1. No category

Ramucirumab (Cyramza)
vid icke-småcellig lungcancer
En preliminär bedömning
Datum för färdigställande av rapport: 2015-06-26
Datum för leverans: 2015-10-13
Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde
och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för
landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna
som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och
revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet.
Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL.
Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan
organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne.
Allmänt om substansen
Ramucirumab (Cyramza) från Lilly är en human IgG1 monoklonal antikropp riktad mot den
vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorn 2 (VEGFR2). Genom att blockera bindningen av
VEGF till VEGFR2 hämmas utvecklingen av nya blodkärl (angiogenes) [1]. På patienter med
metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som visat progress efter första linjens
behandling (REVEL-studien) medförde ramucirumab i kombination med docetaxel en
statistiskt signifikant förlängd total överlevnad med 1,4 månader jämfört med enbart
docetaxel [2].
I REVEL-studien doserades ramucirumab 10 mg/kg intravenöst i kombination med docetaxel
var tredje vecka.
I Sverige är Cyramza godkänt som monoterapi eller i kombination med paklitaxel för
behandling av vuxna patienter med avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i
gastroesofageala övergången med sjukdomsprogression efter tidigare platina- och
fluoropyrimidinbaserad kemoterapi.
Förväntat godkännande
Ansökning om marknadsföringsgodkännande som andra linjens behandling vid
metastaserande NSCLC skickades in till EMA i februari 2015 och ett godkännande beräknas
till slutet av hösten 2015.
Kliniskt behov och patientpopulation
Lungcancer är den fjärde vanligaste cancerformen i Sverige idag (cirka 3 600 nya fall per år),
men den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken [3, 4]. Mortaliteten i lungcancer är cirka
40 fall/100 000. Cirka 85 procent av all lungcancer är NSCLC, som delas upp i NSCLC av
skivepiteltyp och NSCLC av icke-skivepiteltyp. Avancerad NSCLC är obotlig och
femårsöverlevnaden är mindre än en procent. Baserat på dessa uppgifter uppskattas antalet
nya fall av NSCLC till 3 060 fall per år i Sverige.
1
Trots att 30–40 procent av patienter svarar initialt på cytostatikabehandling fortskrider
sjukdomen så småningom under eller efter avslutad behandling hos samtliga patienter.
Förskrivarkategori
Läkare med specialistkompetens inom onkologi eller lungmedicin.
Rekommenderad behandling idag
Vid NSCLC stadium IV rekommenderar det nationella vårdprogrammet för lungcancer [4]
följande vid första linjens behandling:
 ”Platinabaserad behandling med två läkemedel rekommenderas till patienter i PS 0–2
 Hos patienter i PS 0–1 och tolerans för cisplatin bör detta väljas före karboplatin.
 Som andra medel bör gemcitabin, vinorelbin, paklitaxel, docetaxel eller pemetrexed
väljas. Pemetrexed ges dock ej till patienter med skivepitelcancer. Behandlingsduration är
normalt 4 cykler, men avbryts tidigare vid tumörprogression eller intolerabel toxicitet.
 Bevacizumab i tillägg till cytostatika kan övervägas hos patienter med adenocarcinom
och PS 0–1. Bevacizumab ges då även som underhållsbehandling till tumörprogression.
 Patienter med påvisad aktiverande mutation i EGFR-genen och PS 0–3 bör erbjudas
EGFR-TKI (erlotinib eller gefitinib), som då även ges som underhållsbehandling till
tumörprogression. Det finns ej stöd för att ge EGFR-TKI i kombination med cytostatika.”
Till patienter som sviktat på första linjens behandling rekommenderas följande vid andra
linjens behandling:
 Vid recidiv eller progression efter tidigare kemoterapi i 1:a linjen och PS 0–2
rekommenderas behandling med docetaxel eller pemetrexed (pemetrexed ges ej vid
skivepitelcancer).
 Patienter med aktiverande EGFR-mutationer bör erbjudas behandling med EGFR-TKI
om detta inte har givits tidigare.
