tid på mage då barnet är vaket, sovposition, kudde eller annat hjälpmedel. Bedömaren är blindad för vilken grupp barnen tillhör. Summary The parents of newborn infants in Gothenburg will be asked if they want to participate in a study were the effect of a special pillow will be evaluated. The infants will be randomized into two groups, group I (intervention group) will get the special pillow and group II (control group) make there own choice about pillow or not, and also what kind of pillow. All parents will get information about why it is important with variation of the infants head position and the benefits with tummy time (same as should be given by nurses today at health cares centres in Gothenburg, all infants visit this centres). All get a brochure “Tummy time/lek på mage”. The head shape of all infants will be assessed in the same way as done clinical at the department for physiotherapy for infants referred for palgiocepahly/torticollis. Descriptive data; age, gender, birth weight and birth length will be noted. The infants will after that be randomized to one of the two groups. The assessor will not be aware of group belonging. Another person will administrate the delivery of the pillow in the intervention group. At three months of age the infants return for a new assessment, including: head shape, range of motion of the neck, muscle function in the neck, hyper mobility test (Beigthon) and motor development (SOMP-I). Afterwards the parents will be asked about: tummy time when the infant is awake, sleep position, pillow or other wedge/support. The assessor will be blinded. Vetenskaplig rapport Publicerade artiklar 1. Alm, B. ; Berlin, A. ; Lagercrantz, H. et al. (2014). Minska risken för plötslig spädbarnsdöd. En vägledning för hälso- och sjukvårdspersonal. Stockholm: Socialstyrelsen. ISBN/ISSN: 978-91-7555-157-9 [Nr. 204175] 2. Öhman, A. ; Westblom, C. ; Henriksson, M. (2014). Hypermobility among school children aged five to eight years: the Hospital del Mar Criteria gives higher prevalence for hypermobility than the Beighton score. Clinical and Experimental Rheumatology. 32 (2) s. 285-290. [Nr. 185407] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Biträdande handledare: Göran Wennergren. 142 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Albert Castellheim [email protected] Medarbetare Elin Thorlacius Sven-Erik Ricksten Birgitta Romlin Jan Sunnegårdh Håkan Wåhlander Anders Nygren Mats Synnergren Tom Eirik Mollnes Henrik Zetterberg Magnus Axelsson Jenny Kindblom Finansiärer ALF Göteborgs Läkarsällskap Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond Levosimendan versus Milrinone in acute kidney injury after surgery for congenital heart disease Summary Acute kidney injury (AKI) is a major cause of morbidity and mortality in all critically ill patients including critically ill children and children after surgery for their congenital heart disease (CHD). Pediatric patients with cyanotic congenital heart disease undergoing CPB are at increased risk for developing AKI. The aim was to assess the ability of Levosimendan to reduce the postoperative AKI in pediatric patients undergoing surgery for CHDs. Study design: The study is a parallel-group, prospective, randomized, double-blinded controlled study in pediatric patients in need for surgery due to their CHD. A total of 70 male and female pediatric patients will be included in the study, and will be randomly assigned to receive either Levosimendan (test group, n=35) or Milrinone (control group, n=35). Creatinine, the common marker of kidney injury, will be measured daily according to the clinical routines. The length of the treatment (Levosimendan or Milrinone) is 24 hours. The treatment will be started during the operation at the same time-point at which Milrinone infusion routinely is started in daily clinical practice. Blood samples will be obtained five times during the first 24 perioperative hours, and once at 4th postoperative day. The duration of study is 28 days (24 hours of treatment, 4 postoperative days of follow up, mortality registration/parents’ follow up interview at 28th postoperative day). There is no causative therapy for AKI. The supportive therapy of AKI consists of either urine production enhancing medications (in milder cases) or renal replacement therapy, so called “hemodialysis” (in more severe cases). Furthermore, AKI may develop to chronic kidney injury, which will aggravate even more the long-term outcome of these infants. Preventing AKI in this setting may reduce both short-term and long-term suffering of these patients. 143 144 Kvinnosjukvård Huvudman Christina Bergh [email protected] Medarbetare Snorri Einarsson Ann-Louise Gejervall Anna Hagman Herborg Holter Karin Jerhamre-Sundh Karin Källén Lena Lindborg Kersti Lundin Åsa Magnusson Hannah Park Antonina Sazonova Annika Strandell Ann Thurin-Kjellberg Ulla-Britt Wennerholm Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Merck Serono Stena Line Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Sammanfattning Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitetsoch säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i sex delar: 1. Ett-embryo återförande (SET) 2. Barnuppföljning 3. Övervikt och IVF 4. Patienttillfredsställelse 5. Anti Müllerian Hormone (AMH) som predictor vid IVF 6. Odling av humana embryon i ett slutet system De nationella SET-studierna avser att besvara frågan om barn födda i enkelbörd efter SET har ett bättre obstetriskt utfall jämfört med barn födda efter återförande av två embryon (DET) och om SET-barnens utfall är jämförbart med barn födda efter spontan konception. Projektet CoNARTaS innebär tillskapande av en av världens största databaser för IVF-barn och är ett nordiskt samarbetsprojekt. Avsikten är att jämföra IVF-barn med barn födda efter spontan konception genom samkörning med populationsregister och på så sätt klargöra om IVF-barnen löper ökade obstetriska och neonatala risker. Speciellt viktigt i ett sådant omfattande projekt är att undersöka risker för lågfrekventa åkommor såsom cancer och ”imprinting” sjukdomar. Projektet avseende fetma och infertilitet skall undersöka om viktnedgång under kontrollerade former för kvinnor med BMI >30 ger en förhöjd förlossningsfrekvens jämfört med obehandlade kontroller. Studien är en randomiserad multicenterstudie i Sverige och Danmark i samarbete mellan IVF- och obesitasenheter. Studien avseende patienttillfredsställelse har utvecklat ett webbaserat, kortfattat frågeformulär för att mäta patienttillfredsställelse vid IVF-behandling. Resultaten ska ingå i det Nationella kvalitetsregistret för IVF. Hormonet AMH, som produceras av ovariets granulosaceller, har visat sig vara ett mått på ovarialreserv. Vi har startat en randomiserad kontrollerad studie där vi utvärderar AMH som prediktor för ovarialrespons. En randomiserad studie pågår där embryon som odlas i ett slutet system jämförs med konventionell odling avseende embryoutveckling och graviditets/födelsefrekvens. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bergh, C. (2014). Assisterad befruktning kan bli tillåten för ensamstående kvinnor - Utredning föreslår lagändringar för behandling på lika villkor. Läkartidningen. 111 (49-50)[Nr. 207793] 2. Holter, H. ; Sandin-Bojö, A-K. ; Gejervall, A-L. et al. (2014). Patient145 centred quality of care in an IVF programme evaluated by men and women. Human reproduction (Oxford, England). 29 (12) s. 2695-2703. [Nr. 204359] 3. Holter, H. ; Sandin-Bojö, A-K. ; Gejervall, A-L. et al. (2014). Quality of care in an IVF programme from a patient's perspective: development of a validated instrument. Human reproduction (Oxford, England). 29 (3) s. 534-547. [Nr. 188782] 4. Sundh, K. J. ; Henningsen, A-K. A. ; Källen, K. et al. (2014). Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS). Human reproduction (Oxford, England). 