Kapittel 8
Reaksjoner med overgangsmetaller (Cu, Pd, Ru)
8.1 Organocopper Intermediates
8.1.1, Preparation and Structure of Organocopper Reagents
8.1.2. Reactions Involving Organocopper Reagents and Intermediates
8.2 Reactions Involving Organopalladium Intermediates
8.2.1. Palladium-Catalyzed Nucleophilic Addition
8.2.2. The Heck Reaction
8.2.3. Palladium-Catalyzed Cross Coupling
8.2.4. Carbonylation Reactions
8.4. The Olefin Metathesis Reaction (Ru)
------------------------Typiske egenskaper for overgangsmetaller (transition metals) i organisk syntese:
-organiske funksjonelle grupper kan endre karakter ved koordinering til overgangsmetaller og
derved muliggjøre nye ”umulige” reaksjoner,
- overgangsmetaller opptrer lett i ulike ox.trinn,
- fungerer oftest katalytisk,
- mekanisme vist i ”catalytic cycles”
1
8.1 Organokopper forbindelser

Fremstilling og struktur av organokopper reagenser
- Bakgrunn; tidlig observert at
Grignard reagerer 1,4-, dvs konjugert addisjon, når Cu(I) tilstede
Ex, tegn ut 1,2- og 1,4-add-prod med MeMgX på:
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Lithium dialkyl cuprater (dimer/cluster i løsning):
- støkiometriske rx, dannet med metall-metall-utskifting
- fra org-Li reagenser, R-Li + Cu(I) (2:1);
- fra Grignard reagenser,
2 RMgBr + CuBr (CuCN) = R2Cu(X)MgBr2
- ”Mixed ligand cuprater”: mer stabile enn dialkyl cuprater:
- non-reaktiv ligand (ex CN) + nukleofil ligand, R; bare R overføres i videre rx (senere)
Ex cyanocuprater:
Ex alkyl-thieno cyanocuprater; bare alkyl/R er nukleofil:
Ex alkenyl-cyanocuprater
bare vinyl reagerer i videre rx (ikke Me):
2
8.1 Organokobber forbindelser

Reaksjoner med organokopper forbindelser i)-vii) gen ”soft” nukleofil, reagerer heller SN2/ SN2’, 1,4 enn direkte på C=O
i) Substitusjon av halider / sulfonater (o.a.)
- Alkyl-halider, -tosylater gir subst, vanlig SN2 og inversjon
- Aryl-/ alkenyl(vinyl)-halider gir subst v/ to-trinns prosess; ox add / red elim:
Ex, vinyl-iodid via ox add / red elim, tegn ut mek/prod!
- Allyl-halider/ -acetat/ -OTs/ -phosphat (= utg gruppe) gir
både SN2 (a) og SN2’ (g, med allyl skift);
varierer med substrat og betingelser, Ex: løsn-middel:
Ex. Allyl-tosylat; tegn mek / prod!
Ex, stereoselektivitet;
i) cyclisk allyl acetat (SN2’); tegn ut prod!
ii) d-oxy allyl acetat (SN2’); tegn ut prod!
- Propargyl-halid /-OAc/ -OTs :
gir allener
ii) Epoksyd-åpning angrep på minst hindret C:
Ex: regio- og stereoselektivitet:
(cyanocuprat)
vinylisk epoxyd; Ex:
gir allyl alkohol
3
8.1 Organokobber forbindelser

Reaksjoner med organokopper forbindelser (forts)
iii)
Konjugert addisjon / 1,4-add til a,b-umettet C=O (enon);
Mekanisme; ox add - red elim; via cuprat-enon kompleks;
gjendanner C=O + H+ (E+ ); gir 3-subst. carbonyl-prod: RC-C-C=O
Keton mer reaktive enn ester, amid, nitril (mindre el-file)
Rx akselereres med HMPA eller
- TMSCl, fordi enolat mlm-prod
fanges ved O-Silylering, Ex:
- BF3; Lewis syre; Ex tegn ut!
