Kapittel 8
Kapittel 8 Reaksjoner med overgangsmetaller (Cu, Pd, Ru) 8.1 Organocopper Intermediates 8.1.1, Preparation and Structure of Organocopper Reagents 8.1.2. Reactions Involving Organocopper Reagents and Intermediates 8.2 Reactions Involving Organopalladium Intermediates 8.2.1. Palladium-Catalyzed Nucleophilic Addition 8.2.2. The Heck Reaction 8.2.3. Palladium-Catalyzed Cross Coupling 8.2.4. Carbonylation Reactions 8.4. The Olefin Metathesis Reaction (Ru) ------------------------Typiske egenskaper for overgangsmetaller (transition metals) i organisk syntese: -organiske funksjonelle grupper kan endre karakter ved koordinering til overgangsmetaller og derved muliggjøre nye ”umulige” reaksjoner, - overgangsmetaller opptrer lett i ulike ox.trinn, - fungerer oftest katalytisk, - mekanisme vist i ”catalytic cycles” 1 8.1 Organokopper forbindelser Fremstilling og struktur av organokopper reagenser - Bakgrunn; tidlig observert at Grignard reagerer 1,4-, dvs konjugert addisjon, når Cu(I) tilstede Ex, tegn ut 1,2- og 1,4-add-prod med MeMgX på: -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Lithium dialkyl cuprater (dimer/cluster i løsning): - støkiometriske rx, dannet med metall-metall-utskifting - fra org-Li reagenser, R-Li + Cu(I) (2:1); - fra Grignard reagenser, 2 RMgBr + CuBr (CuCN) = R2Cu(X)MgBr2 - ”Mixed ligand cuprater”: mer stabile enn dialkyl cuprater: - non-reaktiv ligand (ex CN) + nukleofil ligand, R; bare R overføres i videre rx (senere) Ex cyanocuprater: Ex alkyl-thieno cyanocuprater; bare alkyl/R er nukleofil: Ex alkenyl-cyanocuprater bare vinyl reagerer i videre rx (ikke Me): 2 8.1 Organokobber forbindelser Reaksjoner med organokopper forbindelser i)-vii) gen ”soft” nukleofil, reagerer heller SN2/ SN2’, 1,4 enn direkte på C=O i) Substitusjon av halider / sulfonater (o.a.) - Alkyl-halider, -tosylater gir subst, vanlig SN2 og inversjon - Aryl-/ alkenyl(vinyl)-halider gir subst v/ to-trinns prosess; ox add / red elim: Ex, vinyl-iodid via ox add / red elim, tegn ut mek/prod! - Allyl-halider/ -acetat/ -OTs/ -phosphat (= utg gruppe) gir både SN2 (a) og SN2’ (g, med allyl skift); varierer med substrat og betingelser, Ex: løsn-middel: Ex. Allyl-tosylat; tegn mek / prod! Ex, stereoselektivitet; i) cyclisk allyl acetat (SN2’); tegn ut prod! ii) d-oxy allyl acetat (SN2’); tegn ut prod! - Propargyl-halid /-OAc/ -OTs : gir allener ii) Epoksyd-åpning angrep på minst hindret C: Ex: regio- og stereoselektivitet: (cyanocuprat) vinylisk epoxyd; Ex: gir allyl alkohol 3 8.1 Organokobber forbindelser Reaksjoner med organokopper forbindelser (forts) iii) Konjugert addisjon / 1,4-add til a,b-umettet C=O (enon); Mekanisme; ox add - red elim; via cuprat-enon kompleks; gjendanner C=O + H+ (E+ ); gir 3-subst. carbonyl-prod: RC-C-C=O Keton mer reaktive enn ester, amid, nitril (mindre el-file) Rx akselereres med HMPA eller - TMSCl, fordi enolat mlm-prod fanges ved O-Silylering, Ex: - BF3; Lewis syre; Ex tegn ut! - R3P; stabiliserer; 1:1 R-Cu reagerer; Ex: -Tandem konj addisjon-alkylering (add