29 (9) s. 2050-7. [Nr. 204360] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Herborg Holter. Patient satisfaction in IVF. Biträdande handledare: Ann-Kristin Sandin-Bojö, Institutionen för hälsovetenskaper, Karlstads universitet, och Matts Wikland, GU. Åsa Magnusson. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF. Biträdande handledare Snorri Einarsson. Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF – a randomized control- led trial. Huvudhandledare: Ann Thurin-Kjellberg, GU. Karin Jerhamre-Sundh. Children follow up. Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, GU Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Huvudhandledare: Annika Strandell, Biträdande handledare: Jane Thorburn. Båda vid GU. Hannah Park. Embryo culture. Huvudhandledare: Kersti Lundin. Biträdande handledare: Charles Hanson. Båda vid GU. 146 Kvinnosjukvård Huvudman Inger Bryman [email protected] Medarbetare Erik Almqvist Emily Amundson Anna- Maria Denes Anne Ekeryd-Andalen Anna Hagman Charles Hanson Lars Hogström Kerstin Landin-Wilhelmsen Ulla-Britt Wennerholm Ulla Wide-Boman Finansiärer ALF Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turnerssyndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Sammanfattning Turners syndrom (TS) drabbar 1/2 500 födda flickor och beror på en Xkromosomavvikelse. Kortvuxenhet, hypogonadism och infertilitet är vanligt. Ökad risk för anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett och njurar samt diabetes, hypertoni och hypotyreos föreligger. Varierande genotyp (monosomi, mosaik) förekommer, men samband genotyp/fenotyp har varit svårt att fastställa. Långtidsuppföljningar saknas avseende hälsa och livskvalitet. Effekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet är intekända. Specifika kognitiva svårigheter har beskrivits, men studier har saknats avseende kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosocial problematik samt livssituation för vuxna kvinnor. Tidig död i hjärt-kärlkomplikationer har beskrivits och i vårt patientmaterial har 7/10 kvinnor avlidit i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). Kunskapen om familjebildning, graviditets- och förlossningskomplikationer liksom risker avseende födda barns hälsa är ofullständig. Sannolikheten för spontan graviditet är 5-7% vid TS. Äggdonation är tillåtet i Sverige sedan 2003, och ger nya möjligheter till familjebildning. Vid graviditet har ökad risk för missfall, intrauterin fosterdöd samt missbildningar hos barn rapporterats och vid äggdonation har hög frekvens av hypertension samt preeklampsi beskrivits. I en studie har mortalitet i aortadissektion under graviditet rapporterats vara mycket hög, 2%, men konsekvent utredning av tidigare hjärtanomalier har då ej utförts. Målsättningen med vår longitudinella uppföljning är att öka kunskap om TS för att förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS. Ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer har etablerats och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. Genom att fånga upp, kartlägga samt behandla riskfaktorer är målet att minska risken för mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion. Syftet är också att fortsätta studera familjebildning, maternella riskfaktorer och graviditetskomplikationer, förlossningsutfall samt barnhälsa vid spontan graviditet och äggdonation hos kvinnor med TS. Vid Turnercentrum/SU (TC) följs 180 kvinnor i en longitudinell studie där data avseende genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska, kommunikativa och psykosociala faktorer insamlas och mortalitet, somatisk/psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet studeras. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt perspektiv och tillgång till kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier ger studien hög vetenskaplig kvalitet. Svenskt Genetiskt Turnerregister innefattar alla kvinnor i Sverige med genetisk diagnos TS och genom att 147 samköra registerdata med data från Svenska Medicinska Födelseregistret (MFR), det svenska missbildningsregistret, sjukvårdskonsumtionsregistret och dödsorsaks-ekologi registret, kan graviditetsförekomst, graviditetskomplikationer och neonatalt utfall vid TS studeras och jämföras med ett matchat kontrollmaterial. I en tidigare studie omfattande 482 svenska kvinnor med TS fann vi att efter att äggdonation blivit tillgängligt som behandlingsmetod genomgick 12% av kvinnor med TS graviditet och förlossning, varav 40% var spontana graviditeter. Missfall var mindre vanligt vid äggdonation än vid spontan graviditet. I en tidigare registerstudie fann vi att ålder över 40 år och kortvuxenhet hos modern innebar ökad risk för att föda en flicka med TS. Flickor med TS föddes oftare prematurt i vecka 32-36 och var kortare och lättare vid födelsen jämfört med normalpopulationen. Vår studie avseende kvinnor med TS och graviditet, visar att TS kvinnor inte skiljer sig i paritet, men är äldre vid förlossningen. De är oftare förlösta med kejsarsnitt, och i större utsträckning förlösta prematurt än kvinnor i normalpopulationen. Majoriteten är vid graviditeten ovetande om sin TS karyotyp. Neonatal storlek vid födseln (vikt och längd) och frekvens av missbildningar var jämförbara med barn till kvinnor i befolkningen. I en nordisk studie av graviditetskomplikationer och graviditetsutfall hos kvinnor med TS som genomgått äggdonation utvecklade 35% av kvinnorna hypertensiva komplikationer med preeclampsi i 20,5%. Potentiellt livshotande komplikationer drabbade fyra kvinnor (3,3%), varav tre kvinnor hade tidigare kända hjärtkärlavvikelser. I en nationell registerstudie avseende morbiditet och mortalitet relaterad till graviditet vid TS påvisades en högre frekvens av hjärt-kärlsjukdom hos kvinnor med TS under 40 år än i populationen. Sjuklighet i hjärtkärlsjukdom ökade före, under och inom ett år efter graviditet. Aortaaneurysm drabbade 2,2% av TS kvinnor utan graviditet och 2,4% under graviditet. Aortadissektion var en vanlig dödsorsak hos unga kvinnor med TS utan barnafödande. En noggrann bedömning av hjärtstatus är nödvändig före graviditet. I en studie har nyligen påvisats en ökning av andelen diploida celler (46,XX) med ökande ålder hos kvinnor med Turners syndrom med mosaicism, vilket inte kunnat visas tidigare. 148 Kvinnosjukvård Huvudman Mats Brännström mats.brannstrom@obgyn. gu.se Medarbetare Ahmed Alshaikh Cornelia Bergdahl Pernilla Dahm-Kähler Saskia Eklind Anders Enskog Klaus Groth Mats Hellström Liza Johannesson Cecilia Kärrberg Milan Milenkovic Johan Mölne Michael Olausson Randa Racho Asgeir Thorodssen Ann Wallin Farnosh Zakerish Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål National Institutes of Health (NIH), USA Vetenskapsrådet Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning Sammanfattning Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter behandling. Frågeställningar: 1. Ovulationsmekanismer; 2. Effekter av profylaktisk oophorektomi; 3. Uterustransplantation; 4. Bioengineered uterus och ovarium; 5. Ovariekryopreservation. Female reproductive health; translational and clinical research Summary The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care for a number of common female health issues by performing experimental, clinical and epidemiological studies. Main topics: 1. Ovulation mechanisms; 2. Effects of prophylactic oophorectomy: 3. Uterus transplantation; 4. Bioengineered uterus and ovary; 5. Ovarian cryopreservation. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Bokström, H. et al. (2014). Livebirth after uterus transplantation. Lancet. 385 (9968) s. 607-616. [Nr. 204363] 2. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Dahm-Kähler, P. et al. (2014). The first clinical uterus transplantation trial: a six-month report. Fertility and sterility. 