 Behandling med erlotinib är ett alternativ vid okänt EGFR-mutationsstatus och PS 0–3,
men bör ej väljas framför pemetrexed eller docetaxel hos patienter med icke muterad
EGFR och kemosensitiv tumör.
 Hos patienter med EGFR-negativ tumör som är aktuell för 2:a linjens behandling ska
ALK-test genomföras om detta inte har gjorts tidigare. Patienter med EML4-ALK
fusionsgen bör erbjudas behandling med crizotinib.
Nyligen registrerade preparat för behandling av NSCLC
Zykadia (ceritinib), avsett för behandling av anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv lokalt
avancerad eller metastaserande NSCLC. (Godkänt 2015)
Giotrif (afatinib), avsett för behandling av EGFR TKI-naiva vuxna patienter med lokalt
avancerad eller metastaserad NSCLC med EGFR-aktiverande mutation(er). (Godkänt 2013)
Klinisk effekt
Ramucirumab som andra linjens behandling (Tabell 1)
Effekten av ramucirumab vid NSCLC på överlevnad och progressionsfri överlevnad redovisas
i en dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (REVEL) [2]. I studien ingick
1 253 patienter som hade visat progress (tumörtillväxt) under eller efter en behandlingsomgång med platinabaserade cytostatika, med eller utan bevacizumab. Såväl patienter med
2
NSCLC av skivepiteltyp som av icke-skivepiteltyp inkluderades. Den primära utfallsvariabeln
var total överlevnad (”overall survival”; OS). Sekundära utfallsmått inkluderade
progressionsfri överlevnad (”progress free survival”; PFS). Jämfört med placebo + docetaxel
medförde ramucirumab i kombination med docetaxel en 1,4 månaders statistiskt signifikant
förlängd OS. Denna studie var inte utformad för subgruppsanalys av patienter med NSCLC av
skivepiteltyp respektive icke-skivepiteltyp. Men eftersom 74 procent (ramucirumab) och
72 procent (placebo) av de inkluderade patienterna hade NSCLC av icke-skivepiteltyp var
konfidensintervallet för riskkvoten (HR) skilt från 1,0 vilket tyder på en signifikant skillnad
avseende OS (HR 0,83: 95 % konfidensintervall 0,71–0,97). OS var 11,1 månader med
ramucirumab och 9,7 månader med placebo.
Andelen patienter som avbröt på grund av sjukdomsprogress var 55 procent i ramucirumabgruppen jämfört med 69 procent i kontrollgruppen.
Ramucirumab som första linjens behandling (Tabell 1)
Det föreligger data från en öppen randomiserad, placebokontrollerad fas II-studie med
ramucirumab i kombination med pemetrexed + platinabaserad kemoterapi som första linjens
behandling till 140 patienter med NSCLC av icke-skivepitel typ [5]. Studien visade ingen
statistiskt signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet PFS eller det sekundära
effektmåttet OS.
I en öppen, okontrollerad fas II-studie på 40 patienter med avancerad NSCLC [6] rapporteras
att ramucirumab i kombination med första linjens kemoterapi med paklitaxel-karboplatin
under upp till sex behandlingscykler medförde att andelen patienter med PFS vid sex månader
var 59 procent. Medianen för PFS var 7,85 månader vilket kan jämföras med resultaten från
en placebokontrollerad studie med bevacizumab i kombination med paklitaxel + karboplatin,
som användes som ”historisk kontroll” [7]. I den studien låg medianen för PFS på
6,2 månader med bevacizumab och på 4,5 månader med placebo.
Kliniska observanda
Biverkningar som observerades med ramucirumab i NSCLC-studierna var som regel
hanterliga genom dosjusteringar. Avseende allvarliga biverkningar (”serious adverse events”)
förelåg ingen skillnad mellan ramucirumab och kontrollarmen i den pivotala fas III-studien
[2]. Förekomsten av neutropeni, grad 3 eller högre, var 10 procent högre i
ramucirumabgruppen (49 %) jämfört med kontrollgruppen (39 %). Fler fall av lindrigare
blödning, framförallt näsblod, noterades i ramucirumabgruppen (29 %) jämfört med
kontrollgruppen (15 %). Andelen studieavbrott på grund av biverkningar var 15 procent i
ramucirumabgruppen jämfört med nio procent i kontrollgruppen.