av Nu- + E+) protonering av enolat erstattes av nukl add, Ex: prod? iv) Cu-katalyserte reaksjoner; i) Kopling; Grignard reagens + prim halid gir R-R’: Mekanisme; transmet. gir mer nukl intermed, ox add / red el; Typiske katalysatorer; Li2CuCl4, Ex alkylering, tegn ut mek / prod!: ii) konj add med CuX kat; Ex, prod? v) Organo-Cu-Zn reagenser; RCu(CN)ZnI (fra CuCN + RZnI); mindre basiske, mer fleksible; både støk og kat;; Ex: konj add.; Et2Zn + CuOTf: vi) Enantioselektive rx Ex konj add med Et2Zn; vha chiral auxiliaries eller chirale ligander (Ex, NHC) vii) Ullmann kopl, fra Ar-Br + Ar’Br gir Ar-Ar’: 4 Kapittel 8 Reaksjoner med overgangsmetaller (Cu, Pd, Ru) 8.1 Organocopper Intermediates 8.1.1, Preparation and Structure of Organocopper Reagents 8.1.2. Reactions Involving Organocopper Reagents and Intermediates 8.2 Reactions Involving Organopalladium Intermediates 8.2.1. Palladium-Catalyzed Nucleophilic Addition 8.2.2. The Heck Reaction 8.2.3. Palladium-Catalyzed Cross Coupling 8.2.4. Carbonylation Reactions 8.4. The Olefin Metathesis Reaction (Ru) 5 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates i) Palladium-katalysert nukleofil addisjon - Wacker ox: (ligner solvomerkurering, tidl): alken + Nu (=vann); siste trinn elim av Pd0 og H+ gir acetaldehyd (via enol) fra ethen: - CuII reoksyderer katalysator Pd0 til PdII: - regioselektiv; terminal alken gir Me-keton, Ex: prod? motsatt i t-BuOH; gir aldehyd; - modifisert; intramol rx; Ex (mlm)prod?: - p-allyl Pd-komplekser; er elektrofile; dannes fra allyl acetat (+ andre allyliske utg grupper; epoxyd): rx med Nu (= stabile carbanioner) Ex, Nu = malonat; gir allylisk malonat-subst prod; prod? regio- og stereosel; Ex: 2 x inv gir retensjon: Chirale (fosfin) ligander gir isomeris til mest stabil diastereomert Pd kompleks og enantisel prod ved rx med Nu Intramol rx, gir sykliske prod; Ex, sulfonyl ester; vis korrekt prod! 6 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates Generelt: a) Heck og b) ”Cross coupling rx”; - av sp2-sp2 og sp2-sp systemer; gir C-C koplings produkt: aryl-alkenyl halid + a) alken = Heck (under) + b) organomet forb = cr-coupl rx (senere) - Pd0 (ustabil) dannes in situ fra PdII prekatalysator; ex Pd(OAc)2, PdCl2, - ligander (oftest fosfin, R3P) stabiliserer og ”tuner” Pd-katalysator - for b); metall = ZnX (Negishi); SnR3(Stille); BR2 (Suzuki) NB! Alkyl halider gir b-elim og alken prod pga C-Pd svak binding, ex: ii) Heck rx; Totalrx: Substitusjon av halid med alkenyl m/ a-, b-H: - Mekanisme, (boka; kationisk m/base, amin; anionisk) her, generelt: 7 Heck Reaction oxidative addition Olefin insertion: ”electrophilic add” L = PPh3 X = Hal reductive elimination Amin base; trapping of HX formed b syn elimination: (av Pd hydrid) + a possible prod: 8 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates Generelt Heck og ”Cross coupling rx”; av sp2-sp2 og sp2-sp systemer; gir C-C koplings produkt: aryl-alkenyl halid + alken (Heck (under) el organomet forb (cr-coupl under) Pd0 (ustabil) dannes in situ fra PdII