Reviderte retningslinjer
“Manufacture of the Finished
dosage form” og “Selection of
sterilisation processes ….”
Tone Agasøster, Legemiddelverket
LMIs Kvalitetsdag november 2015
Oversikt
• Selection of sterilisation processes….
• Manufacture of the finished dosage form
Sluttsterilsering er noe mange
prøver å slippe å gjøre….
• EP 5.1.1: Products intended to be sterile should be
terminally sterilised in their final container whenever
possible
• I praksis ved søknad om MT ser vi noen ganger at
søker/produsent har dårlig begrunnelse for å la være å
sluttsterilsere
• Ønsker heller å sterilfiltrere, og har ikke gjort det som er
nødvendig for å finne ut om sluttsterilsering er mulig
Ønske om å klargjøre hva som
kreves
• Oppdaget i en sak der vi var CMS i en DCPprosedyre at RMS hadde godtatt en dårlig
begrunnelse
• Tok dette opp på Quality WP; ble bestemt at vi
skulle utarbeide Q&A
• Deretter bestemt at det skulle gjøres mer ut av
dette: lage retningslinje og inkludere (og
revidere) nåværende «Decision trees for the
selection of sterilisation methods» og deler av
«Manufacture of the finished dosage form»
Den beste steriliseringen
• Sterilitet kan ikke sikres gjennom testing, men gjennom
en produksjonsprosess som er egnet og validert
• Sluttsterilisering foretrekkes fremfor
sterilfiltrering/aseptisk prosessering siden det oppnås
«sterility assurance level» (SAL) som kan beregnes,
valideres og kontrolleres, og dermed gir en
sikkerhetsmargin
• For aseptiske prosesser kan ikke SAL beregnes,
siden kontaminering pga. utilstrekkelige prosesser
ikke kan utelukkes vha. monitorering, kontroll og
validering
Ha som mål å få til sluttsterilisering
• Ikke ha som mål å vise at sluttsterilisering ikke er mulig!
• Forventes at det legges ned en innsats for å komme
frem til formulering som kan sluttsteriliseres
• NB: Dersom ikke mulig med 121 °C i 15 min, skal
alternative betingelser prøves, som F0 ≥ 8 min, ≥115 °C,
SAL ≤ 10-6
• Det skal dokumenteres hva som er gjort for å utvikle en
formulering som kan sluttsteriliseres!
Om den nye retningslinjen
«Concept paper», annet:
• Når kan aseptisk prosessering godtas?
• Kombinasjon av aseptisk prosess med sluttsterilisering
• Sterilisering vha gass
• Produkter med kort holdbarhet, f.eks radiofarmaka
• Biologisk validering av prosesser for sluttsterilisering
• «Scope» er utvidet
• Målet er å vedta på QWP-møtet primo desember,
deretter CHMP, så ut på høring i 6 måneder
Manufacture of the finished dosage form
•
•
•
•
•
•
•
Er på høring frem til primo januar
Gjeldende versjon er fra 1995
Oppdatert iht format og innhold av CTD
Tar hensyn til komplekse og globale produksjonskjeder
ICH Q8
Prosessvalidering dekket i egen retningslinje
Steriliseringsmetoder blir dekket i egen retningslinje
Produksjonskjede
• Detaljer for alle involverte steder til og med
frigivelse av produktet
Tekniske tilpasninger i
produksjonsprosessen
• Uansett om flere produksjonssteder: det
forventes at produksjonsprosessen stort sett er
den samme
• Tekniske tilpasninger er tillatt mht utstyr for å
gjøre samme produksjonstrinn
• F. eks bruke ulikt utstyr til våtgranulering og til
tørking av granulat
• Men ikke akseptabelt hvis ett sted bruker
våtgranulering og et annet sted tørrgranulering
ICH Q8
• Design space skal presenteres på en
transparent måte
• Poengtert at produksjonsprosesser med
vide grenser krever
begrunnelse/utviklingsarbeid
• Samme detaljnivå i beskrivelse forventes
uavhengig om Design space eller ikke
Detaljnivå i prosessbeskrivelse
• Beskrive tilstrekkelig detaljert, siden kvalitet for en batch
ikke kan sikres ved batchanalyse
• Prinsipp/type for utstyr i hvert trinn
• Identifisere hvilke trinn som er kritiske og hvor det gjøres
IPC testing
• Relevante prosessparametre (inkl ikke-kritiske trinn som
må kontrolleres/monitoreres) med target eller intervall
• Ta med ikke-kritiske parametre nok til å gi en
grunnleggende beskrivelse av relevante trinn
Eksempel i anneks
• Avsnittet om detaljnivå i
prosessbeskrivelse var det mye diskusjon
rundt, litt kontroversielt
• Utfordrende å være konkret, ble løst med
å inkludere et eksempel i et anneks
Eksempel i anneks (2)
• Prosessen våtgranulering for en 200 mg tablett
• Viser både tradisjonelt utviklet produkt og produkt med
avansert utviklingsarbeid (samme detaljnivå)
• Lang liste med parametre som bør vurderes
• Mye kortere liste med parametre som i eksempelet
trenger å kontrolleres/monitoreres under produksjon
Virkestoffets egenskaper, inkl stabilitet. Kompleksitet for
legemiddelform, her høydosert tablett. Kompleksitet for prosessen:
Trenger f.eks ikke detaljer om hvordan klumper i virkestoff og
hjelpestoffer fjernes eller hvordan løsningen med bindemiddel lages.
Detaljene her påvirker ikke kvaliteten av produktet.
• Både kritiske og ikke-kritiske parametre
Beskrivelse av produksjonsprosess
(tradisjonell søknad)
Beskrivelse av produksjonsprosess
(QbD-søknad)
Retningslinjen for ferdig produkt,
oppsummering
• Kommentarfristen går ut primo januar
• Spennende å se hvordan utkastet inkl
annekset er blitt mottatt
• Det viktigste for industrien er ofte hva det
må søkes endringer for
• Dette arbeides det også med i ICH Q12
Lifecycle management (fremdeles tidlig i
prosessen)