I samband med studier av ramucirumab vid kolorektalcancer har man observerat en ökad risk
för blödningar eller hemorragiska händelser[8]. Gastrointestinal perforation grad 3–5
noterades i fyra fall i gruppen med patienter som behandlats med ramucirumab (n=327) men
inte i kontrollgruppen (n=329). Enligt produktresumén ska ramucirumab sättas ut permanent
hos patienter som drabbas av allvarliga arteriella tromboemboliska händelser eller vid
gastrointestinal perforation [9].
Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans
Ytterligare en randomiserad, dubbelblind, fas II-studie som jämför docetaxel+ramucirumab
mot docetaxel+placebo vid behandling av NSCLC stadium IV efter sjukdomsprogress efter
tidigare platinabaserad terapi pågår [10]. Den primära utfallsvariabeln för studien är PFS.
3
Effekten av ramucirumab har undersökts vid flera olika cancerformer med varierande effekt.
Vid magsäckscancer ökade OS med 1,4 månader i monoterapi och med 2,3 månader i
kombination med paklitaxel [11, 12] och preparatet är godkänt för behandling av magsäckscancer (se ovan). Vid kolorektalcancer ökade OS med 1,6 månader [13]. På kvinnor med
metastaserad bröstcancer noterades ingen signifikant bättre effekt med ramucirumab som
första linjens behandling avseende OS jämfört med placebo [14].
I fas II-studier har ramucirumab studerats vid metastatiskt melanom [15], njurcellscancer [16]
och hepatocellulär cancer [17]. Eftersom dessa studier saknar relevant kontrollbehandling går
det inte att bedöma effekten på OS.
En studie på patienter med urotelialcancer har registrerats i USA (NCT02426125).
Andra substanser i pipeline för samma indikation
Området NSCLC befinner sig i en mycket dynamisk fas och flera undergrupper av riktade
behandlingar utreds för närvarande. En sammanställning av potentiella angreppspunkter för
läkemedelsbehandling av olika undergrupper av NSCLC återfinns i en nyligen publicerad
översiktsartikel [18]. De mest lovande preparaten i pipeline för behandling av NSCLC har
nyligen sammanställts i en översiktsartikel [19] och listas nedan.
Andra linjens behandling av NSCLC
Nintedanib hämmar VEGFR1–3 och verkningsmekanismen förefaller vara delvis densamma
som för ramucirumab. Kombinationen med docetaxel resulterade i en ökad OS med
2,3 månader jämfört med enbart docetaxel [20].
Selumetinib hämmar mitogenaktiverad extracellulär signalregulerad kinas MEK 1 och 2, en
signalväg som ligger under KRAS, hos KRAS-positiva tumörer. Det pågår en randomiserad
dubbelblind studie (SELECT-1) NCT01933932.
Tivantinib är en tyrosinkinashämmare som påverkar c-MET. En fas III-studie med detta
preparat har avbrutits eftersom man inte såg någon positiv effekt avseende OS [21].
Första linjens behandling av NSCLC
Necitumumab är en monoklonal antikropp mot ”epidermal growth factor receptor” (EGFR).
I en fas III-studie (SQUIRE) på patienter med NSCLC av skivepiteltyp noterades en
1,6 månaders längre OS med detta preparat [22].
Cetuximab är monoklonal antikropp mot EGFR som i en fas III-studie (FLEX) resulterade i
en 1,2 månaders längre OS jämfört med enbart kemoterapi [23].
Nivolumab BMS (nivolumab) är avsett för behandling av vuxna patienter med NSCLC av
skivepiteltyp har nyligen bedömts positivt av CHMP på EMA enligt uppgift från
Läkemedelsverket [24].