101 (5) s. 1228–1236. [Nr. 194452] 3. Brännström, M. ; Dahm-Kähler, P. ; Enskog, A. et al. (2014). Transplantation av livmoder ännu på försöksstadiet. Läkartidningen. 111 (18-19) s. 806-7. [Nr. 198645] 4. Diaz-Garcia, C. ; Johannesson, L. ; Shao, R. et al. (2014). Pregnancy after allogeneic uterus transplantation in the rat: perinatal outcome and growth trajectory. Fertility and sterility. 102 (6) s. 1545-1552.e1. [Nr. 207850] 5. Gorre, N. ; Adhikari, D. ; Lindkvist, R. et al. (2014). mTORC1 Signaling in Oocytes Is Dispensable for the Survival of Primordial Follicles and for Female Fertility. Plos One. 9 (10) [Nr. 206848] 6. Hellström, M. ; Racho El-Akouri, R. ; Sihlbom, C. et al. (2014). Towards the development of a bioengineered uterus: Comparison of different protocols for rat uterus decellularization. Acta biomaterialia. 10 (12) s. 5034–5042. [Nr. 204369] 7. Johannesson, L. ; Dahm-Kähler, P. ; Eklind, S. et al. (2014). The future of human uterus transplantation. Women's health (London, England). 10 (4) s. 455-67. [Nr. 204367] 8. Johannesson, L. ; Kvarnström, N. ; Mölne, J. et al. (2014). The uterus transplantation trial: 1-year outcome. Fertility and sterility. 103 (1) s. 199-204. [Nr. 207849] 9. Olausson, M. ; Johannesson, L. ; Brattgård, D. et al. (2014). Ethics of uterus 149 transplantation with live donors. Fertility and sterility. 102 (1) s. 40–43. [Nr. 197541] 10. Puttabyatappa, M. ; Jacot, T. A. ; Al-Alem, L. F. et al. (2014). Ovarian Membrane-Type Matrix Metalloproteinases: Induction of MMP14 and MMP16 During the Periovulatory Period in the Rat, Macaque, and Human. Biology of Reproduction. 91 (2) s. art nr 34. [Nr. 203628] 11. Rosewell, K. L. ; Al-Alem, L. ; Zakerkish, F. et al. (2014). Induction of proteinases in the human preovulatory follicle of the menstrual cycle by human chorionic gonadotropin. Fertility and sterility. 103 (3) s. 826–833. [Nr. 213278] 12. Schmidt, J. ; Weijdegård, B. ; Mikkelsen, A. L. et al. (2014). Differential expression of inflammation-related genes in the ovarian stroma and granulosa cells of PCOS women. Molecular human reproduction. 20 (1) s. 49-58. [Nr. 183117] 13. Tryphonopoulos, P. ; Tzakis, A. G. ; Tekin, A. et al. (2014). Allogeneic uterus transplantation in baboons: surgical technique and challenges to long-term graft survival. Transplantation. 98 (5) s. e51-6. [Nr. 204368] 14. Wennberg, A. L. ; Lundborg, E. ; Zachrisson, U. et al. (2014). Egen äggbank för att skydda fertiliteten mot åldrande. Läkartidningen. 111 (18-19) s. 793-5. [Nr. 204373] 15. Zhang, H. ; Risal, S. ; Gorre, N. et al. (2014). Somatic Cells Initiate Primordial Follicle Activation and Govern the Development of Dormant Oocytes in Mice. Current Biology. 24 (21) s. 2501-2508. [Nr. 207355] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Ahmed Alshaikh. Bioengineered uterus och ovarium. Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi. Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer. Farnosh Zakerish. Ovulationsmekanismer. 150 Kvinnosjukvård Huvudman Helen Elden [email protected] Medarbetare Monika Fagevik-Olsén Annelie Gutke Gunilla Kjellby-Wendt Hans-Christian Östgaard Finansiärer FoU Västra Götaland Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen Sammanfattning Bäckensmärta (BS) drabbar 30% av gravida kvinnor. Risken för återkommande besvär i samband med ny graviditet är stor och besvären blir då ofta värre. Två till tre år efter förlossningen har 9% kvarstående smärta. I nuläget kostar personer med smärtrelaterade diagnoser Västra Götalandsregionen 50 miljarder SEK/år. Det saknas långtidsuppföljningar av kvinnor med diagnosticerad BS under graviditeten, 10-års uppföljningar där undersökningar genomförts saknas helt. Det kan vara viktigt att differentiera i subgrupper av BS efter graviditet och jämföra med friska kvinnor för att få kunskap om vilka faktorer som spelar roll för utveckling av kvarstående BS efter förlossningen. Syftet med studien är att undersöka prevalens av BS, ett, fem och tio år efter förlossningen och framför allt att jämföra kvinnor med kvarstående BS, med kvinnor utan BS, för att kunna identifiera prognostiska markörer under graviditeten som kan ha betydelse för kvarstående BS. Dessutom kommer konsekvenser på hälsa och funktion att undersökas. Sådan kunskap kan leda till en förbättrad vård av kvinnorna och minskning av direkta och indirekta kostnader för samhället I föreliggande longitudinella uppföljningsstudie har 540 kvinnor med väl diagnosticerad BS under graviditet följts upp ett, fem och tio år efter för- lossningen. Mätinstrument för funktion (Oswestery Disability Index och Disability Rating Scale), livskvalitet (EuroQol-5D och EuroQol-VAS) smärtintensitet (Visuell analog skala), och depression (HAD) har använts. Kvinnor som vid uppföljningen haft besvär de senaste fyra veckorna som begränsat deras dagliga aktiviteter mer än en dag har undersökts av specialistsjukgymnast som genomfört smärtprovokationstest, funktionstest och muskeltest. Dessutom har kvinnorna själva utfört ett antal anpassade test för smärta och funktion, vilka forskargruppen beskrivit i en tidigare publikation. Resultat från självtest och undersökning av specialist sjukgymnast har jämförts. Besvären har klassificerats i tre huvudgrupper. 1. Bäckensmärta 2. Ländryggssmärta 3. Kombinerad bäcken- och ländryggssmärta. Därtill har de indelats i subgrupperna: 1. Enbart främre BS. 2. Bakre plus främre BS. 3. Unilateral bakre BS och 4. Bilateral BS. Analys av insamlad data pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). Demanding and challenging: Men's experiences of living with a pregnant woman with pelvic girdle pain: An interview study. Clinical Nursing Studies. 2 (4) s. 17-29. [Nr. 205429] 2. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). Effects of craniosacral therapy as experienced by pregnant women with severe pelvic girdle 151 pain: An interview study . Clinical Nursing Studies. 2 (3) s. 140-151. [Nr. 199775] 3. Elden, H. ; Olesen, A. ; Svahn, L. et al. (2014). Feeling old in a young body: Women’s experiences of living with severe consequences of an obstetric anal sphincter rupture: An interview study. Clinical Nursing Studies. 3 (1) s. 20-28. [Nr. 205034] 4. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). The pelvic ring of pain: Pregnant women’s experiences of severe pelvic girdle pain: An interview study. Clinical Nursing Studies. 2 (2) s. 30-41. [Nr. 195861] 5. Elden, H. ; Ladfors, L. ; Fagevik Olsén, M. et al. (2014). Treatment Modalities for Pelvic Girdle Pain in Pregnant Women. Journal of Acupuncture and Meridian Studies. 52-54. [Nr. 195858] 6. Fagevik Olsén, M. ; Elden, H. ; Gutke, A. (2014). Evaluation of self-administered tests for pelvic girdle pain in pregnancy. BMC Musculoskeletal Disorders. 15 s. artikel nummer 138. [Nr. 196996] 152 Kvinnosjukvård Huvudman Henrik Hagberg henrik.hagberg@obgyn. gu.se Medarbetare Anna-Maj Albertsson Mårten Alkmark Ana Baburarmani Ylva Carlsson Rose-Marie Holst Katarina Järlestedt Gabriella Koning Pihla Kuusela Håkan Norén Mats Sandberg Pete Smith Pernilla Svedin Karin Sävman Xiaoyang Wang Ulla-Britt Wennerholm Changlian Zhu Finansiärer Action Medical Research, UK ALF Europeiska Kommissionen ERA-Net Neuron (EU) Frimurare-Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Hjärnfonden Leducq Foundation, USA Sparks Foundation, UK Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare Vetenskapsrådet Wellcome Trust, UK Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Åhlén-stiftelsen Perinatala hjärnskador Sammanfattning I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättningen med projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka immuno-inflammatoriska och mitokondriella mekanismer vid perinatal hjärnskada samt att utvärdera nya strategier för fosterövervakning. De övergripande hypoteserna är att: 1. Mitokondriell dysfunktion och inflammatoriska processer inducerar apoptotisk och nekrotisk celldöd som är kritisk för hjärnskadan efter hypoxiischemi. Dessutom är nedbrytning av skadade mitokondrier (mitofagi) och tillverkning av nya mitokondrier (biogenes) kritiskt inte bara för cellskadan, utan även för hjärnans utveckling och förmåga till reparation. Experimentella in vivo och in vitro modeller kombineras med molekylärbiologiska tekniker. 