1. No category

Inflammatoriska neuropatier
Update om diagnostik och terapi
Rayomand Press
Neurologiska Kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
1
www.snema.se
2
18-24% av all polyneuropati har en
inflammatorisk etiologi
sekundära > primära
3
Inflammatoriska demyeliniserande neuropatier
Prevalens
Peak
incidenssålder
60-69
Kön
M:F
3:1
CIDP
2-9 /105
PDN (IgM)
1-2 /105
70-79
3.5:1
MMN
0.5-1/105
50-59
4:1
GBS
Incidens
Peak
incidenssålder
1-2/105.år
Barn/unga vuxna
>55
Kön
M:F
1.25:1
4
Inflammatoriska neuropatier- övriga
 POEMS
Polyneuropathy Organomegali Endokrin M-komponent Skin changes

CANOMAD
Chronic Ataxic Neuropathy, Ophtalmoplegia, IgM paraprotein, Cold Agglutinins
Disialosyl antibodies (GD1b, GD3, GT1b och GQ1b)
 Vaskulitrelaterad neuropati (sekundär och primär)
 Sjögren neuro(no)pati
 CISP
Chronic Immune Sensory Polyradiculoneuropathy
 Sarcoid neuropati
 Paraneoplastisk neuropati
 MAMA Multifocal Acquired Motor Axonal neuropathy
5
Inflammatoriska neuropatier- innehåll
 Allmänna diagnostiska principer
 Diagnostik/differentialdiagnostik av (GBS), CIDP, MMN och
PDN
 Nya diagnostiska metoder
 Evidensbaserad immunoterapialternativ….. men vad göra
med terapirefraktära fall?
 Hur unvika under, och överbehandling
Skattningsskalor, konceptet om remission
 Pågående behandlingsstudier- nya läkemedel
6
Diagnostik:
allmänna principer
7
Man kommer långt med en enkel klinisk
fenotypning
Motor
Sensorisk
PDN (IgM)
AIDP/CIDP
MADSAM
MMN
Övre extremiteter
Nedre extremiteter
Multifokal
Symmetrisk
8
Elektrofysiologisk diagnostik:
Leta efter mönster!
Ren
Motor
Demyelin
Axonal
Paraneoplastisk
Neuropati
Ren
Sensor.
Anti-Hu
Grovtrådspåverkan
Fintrådspåverkan
Symmetri
Asymmetri
9
Neurofysiologi -> Anatomi -> Diagnos
Normal SNAP
Patol SEP
CISP
Sänkt SNAP
Patol QST
Sjögren / paraneopl.
Förlängda F-svar
↓NCV; SM nerver
AIDP/CIDP
Förlängda distala
latenser; S>M
PDN (DADS)
Konduktionsblock
↓NCV; M nerver
MMN
Proximal
10
Distal
Autoantikroppstestning för utredning av inflam.
neuropatier
Sjukdom
Analys (serumprov) Klinisk användning
AIDP
MFS
CIDP
MMN
anti-GM1,GD1a, GD1b…
anti-GQ1b
Som AIDP
Anti-GM1 IgM
Asialo-GM1 (GA1)
GD1a, GM1
Anti-MAG
VEGF
MAMA (PSMA-lik)
PDN (DADS)
POEMS
Sensorimotorisk PNP
med subakut progress Hu, CRMP5, amphyfisin
Ren sensorisk PNP
med subakut progress GD1b, sulfatid, Hu, CRMP5
Sensorisk neuronopati SSA/B, Hu, CRMP5
Nej
Ja (ca 90% är seropos)
Nej (de flesta är seroneg)
Ja (40-80% seropos)
Ja (100% är seropos)
Ja (ca 50% är seropos)
Ja
Ja
Ja
Ja
MFS = Miller-Fisher Syndrom; MAMA = Multifokal aquired motorisk axonal neuropati; PSMA = Progressiv Spinal Muskelatrofi
PDN = Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy; DADS = Distal Acquired Demyelinating Symmetic Neuropathy; POEMS =
Polyneuropathy Oragnomegalia Endocrinopathy M-komponent Skin changes
Diagnostik &
differentialdiagnostik
12
Kronisk Inflamamtorisk Demyeliniserande
Polyneuropati - CIDP
13
Motorisk
utbredning
Sensorisk
utbredning
CIDP- diagnoskriterier (EFNS)
 Kliniska
• Motorisk/sensorisk påverkan i samtliga extremiteter
• Proximal påverkan
• Progressiv fas >8v
• Hyporeflexi/areflexi
