Läs det senaste numret
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket Årgång 24 • supplement Årgång 27•• september nummer 32013 • maj 2016 sid 23 Läkemedelsbehandling av gikt – behandlingsrekommendation Gikt har beskrivits sedan antiken. Incidensen av gikt ökar och ligger för närvarande på 1–2 % i Sverige. Vid gikt föreligger förhöjda uratnivåer (hyperurikemi), vilket antingen kan bero på ökad syntes eller på minskad utsöndring av urat. Den nya behandlingsrekommendationen tar upp kriterier för att ställa diagnos, hur akut och kronisk gikt ska behandlas med läkemedel samt vilka livsstilsförändringar som kan ha effekt. sid 4 Biverkningsrapporter för humanläkemedel 2015 Under 2015 tog Läkemedelsverket emot cirka 8 000 biverkningsrapporter för humanläkemedel. Av dessa kom de flesta, drygt 6 000 rapporter, från den svenska hälso- och sjukvården, medan resten kom från konsumenter. De vanligast rapporterade biverkningarna bekräftar sedan tidigare kända biverkningsprofiler för de berörda läkemedlen. Det räcker med misstanken om en biverkning för att rapportera. Biverkningen behöver alltså inte vara bekräftad av rapportören. sid 10 sid 56 sid 21 Bristande effekt av NOAK och warfarin Behandling med antikoagulantia är förenad med ökad risk för blödningar. I vårt första nummer i år beskrevs biverkningsrapporteringen för warfarin och nya orala antikoagulantia (NOAK) gällande allvarliga blödningar. Att behandlingen har effekt och förebygger tromboembolier är också viktigt och därför presenterar vi även de rapporter vi fått angående bristande effekt för warfarin och NOAK. Barn som aspirerar tändvätska – en återkommande sommarfara Läkemedelsmonografier TLV informerar sid 78 Förgiftningar med tändvätska är ett återkommande problem varje sommar. Den vanligaste situationen är när småbarn i samband med grillning kommer åt att dricka ur en flaska tändvätska. Trots insatser, som glädjande nog har minskat dessa tillbud, rapporteras varje sommar ett oproportionerligt stort antal allvarliga olycksfall till Giftinformationscentralen. Cresemba (isavukonazol) Intuniv (guanfacinhydroklorid) Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat) Praxbind (idarucizumab) Kalydeco (ivakaftor) Orkambi (lumakaftor/ivakaftor) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Appar inom hälsa och medicin blir allt vanligare Begreppet hälsoappar kan omfatta många olika typer. En del klassas som medicintekniska produkter, andra är hälsoappar som exempelvis kan mäta hur långt och fort du löptränar. Gränsdragningen mellan vad som är en hälsoapp och vad som är en medicinteknisk produkt är inte självklar och Läkemedelsverket får många frågor om appar och deras definition och gränsdragningar. Läkemedelsverkets medicintekniska enhet arbetar aktivt med dessa frågeställningar i sitt tillsynsarbete, men även internationellt med andra myndigheter. Appar som säger sig ersätta p-piller Ett användningsområde som har fått stor uppmärksamhet på senaste tiden är appar eller p-datorer som erbjuder kvinnor ett alternativ till p-piller för att skydda sig mot graviditet. Dessa appar riktar sig till en stor grupp användare och mestadels till unga kvinnor. Här är det viktigt att de kvinnor som använder apparna har en säker produkt. Läkemedelsverket kommer därför att granska den här typen av produkter eftersom informationen som de ger till användaren måste vara säker och korrekt, då konsekvenserna riskerar att bli stora om appen eller p-datorn inte fungerar som utlovat. Grundregeln är att en app är en medicinteknisk produkt när den enligt tillverkarens beskrivning är avsedd att ställa en diagnos, att behandla en sjukdom eller skada, eller att undersöka en fysiologisk process. Alla appar som har ett medicinskt syfte ska vara CE-märkta. Ny behandlingsrekommendation Gikt är en sjukdom som är omtalad i populärlitteraturen där historiska romanfigurer ofta sägs ha konsumerat stora mängder alkohol och därefter drabbats av gikt. Men gikt är en högst verklig sjukdom som berör många människor. Nu finns det en ny behandlingsrekommendation för läkemedelsbehandling av gikt som presenteras i det här numret. Biverkningsrapportering 2015 I kölvattnet