2. Bakterier inducerar inflammation i fostret som involverar hjärnan och där orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada (”sensitisering”) på kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det inflammatoriska transkriptomet och proteomet i blodet hos prematurfödda barn och i fostervattnet vid hotande förtidsbörd. Nivåerna relateras till hjärnskadan och det neurologiska utfallet. Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, och en ökad molekylär klinisk förståelse om sambandet mellan mitokondriella och immuno-inflammatoriska processer och hjärnskadesyndrom kan leda fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet. Perinatal Brain Injury Summary Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the importance of immuno-inflammatory and mitochondriarelated brain injury mechanisms. The overarching hypotheses are: 1. Mitochondrial impairment and immune-inflammatory processes induce necrotic and apoptotic cell death that is critical for development of brain injury after hypoxia-ischemia. Furthermore, inability to degrade dysfunctional mitochondria (mitophagy) and insufficient production of new mitochondria (biogenesis) appear critical not only for cell injury but also for brain development and the reparative capacity in the long term. Experimental in vivo and in vitro models are combined with molecular techniques. 2. Bacteria induce an inflammatory response systemically which propagates 153 to the CNS and inflict injury or augments the vulnerability to secondary insults (“sensitization”) in both the short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome and proteome in the blood of preterm infants and amniotic fluid from women in preterm labour are related to brain injury and neurological outcome. An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury and reparative mechanisms result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the neonate. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Albertsson, A-M. ; Zhang, X. ; Leavenworth, J. et al. (2014). The effect of osteopontin and osteopontinderived peptides on preterm brain injury. Journal of neuroinflammation. 11 (1) s. 197. [Nr. 208959] 2. Albertsson, A-M. ; Bi, D. ; Duan, L. et al. (2014). The immune response after hypoxia-ischemia in a mouse model of preterm brain injury. Journal of neuroinflammation. 11 (1) s. 153. [Nr. 204394] 3. Baburamani, A. A. ; Supramaniam, V. G. ; Hagberg, H. et al. (2014). Microglia toxicity in preterm brain injury. Reproductive Toxicology. 48 s. 106-112. [Nr. 198011] 4. Bolouri, H. ; Sävman, K. ; Wang, W. et al. (2014). Innate defence regulator peptide 1018 protects against perinatal brain injury. Annals of neurology. 75 (3) s. 395–410. [Nr. 194112] 5. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Bokström, H. et al. (2014). Livebirth after uterus transplantation. Lancet. [Nr. 204363]] 6. Fleiss, B. ; Guillot, P. V. ; Titomanlio, L. et al. (2014). Stem Cell Therapy for Neonatal Brain Injury. Clinics in perinatology. 41 (1) s. 133-148. [Nr. 194534] 7. Hagberg, H. ; Mallard, C. ; Rousset, C. I. et al. (2014). Mitochondria: hub of injury responses in the developing brain. Lancet neurology. 13 (2) s. 217-32. [Nr. 194538] 8. Hagberg, H. ; Ek, C. J. (2014). Targeting the vasculature for cerebroprotection in the immature brain. Experimental neurology. 261 s. 551-2. [Nr. 204395] 9. Kichev, A. ; Rousset, C. I. ; Baburamani, A. A. et al. (2014). TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) signaling and cell death in the immature central nervous system after hypoxia-ischemia and inflammation. The Journal of biological chemistry. 289 (13) s. 9430-39. [Nr. 194536] 10. Macintyre, D. A. ; Lee, Y. S. ; Migale, R. et al. (2014). Activator protein 1 is a key terminal mediator of inflammation-induced preterm labor in mice. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 28 (5) s. 2358-2368. [Nr. 194537] 11. Schang, A-L. ; Van Steenwinckel, J. ; Chevenne, D. et al. (2014). Failure of thyroid hormone treatment to prevent inflammation-induced white matter injury in the immature brain. Brain, behavior, and immunity. 37 s. 95–102. [Nr. 194539] 12. Smith, P. L. P. ; Hagberg, H. ; Naylor, A. S. et al. (2014). Neonatal Peripheral Immune Challenge Activates Microglia and Inhibits Neurogenesis in the Developing Murine Hippocampus. Developmental neuroscience. 36 (2) s. 119-131. [Nr. 196317] 13. Van Steenwinckel, J. ; Schang, A-L. ; Sigaut, S. et al. (2014). Brain damage of the preterm infant: new insights into the role of inflammation. Biochemical Society transactions. 42 (2) s. 557-63. [Nr. 204396] Bokkapitel 1Hagberg, H. ; Blennow, M. (2014). Fosterasfyxi. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208955] 2Hagberg, H. ; Jacobsson, B. (2014). Förtidsbörd. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur..ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208958] Marsal, K. ; Hagberg, H. ; Westgren, M. (2014). Fostrets utveckling och fysiologi. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208957] Leyon, J. ; Hagberg, H. (2014). Avvikande fosterlägen och huvudbjudningar. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208956 Doktorsavhandlingar Peter Smith: “Central and Systemic Inflammation in Developmental Brain Injury”, December 12, 2014. 154 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mårten Alkmark: Inflammatory gene expression signature after perinatal insults and its relationship to brain injury. Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Gabriella Koning: Reglering av mitokondriell permeabilisering vid hypoxi-ischemi hos nyfödda. Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande handledare Anna-Maj Albertsson: The role of neonatal adaptive immunity in the encephalopathy of prematurity. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Pihla Kuusela: Prediction and prevention of preterm delivery in asymptomatic women with a short cervix. 155 156 Kvinnosjukvård Huvudman Margareta Hellgren margareta.hellgren@ vgregion.se Medarbetare Adalbjörg Björgvinsdottir Fariba Baghaei Erik Berntorp Lennart Blomqvist Niclas Carlberg Gunvor Ekman-Ordeberg, KI Anna Hagman Ove Karlsson Ulla Kjellberg Peter Kälebo Pelle Lindqvist, KI Karin Manhem Anna Olsson Karin Rova, KI Tommy Sporrong Annika Strandel Finansiärer Bayer AB CSL Behring Elsa & Gustav Lindhs Fond FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Octapharma Nordica Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond Triolab AB Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Sammanfattning Förändringar i hemostasen förekommer vid många obstetriska komplikationer, framförallt vid blödningar och tromboemboliska komplikationer. Vi studerar förekomst av och diagnostik av hemostasrubbning vid blödning, diagnostik och behandling av tromboemboliska komplikationer, hemostasrubbningar vid habituell abort och vid preeklampsi. Dessutom studerar vi lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet. Blödningsbenägenheten är troligen ökad hos bärare av hemofili A och B och detta studeras också. I. Lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet Studie avseende påverkan av lågmolekylärt heparins (LMH) påverkan på förlossningsförloppet - en randomiserad dubbelblindstudie avseende ett nytt lågmolekylärt heparin med kraftigt minskad antikoagulantiaeffekt. Kunskap om att dalteparin förkortar förlossningsförloppet ligger till grund för denna utveckling av ett nytt läkemedel som nu har testats i fas I studier och pågår i fas II. II. Tromboelastografi