Obligatorisk
 Elektrofysiologiska
• Tecken på demyelinisering
CSF
Nervbiopsi
Imaging med MRI
Positivt svar på immunterapi
Stödjande
•Hög morbiditet pga gångrubbning
•Ökad fallrisk
•Svårigheter att sköta ADL pga
hand/arm pares
CIDP: atypiska fall /mimics
Risk för missad CIDP diagnos
Atypisk CIDP (EFNS)
•Ren motorisk
•Ren sensorisk
•Enbart distal
•Recidiverande
brakialplexusneurit
•CNS + PNS
Asymmetri
Subakut
sensorimotorisk
demyeliniserande
neuropati
-CIDP-
CIDP mimics
Amyloidos
CMT-1a, 1b, X, 4c
Diabetesneuropati
Atypisk CIDP
MADSAM
Multifocal Acquired
Demyelinating
Sensory And Motor
neuropathy
Lewis Sumner Syndrome
16
Risk för felaktig CIDP diagnos
CIDP mimic: Amyloidos
Mathis et al., Muscle Nerve 2012
5 patienter som fick genomgå nervbiopsi pga ”terapiresistent CIDP”
och där PAD visade Amyloidos
- 3 st val30Met mutation (TTR-FAP)
- 2st AL-amyloidos
Ålder 69-74åå
Två olika fenotyper:
a) Övervägande distal sensorimotoriska symtom
b) Prox + distal svaghet samt distal sensorisk nedsättning (”CIDP-lik”)
Smärta: 2 av 5
Autonoma symtom: 3 av 5
Viktminskning: 3 av 5
ENMG: Kraftigt förlängda distala latenser & F-svar, konduktionsblock
Långsam NCV + distal denervation
LP: Ökad albumin hos 3 av 5
Behandlingssvar på immunterapi: Ingen
Multifokal Motorisk Neuropati (MMN)
Multifokal immunmedierad
demyeliniserande motorisk neuropati,
oftast med multipla konduktionsblock
 Debut oftast i ena armen, distalt, asymmetrisk
 Subjektiva sensoriska symtom ibland
 Senreflexer (hypo, normo)
 Muskelatrofi, fascikulationer
 Kranialnervpåverkan 2%
 Respiratorisk påverkan 1%
 CSF ua
 Lab: Förhöjd anti-GM1 /GA1 antikroppar
hos 30-80%
 ENMG: Demyelinisering i motoriska nerver,
ofta även konduktionsblock
Notera
asymmetrin!
MMN
Låren brukar
sällan drabbas
MMN differentialdiagnostik
Symmetri
SMA
IV
Axonal
Asymmetri
Demyeliniserande
Ren motorisk
neuropati
enl. ENMG
dHMN
MMN
Axonal
•GM1, GD1a
antikroppar
•NF-L i CSF?
Axonal
Ja
MAMA
Nej
PSMA
Symmetri
dHMN = Distal hereditär Mortorisk Neuropati; SMA = Hereditär Spinal Muskelatrofi
20
Paraproteinemi-relaterade neuropatier
2 olika fenotyper
Motorisk
Sensorisk
IgM paraprotein
PDN = Paraproteinemic
Demyelinating Neuropathy
Motorisk
Sensorisk
IgG paraprotein
CIDP-lik fenotyp
Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy
 Associerad med IgM paraprotein
= Distal Acquired Demyelinating Symmetric Neuropathy (DADS)
- Långsam progressiv övervägande sensorisk och ataktisk distal
neuropati
- Vanlig med postural armtremor
ENMG= Demyeliniserande sensorimotorisk neuropati
Kraftigt förlängda distala latenser
Lab: Anti-MAG antikroppar i blod hos 50%
CSF: Albumin – normal eller lätt stegrad
Behandling: Immunoterapi i svårare fall
Uppkommande diagnostiska redskap
för inflammatoriska
neuropatier
23
The Role of neuromuscular ultrasound in
diagnosing inflammatory demyelinating neuropathies
Kerasnoudis. US Neurol 2013; Rajabally et al. Acta Neurologica Scandinavica 2012
N. Medianus distalt
CIDP
N. Medianus i underarmen
MMN: Ökad tvärsnittsarea
correlaterar med konduktionsblocken
CIDP: ödem i nerven
24
Användningsområde: Skilja inflam från icke-inflam neuropati?