- R3P; stabiliserer; 1:1 R-Cu reagerer; Ex:
-Tandem konj addisjon-alkylering (add av Nu- + E+)
protonering av enolat erstattes av nukl add, Ex: prod?
iv) Cu-katalyserte reaksjoner;
i) Kopling; Grignard reagens + prim halid gir R-R’:
Mekanisme; transmet. gir mer nukl intermed, ox add / red el;
Typiske katalysatorer; Li2CuCl4, Ex alkylering, tegn ut mek / prod!:
ii) konj add med CuX kat; Ex, prod?
v) Organo-Cu-Zn reagenser; RCu(CN)ZnI (fra CuCN + RZnI); mindre basiske, mer fleksible; både støk og kat;; Ex: konj add.; Et2Zn + CuOTf:
vi)
Enantioselektive rx Ex konj add med Et2Zn; vha chiral auxiliaries eller chirale ligander (Ex, NHC)
vii) Ullmann kopl,
fra Ar-Br + Ar’Br gir Ar-Ar’:
4
Kapittel 8
Reaksjoner med overgangsmetaller (Cu, Pd, Ru)
8.1 Organocopper Intermediates
8.1.1, Preparation and Structure of Organocopper Reagents
8.1.2. Reactions Involving Organocopper Reagents and Intermediates
8.2 Reactions Involving Organopalladium Intermediates
8.2.1. Palladium-Catalyzed Nucleophilic Addition
8.2.2. The Heck Reaction
8.2.3. Palladium-Catalyzed Cross Coupling
8.2.4. Carbonylation Reactions
8.4. The Olefin Metathesis Reaction (Ru)
5
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
i)
Palladium-katalysert nukleofil addisjon
- Wacker ox: (ligner solvomerkurering, tidl):
alken + Nu (=vann); siste trinn elim av Pd0 og H+
gir acetaldehyd (via enol) fra ethen:
- CuII reoksyderer katalysator Pd0 til PdII:
- regioselektiv; terminal alken gir Me-keton, Ex: prod?
motsatt i t-BuOH; gir aldehyd;
- modifisert; intramol rx; Ex (mlm)prod?:
- p-allyl Pd-komplekser; er elektrofile;
dannes fra allyl acetat (+ andre allyliske utg grupper; epoxyd):
rx med Nu (= stabile carbanioner)
Ex, Nu = malonat; gir allylisk malonat-subst prod; prod?
regio- og stereosel; Ex: 2 x inv gir retensjon:
Chirale (fosfin) ligander
gir isomeris til mest stabil diastereomert Pd kompleks
og enantisel prod ved rx med Nu
Intramol rx, gir sykliske prod;
Ex, sulfonyl ester; vis korrekt prod!
6
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
Generelt: a) Heck og b) ”Cross coupling rx”;
- av sp2-sp2 og sp2-sp systemer; gir C-C koplings produkt:
aryl-alkenyl halid + a) alken = Heck (under) + b) organomet forb = cr-coupl rx (senere)
- Pd0 (ustabil) dannes in situ fra PdII prekatalysator; ex Pd(OAc)2, PdCl2,
- ligander (oftest fosfin, R3P) stabiliserer og ”tuner” Pd-katalysator
- for b); metall = ZnX (Negishi); SnR3(Stille); BR2 (Suzuki)
NB! Alkyl halider gir b-elim og alken prod
pga C-Pd svak binding, ex:
ii) Heck rx;
Totalrx: Substitusjon av halid med alkenyl m/ a-, b-H:
- Mekanisme, (boka; kationisk m/base, amin; anionisk) her, generelt:
7
Heck Reaction
oxidative addition
Olefin insertion:
”electrophilic add”
L = PPh3
X = Hal
reductive elimination
Amin base;
trapping of HX formed
b syn elimination:
(av Pd hydrid)
+ a possible prod:
8
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
Generelt Heck og ”Cross coupling rx”;
av sp2-sp2 og sp2-sp systemer; gir C-C koplings produkt:
aryl-alkenyl halid + alken (Heck (under) el organomet forb (cr-coupl under)
Pd0 (ustabil) dannes in situ fra PdII prekatalysator; ex Pd(OAc)2, PdCl2,
Ligander (oftest fosfin, R3P) stabiliserer og ”tuner” Pd-katalysator
Metall = særlig ZnX (Negishi); SnR3(Stille); BR2 (Suzuki)
NB! Alkyl halider gir b-elim og alken prod
(pga C-Pd svak binding) ex:
ii) Heck rx;
Totalrx: Substitusjon av halid med alkenyl m/ a-, b-H:
- Mekanisme, (boka; kationisk m/base, amin; anionisk) her:
Ligander: PPh3og
- aktivering vha palladacycler, sølv salter, carbonat/faseoverførings-kat, R4N+ salter.