av neurosedynkatastrofen infördes 1965 ett spontanrapporteringssystem för läkemedelsbiverkningar i Sverige. Det hela ledde till en förstärkt biverknings- och läkemedelskontroll i Sverige. Idag innehåller den svenska biverkningsdatabasen över 150 000 rapporter och biverkningsrapporteringen ökar. Här spelar hälso- och sjukvårdens personal en viktig roll i det löpande säkerhetsarbetet runt läkemedel och deras användning. Om du bläddrar fram till sidan 4 kan du läsa Läkemedelsverkets biverkningsrapport för humanläkemedel för 2015. Fotograf: Nina Leijonhufvud. I var och varannan mobiltelefon finns idag appar av olika slag. Vi betalar räkningar, swishar pengar, lyssnar på radio och tittar på tv – listan på olika appar och deras användningsområden är näst intill oändlig. Apparnas intåg i vår vardag har på många sätt förenklat livet för många människor. Men var går gränsen för när din app är en medicinteknisk produkt? Och hur vanligt är det att man ställer sin egen diagnos med hjälp av en app? Och är det ett problem? Det här är några frågor som Läkemedelsverket vill lyfta. Trevlig läsning! Catarina Andersson Forsman Generaldirektör [email protected] Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN 1101-7104 Elektronisk version: ISSN 2002-2441 Tryck: Taberg Media AB, 2016 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Årsrapport för biverkningar 2015 ................................................... 4 NOAK och warfarin – biverkningsrapporter om bristande effekt .................................................................................. 10 Uppdaterade kontraindikationer och varningar för Primolut-Nor .................................................................. 13 Förslag om ny lag om e-cigaretter ............................................. 14 Läkemedelstexten – varför står det som det står? ........ 14 EMA granskar direktverkande antivirala läkemedel mot hepatit C ....................................................................... 16 EMA granskar kontrastmedel som innehåller gadolinium ............................................................................... 16 EMA rekommenderar nya säkerhetsåtgärder för Zydelig ......................................................................................................... 17 Fokus på tillsyn av nyöppnade apotek ...................................... 17 eHälsomyndigheten tar över produktregistret för läkemedelsinformation ................................................................... 18 Granskning bekräftar känd risk för lunginflammation med inhalerade kortikosteroider vid KOL ............................... 18 Hur påverkar medicinska produkter regeringens miljömål? ............................................................................. 19 Frågor till Läkemedelsverket Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt ........................ 39 Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt ................................... 43 Behandling av akut giktanfall ........................................................... 48 Behandling av återkommande giktbesvär och tofi .......... 51 Läkemedelsmonografier Cresemba (isavukonazol) ................................................................ Intuniv (guanfacinhydroklorid) ..................................................... Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat) ......................... Praxbind (idarucizumab) .................................................................. Inledning – läkemedelsmonografier för Kalydeco och Orkambi – två sjukdomsmodifierande läkemedel vid cystisk fibros .......................................................... Kalydeco (ivakaftor) ............................................................................ Orkambi (lumakaftor/ivakaftor) .................................................. 56 61 66 68 70 71 75 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar .............................................................................................. 78 Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 20 Biverkningsblanketter Giftinformationscentralen Giftinformationscentralen ................................................................ 