MRI av nervrötter och plexa vid inflam. neuropati
CIDP
Lumbosakrala
nervrötter
MMN
Plexus
brakioradialis
Staff N P et al. Neurology 2010;75:750
© 2013 American Academy of Neurology
Axial STIR MRI i mellersta lårnivå för
demyelinatiniserande neuropatier
Sinclair C D J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:1283-1286
MRI-baserad proximal fascikulär nervbiopsi
30-årig man som tid beh för
Non-Hodgkins lymfom 19 år sedan
 Bellspares sin (svarar på Prednisolon)
 Övergående diplopi (MR hjärna ua)
2 års anamnes på vä-sidig droppfot
+ smärtor i benet
Thorax CT: enstaka förstorade körtlar
ej tillgängliga för biopsi
 Blodbild/krista/ ACE ua
 Fascikulär nervbiopsi utfördes
Sarkoidos
27
Immunterapi
28
EFNS Guidelines for CIDP, MMN and PDN
29
GBS: EFNS behandlingsrekommendationer 2008
 IVIg eller PE kan användas som 1:a linjeterapi för AIDP (level A)
 IVIg efter PE är inte recommenderad (level B)
 Patienter som förbättras och sedan försämras (TRF) bör
behandlas med en förnyad kur (good practice point)
 Patienter som inte svarar på första IVIg kuren, får behandlas
med en ny kur (good practice point)
 Oklart om mild GBS (GBS disability score <3) eller
MFS/AMAN/AMSAN har nytta av immunterapi. Beh får ändå
övervägas i svårare fall
30
TRF = Treatment-related fluctuation
GBS: vilka ska behandlas, och hur ofta!?
TRF = Treatment related fluctuations
1-3 recidiv <8v efter debut
GBS disability score
IVIg
IVIg
GBS med långsam återhämtning
IVIg
GBS-TRF
8-16% av all AIDP
Mild GBS
4v
Måttligt svår GBS
8v
Adapted from Van Doorn et al., J Clin Immunol, 2010
Algoritm för
behandling av CIDP
EFNS 2010
SNEMA konsensus 2014
Press et al.,
Läkartidningen 2012
nr 19; volym 109
www.snema.se
fliken dokument
32
Pulsad Steroidbehandling vid CIDP
Ökad sannolikhet att uppnå remission?
IMC trial
IVMp [Solumedrol] (2g under 4d, var 4:e vecka i 6m)
vs.
IVIg
(2g/kg under 4d, var 4:e vecka i 6m)
Responders:
 IVIg: 88%
• IVMp: 62%
Remission uppnåd bland responders (6 mån efter avslutad studie):
 IVIg: 62%
• IVMp: 100%
Tolerabilitet:
 IVIg: Hyperglykemi 4%; Hypertoni 8%; viktuppgång 0%
• IVMp: Hyperglykemi 8%; Hypertoni 14%; viktuppgång 8%
34
HSCT av 11 svenska patienter med
terapi-refraktär CIDP
Behandlingscentra Umeå, Uppsala, Stockholm & Göteborg
7/11
Off treatm.
8/11
Off treatm.