Kostnad
Om ramucirumab doseras enligt REVEL-studien är kostnaden cirka 41 000 kronor per cykel
för en person på 70 kg. Ett års behandling med ramucirumab var tredje vecka kostar cirka
700 000 kronor.
Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården
Införandet av ramucirumab i terapiarsenalen vid NSCLC borde inte medföra några större
strukturella förändringar.
4
Uppföljningsmöjligheter
Cancerregistret. INCA läkemedelsregister kan användas av dem som valt att fortsätta med
detta register. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Nationellt kvalitetsregister för lungcancer.
Andra marknader
Ramucirumab i kombination med docetaxel är godkänt i USA för behandling av metastaserad
NSCLC med sjukdomsprogress efter platinainnehållande kemoterapi.
Troliga framtida försäljningsargument
Ramucirumab plus docetaxel visade statistiskt signifikanta förbättringar i OS och PFS jämfört
med docetaxel i REVEL-studien.
Författare
Alan Fotoohi
Specialistläkare i klinisk farmakologi, med.dr
Carl-Olav Stiller
Överläkare, docent
Klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden
Inga
5
Tabell 1. Ramucirumab vid NSCLC
Studie
Garon et al 2014 [2]
Doebele et al 2015 [5]
Camidge et al 2014 [6]
Studietyp
Dubbelblind,
randomiserad, fas III
Öppen, randomiserad,
fas II
Multicenter, enarmad,
öppen, fas II
Antal patienter
1 253
140
40
Upplägg
Andra linjens behandling
Första linjens behandling
Första linjens behandling
Viktiga
inklusionskriterier
NSCLC stadium IV av
skivepitel och ickeskivepiteltyp. Progress
under eller efter första
linjens platinabaserade
kemoterapi.
NSCLC stadium IV av ickeskivepitel typ
NSCLC stadium IIIB eller
IV av skivepitel och ickeskivepiteltyp
Viktiga
exklusionskriterier
Tumörinvasion i stora
blodkärl, blödningar,
arteriella
tromboemboliska
händelser, dåligt
kontrollerad hypertension
Obehandlade CNSmetastaser, tumörinvasion i
stora blodkärl, blödningar,
tromboemboliska händelser,
kliniskt relevanta
hjärtsjukdomar
Tidigare systemisk
kemoterapi, obehandlade
CNS-metastaser,
tumörinvasion i stora
blodkärl, okontrollerade
blödningar eller
tromboemboliska
händelser, allvarliga icke
läkande sår, grad 3 till 4
GI-blödning inom 3
månader före studiestart
Primär
utfallsvariabel
OS
PFS
PFS
Maximal
rapporterad
uppföljningstid
3 år
19 månader
32 månader
Behandlingsarm
Ramucirumab plus
docetaxel var 3:e vecka
Ramucirumab plus
pemetrexed och cisplatin
eller karboplatin var 3:e
vecka sedan ramucirumab
och pemetrexed
Ramucirumab följt av
paklitaxel och karboplatin
var 3:e vecka
Jämförelsearm
Placebo plus docetaxel
var 3:e vecka
Pemetrexed och cisplatin
eller karboplatin var 3:e
vecka sedan enbart
pemetrexed
Historisk kontroll
Dos
Ramucirumab 10 mg/kg
iv var 3:e vecka
Ramucirumab 10 mg/kg
iv var 3:e vecka
Ramucirumab 10 mg/kg
iv var 3:e vecka
Resultat
*OS:
10,5 mån (R); 9,1 mån (P)
HR 0,86; P = 0,023
PFS:
4,5 mån (R); 3 mån (P)
HR 0,76; P<0,0001
PFS:
7,2 mån (R); 5,6 mån (P)
NS
*PFS:
7,85 mån
OS:
16,85 mån
OS: total överlevnad (”overall survival”), PFS: progressionsfri överlevnad (”progress free survival”)
R: ramucirumab, P: placebo;
*Primärt effektmått, HR: riskkvot (”hazard ratio”), NS: icke signifikant
6
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Poole, R.M. and A. Vaidya, Ramucirumab: first global approval. Drugs, 2014. 74(9):
1047–58.