NB! base nødvendig!!
- klorider, R-Cl er mindre reaktive,
men gunstig (billigere) industrielt, Ex:
- sulfonater er alt. substrater, særlig -OTf (I >> OTf > Br >> Cl)
- fosfin-frie betingelser mulig, gir svært reaktiv kat, men også ustabil;
muliggjør lav Pd kons og rx med sterisk hindrede substrater
-
dbl-bindings-vandring når syn elim umulig;
- Generelt; 2 mulige prod kan dannes;
- Regioselektivitet; ERG (Y=OBu) og palladasykler (el bidentat) gir a-aryl:
- ofte steriske faktorer viktigst;
gir Pd ved minst hindret C (også stab Pd komplex); Ex: tegn ut!
EWG gir b-aryl;
9
iii) Cross-Coupling Reaksjoner
Generell mekanisme:
Type metall, M‘, i transmetallering gir navn til ulike reaksjoner:
M‘ = Li, Mg, Zr, Ni, Cu, Zn, Hg, B, Al, Tl, Si, Ge, Sn,
Sonogashira
Negishi
Suzuki
Stille
10
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
iii) Cross coupling rx (forts)
- Negishi; R-X (aryl / alkenyl halid / triflat) + organo-Zn reagenser (aryl, alkenyl, alkyl) gir C-C coupl:
Mekanisme, som generell foran; Metall = ZnX
Ex. vinyl iodid + alkyl zink: tegn ut!
ex, aryl triflat + aryl zink, bi-aryl-kopling; tegn ut!
- Sonogashira; CuI + terminale alkyner + alkenyl/aryl halid/sulfonat
Mekanisme neste side, base nødvendig for alkyn deprot.
11
Sonogashira Reaction
(copper acetylide)
deprotonation
Pd0L2
__________________________
Ex tegn ut!
sterisk hindret ligand, P(mesityl)3,
gir rx ved lav temp:
12
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
iii) Cross coupling rx (forts)
- Negishi; R-X (aryl / alkenyl halid / triflat) + Zn reagenser (aryl, alkenyl, alkyl) gir C-C coupl:
ex vinyl iodid + alkyl zink:
ex, aryl triflat + aryl zink:
- Sonogashira; CuI + terminale alkyner + alkenyl/aryl halid/sulfonat
Mekanisme NB, base nødvendig for alkyn deprot.
Ex:
tegn ut prod!
- Arylering av enolat ; aryl-X (halid / tosylat) + enolat
vanskelig rx uten Pd-kat; Ex:
tegn ut prod!
typiske ligander:
P-tBu3,
BINAP,
2’-amino-biarylfosfiner,
NHC-ligander
(N-Heterocycliske Carben ligander)
13
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
iii) Cross coupling rx (forts)
- Stille
Pd(0)L2
C-C kopling av:
alkynyl > alkenyl > aryl > alkyl stannaner + benzyl-/aryl-/alkenyl-/allyl-halid (-triflat)
Mekanisme:
- ligand har betydning for konfigurasjon, hastighet, kinetikk
- rx gir retensjon av konfig for dbl-bind i begge utg stoffer,
Ex: retinoid syntese (all-trans) tegn ut!:
- reaksjonen tåler mange funksj grupper (ester, nitril, nitro, o.a.).