prekatalysator; ex Pd(OAc)2, PdCl2, Ligander (oftest fosfin, R3P) stabiliserer og ”tuner” Pd-katalysator Metall = særlig ZnX (Negishi); SnR3(Stille); BR2 (Suzuki) NB! Alkyl halider gir b-elim og alken prod (pga C-Pd svak binding) ex: ii) Heck rx; Totalrx: Substitusjon av halid med alkenyl m/ a-, b-H: - Mekanisme, (boka; kationisk m/base, amin; anionisk) her: Ligander: PPh3og - aktivering vha palladacycler, sølv salter, carbonat/faseoverførings-kat, R4N+ salter. NB! base nødvendig!! - klorider, R-Cl er mindre reaktive, men gunstig (billigere) industrielt, Ex: - sulfonater er alt. substrater, særlig -OTf (I >> OTf > Br >> Cl) - fosfin-frie betingelser mulig, gir svært reaktiv kat, men også ustabil; muliggjør lav Pd kons og rx med sterisk hindrede substrater - dbl-bindings-vandring når syn elim umulig; - Generelt; 2 mulige prod kan dannes; - Regioselektivitet; ERG (Y=OBu) og palladasykler (el bidentat) gir a-aryl: - ofte steriske faktorer viktigst; gir Pd ved minst hindret C (også stab Pd komplex); Ex: tegn ut! EWG gir b-aryl; 9 iii) Cross-Coupling Reaksjoner Generell mekanisme: Type metall, M‘, i transmetallering gir navn til ulike reaksjoner: M‘ = Li, Mg, Zr, Ni, Cu, Zn, Hg, B, Al, Tl, Si, Ge, Sn, Sonogashira Negishi Suzuki Stille 10 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates iii) Cross coupling rx (forts) - Negishi; R-X (aryl / alkenyl halid / triflat) + organo-Zn reagenser (aryl, alkenyl, alkyl) gir C-C coupl: Mekanisme, som generell foran; Metall = ZnX Ex. vinyl iodid + alkyl zink: tegn ut! ex, aryl triflat + aryl zink, bi-aryl-kopling; tegn ut! - Sonogashira; CuI + terminale alkyner + alkenyl/aryl halid/sulfonat Mekanisme neste side, base nødvendig for alkyn deprot. 11 Sonogashira Reaction (copper acetylide) deprotonation Pd0L2 __________________________ Ex tegn ut! sterisk hindret ligand, P(mesityl)3, gir rx ved lav temp: 12 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates iii) Cross coupling rx (forts) - Negishi; R-X (aryl / alkenyl halid / triflat) + Zn reagenser (aryl, alkenyl, alkyl) gir C-C coupl: ex vinyl iodid + alkyl zink: ex, aryl triflat + aryl zink: - Sonogashira; CuI + terminale alkyner + alkenyl/aryl halid/sulfonat Mekanisme NB, base nødvendig for alkyn deprot. Ex: tegn ut prod! - Arylering av enolat ; aryl-X (halid / tosylat) + enolat vanskelig rx uten Pd-kat; Ex: tegn ut prod! typiske ligander: P-tBu3, BINAP, 2’-amino-biarylfosfiner, NHC-ligander (N-Heterocycliske Carben ligander) 13 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates iii) Cross coupling rx (forts) - Stille Pd(0)L2 C-C kopling av: alkynyl > alkenyl > aryl > alkyl stannaner + benzyl-/aryl-/alkenyl-/allyl-halid (-triflat) Mekanisme: - ligand har betydning for konfigurasjon, hastighet, kinetikk - rx gir retensjon av konfig for dbl-bind i begge utg stoffer, Ex: retinoid syntese (all-trans) tegn ut!: - reaksjonen tåler mange funksj grupper (ester, nitril, nitro, o.a.). - dibrom-alkener + alkenyl-Sn, reagerer med elim av HBr; gir enyner, Ex: - kan benytte enkelte alkylhalider