Pre-treatment = 2-6 m prior to HSCT
Post-treatm. 1 = 4m (median) after HSCT
Post-treatm. 2 = 28m (median) after HSCT
Pre-treatment = 4.5m prior to HSCT
Post-treatment = 4m after HSCT
Press et al., JNNP 2013
Immunterapi för MMN
EFNS treatment Guidelines, JPNS 2010; Van den Berg LH. Eur Neurol Rev. 2012;
• IVIg är 1:a hands terapialternativ (level A)
• Effect av IVIg minskar över tid hos ca 50%, troligtvis pga en
pågående axonal degeneration
• Delay mellan debut av symtom och start av IVIg behandling
korrelerar med en sämre långtids prognos
• Högre IVIg doser kan vara förknippade med en bättre långtids
klinisk och elektrofysiologisk respons (Vucic S. et al. Neurology 2004)
• Om IVIg är/blir mindre effektiv, får immunosuppressiv beh
övervägas (EFNS -good practice point)
Alternativ: Cyclophosphamid, rituximab, cyclosporin, azatioprin
36
Behandling av paraproteinemi-relaterade neuropatier
EFNS konsensus, JPNS 2006
Paraproteinemi relaterad neuropati skall behandlas med immuno- modulerande terapier om fördelar
med behandlingen överväger riskerna
 Evidence för vinst med immunoterapi vid MGUS neuropati
saknas, men Good Practice Point vid IgMGUS-neuropati är:
- Lätt neuropati: Expektera
- Måttlig neuropati: IVIg eller plasmaferes
- Uttalad neuropati: Rituximab
 Good practice Point vid IgG/IgA MGUS-neuropati är:
Om klinisk bild som vid CIDP:
- 1:a hand: Steroider eller IVIg eller plasmaferes
- 2:a hand: Tillägg med azatioprin el. cyklofosfamid, el cyklosporin
Hembehandling med Subkutan Ig - SCIg
SCIg
IVIg
Fördelar med SCIg vid beh av kronisk inflam neuropati
En stabilare s-IgG koncentration än IVIg
Mindre hyperviskositetsbiverkningar
Lägre risk för end-of-dose försämring mellan kurer
Ny beredning av SCIg med enzymatisk för-behandling kan ges
var 4(6):e vecka
SCIg non-inferior till IVIg för CIDP / MMN
Study
No Disease
Design
Dosage
Koeller 2006
3
MMN
Case report
0.1g/kg/week = 0.4g/kg/m
40-50ml/w 20ml/h,10-20ml/site
Lee 2008
1
MMN
Case report
3.2g/20ml 5 times/week = 16g/w
= 100ml/w
Harbo 2009
9
MMN
Single-blinded
RCT
6g in 40ml divided in 2 injection
sites; 2-4 times/w = 80-155 ml/w
Eftimov 2009
10
MMN
Open
3.2g/h; 20ml/h in 1-2 sites, 1-2
x/w
Dacci 2010
1
MMN
CR
0.25g/kg subdivided over 4
times/week = 1g/kg/month
Harbo 2010
6
MMN
Long-term
follow-up
80-320ml per treatment, 2-3
treatments per week = 13-51g/w
Misbah 2011
8
MMN
Open
20-40ml/tream;22-35ml/h; =0.42g/kg/m
Cocito 2011
5
CIDP
Open
3.2g in 20 ml given during 90
min, 3-6 times per week
Markvarsden
2013
14
CIDP
Single-blinded
RCT
SCIg 2-3x/week was more
effective than placebo, and
equal to IVIg
39
Take-Home messages terapialternativ
1. Upprepning av IVIg eller PE indicerad vid GBS-TRF
2. Pulsad IVMp vid CIDP ökar chanser till medellång remission
och tolereras bättre än orala steroider (inga SNEMA rekom. ännu)
3. Vid terapirefraktär CIDP, överväg HSCT eller pulsad
cyklofosfamid i ett tidigt skede
4. Vid dosglapp trots höga/täta IVIg doser vid CIDP, MMN
överväg byte till SCIg
5. Tidigt insatt IVIg och undvikande av dosglapp vid MMN kan
ev minska risk för utveckling av den sekundär progressiva fasen
6. PDN med MAG-antikroppar är svårbehandlad. Rituximabeffekten relativt mild i de flesta fall
40
41
Skattningsskalor för inflammatoriska neuropatier
1. Guillain-Barré syndrome:
GBS-disability scale
Range of points
[0-6]
2. CIDP
-Inflammatory Cause & Treatment scale
(INCAT)
[0-10]
-Rasch-built overall disability scale for CIDP (CIDP-RODS) [1-24]
-(Hand) dynamometer
3. MMN
-Rasch-built overall disability scale for MMN(MMN-RODS) [1-25]
-(Jamar) Hand dynamometer
42
INCAT: Merkies et al., JNNP 2002;72:596-601.
Hughes, et al., J Neurol 2008;255 [Suppl 3]:7–11.
CIDP-RODS: van Nes et al., Neurology 2011
MMN-RODS: www.hopkinsmedicine.org/neurology_neurosurgery/specialty_areas/peripheral_nerve/patient_info/RODS%20for%20MMN.pdf
Pågående behandlingsstudier
Fingolimod
in CIDP
C5
Eculizumab
in GBS
Alemtuzumab
in CIDP
IVIg
• Dutch second IVIg
dose (SID) in AIDP
• SCIg in CIDP, MMN
3,4 DAP
in MMN & CIDP
43