21 Läkemedelsbehandling av gikt – Behandlingsrekommendation ................................................. 23 – Bakgrundsdokumentation .......................................................... 34 Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp ................. 35 Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 81 Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 82 Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter .................................................... 84 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter .................................................................. 87 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Årsrapport för biverkningar 2015 Under år 2015 tog Läkemedelsverket emot totalt 8 086 biverkningsrapporter*. Av dessa rapporter kom 6 286 från den svenska hälso- och sjukvården, vilket innebär en ökning med 16 % jämfört med år 2014. Resterande 1 800 biverkningsrapporter kom från konsumenter, en ökning med 32 % jämfört med år 2014. Veterinärmedicinska biverkningar sammanfattar Läkemedelsverket i en separat rapport som kommer att publiceras i nästa nummer av Information från Läkemedelsverket. till den EU-gemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance. Där ingår dessa rapporter som en del av underlaget i den europeiska säkerhetsövervakningen av läkemedel. Sveriges rapporter ingår på samma sätt även i det globala biverkningsarbetet inom WHO. Vid godkännandet av nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna kända men kunskapen om mer ovanliga biverkningar kan vara begränsad. Det är viktigt med en effektiv biverkningsrapportering för att identifiera tidigare okända risker hos läkemedel. När läkemedlen är godkända tillkommer också nya patientgrupper och fler patienter jämfört med kliniska prövningar. Vidare kan läkemedelsinteraktioner också orsaka biverkningar som tidigare varit okända. Hälso- och sjukvården ska även rapportera misstänkta biverkningar i samband med felanvändning, yrkesexponering, förgiftningar, överdoseringar, missbruk eller användning utanför godkänd indikation. Vid långtidsanvändning kan det också tillkomma nya biverkningar som inte har registrerats i kliniska prövningar. Det räcker med misstanken om en biverkning för att rapportera. Biverkningarna behöver alltså inte vara bekräftade. Det innebär att den som rapporterar biverkningen inte behöver ha fastställt ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Läkemedelsverkets arbete med biverkningsrapporter I Sverige infördes ett spontanrapporteringssystem för läkemedelsbiverkningar år 1965. Sedan dess har biverkningsrapporteringen visat en ökande trend och idag innehåller den svenska biverkningsdatabasen över 150 000 rapporter (se Figur 1). Rapporter om misstänkta biverkningar från hälsooch sjukvårdspersonal fyller en viktig funktion i det löpande säkerhetsarbetet med godkända läkemedel och sedan 2008 ingår även biverkningsrapporter från konsumenter. De biverkningsrapporter som inkommer från hälso- och sjukvården samt från konsumenter registreras i den nationella databasen BiSi. Information om allvarliga biverkningar överförs *Antalet avser de rapporter som innehåller tillräcklig information för att registreras som unika och valida fall i den nationella databasen. I Läkemedelsverkets årsredovisning för 2015 redovisas 8 364 rapporter, det vill säga samtliga inkomna rapporter under året. Figur 1. Det kumulativa antalet biverkningsrapporter årsvis från hälso- och sjukvården samt konsumenter. Tusen rapporter 150 100 Hälso- och sjukvården Konsumentrapporter 50 4 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 2015 2010 2005 2000 1995 1990 1985 1980 1975 1970 1965 0 NYHE TER OCH R APPORTER göra om det föreligger en signal om en hittills okänd biverkning. Vid sambandsbedömningen tar man exempelvis hänsyn till faktorer som tidssamband från intag av läkemedel till misstänkt biverkning, patientens sjukdomar, dosering av läkemedel och samtidigt intag av andra läkemedel. Enligt Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2012:14 ska den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården rapportera alla misstänkta läkemedelsbiverkningar till Läkemedelsverket. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga och/eller okända biverkningar samt biverkningar för läkemedel som är föremål för så kallad utökad övervakning. För mer information om utökad övervakning, se www.lv.se/ utokadovervakning. Kända biverkningar ska också rapporteras eftersom Läkemedelsverket även bevakar frekvensökningar samt förändrad allvarlighetsgrad för de kända biverkningarna. Hälso- och sjukvårdsrapporter kommer från läkare, sjuksköterskor, tandläkare och farmaceuter (även farmaceuter inom detaljhandeln rekommenderas att rapportera biverkningar men de har inget formellt rapporteringskrav). Även konsumenter kan rapportera biverkningar. Läkemedelsverket arbetar för att öka kunskapen om vikten av en väl fungerande biverkningsrapportering. Genom ett samarbetsavtal med sex regionala centra lokaliserade på Sveriges universitetssjukhus undervisas främst läkare och sjuksköterskor om biverkningsrapporteringens betydelse och hur den ska utföras i praktiken. I det syftet har ett utbildningsmaterial tagits fram i samarbete med regionala centra. Materialet är främst tänkt att användas vid grundoch vidareutbildningar av hälso- och sjukvårdspersonal och finns tillgängligt på Läkemedelsverkets webbplats. Det finns idag två sätt att rapportera biverkningar för både hälso- och sjukvården och konsumenter. I första hand ska rapporteringen ske elektroniskt via Läkemedelsverkets e-tjänst och i andra hand via pappersblanketter. Dessa e-tjänster och blanketter finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se. Rapportering via e-formulär uppfyller kraven för säker hantering av personuppgifter. För närvarande rapporterar även tre kvalitetsregister till Läkemedelsverket: Svensk Reumatologis kvalitetsregister – SRQ, MS-registret inom Svenska neuroregistret samt Svenska Barnreumaregistret. Mer information angående SRQ finns i årsrapporten på SRQ:s webbplats, www.srq.nu. Läkemedelsverkets utredare granskar biverkningsrapporter systematiskt för att bedöma om det finns ett orsakssamband mellan läkemedlen och de aktuella biverkningarna. Detta kan ske både med den enskilda rapporten i fokus eller i en analys där flera likartade rapporter bedöms − för att av- ”I Sverige infördes ett spontanrapporteringssystem för läkemedelsbiverkningar år 1965” Utöver granskning av varje mottagen rapport genomförs även regelbunden signaldetektion i den nationella biverkningsdatabasen för att identifiera nya biverkningar. Potentiella signaler valideras för att avgöra om det behövs åtgärder från myndigheten för att öka patientsäkerheten. Som en del i det europeiska samarbetet gör Läkemedelsverket även signaldetektionsarbete i EudraVigilance samt bedömer signaler från andra länder. Validerade signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder. En välfungerande biverkningsrapportering ökar möjligheterna för att upptäcka nya säkerhetssignaler om okända biverkningar så snabbt som möjligt (se Figur 2). Biverkningsstatistik Det totala antalet valida rapporter var under år 2011 cirka 5 500 och har under 2015 ökat till drygt 8 000 rapporter. Antalet rapporter om allvarliga biverkningar har också ökat under de senaste åren. År 2011–2015 har antalet rapporter om allvarliga biverkningar varierat mellan cirka 2 400 och 3 900. En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör eller förlänger sjukhusvård, leder till invalidisering, medför missbildning eller bedöms som övrig medicinskt viktig händelse. Figur 2. Nyttan av en välfungerande biverkningsrapportering. Acceptabel nytta-risk Nytta-risk Läkemedel A Läkemedel B Denna period måste vara så kort som möjligt. Bra biverkningsrapportering främjar snabb utredning och därmed folkhälsan. Tid I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER Figur 3. Antal biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården och konsumenter 2011−2015. 