Osteoporose - Langtidsvirkninger av behandling?

11/19/2015
Agenda
• Positive langtidseffekter
• Negative langtidseffekter
Langtidseffekter av behandling? Hvor lenge bør man
behandle?
• Varighet av behandling
Unni Syversen
Alendronat: effekt av behandling i 10 år versus 5 år
Fig. 1. Published long-term studies of bisphosphonates for osteoporosis [6], [8], [9], [12], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31],
[32], [33], [34] and [37]. ALN, alendronate; DIVA, Dosing IntraVenous Administration; FIT, Fracture Intervention Trial;...
Erik F. Eriksen, Adolfo Díez-Pérez, Steven Boonen
• Signifikant lavere risiko for kliniske vertebrale frakturer hos de
som fortsatte behandlingen i 10 år
• Seponering av alendronat etter 5 år syntes ikke å øke risikoen for
nonvertebrale brudd og morfometriske vertebrale frakturer
• Beintettheten ble opprettholdt i gruppen som fortsatte i 10 år
Reduksjon i BMD hos de som seponerte etter 5 år, men fortsatt
høyere enn baseline
• Ingen signifikante forskjeller i insidens av bivirkninger mellom de
som brukte alendronat i 10 år versus de som sluttet etter 5 år
Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: A systematic review
Bone, Volume 58, 2014, 126–135
http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2013.09.023
Black et al. JAMA 2006
Zoledronic Acid 5 mg Reduced Risk of All-Cause
Mortality by 28% Over Time
• Signifikant lavere risiko for morfometriske vertebrale frakturer
hos de som ble behandlet i 6 år versus de som sluttet etter 3 år.
Ingen signifikante forskjeller i risiko for andre typer brudd
• Insidensen av morfometriske, nonvertebrale brudd og hoftebrudd
var fortsatt lavere i gruppen som diskontinuerte behandlingen etter
3 år sammenlignet med placebo
Cumulative Incidence (%)
Zoledronsyre, frakturer etter 6 års behandling
18
28%
Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93)
P = .0117
16
14
12
10
8
6
4
ZOL 5 mg (n = 1065)
Placebo (n = 1062)
2
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Month
1
11/19/2015
BP use after hip fx. and mortality
Alendronate and Risedronate
Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures
Through 7 Years: Long-term Denosumab Group
Placebo
Denosumab
FREEDOM
EXTENSION
Yearly Incidence of
Nonvertebral Fractures (%)
3.5
Placebo
3.1%
2.9%
3.0
2.6%
2.5%
2.5
2.2%
2.1%
2.0
1.6%
1.5%
1.4%
1.5
1.2%
1.0
0.5
0.0
BP
1
2
3
4
Years of Denosumab Treatment
n 116
98
N 3906 3902
103
75
3688 3682
83
3454
73
3487
33
2343
5
6
7
27
2243
31
2066
27
1867
n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period.
Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.
Beaupre et al. Osteoporosis Int 2011;22:983-991
Bivirkninger av langvarig behandling med
antiresorptiva
• Atypisk femurfraktur
• Osteonekrose av kjeven
8
ASBMR Task Force 2013 Revised Case Definition of AFFs
• the fracture must be located along the femoral diaphysis from just distal to the
lesser trochanter to just proximal to the supracondylar flare
• In addition, at least four of five Major Features must be present.

The fracture is associated with minimal or no trauma, as in a fall from a standing
height or less

The fracture line originates at the lateral cortex and is substantially transverse in
its orientation, although it may become oblique as it progresses medially across the
femur

Complete fractures extend through both cortices and may be associated with a
medial spike; incomplete fractures involve only the lateral cortex