- dibrom-alkener + alkenyl-Sn, reagerer med elim av HBr;
gir enyner, Ex:
- kan benytte enkelte alkylhalider med Pd-spesielle ligander
uten problem m/ b-eliminering av Pd-hydrid, Ex: :
- ideell rx for selektiv
ringslutning
til store macrocycler, Ex:
rx med acyl-X gir ketoner (tilsvarende mek): prod?
14
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
iii) Cross coupling rx (forts)
- Suzuki;
Ar-X (aryl/alkenyl halid / diaz. / triflat) +
R’-B(OH)2 (alkenyl/alkyl borsyre/boronat-ester/boran)
gir C-C kopling:
Mekanisme:
base (NaOH, CsF, TlOH, NaOEt, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4)
nødvendig, gir nukleofilt boronat anion
ex: biaryl kopling fra lite reaktivt klorid substrat, tegn ut!:
Pd(OAc)2
L = PPh3
X = Hal
2L
Et3N
Pd0L2
ex: biaryl kopling med boronat ester:
ex: biaryl fra diazonium salt + borsyre:
rx gir retensjon av dbl-bind konfig,
ex: alkenyl halid + alkenylborsyre:
ex: godt egnet for kopling av heterosykler:
ex: boran 9-BBN; godt egnet for kopling av alkylboraner:
ex: liganden MeP(t-Bu)2 tillater kopling av alkyl halider:
ex: acyl halid + aryl borsyre gir keton:
Suzuki rx er godt egnet for oppskalering, industriell anv.
15
8.2 Reaksjoner med Organopalladium intermediates
iv) Karbonylerings reaksjoner; dannelse av acyl-PdII komplex fra organo-PdII + CO:
Ester / syre dannes ved rx mlm Ac-Pd og løsningsmiddel
to typer prod kan dannes ved hhv:
a) Hydrokarbonylering:
i) alken add PdII og H-, ii) kompleks reagerer med CO og iii) rx m nukleofilt løsn.m; H2O gir syre; ROH gir ester,
regiosel carb; på mest subst C med PdCl2(PPh3)2 Ex: tegn ut (hva mangler?)
(chiral ligand gir stereosel)
Modifisert rx gir cycl keton
fra terminal alken, Ex:
b) Solvokarbonylering
i) solvopalladering ii) kompleks reagerer med CO og iii) rx m nukleofilt løsn.m
Pd0 reoxideres til PdII vha CuII
rx gir anti add, Ex: tegn ut!
modifisert rx fra alkenyl halid / triflat gir ox add og
solvocarbonylering til alkenyl ester / syre; Ex:
(dbl.bind ikke angrepet)
Allyl acetater/fosfat reagere via p-allyl komplex, Ex:
Stannaner kan også benyttes som nukleofilt reagens,
gir keton kopl-prod, Ex:
16
8.4. Olefin Metathese Reaksjon
Metatese: def: to deler bytter plass innen et hele; generell metatesereaksjon: A-B + C-D -> A-C + B-D
her : to deler av et olefin bytterer plass:
RCM:
ROMP:
Ring Closing Methatesis, RCM:
Mekanisme: i) metall-carben komplex reagerer med olefin til metallacyclobutan;
ii) spalting av 4-ring i altenative posisjoner gir utvikling av ethen og nytt metall komplex;
iii) rx med andre olefin (intramol rx), ny 4-ring
iv) spalting av 4-ring i andre pos gir ringsluttet alken prod og gjendannet kat.
Ru-katalysator benyttes; Grubb’s
1. generasjon; 1a, 1c
2. generasjon: 1b, 1d
(fosfin ligand erstattet m NHC, her di-mesityl-)
- vanligst ringslutning av to terminale alken;
- 5-6-ringer Ex. se mek
- mlm-store ringer:
- store ringer:
Ex, tegn ut!
hvis ulik reaktivitet av alkener, vil intramol selv-metatese / dimerisering være konk rx (til iii) over)
Alkyner / enyn gir også metatese-rx;
intramolek gir vinylcycloalken:
(intermolek gir konj dien) Ex:alkaloid syntese:
17