under graviditet Bedömning av hemostas med tromboelastografi (TEG) studeras vid komplicerade graviditeter. Betydelsen av fibrinogen och faktor XIII vid olika komplikationer och dess påverkan på TEG profilen studeras. Jämförelse pågår om antikoagulantiaeffekt av LMH kan bedömas med TEG lika bra som med anti-F Xa aktivitet. Denna studie avser att finna en snabb metod för bedömning av risk för blödning vid förlossning och vid behov av EDA/spinal. III. Tromboemboliska komplikationer under graviditet Studie jämförande magnetkamera och ultraljud för diagnostik har visat att MR visar mer utbredd trombotisering av bäckenvener jämfört med ultraljud och att den övre begränsningen kan ses även under tredje trimestern. Studier avseende biokemiska markörer vid bäckentromboser har visat att Ddimer inte går att använda som varken positiv eller negativ prediktor under graviditet. Fortsatta studier pågår avseende andra markörer och långtidsuppföljning. IV. Uppföljningar trombosprofylax och behandling tromboemboliska komplikationer under graviditet pågår. Obstetriskt och neonatalt utfall studeras i relation till normal graviditet utan antikoagualntiabehandling. V. Trombocytfunktion vid habituell abort behandlad med acetylsalicylsyra Studier pågår av trombocytaggregation under graviditet, dels hos friska kvinnor med normal graviditet, och dessutom vid behandling av kvinnor 157 med tidigare habituell abort och nu behandlade med acetylsalisylsyra under graviditet, en prospektiv randomiserad studie. VI. Betydelse av bärarskap av hemofilianlaget Studier avseende betydelsen av bärarskap av hemofili för blödningsbenägenhet vid graviditet och andra kliniska situationer, livskvalitet och diagnostisk förmåga av olika biokemiska test pågår. VII. Tromboemboliska komplikationer vid konstgjord befruktning Studier avseende risker och förekomst av tromboemboliska komplikationer vid artificiell befruktning med speciell studie av betydelsen av överstimulering (OHSS). (I samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset) VIII. Förekomst av och diagnostiska metoder vid lungemboli under graviditet Studier av förekomst av lungemboli, olika diagnostiska metoder vid misstanke på lungemboli och uppföljning efter lungemboli. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Olsson A, Hellgren M, Berntorp E, Ljung R, Baghaei. Clotting factor level is not a good predictor of bleeding in carriers of haemophilia A and B. Blood Coagulation Fibrinolysis . 2014;25(5):471-75 2. Lindqvist PG Rova K,Thurn L, Wegnelius G, Nord E, Hellgren M. Venous thrombosis in pregnancy and assisted reproduction. Updated recommendations on risk assessment andindications for thromboprophylaxis. Läkartidningen 2014;2014;111(32-33):1305-8 3. Karlsson O, Jeppsson A, Hellgren M A. Longitudinal study of factor XIII activity, fibrinogen concentration, platelet count and clot strength during normal pregnancy. Thromb Res 2014;134(3):750-2. 4. Kjellberg U, van Rooijen M, Bremme K, Hellgren M Increased activation of blood coagulation in pregnant women with the Factor V. Leiden mutation.Thromb Res 2014; 134(4)837-45. 5. Karlsson O, Jeppsson A, Hellgren M. Major obstetric haemorrhage; monitoring with thromboelastography, laboratory analyses or both? Int J Obstet Anesth 2014;23(1):10-7 6. Hansson SR, Bremme K, Hellgren M, Nisell H, Åkerud H. Preeklampsi-etiologi och patofysiologi. SFOG ARG-rapport Nr 72, 2014. 7. Hjertberg R, Hellgren M, Nasiell J, Wennerholm U-B. Övervakning och behandling under graviditet, förlossning och postpartum. SFOG ARG-rapport Nr 72, 2014. 8. Nasiell J, Hellgren M, Hjertberg R, Wennerholm U-B. Eklampsi och HELLP. SFOG ARG-rapport nr 72, 2014. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lennart Blomqvist. Delprojekt: Trombocytaggregation under graviditet. Anna Olsson. Betydelsen av bärarskap av hemofilianlaget. Biträdande handledare Lennart Blomqvist. Behandling med acetylsalicylsyra vid upprepade missfall i tidig graviditet- en randomiserad studie. Huvudhandledare: Annika Strandell. Karin Rova. Thromboembolism in IVF treatments with special attention to the impact of ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS. Huvudhandledare Pelle Lindqvist, Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge och Karolinska institutet, Stockholm. 158 Kvinnosjukvård Huvudman Bo Jacobsson [email protected] Medarbetare Kristina Ahlin Jonas Bacelis Maria Bullarbo Teresa Cobo Linda Englund-Ögge Tomas Fritz Maria Hallingström Madelene Johanzon Marian Kacerovský Jean Kalibushi Bizimana Ali Khatibi Esfangani Mahsa Nordqvist Ronny Myhre Solveig Myking Verena Sengpiel Panagiotis Tsiartas Finansiärer ALF FoU Göteborg & Södra Bohuslän Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norska Forskningsrådet Vetenskapsrådet Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika Sammanfattning Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem och den viktigaste orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet. Det orsakar majoriteten av alla dåliga graviditetsutfall, bland annat drygt 70% av all perinatal död och nästan hälften av alla postnatala neurologiska komplikationer. Förtidsbördsfrekvensen i Sverige är 5,6%. Förtidsbörd har en komplex etiologi med många olika potentiella bakomliggande orsaker. Infektiösa tillstånd tros vara orsaken till omkring 25-40% av all förtidsbörd. När en kvinna kommer in med symtom på hotande förtidsbörd har vi idag ingen effektiv behandling för att förebygga det. Många interventioner, bland annat tocolytika och antibiotika, har prövats för att förlänga graviditeten och förbättra utfallet för de barn som föds för tidigt men inga stora framsteg har gjorts. Vissa antibiotikastudier har till och med antytt att det kan vara skadligt för barnet att ge kvinnan antibiotika under graviditeten. Vår forskargrupp har i en stor fall-kontrollstudie kunnat påvisa en koppling mellan lågt intag av probiotiska produkter och spontan förtidsbörd. Probiotiska produkter har visat sig normalisera infektioner i nedre genitalia och ha en förändrande effekt på det inflammatoriska svaret. Målet med detta projekt är att identifiera och undersöka om särskilda proteiner, peptider, gener och/eller metaboliter redan tidigt i graviditeten, eller när kvinnan kommer in med symtom på hotande förtidsbörd, kan förutsäga vem som kommer att föda för tidigt. Ytterligare en målsättning är att med hjälp av den genetiska analysen av polymorfismer i maternella, paternella och fetala gener bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd. Vidare kommer gen-gen- och gen-miljö-interaktioner att studeras. Slutligen vill vi undersöka potentiella verkningsmekanismer i avseende probiotika och förtidsbörd. Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Maternellt blod, fostervatten och vaginal-/cervikalsekret kommer att analyseras i avseende proteomics och genomics (analyserna är namngivna på engelska nedan). Gener kommer att analyseras i olika modeller med så kallad genome wide association (GWA) teknik. Genom att både kvinnor utan symtom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse samt studera probiotikas effekt. 