Tone Agasøster, Legemiddelverket (NoMA)
Reviderte retningslinjer “Manufacture of the Finished dosage form” og “Selection of sterilisation processes ….” Tone Agasøster, Legemiddelverket LMIs Kvalitetsdag november 2015 Oversikt • Selection of sterilisation processes…. • Manufacture of the finished dosage form Sluttsterilsering er noe mange prøver å slippe å gjøre…. • EP 5.1.1: Products intended to be sterile should be terminally sterilised in their final container whenever possible • I praksis ved søknad om MT ser vi noen ganger at søker/produsent har dårlig begrunnelse for å la være å sluttsterilsere • Ønsker heller å sterilfiltrere, og har ikke gjort det som er nødvendig for å finne ut om sluttsterilsering er mulig Ønske om å klargjøre hva som kreves • Oppdaget i en sak der vi var CMS i en DCPprosedyre at RMS hadde godtatt en dårlig begrunnelse • Tok dette opp på Quality WP; ble bestemt at vi skulle utarbeide Q&A • Deretter bestemt at det skulle gjøres mer ut av dette: lage retningslinje og inkludere (og revidere) nåværende «Decision trees for the selection of sterilisation methods» og deler av «Manufacture of the finished dosage form» Den beste steriliseringen • Sterilitet kan ikke sikres gjennom testing, men gjennom en produksjonsprosess som er egnet og validert • Sluttsterilisering foretrekkes fremfor sterilfiltrering/aseptisk prosessering siden det oppnås «sterility assurance level» (SAL) som kan beregnes, valideres og kontrolleres, og dermed gir en sikkerhetsmargin • For aseptiske prosesser kan ikke SAL beregnes, siden kontaminering pga. utilstrekkelige prosesser ikke kan utelukkes vha. monitorering, kontroll og validering Ha som mål å få til sluttsterilisering • Ikke ha som mål å vise at sluttsterilisering ikke er mulig! • Forventes at det legges ned en innsats for å komme frem til formulering som kan sluttsteriliseres • NB: Dersom ikke mulig med 121 °C i 15 min, skal alternative betingelser prøves, som F0 ≥ 8 min, ≥115 °C, SAL ≤ 10-6 • Det skal dokumenteres hva som er gjort for å utvikle en formulering som kan sluttsteriliseres! Om den nye retningslinjen «Concept paper», annet: • Når kan aseptisk prosessering godtas? • Kombinasjon av aseptisk prosess med sluttsterilisering • Sterilisering vha gass • Produkter med kort holdbarhet, f.eks radiofarmaka • Biologisk validering av prosesser for sluttsterilisering • «Scope» er utvidet • Målet er å vedta på QWP-møtet primo desember, deretter CHMP, så ut på høring i 6 måneder Manufacture of the finished dosage form • • • • • • • Er på høring frem til primo januar Gjeldende versjon er fra 1995 Oppdatert iht format og innhold av CTD Tar hensyn til komplekse og globale produksjonskjeder ICH Q8 Prosessvalidering dekket i egen retningslinje Steriliseringsmetoder blir dekket i egen retningslinje Produksjonskjede • Detaljer for alle involverte steder til og med frigivelse av produktet Tekniske tilpasninger i produksjonsprosessen • Uansett om flere produksjonssteder: det forventes at produksjonsprosessen stort sett er den samme • Tekniske tilpasninger er tillatt mht utstyr for å gjøre samme produksjonstrinn • F. eks bruke ulikt utstyr til våtgranulering og til tørking av granulat • Men ikke akseptabelt hvis ett sted bruker våtgranulering og et annet sted tørrgranulering ICH Q8 • Design space skal presenteres på en transparent måte • Poengtert at produksjonsprosesser med vide grenser krever begrunnelse/utviklingsarbeid • Samme detaljnivå i beskrivelse forventes uavhengig om Design space eller ikke Detaljnivå i prosessbeskrivelse • Beskrive tilstrekkelig detaljert, siden kvalitet for en batch ikke kan sikres ved batchanalyse • Prinsipp/type for utstyr i hvert trinn • Identifisere hvilke trinn som er kritiske og hvor det gjøres IPC testing • Relevante prosessparametre (inkl ikke-kritiske trinn som må kontrolleres/monitoreres) med target eller intervall • Ta med ikke-kritiske parametre nok til å gi en grunnleggende beskrivelse av relevante trinn Eksempel i anneks • Avsnittet om detaljnivå i prosessbeskrivelse var det mye diskusjon rundt, litt kontroversielt • Utfordrende å være konkret, ble løst med å inkludere et eksempel i et anneks Eksempel i anneks (2) • Prosessen våtgranulering for en 200 mg tablett • Viser både tradisjonelt utviklet produkt og produkt med avansert utviklingsarbeid (samme detaljnivå) • Lang liste med parametre som bør vurderes • Mye kortere liste med parametre som i eksempelet trenger å kontrolleres/monitoreres under produksjon Virkestoffets egenskaper, inkl stabilitet. Kompleksitet for legemiddelform, her høydosert tablett. Kompleksitet for prosessen: Trenger f.eks ikke detaljer om hvordan klumper i virkestoff og hjelpestoffer fjernes eller hvordan løsningen med bindemiddel lages. Detaljene her påvirker ikke kvaliteten av produktet. • Både kritiske og ikke-kritiske parametre Beskrivelse av produksjonsprosess (tradisjonell søknad) Beskrivelse av produksjonsprosess (QbD-søknad) Retningslinjen for ferdig produkt, oppsummering • Kommentarfristen går ut primo januar • Spennende å se hvordan utkastet inkl annekset er blitt mottatt • Det viktigste for industrien er ofte hva det må søkes endringer for • Dette arbeides det også med i ICH Q12 Lifecycle management (fremdeles tidlig i prosessen)
© Copyright 2024