Autoimmunitet Autoimmunitet -immune respons mot selv
13.02.2015 Autoimmunitet Utvikling av toleranse Brudd på toleranse Mulige mekanismer for utvikling av autoimmunitet SLE og anti-dsDNA Kristin Fenton RNA and Molecular Research group February 2015 Autoimmunitet -immune respons mot selvantigener SLE, anti‐dsDNA ab og Lupus nefritt 1 13.02.2015 Immunologisk toleranse • • • Immunogene antigener – Aktiverer lymfocytter til å proliferere og differensiere til effektor celler – Produktiv immune respons Tolerogeniske antigener – Inaktiverer eller dreper lymfocytter Immunologisk ignoranse – Lymfocytter ignorerer antigenet Immunologisk toleranse er ikke en feil der antigenet ikke gjenkjennes, men en aktiv respons mot bestemte epitoper og er like spesifikk som en immunrespons! Immunogene Antigener • • • • et antigen gjenkjennes av lymfocytt reseptor. B celle reseptor gjenkjenner native antigener, mens T celle reseptor gjenkjenner prosesserte antigener Determinanten som gjenkjennes av reseptorene (blå og rød prikk) kalles epitoper. Haptener (små molekyler representert av rød prikk på en tråd i nedre panel) er antigener som gjenkjennes av lymfocytt reseptor, man kan ikke trigge selve immunresponsen. – De er derfor ikke immunogene antigener 2 13.02.2015 Toleranse • • • Mekanismene som immun systemet bruker for å unngå selv-reaktivitet (autoimmunitet) inkluderer: Sentral Toleranse – skjer under lymfocytt utvikling Perifer Toleranse – skjer etter at lymfocyttene forlater de primære lymfoide organer (beinmarg og tymus) Sentral og perifer toleranse mot selv-antigener • Hoved mekanisme: CELLE DØD = Negativ seleksjon • Høy konsentrasjon av antigen • Gjenkjenner antigen med høy affinitet Abbas et al. Basic Immunology 4th edition 3 13.02.2015 Sentral T celle toleranse Basert på figur fra Abbas et al. Basic Immunology 4th edition AIRE- autoimmun regulator Antigen‐presenterende celler i medulla av tymus (MEC) utrykker et gen, AIRE AIRE=transkripsjonsfaktor som skrur på utrykket av hundrevis av vevsspesifikke gener Mathis and Benoist 2007 Nature reviews 4 13.02.2015 Perifer T lymfocytt toleranse 1. Anergi – ikke responderende stadier 2. Regulatoriske celler 3. Aktiverings indusert celle død: delesjon Abbas et al. Basic Immunology 4th edition T celle-mediert suppresjon av immun respons Regulatoriske T celler: Treg Kontakt avhengig Immun hemmende cytokiner (IL‐10, TGFb) Abbas et al. Basic Immunology 4th edition 5 13.02.2015 Perifer T celle død • • • Av ytre celle-død-reseptor- og caspase-avhengig apoptose Av indre mitokondrie- og caspase-avhengig apoptose Eller av caspase-uavhengig celle død, for eksempel ved aktivering av cathepsiner lokalisert i lysosomer. • Selv-dirigert (autonom) celle død skjer i fravær av tilstrekkelige overlevelses signal. Død ved mangel på cytokin signal eller respons, og kalles aktivert celle autonom død (ACAD). • T-celle reseptor (TCR) re-stimulering av eksisterende ekspanderte T celler i fravær av nødvendig co-stimulerings signal kan også føre til initiering av celle død, kjent som aktiverings indusert celle død (AICD) Perifer T celle død ACAD AICD Basert på figur fra Abbas et al. Basic Immunology 4th edition 6 13.02.2015 Dendritisk celle (APC) mediert toleranse modeller (A) (B) Modnings status til DC fungerer som en switch og bestemmer om cellen skal tolerere (umodne/ semimodne DC) eller promotere immunitet ved inflammasjon (modne DC) Funksjonell separasjon: DC er kapabel til å både indusere toleranse eller immune respons. (C) Noen DC er foreslått å være mer potent i toleranse induksjon sammenlignet med andre DC populasjoner. I denne modellen deles arbeidet mellom to DC populasjoner som regulerer toleranse versus immunitet. Mayer et al. 2012 Frontiers in immunology DC-mediert toleranse Mayer et al. 2012 Frontiers in immunology 7 13.02.2015 Tymus struktur og funksjon Positiv seleksjon Negativ seleksjon Blackburn and Manley, Nature Reviews Immunology 2004 B celle toleranse Polysaccarides Lipids Nucleic acids Type 1 T celle‐uavhengig aktivering skjer når en Type 2 T celle‐uavhengig