159 Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som ett livslångt handikapp. Biomarkörer och en ökad molekylär förståelse för förtidsbörd är av central betydelse för att finna strategier för att tidigt identifiera och påverka processen genom olika åtgärder samt förebygga tillståndet. Studierna kommer även att förbättra kunskapsläget gällande kopplingen mellan intag av probiotika och olika inflammatoriska tillstånd under graviditeten, vilket kan påverka förekomsten av förtidsbörd. I ett senare skede kan studien också bidra med kostrekommendationer under graviditeten. En reduktion i förekomsten av spontan förtidsbörd kommer att ha betydande effekt för såväl perinatal hälsa som socioekonomiska folkhälsoaspekter. Spontaneuous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics Summary Preterm delivery (PTD) is a global health problem and the main cause of perinatal mortality and long-term mor- bidity. It causes the majority of all adverse pregnancy outcomes, e.g. more than 70% of all perinatal death and half of all postnatal neurological complications. The PTD rate in Sweden is 5,6%. PTD has a complex etiology with many potential underlying causes. Infectious conditions are believed to cause about 25-40% of all PTD. When a pregnant woman comes to the hospital with symptoms of threatening PTD, we do not have any effective treatment to use to prevent the condition. Many interventions, among others the use of tocolytes and antibiotics, has been used with the intention to prolong the pregnancy and improve the outcome for the children born preterm. However, these have had few advances. Some studies on antibiotics for threatening PTD have even suggested that it could be harmful for the fetus if the pregnant woman receives antibiotics. Our research group has been able to detect an association between low intake of probiotics and spontaneous PTD in a large case control study. Probiotics normalize infections in the lower genital tract and changes the inflammatory response. These studies aim to identify and explore if certain proteins, peptides, genes or/and metabolites can predict spontaneous PTD, early in the pregnancy as well as when symptoms occur. We also want to better understand the mechanisms of spontaneous PTD and that will be possible by analyzing polymorphisms in maternal, pa- ternal and fetal gene. Furthermore, gene-gene and gene-environment interactions will be studied. Finally, we want to explore the potential mode of action regarding probiotics and PTD. The studies of this project will be performed as a multinational collaboration with women from both Sweden and Norway. Maternal plasma, amniotic fluid, and vaginal and cervical fluid will be analyzed by proteomic (Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, two dimensional chromatofocusing, reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and by Luminex technology. Genes will be analyzed with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. Since women without symptoms of threatening PTD in early pregnancy as well as women with symptoms later in pregnancy will be studied, we will be able to chart which proteins and genes are important. We are also able to study the effect of probiotics. The significance of this research is obvious as the consequences of PTD can be death of a lifelong handicap. Biomarkers for, and an increased molecular understanding of spontaneous PTD, will make it possible to find strategies for early detection, early intervention, treatment and prevention. The studies will also improve the knowledge of the association between intake of probiotics and different inflammatory conditions during pregnancy, which can affect the prevalence of PTD. In a later stage, the study can also contribute with dietary recommendations during pregnancy. A reduction of the prevalence of spontaneous PTD will have a consequential effect on perinatal health as well as on public socioeconomic health aspects. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bertelsen RJ, Brantsæter AL, Magnus MC, Haugen M, Myhre R, Jacobsson B, Longnecker MP, Meltzer HM, London SJ. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood al160 lergic diseases. J Allergy Clin Immun. Jan;133(1):165-71. 2014. 2. Cobo T, Jacobsson B, Kacerovsky M, Hougaard DM, Skogstrand K, Gratacós E, Palacio M. Systemic and local inflammatory response in women with preterm prelabor rupture of membranes. PLoS One. Jan 21;9(1):e85277. 2014. 3. Morken NH, Källen K, Jacobsson B. Predicting risk of spontaneous preterm delivery in women with a singleton pregnancy. Paediatr Perinat Epi. Jan;28(1):11-22. 2014. 4. Englund-Ögge L, Brantsæter A-L, Sengpiel V, Haugen M, Bacelis J, Myhre R, Meltzer H M, Jacobsson B. Maternal dietary patterns and preterm delivery: results from large prospective cohort study. BMJ. Mar 4;348:g1446. 2014. 5. Håkansson S, Källén K, Bullarbo M, Holmgren PÅ, Bremme K, Larsson A, Norman M, Norén H, Ortmark-Wrede C, Pettersson K, Saltvedt S, Sondell B, Tokarska M, von Vultee A, Jacobsson B. Realtime PCR-assay in the delivery suite for determination of group B streptococcal colonization in a setting with risk-based antibiotic prophylaxis. J Matern-Fetal Neo Med. Mar;27(4):328-32. 2014. 6. Musilova I, Kacerovsky M, Andrys C, Kostal M, Slaba K, Jacobsson B. The fetal splenic vein flow pattern and fetal inflammatory response in the preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo Med. May;27(8):770-4. 2014. 7. Kacerovsky M, Musilova I, Andrys C, Hornychova H, Pliskova L, Kostal M, Jacobsson B. Prelabor rupture of membranes between 34 and 37 weeks - the intraamniotic inflammatory response and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynocol. Apr;210(4):325. 2014. 8. Stokholm J, Schjørring S, Eskildsen CE, Pedersen L, Bischoff AL, Følsgaard N, Carson CG, Chawes BL, Bønnelykke K, Mølgaard A, Jacobsson B, Krogfelt KA, Bisgaard H. Antibiotic Use during Pregnancy Alters the Commensal Vaginal Microbiota. CMI. Jul;20(7):629-35. 2014. 9. Musilova I, Pliskova L, Kutova R, Hornychova H, Jacobsson B, Kacerovsky M. Ureaplasma species and Mycoplasma hominis in cervical fluid of pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo Med. Nov;28:1-7. 2014. 10. Brantsæter AL, Haugen M, Myhre R, Sengpiel V, Englund-Ögge L, Nielsen R M, Borgen I, Duarte-Salles T, Papadopoulou E, Vejrup K, von Ruesten A, Hillesund E R, Birgisdottir B E, Magnus P, Trogstad L, Jacobsson B, Bacelis J, Myking S, Knutsen H K, Kvalem H E, Alexander J, Mendez M, Meltzer H M. Diet matters, particularly in pregnancy – Results from MoBa studies of maternal diet and pregnancy outcomes. Norwegian Journal of Epidemiology. Dec;24 (1-2): 63-77 2014. 11. Kacerovsky M, Musilova I, Hornychova H, Kutova R, Pilskova L, Kostal M, Jacobsson B. Bedside assessment of amniotic fluid interleukin-6 in preterm prelabor rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. Oct; 211(4). 12. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B, Drahosova M, Hornychova H, Janku P, Prochazka M, Simetka O, Andrys C. Vaginal fluid IL-6 and IL-8 levels in pregnancies complicated by preterm prelabor membrane ruptures. J Matern-Fetal Neo Med. Epub 2014 May 27. 13. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B, Drahosova M, Hornychova H, Janku P, Prochazka M, Simetka O, Andrys C. Cervical fluid IL-6 and IL-8 levels in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo Med. Epub 2014 Apr 25. 14. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B. Oligohydramnios in women with preterm prelabor rupture of membranes and adverse pregnancy and neonatal outcomes. PLoS One. Aug 29;9(8). 2014. In Press. 15. van der Valk RJ*, Kreiner-Møller E*, Kooijman MN*, Guxens M*, Stergiakouli E*, Sääf A, Bradfield JP, Geller F, Hayes MG, Cousminer DL, Körner A, Thiering E, Curtin JA, Myhre R, Huikari V, Joro R, Kerkhof M, Warrington NM, Pitkänen N, Ntalla I, Horikoshi M, Veijola R, Freathy RM, Teo YY, Barton SJ, Evans DM, Kemp JP, St Pourcain B, Ring SM, Smith GD, Bergström A, Kull I, Hakonarson H, Mentch FD, Bisgaard H, Chawes B, Stokholm J, Waage J, Eriksen P, Sevelsted A, Melbye M; Early Genetics & Lifecourse Epidemiology (EAGLE) Consortium, van Duijn CM, Medina-Gomez C, Hofman A, de Jongste JC, Taal HR, Uitterlinden AG; Genetic Investigation of ANthropometric Traits (GIANT) Consortium, Armstrong LL, Eriksson J, Palotie A, Bustamante M, Estivill X, Gonzalez JR, Llop S, Kiess W, Mahajan A, Flexeder C, Tiesler CM, Murray CS, Simpson A, Magnus P, Sengpiel V, Hartikainen AL, Keinanen-Kiukaanniemi S, Lewin A, Da Silva Couto Alves A, Blakemore AI, Buxton JL, Kaakinen M, Rodriguez A, Sebert S, Vaarasmaki M, Lakka T, Lindi V, Gehring U, Postma DS, Ang W, Newnham JP, Lyytikäinen LP, Pahkala K, Raitakari OT, Panoutsopoulou K, Zeggini E, Boomsma DI, Groen-Blokhuis M, Ilonen J, Franke L, Hirschhorn JN, Pers TH, Liang L, Huang J, Hocher B, Knip 161 M, Saw SM, Holloway JW, Melén E, Grant SF, Feenstra B, Lowe WL, Widén E, Sergeyev E, Grallert H, Custovic A, Jacobsson B, Jarvelin MR, Atalay M, Koppelman GH, Pennell CE, Niinikoski H, Dedoussis GV, McCarthy MI, Frayling TM, Sunyer J, Timpson NJ, Rivadeneira F, Bønnelykke K, Jaddoe VW; for the Early Growth Genetics (EGG) Consortium. A novel common variant in DCST2 is associated with length in early life and height in adulthood. Human Mol Genet. 