med Pd-spesielle ligander uten problem m/ b-eliminering av Pd-hydrid, Ex: : - ideell rx for selektiv ringslutning til store macrocycler, Ex: rx med acyl-X gir ketoner (tilsvarende mek): prod? 14 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates iii) Cross coupling rx (forts) - Suzuki; Ar-X (aryl/alkenyl halid / diaz. / triflat) + R’-B(OH)2 (alkenyl/alkyl borsyre/boronat-ester/boran) gir C-C kopling: Mekanisme: base (NaOH, CsF, TlOH, NaOEt, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4) nødvendig, gir nukleofilt boronat anion ex: biaryl kopling fra lite reaktivt klorid substrat, tegn ut!: Pd(OAc)2 L = PPh3 X = Hal 2L Et3N Pd0L2 ex: biaryl kopling med boronat ester: ex: biaryl fra diazonium salt + borsyre: rx gir retensjon av dbl-bind konfig, ex: alkenyl halid + alkenylborsyre: ex: godt egnet for kopling av heterosykler: ex: boran 9-BBN; godt egnet for kopling av alkylboraner: ex: liganden MeP(t-Bu)2 tillater kopling av alkyl halider: ex: acyl halid + aryl borsyre gir keton: Suzuki rx er godt egnet for oppskalering, industriell anv. 15 8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates iv) Karbonylerings reaksjoner; dannelse av acyl-PdII komplex fra organo-PdII + CO: Ester / syre dannes ved rx mlm Ac-Pd og løsningsmiddel to typer prod kan dannes ved hhv: a) Hydrokarbonylering: i) alken add PdII og H-, ii) kompleks reagerer med CO og iii) rx m nukleofilt løsn.m; H2O gir syre; ROH gir ester, regiosel carb; på mest subst C med PdCl2(PPh3)2 Ex: tegn ut (hva mangler?) (chiral ligand gir stereosel) Modifisert rx gir cycl keton fra terminal alken, Ex: b) Solvokarbonylering i) solvopalladering ii) kompleks reagerer med CO og iii) rx m nukleofilt løsn.m Pd0 reoxideres til PdII vha CuII rx gir anti add, Ex: tegn ut! modifisert rx fra alkenyl halid / triflat gir ox add og solvocarbonylering til alkenyl ester / syre; Ex: (dbl.bind ikke angrepet) Allyl acetater/fosfat reagere via p-allyl komplex, Ex: Stannaner kan også benyttes som nukleofilt reagens, gir keton kopl-prod, Ex: 16 8.4. Olefin Metathese Reaksjon Metatese: def: to deler bytter plass innen et hele; generell metatesereaksjon: A-B + C-D -> A-C + B-D her : to deler av et olefin bytterer plass: RCM: ROMP: Ring Closing Methatesis, RCM: Mekanisme: i) metall-carben komplex reagerer med olefin til metallacyclobutan; ii) spalting av 4-ring i altenative posisjoner gir utvikling av ethen og nytt metall komplex; iii) rx med andre olefin (intramol rx), ny 4-ring iv) spalting av 4-ring i andre pos gir ringsluttet alken prod og gjendannet kat. Ru-katalysator benyttes; Grubb’s 1. generasjon; 1a, 1c 2. generasjon: 1b, 1d (fosfin ligand erstattet m NHC, her di-mesityl-) - vanligst ringslutning av to terminale alken; - 5-6-ringer Ex. se mek - mlm-store ringer: - store ringer: Ex, tegn ut! hvis ulik reaktivitet av alkener, vil intramol selv-metatese / dimerisering være konk rx (til iii) over) Alkyner / enyn gir også metatese-rx; intramolek gir vinylcycloalken: (intermolek gir konj dien) Ex:alkaloid syntese: 17
© Copyright 2024