The fracture is noncomminuted or minimally comminuted

Localized periosteal or endosteal thickening of the lateral cortex is present at the
fracture site (“beaking” or “flaring”)
Shane E et al. JBMR 2014
Minor features associated with these fractures
Atypiske femurfrakturer
• Generalized increase in cortical thickness of the femoral diaphyses
• 1.1% av femurfrakturer er atypiske
• Unilateral or bilateral prodromal symptoms such as dull or aching pain in the
groin or thigh
• Halvparten av de med AFF hadde
aldri bruk bisfosfonater
• Bilateral incomplete or complete femoral diaphysis fractures
• Delayed fracture healing
• Økt forekomst av komorbiditet hos
de med AFF (Giusti et al. Bone 2010)
• None of the Minor Features is required but have sometimes been associated
with these fractures
• Absolutt risiko for AFF er svært lav:
3.2-50 per 100,000 personår
• Langvarig bruk av BP er
sannsynligvis assosiert med høyere
risiko: >100 per 100,000 personår
(Shane E et al. JBMR 2014)
Shane E et al. JBMR 2014
2
11/19/2015
Definisjon av bisfosfonat-assosiert osteonekrose av
kjeven (ONJ) (ASBMR)
Patogenese ved AFF
• Holdepunkter for at AFF er stressfrakturer
• Generalisert suppresjon av remodellering som følge av langvarig BP behandling
(>5 år), men dette har ikke negativ innvirkning på dannelsen av periosteal eller
endosteal brodannende callus
• BPs er lokalisert i områder hvor stressfrakturer oppstår
• Suppresjon av intrakortikal remodellering vil sannsynligvis innvirke negativt på
prosessene som bidrar til at stressfrakturer gror
• Ved seponering av BPs avtar sannsynligvis risikoen for AFF
• Det er mulig at geometrien i underekstremiteten bidrar til risiko for AFF
• område av eksponert bein i
maxillofacial-regionen som
ikke gror innen 8 uker etter at
det har blitt oppdaget av
helsepersonell
• hos nåværende eller tidligere
bruker av BP
• Ikke vært utsatt for bestråling
av kjeven
• Ingen åpenbare metastaser i
kjeven
Shane E et al. JBMR 2014
Khan AA et al, JBMR 2014
Prevalens av ONJ hos osteoporosepasienter som
behandles med BP
Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som
behandles med BP
• Perorale BP
• Ved bruk av perorale BP:

0%-0.04%

Majoriteten av studier rapporterer <0.001%

Insidensen varierer mellom 1.04-69 per 100,000 pasientår
• Intravenøse BP

Insidensen varierer mellom 0-90 per 100,000 pasientår

I fase III-studien av zoledronsyre (7765 pasienter) ble det identifisert et
tilfelle av ONJ i hver behandlingsarm
• Intravenøse BP

Signifikant høyere prevalens enn for de perorale: 0%-0.348%

Majoriteten av studier rapporterer <0.005%
• En svensk studie viste en insidens på 0.067% hos BP-brukere
• Konklusjon:

insidensen av ONJ hos osteoporosepopulasjonen synes å være veldig lav,
fra 0.15% til < 0.001% personår av eksposisjon

Synes bare å være litt høyere enn i den generelle befolkning
Khan AA et al, JBMR 2014
Khan AA et al, JBMR 2014
Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som
behandles med denosumab
Incidens of ONJ hos cancerpasienter
• Intravenøse BP
• I fase II og III-studier ble det ikke påvist ONJ hos de som fikk placebo eller
denosumab etter mer enn 16,000 pasientår av follow-up
• I oppfølgningsstudien av fase III ble 8 pasienter med ONJ identifisert, 4 av disse
hadde fått denosumab i 5-6 år

0-12.222 per 100,000 pasientår
• Denosumab

0-2.316 per 100,000 pasientår
Khan AA et al, JBMR 2014
3
11/19/2015
Patogenese ONJ
•
•
•
•
Infeksjon i munnhulen
Suppresjon av beinomsetningen
Redusert vaskularitet
Komorbiditet og medikamenter

Diabetes

Glukokortikoider

Protonpumpehemmere
Varighet av bisfosfonatbehandling
• «Drug holiday» etter 3-5 år hvis BMD >-2.5
• Oppfølgning med DXA annen hvert år
• Hvis BMD <-2.5, behandlingen kontinueres opp til 10 år
• Hvis stort fall i BMD eller fraktur under pågående behandling: anabol
behandling er indisert
• Genetisk disposisjon
4