2014. *Equal contribution. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for cerebral Palsy. Jonas Bacelis. Genetics of gestational age, gestational length and spontaneous preterm delivery. Linda Englund-Ögge. Nutrition, suger-sweetened beverages and spontaneous preterm delivery. Maria Hallingström. Amniotic fluid at early mid-trimester amniocentesis in relation to spontaneous preterm delivery. Madelene Johanzon. Amino acids and spontaneous preterm delivery. Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with pPROM. Jean Kalibushi Bizimana Developing fetal growth standards in Rwanda: a study to identify growth restriction during pregnancy. Mahsa Nordqvist. Probiotics intake and and preeclampsia. Solveig Myking. Genome Wide Association studies in spontaneous preterm birth. Panagiotis Tsiartas. Luminex analysis of amniotic fluid, vaginal fluid and maternal serum. Biträdande handledare Anna Thorell. Behavioral and motor outcome of children born before 34 weeks of gestation. Aase Devold Pay. Development of a new symphys fundus measurement curve and indentification of babies small for gestational age. 162 Kvinnosjukvård Huvudman Ian Milsom [email protected] Medarbetare Maud Ankardal Gudrun Broberg Agneta Ellström Maria Gyhagen Helena Hognert Britta Lindblom Ingela Lindh Ulf GH Malmsten Ulla Molander Jwan Othman Corinne Pedroletti Katja Stenström-Bohlin Jan-Henrik Stjerndahl Björn Strander Anna-Lena Wennberg Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Cancerfonden National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), USA National Institutes of Health (NIH), USA Svenska Läkaresällskapet Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Sammanfattning Urininkontinens (UI) och andra typer av bäckenbottendysfunktion (prolaps och fekalinkontinens) utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. Oönskade graviditeter och sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer drabbar årligen tusentals kvinnor enbart i Sverige och utgör en stort globalt hälsoproblem. Vi har genomfört kliniska, epidemiologiska och genetiska studier i syfte att undersöka faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa. Betydelsen av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras i kliniska- och kohortstudier. I en nationell tvillingkohortstudie studeras den relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten av UI och andra urinvägssymtom. Studierna har lett till nya uppgifter om etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra typer av bäckenbottenbesvär. Vi avser att undersöka om dessa nya kunskaper avseende riskfaktorerna för uppkomsten av bäckenbottenbesvär kan användas för att ge kvinnor råd avseende det lämpligaste förlossningssätt för att undvika framtida bäckenbottenbesvär. Våra studier har också tillfört värdefull information avseende preventivmedelsanvändning och det abortförebyggande arbetet. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse avseende utvecklingen av cervixcancer och ändrat våra rutiner avseende cytologprovskontroll. Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing female reproductive health Summary Urinary incontinence (UI) and other types of pelvic floor dysfunction (PFD = prolapse and fecal incontinence) are common conditions which negatively influence the health of the individual, reduce quality of life and working capacity and incur an enormous economic burden on society. Unplanned pregnancies and sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma virus (HPV), which can cause cervix cancer afflict many thousands of women annually in Sweden and are also a huge global health problem. We have performed clinical, epidemiological and genetic studies to evaluate factors influencing female reproductive health. In cohorts of women we have performed studies on: (a) the etiology, prevalence and treatment of UI, prolapse and fecal incontinence (b) prevention of cervix atypier och cervix cancer and (c) evaluated new methods of contraception and their effects on female reproductive health e.g. reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In particular our studies on the etiology and management of female UI and overactive bladder, prolapse and fecal incontinence have provided valuable information regarding risk factors (e.g. vaginal delivery, BMI, fetal weight, hereditary factors) for future PFD. In our future studies we aim to determi163 ne if our new knowledge regarding risk factors for PFD can be used to provide a basis for determining which women will develop future PFD if they have a vaginal delivery. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Broberg, G. ; Gyrd-Hansen, D. ; Miao Jonasson, J.; Ryd M.L.; Holtenman M. ; Milsom I, Strander B. (2014). Increasing participation in cervical cancer screening: Offering a HPV self-test to long-term nonattendees as part of RACOMIP, a Swedish randomized controlled trial. International Journal of Cancer. 134 (9) s. 2223-2230 2. Broberg, G. ; Miao Jonasson, J. ; Ellis, J. ; Gyrd-Hansen D. ; Anjemark B. ; Glantz A.; Söderberg L. ; Ryd M.L. ; Holtenman M. ; Milsom I. ; Strander B. (2014). Increasing participation in cervical cancer screening: Telephone contact with long-term non-attendees in Sweden. Results from RACOMIP, a randomized controlled trial. International Journal of Cancer. 133 (1) s. 164-171. 3. Castro-Diaz D. ; Cardozo L. ; Chapple C.R. ; Espuña M. ; Kelleher C. ; Kirby M. ; Milsom I. ; Sievert K.D. ; Tubaro A. (2014). Urgency and pain in patients with overactive bladder and bladder pain syndrome. What are the differences? Int J Clin Pract 68 (3) s. 356-62. 4. Coyne, K. S. ; Wein, A. ; Nicholson, S.; Kvasz M. ; Chen C.I. ; Milsom I. (2014). Economic burden of urgency urinary incontinence in the United States: a systematic review. Journal of managed care pharmacy: JMCP. 20 (2) s. 130-40. 5. Gyhagen, M. ; Milsom, I. (2014). Authors' reply: A comparison of the long-term consequences of vaginal delivery versus caesarean section of the prevalence, severity and bothersomeness of urinary incontinence subtypes: a national cohort study in primiparous women. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 121 (9) s. 1176. 6. Gyhagen, M. ; Milsom, I. (2014). Authors' reply: A comparison of the long-term consequences of vaginal delivery versus caesarean section on the prevalence, severity and bothersomeness of urinary incontinence subtypes. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 121 (13) s. 1740-1. 7. Gyhagen, M. ; Bullarbo, M. ; Nielsen, T. ; Milsom I. (2014). Faecal incontinence 20 years after one birth: a comparison between vaginal delivery and caesarean section. International urogynecology journal. 25 (10) s. 1411-1418. 8. Khullar, V. ; Sexton, C. C. ; Thompson, C. L.; Milsom I. ; Bitoun C.E. ; Coyne K.S. (2014). The relationship between BMI and urinary incontinence subgroups: Results from EpiLUTS. Neurourology and urodynamics. 33 (4) s. 392–399. 9. Milsom, I. ; Coyne, K. S. ; Nicholson, S. Kvasz M.; Chen C.I. ; Wein A.J. (2014). Global Prevalence and Economic Burden of Urgency Urinary Incontinence: A Systematic Review. European urology. 65 (1) s. 79-95. 