11/19/2015 Agenda • Positive langtidseffekter • Negative langtidseffekter Langtidseffekter av behandling? Hvor lenge bør man behandle? • Varighet av behandling Unni Syversen Alendronat: effekt av behandling i 10 år versus 5 år Fig. 1. Published long-term studies of bisphosphonates for osteoporosis [6], [8], [9], [12], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34] and [37]. ALN, alendronate; DIVA, Dosing IntraVenous Administration; FIT, Fracture Intervention Trial;... Erik F. Eriksen, Adolfo Díez-Pérez, Steven Boonen • Signifikant lavere risiko for kliniske vertebrale frakturer hos de som fortsatte behandlingen i 10 år • Seponering av alendronat etter 5 år syntes ikke å øke risikoen for nonvertebrale brudd og morfometriske vertebrale frakturer • Beintettheten ble opprettholdt i gruppen som fortsatte i 10 år Reduksjon i BMD hos de som seponerte etter 5 år, men fortsatt høyere enn baseline • Ingen signifikante forskjeller i insidens av bivirkninger mellom de som brukte alendronat i 10 år versus de som sluttet etter 5 år Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: A systematic review Bone, Volume 58, 2014, 126–135 http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2013.09.023 Black et al. JAMA 2006 Zoledronic Acid 5 mg Reduced Risk of All-Cause Mortality by 28% Over Time • Signifikant lavere risiko for morfometriske vertebrale frakturer hos de som ble behandlet i 6 år versus de som sluttet etter 3 år. Ingen signifikante forskjeller i risiko for andre typer brudd • Insidensen av morfometriske, nonvertebrale brudd og hoftebrudd var fortsatt lavere i gruppen som diskontinuerte behandlingen etter 3 år sammenlignet med placebo Cumulative Incidence (%) Zoledronsyre, frakturer etter 6 års behandling 18 28% Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) P = .0117 16 14 12 10 8 6 4 ZOL 5 mg (n = 1065) Placebo (n = 1062) 2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Month 1 11/19/2015 BP use after hip fx. and mortality Alendronate and Risedronate Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures Through 7 Years: Long-term Denosumab Group Placebo Denosumab FREEDOM EXTENSION Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) 3.5 Placebo 3.1% 2.9% 3.0 2.6% 2.5% 2.5 2.2% 2.1% 2.0 1.6% 1.5% 1.4% 1.5 1.2% 1.0 0.5 0.0 BP 1 2 3 4 Years of Denosumab Treatment n 116 98 N 3906 3902 103 75 3688 3682 83 3454 73 3487 33 2343 5 6 7 27 2243 31 2066 27 1867 n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period. Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates. Beaupre et al. Osteoporosis Int 2011;22:983-991 Bivirkninger av langvarig behandling med antiresorptiva • Atypisk femurfraktur • Osteonekrose av kjeven 8 ASBMR Task Force 2013 Revised Case Definition of AFFs • the fracture must be located along the femoral diaphysis from just distal to the lesser trochanter to just proximal to the supracondylar flare • In addition, at least four of five Major Features must be present.  The fracture is associated with minimal or no trauma, as in a fall from a standing height or less  The fracture line originates at the lateral cortex and is substantially transverse in its orientation, although it may become oblique as it progresses medially across the femur  Complete fractures extend through both cortices and may be associated with a medial spike; incomplete fractures involve only the lateral cortex  The fracture is noncomminuted or minimally comminuted  Localized periosteal or endosteal thickening of the lateral cortex is present at the fracture site (“beaking” or “flaring”) Shane E et al. JBMR 2014 Minor features associated with these fractures Atypiske femurfrakturer • Generalized increase in cortical thickness of the femoral diaphyses • 1.1% av femurfrakturer er atypiske • Unilateral or bilateral prodromal symptoms such as dull or aching pain in the groin or thigh • Halvparten av de med AFF hadde aldri bruk bisfosfonater • Bilateral incomplete or complete femoral diaphysis fractures • Delayed fracture healing • Økt forekomst av komorbiditet hos de med AFF (Giusti et al. Bone 2010) • None of the Minor Features is required but have sometimes been associated with these fractures • Absolutt risiko for AFF er svært lav: 3.2-50 per 100,000 personår • Langvarig bruk av BP er sannsynligvis assosiert med høyere risiko: >100 per 100,000 personår (Shane E et al. JBMR 2014) Shane E et al. JBMR 2014 2 11/19/2015 Definisjon av bisfosfonat-assosiert osteonekrose av kjeven (ONJ) (ASBMR) Patogenese ved AFF • Holdepunkter for at AFF er stressfrakturer • Generalisert suppresjon av remodellering som følge av langvarig BP behandling (>5 år), men dette har ikke negativ innvirkning på dannelsen av periosteal eller endosteal brodannende callus • BPs er lokalisert i områder hvor stressfrakturer oppstår • Suppresjon av intrakortikal remodellering vil sannsynligvis innvirke negativt på prosessene som bidrar til at stressfrakturer gror • Ved seponering av BPs avtar sannsynligvis risikoen for AFF • Det er mulig at geometrien i underekstremiteten bidrar til risiko for AFF • område av eksponert bein i maxillofacial-regionen som ikke gror innen 8 uker etter at det har blitt oppdaget av helsepersonell • hos nåværende eller tidligere bruker av BP • Ikke vært utsatt for bestråling av kjeven • Ingen åpenbare metastaser i kjeven Shane E et al. JBMR 2014 Khan AA et al, JBMR 2014 Prevalens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med BP Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med BP • Perorale BP • Ved bruk av perorale BP:  0%-0.04%  Majoriteten av studier rapporterer <0.001%  Insidensen varierer mellom 1.04-69 per 100,000 pasientår • Intravenøse BP  Insidensen varierer mellom 0-90 per 100,000 pasientår  I fase III-studien av zoledronsyre (7765 pasienter) ble det identifisert et tilfelle av ONJ i hver behandlingsarm • Intravenøse BP  Signifikant høyere prevalens enn for de perorale: 0%-0.348%  Majoriteten av studier rapporterer <0.005% • En svensk studie viste en insidens på 0.067% hos BP-brukere • Konklusjon:  insidensen av ONJ hos osteoporosepopulasjonen synes å være veldig lav, fra 0.15% til < 0.001% personår av eksposisjon  Synes bare å være litt høyere enn i den generelle befolkning Khan AA et al, JBMR 2014 Khan AA et al, JBMR 2014 Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med denosumab Incidens of ONJ hos cancerpasienter • Intravenøse BP • I fase II og III-studier ble det ikke påvist ONJ hos de som fikk placebo eller denosumab etter mer enn 16,000 pasientår av follow-up • I oppfølgningsstudien av fase III ble 8 pasienter med ONJ identifisert, 4 av disse hadde fått denosumab i 5-6 år  0-12.222 per 100,000 pasientår • Denosumab  0-2.316 per 100,000 pasientår Khan AA et al, JBMR 2014 3 11/19/2015 Patogenese ONJ • • • • Infeksjon i munnhulen Suppresjon av beinomsetningen Redusert vaskularitet Komorbiditet og medikamenter  Diabetes  Glukokortikoider  Protonpumpehemmere Varighet av bisfosfonatbehandling • «Drug holiday» etter 3-5 år hvis BMD >-2.5 • Oppfølgning med DXA annen hvert år • Hvis BMD <-2.5, behandlingen kontinueres opp til 10 år • Hvis stort fall i BMD eller fraktur under pågående behandling: anabol behandling er indisert • Genetisk disposisjon 4