Garon, E.B., et al., Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for
second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression
on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3
trial. Lancet, 2014. 384(9944): 665–73.
Socialstyrelsen. Cancerincidens i Sverige 2012. Nya diagnosticerade cancerfall år
2012. 2014. Tillgänglig från:
http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19291/2013-1217.pdf.
Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården.
Lungcancer. Nationellt vårdprogram; 2015. Tillgänglig från:
http://www.cancercentrum.se/Global/RCC%20Samverkan/Dokument/Vårdprogram/N
atVP_Lungcancer_2015-03-10.pdf.
Doebele, R.C., et al., Phase 2, randomized, open-label study of ramucirumab in
combination with first-line pemetrexed and platinum chemotherapy in patients with
nonsquamous, advanced/metastatic non-small cell lung cancer. Cancer, 2015. 121(6):
883–92.
Camidge, D.R., et al., A phase II, open-label study of ramucirumab in combination
with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with stage IIIB/IV nonsmall-cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2014. 9(10): 1532–9.
Sandler, A., et al., Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med, 2006. 355(24): 2542–50.
Tabernero, J., et al., Ramucirumab versus placebo in combination with second-line
FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or
after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine
(RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 2015.
16(5): 499–508.
Produktresumé Cyramza. Tillgänglig från:
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf.
A study of docetaxel and ramucirumab versus docetaxel and placebo in the treatment
of stage IV non-small cell lung cancer. NCT01703091. Tillgänglig från:
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01703091?term=NCT01703091&rank=1.
Fuchs, C.S., et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric
or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international,
randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2014. 383(9911):
31–9.
Wilke, H., et al., Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in
patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction
adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol, 2014. 15(11): 1224–35.
Garcia-Carbonero, R., et al., An open-label phase II study evaluating the safety and
efficacy of ramucirumab combined with mFOLFOX-6 as first-line therapy for
metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2014. 19(4): 350–1.
7
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Mackey, J.R., et al., Primary results of ROSE/TRIO-12, a randomized placebocontrolled phase III trial evaluating the addition of ramucirumab to first-line docetaxel
chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2015. 33(2): 141–8.
Carvajal, R.D., et al., A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with
or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer, 2014.
50(12): 2099–107.
Garcia, J.A., et al., A phase 2, single-arm study of ramucirumab in patients with
metastatic renal cell carcinoma with disease progression on or intolerance to tyrosine
kinase inhibitor therapy. Cancer, 2014. 120(11): 1647–55.
Zhu, A.X., et al., A phase II and biomarker study of ramucirumab, a human
monoclonal antibody targeting the VEGF receptor-2, as first-line monotherapy in
patients with advanced hepatocellular cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19(23): 6614–
23.
Thomas, A., et al., Refining the treatment of NSCLC according to histological and
molecular subtypes. Nat Rev Clin Oncol, 2015. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.90.
Dempke, W.C., Targeted Therapy for NSCLC-A Double-edged Sword? Anticancer
Res, 2015. 35(5): 2503–2512.
Reck, M., et al., Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients
with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3,
double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2014. 15(2): 143–55.
FierceBiotec. ArQule and Daiichi Sankyo announce discontinuation of phase 3
MARQUEE clinical trial in non-small cell lung cancer. 2014. Tillgänglig från:
http://www.fiercebiotech.com/press-releases/arqule-and-daiichi-sankyo-announcediscontinuation-phase-3-marquee-clinical-0.
Thatcher, N., et al., Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine
and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-smallcell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial.
Lancet Oncol, 2015. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00021-2.
Pirker, R., et al., Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-smallcell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet, 2009.
373(9674): 1525–31.
Läkemedelsverket. Månadsrapport från CHMP och CMDh (maj 2015). 2015; Tillgäng
från: https://lakemedelsverket.se//Alla-nyheter/NYHETER-2015/Manadsrapport-franCHMP-och-CMDh-maj-2015/.
8