aktivering skjer når antigenet som uttrykkes på overflaten B celle kan binde til et antigen og mottar av et patogen har en organisert repetitiv sekundær aktivering av toll like reseptorer som T celle uavhengige antigener form som kan aktivere B celler ved å kryss‐ TLR 4 for LPS og TLR 7 og TLR9 for RNA og linke antigen reseptor på en multivalent DNA. IgM restriksjon måte. 8 13.02.2015 Sentral B celle toleranse Basert på figur fra Abbas et al. Basic Immunology 4th edition Perifer B celle toleranse Umodne B celler som binder løselige selv‐ antigen dør ikke • uttrykker ikke IgM • uttrykker IgD og kan ikke respondere mot antigener B celler uttrykker også CD22, en ikke spesifikk reseptor som reduserer B celle reseptor aktivering Abbas et al. Basic Immunology 4th edition 9 13.02.2015 Perifer B celle toleranse Reduserte (CXCR5) og spesifikke reseptorer (FCIIR) Basert på figur fra Abbas et al. Basic Immunology 4th edition Mekanismer som kan føre til autoimmunitet Genetisk predisposisjon Infeksjoner, vev skade, inflammasjon Toleranse brudd Aktivering av vevsspesifikk APCs Aktivering av selv‐reaktive lymfocytter Vevs skade: Autoimmun sykdom Abbas et al. Basic Immunology 4th edition 10 13.02.2015 Genetiske faktororer i autoimmunitet • • Tre hoved grupper av gener går igjen i mange autoimmune sykdommer. Disse er relatert til: • Immunoglobuliner • T‐celle reseptorer • The major histocompatibility complexes (MHC). HLA‐ human leukocytt antigen Antigen presentasjon, gjenkjennelse av antigenet! Mekanismer for utvikling av autoimmune sykdommer 1. 2. 3. 4. 5. Molecular mimicry Epitope spreading Bystander activation Sequestered antigen and Altered self antigens Andre Immunologiske Mekanimser er: • • • • • Polyklonal lymfocytt aktivering. Oppheving av klonal T celle anergi, Feil i aktiverings indusert apoptose Feil i perifer suppresjon av regulatoriske T celler Hapten carrier modellen • In vivo kompleks dannelse mellom selv og fremmed (virale/bakterie) antigener 11 13.02.2015 Vanderlugt and Miller 2002 Nature Reviews Immunology Infeksjoners rolle i autoimmunitet Vanderlugt and Miller 2002 Nature Reviews Immunology 12 13.02.2015 Frigjøring av cytokiner og chemokiner rekrutterer og aktiverer makrofager som ødelegger vevet Frigjøring av selv epitoper og opptak av APCs videre fører den autoimmune sykdommen Kryss reagerende TH1 celler gjenkjenner både mikrobe epitop og selv epitop 13 13.02.2015 Epitop spredning i autoimmun og virus-indusert immunopatologi Vanderlugt and Miller 2002 Nature Reviews Immunology Bystander aktivering er ikke‐spesifikk aktivering av selv‐reaktive TH1 celler Selv‐reaktive T celler aktivert på denne måten fører til vevsskade og videreføring av en autoimmun respons (f). Økt infiltrasjon av T celler til inflammasjons stedet og aktivering av selv‐spesifikke TH1 celler ved TCR avhengig og uavhengige mekanismer (e) Aktivering av mikroorganisme spesifikke TH1 celler (a,b) fører til inflammasjon (c,d) 14 13.02.2015 Kryptisk antigen modell som forklarer initiering av autoimmunitet ved forskjellig prosessering av selv‐peptider. IFN‐γ blir skilt ut av både aktiverte mikrobespesifikke TH1 celler (b,c) og mikrobe‐ infiserte vevs celler (d). Dette aktiverer APCs (e) og kan føre til at APC tar opp selv‐antigener (f). Cytokin aktivering av APCs kan indusere økt protease produksjon og forskjellig prosessering av selv‐ antigener, som kan resultere i presentasjon av kryptiske epitoper. Presentasjon av disse kryptiske epitopene kan aktivere selv‐ reaktive TH1 celler (g), og føre til vevs ødeleggelse (h,i). B celle aktivering uten T celle hjelp • Superantigener • hyper aktivering av immun systemet og følgende frigjøring av biologisk aktive cytokiner fra aktiverte T celler • Disse cytokinene kan aktivere B celler uten costimulerings signal fra T celler • Eksempler på superantigener inkluderer: • • • • • Staphylococcal enterotoxins (mat forgiftning) Staphylococcal toxic shock toxin (toxic shock syndrom) Staphylococcal exfoliating toxins (scalded skin syndrom) Streptococcal pyrogenic exotoxins (shock). Autoimmune sykdommer assosiert med superantigen aktivering: • Kawasaki disease • Rheumatoid arthritis • Diabetes mellitus 15 13.02.2015 In vivo kompleks dannelse mellom selv og fremmed antigener • Epitop spredning eller epitope drift – Når immun systemet skifter fra å gjenkjenne primær epitopen (fremmed) til og også gjenkjenne selv epitoper – I kontrast til molekylær mimikry, må selv epitopen ikke være strukturelt lik den primære. • Eks: DNA og nukleosomer blir immunogene in vivo dersom DNA eller nukleosomer binder virus proteiner In vivo kompleks dannelse mellom selv og fremmed antigen Van Ghelue et al. 2003 Journal of Autoimmunity 16 13.02.2015 Systemic lupus erythematosus • Autoantistoff: ANAs, anti‐ dsDNA, anti‐Sm, anti‐ fosfolipider etc. • Immun‐kompleks mediert • Affekterer: hjerte, ledd, hud, lunger, blod årer, lever, nyrer og nervesystemet • Ingen spesifikk årsak – Genetisk • HLA – Miljø triggere • virus, bacteria, UV lys – Reaksjoner mot medikamenter Spiral av sykdomsprogresjon i SLE Autoantistoff binder til nuklein syrer eller cellulær debri autoantistoff UV, virus ICs fører til videre stimulering av innate immun celler Disse positive feeback loops amplifiserer kloner av autoreaktive lymfocytter under den prekliniske fasen av SLE Antigen presentasjon Proinflammatoriske cytokiner Kliniske manifestasjoner er assosiert med systemisk inflammasjon og skade av mål organer Amplifisering av immun aktivering fører til irreversibel vevs skade (Liu Z & Davidson A, Nature medicine 18, 871‐82, 2012) 17 13.02.2015 SLE risk alleler i SLE patogenese clearance funksjoner Innat immunitet Tap av toleranse og production av autoantistoff adaptive immun celler organ ødeleggelse Liu Z & Davidson A, Nature medicine 18, 871‐82, 2012 Autoantistoff binding i murine SLE modeller og human Lupus Nefritt Capillary lumen Mesangial cell Endothelial cell (EC) Fenestrated EC GBM Podocyte foot processes (Epithelial cell) Urinary space Mesangial matrix Kalaaji et al A&R 2006 Kalaaji et al. J. Am. Pathol. 2006 Kalaaji et al. Kidney Int. 2007 Mjelle et al. ARD 2007 Fenton et al. Plos One 2009 Fenton et al. Autoimmunity 2010 18 13.02.2015 Kromatin som induser av og mål for anti-dsDNA ab Mortensen E S and Rekvig O P JASN 2009;20:696‐704 Results fra en langtidsstudie i både (NZBxNZW)F1 and MRL-lpr/lpr mus demonstrerte at: • Immun kompleks nedslag i mesangial matriks er avhengig av anti-dsDNA antistoff Fenton et al. Plos One 2009 Hedberg et al. Exp Dermatol. 2010 19 13.02.2015 Nefrittisk nyre fra en (NZBxNZW)F1 mus Cortex Medulla Perirenal fat Immune aggregates Pelvis Pelvic wall Renal artery Renal vein Celler i immune aggregater B cells T cells Macrophages FDC (CD21) 20 13.02.2015 Initiering av tertiære lymfoide strukturer og celle rekrutering til steder med inflammasjon TH17 cells ILC3 cells Based on figure in Pitzalis et al. Nature Reviews Immunology 2014 Opprettelse av TLS persistent antigen presentation by follicular dendritic cells (FDCs) and B cells supports the long‐term maintenance Development of TFH‐like cells Production of CCL19, CCL21, CXCL12 and CXCL13 maintains TLS Based on figure in Pitzalis et al. Nature Reviews Immunology 2014 21 13.02.2015 Urothelium i calyx og pelvic vegg T cells Epithelial cells Macrophages Stromal cells (Mesenchymal Stem cells) Proinflammatory Cytokines: IL1, TNF, INF, INF, IL7, RANKL Fibroblasts Endothelial cells Proinflammatory and homeostatic Chemokines: CXCL13, CCL19, CCL21, CXCL5 Development of TLS within the kidney urothelium Formation of HEVs Influx of T and B cells, Macrophages, DCs FDC formation Formation of lymph Vessels 22 13.02.2015 Acknowledgement RNA and Molecular Pathology (RAMP) Ole Petter Rekvig Elin Mortensen Premasany Kanapathippillai Esmaeil Dorraji Natalya Seredkina Hege Lynum Pedersen Dhivya Thiyagarajan Kjersti Horvei Silje Fismen Strasbourg, France: Hélène Dumortier Caroline Le Coz Erlangen, Germany: Martin Herrmann Freiburg, Germany: Reinhard Voll New York, USA: Anne Davidson Nijmegen, Netherland: Johan van der Vlag 23
© Copyright 2024