10. Nitti, V. W. ; Chapple, C. R. ; Walters, C. ; Blauwet M.B. ; Herschorn S. ; Milsom I. ; Auerbach S. ; Radziszewski P. (2014). Safety and tolerability of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron, for the treatment of overactive bladder: results of a prospective pooled analysis of three 12-week randomised Phase III trials and of a 1-year randomised Phase III trial. International journal of clinical practice. 68 (8) s. 972-985. 11. Robinson, D. ; Cardozo, L. ; Milsom, I. ; Pons M.E. ; Kirby M.; Koelbl H.; Vierhout M. (2014). Oestrogens and overactive bladder. Neurourology and urodynamics. 33 (7) s. 1086–1091. 12. Wilson, D. ; Dornan, J. ; Milsom, I.; Freeman R. (2014). UR-CHOICE: can we provide mothers-to-be with information about the risk of future pelvic floor dysfunction? International urogynecology journal. 25 (11) s. 1449-1452. Bokkapitel Antikonception och aborter. Odlind V, Milsom I. Läkemedelsboken 2014. Uppsala: Läkemedelsverket; 2014, pp 529-539. Preventivmedel. Milsom I, Odlind V. Problemorienterad gynekologi och obstetrik. Stockholm: Liber; 2014, pp 113-131. ISBN 978-91-47-10669-1. Hormonbehandling och interkurrenta sjukdomar. Milsom I, Odlind V. Problemorienterad gynekologi och obstetrik. Stockholm: Liber; 2014, pp 210-218. ISBN 978-91-47-10669-1. 164 Doktorsavhandlingar Gudrun Broberg. Non-attendees need attention: Determinants and interventions affecting participation in cervical cancer screening. GU, 10 oktober 2014. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Helena Hognert. Preventivmedelsanvändning och oönskad graviditet. Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen. Jwan Othman. Bäckenbottenbesvär hos kvinnor som inte fött barn – förekomst, naturalförlopp och riskfaktorer. Katja Stenström-Bohlin. The importance of life-style factors for the outcome of gynecological surgery. Biträdande handledare Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos män. 165 166 Kvinnosjukvård Huvudman Annika Strandell [email protected] Medarbetare Karin Franzén Berit Gull Lars Hogström Carina Iloson Ingemar Klinte Magnus Lindahl Kerstin Nilsson Lena Otterlind Finansiärer FoU Västra Götaland Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten Sammanfattning Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvarvarande trofoblast och därmed risk för en andra intervention och det finns också en risk för upprepning av en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning. Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och en i London. Studien startade vid SU/Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Patientrekryteringen och uppföljning är är avslutad. Analys visade att den konservativa metoden, salpingotomi, inte var bättre avseende efterföljande fertilitetsprognos, medan risken för kvarvarande trofoblast var större. Resultaten är publicerade i Lancet 2014. The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial Summary For most tubal ectopic pregnancies (EP) surgery is the treatment of first choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively (salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. Salpingostomy 167 and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36 months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals starting form the day of the operation.The primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies including those resulting from IVF and financial costs. Recruitment and follow-up of patients are completed. Final results were published in the Lancet 2014. The main finding was that salpongotomy was not superior to salpingectomy regarding subsequent fertility, while the risk for persistent trophoblast was increased. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Mol, F. ; van Mello, N. M. ; Strandell, A. et al. (2014). Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. [Nr. 194632] 2. Strandell, A. (2014). Comprehensive evidence on assisted reproductive technologies. The Cochrane database of systematic reviews. 1 s. ED000077. [Nr. 198793] 168 Kvinnosjukvård Huvudman Karin Sundfeldt [email protected] Medarbetare Björg Kristjánsdóttir Kristina Levan Maria Lycke Janusz Marcickiewicz Simonas Marcišauskas Constantina “Claudia” Mateiou Malhia Mulk Max Petzold Mathias Pålsson Eva Smith-Knutsson Jan-Henrik Stjerndahl Teresia Svanvik Birgitta Weijdegård Finansiärer ALF BioCare Cancerfonden FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond WeCanCureCancer Vår kamp mot cancer Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer Sammanfattning Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT). Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål. Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med EOT. Det har legat till grund för ett flertal studier med fynd av potentiella markörer. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett 50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat screening-test. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT. Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer. För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan med samma diagnos undersöker vi tumörernas genexpressions profil före insatt behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa geners transkriptionella produkter, mRNA och protein, värderas vidare i projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas bättre. New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer Summary We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new screening tests to diagnose OC in early stages. We have for several years systematically collected biopsies, serum and cystfluid from women with OC. We have published findings of potential new biological markers. But with modern proteomics we have now been able to isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test. Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help us to find new diagnostic tools and treatment. Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to 169 chemotherapy. With genetic expression profiling we have pinpointed a group of genes that differ between responders and nonresponders in patients with either stage I or stage III disease. We are now looking into the mRNA and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when inadequate and harmful. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartiklar 1. Gao J, Zhu Y, Nilsson M, Sundfeldt K. TGF-β isoforms induce EMT independent migration of ovarian cancer cells. Cancer Cell Int. 2014 Sep 9;14(1):72. 2. Kristjánsdóttir B, Partheen K, Fung ET, Yip C, Levan K, Sundfeldt K. Early inflammatory response in epithelial ovarian tumor cyst fluids. Cancer Med. 2014 Oct;3(5):1302-12. 3. Smith Knutsson E, Björk Y, Broman AK, Helström L, Levin Jakobsen AM, Nilsson O, Sundfeldt K, Brune M. Genital chronic graft-versus-host disease in females: a cross-sectional study. Biol Blood Marrow Transplant. Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2014 Jun;20(6):806-11. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mathias Pålsson. Incontinence before and after hysterectomy; cure or risk? Studies on the national register for gynae- cologic operations. Biträdande handledare: Jan-Henrik Stjerndahl, GU. Theresia Svanvik. Long-term Survival and Prognostic Factors in Endometrial Cancer; A population-based cohort study in Västra Götaland and northern Halland. Biträdande handledare: Janusz Marcickiewicz, GU. för laboratoriemedicin, Lunds universitet. Maria Lycke. Implementering av nya biomarkörer och algoritmer för diagnostik av ovarialcystor/tumörer i lilla bäckenet. Biträdande handledare: Björg Krisjansdottir. Max Petzold, Kristina Levan. Biträdande handledare Eva Smith-Knutsson. Prevalence, pathogenesis, symptoms and sexual consequences from genital Graft-versus-Host Disease in women who experienced allogen bone marrow transplantation 1996-2009. Huvudhandledare: Mats Brune, GU. 170
© Copyright 2024