6 000 5 000 Sjukvård, allvarliga 4 000 Sjukvård, ej allvarliga 3 000 Konsument, allvarliga 2 000 Konsument, ej allvarliga 1 000 0 2011 2012 2013 2014 2015 Figur 3 visar det totala antalet biverkningsrapporter per år mellan 2011 och 2015 från hälso- och sjukvården och från konsumenter, uppdelat mellan allvarliga och icke allvarliga rapporter. Det ses en ökning i rapporteringen under 2015 både från hälso- och sjukvården och från konsumenter. En journalgenomgång i Uppsala bidrog med 905 rapporter och en journalgenomgång i Karlstad bidrog med 113 rapporter. Figur 4 visar antalet biverkningsrapporter per rapportörsgrupp till Läkemedelsverket under år 2015. Konsumentrapporterna motsvarar 23 % av det totala antalet rapporter. Sjukvårdens rapporter kom till största del från läkare och sjuksköterskor. Figur 5 visar ålders- och könsfördelningen för rapporter från både hälso- och sjukvården och konsumenter. För 79 rapporter saknas uppgift om ålder eller kön och de ingår därför inte i figuren. Det totala antalet rapporter för kvinnor är större än det totala antalet för män. De vanligast förekommande läkemedelssubstanserna i biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell I. Den visar också de vanligast rapporterade biverkningarna för dessa. Figur 4. Antal biverkningsrapporter per rapportörsgrupp till Läkemedelsverket under år 2015. 1 842 23 % Rapportörsgrupp* Läkare Sjuksköterska 47 <1% Farmaceut 392 5% 4 984 61 % Tandläkare Konsument 872 11 % *Vissa rapporter har fler än en rapportör i databasen. 6 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 NYHE TER OCH R APPORTER Figur 5. Ålders- och könsfördelning för rapporter från både hälso- och sjukvården och konsumenter. 3 000 2 000 Män Kvinnor 1 000 0 0–17 år 18–64 år 65 år– Det kan förekomma flera biverkningsdiagnoser i en rapport och tabellen innehåller både allvarliga och icke allvarliga biverkningar. De tre mest rapporterade substanserna när det gäller biverkningar var de blodförtunnande läkemedlen warfarin, rivaroxaban och apixaban. Ett fjärde blodförtunnande läkemedel, dabigatran, återfinns i tabellen på nionde plats. Det är välkänt att den här typen av läkemedel kan orsaka blödningar i olika organ. Det fanns 150 rapporter för ACEhämmaren enalapril varav 70 stycken gällde angioödem, vilket också är en välkänd biverkning. För vaccin mot HPV och livmoderhalscancer fanns 128 rapporter. De vanligast förekommande läkemedelssubstanserna i biverkningsrapporter från konsumenter visas i Tabell II. Den visar också de vanligast rapporterade biverkningarna för dessa läkemedel. Det kan förekomma flera biverkningsdiagnoser i en rapport och tabellen innehåller både allvarliga och icke allvarliga biverkningar. Läkemedelsverket har tagit emot 95 konsumentrapporter angående tabletter med levotyroxin och 91 stycken angående intrauterina inlägg med levonorgestrel. Tabell I. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården och de vanligaste biverkningarna i dessa rapporter. Läkemedelssubstans (ATC-kod)* Vanligast rapporterade biverkningar (antal)** Antal rapporter Warfarin (B01AA03) Förhöjt INR (135), näsblödning (47), hjärnblödning (46) 322 Rivaroxaban (B01AF01) Näsblödning (20), hjärnblödning (13), mag/tarmblödning (13) 214 Apixaban (B01AF02) Hjärnblödning (17), näsblödning (12) 150 Enalapril (C09AA02) Angioödem (70), hosta (11) 150 Vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp (J07CA02) Feber (37), erytem (33), erytem på injektionsstället (28) 131 Vaccin mot humant papillomvirus (J07BM01) Illamående (20), yrsel (19), svimning (18) 128 Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio, stelkramp och hepatit B (J07CA09) Feber (23), erytem (16), gråt (10) 110 Infliximab (L04AB02) Överkänslighet (12), dyspné (10) 108 Dabigatran (B01AE07) Diarré (14) 83 Metylfenidat (N06BA04) Problem vid generikautbyte (33), läkemedel utan effekt (17) 78 *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. **Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än tio rapporterade fall visas inte i tabellen. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER Tabell II. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från konsumenter och de vanligaste biverkningarna i dessa rapporter. Läkemedelssubstans (ATC-kod)* Vanligast rapporterade biverkningar (antal)** Antal rapporter Levotyroxin (H03AA01) Trötthet (42), läkemedel utan effekt (29), viktuppgång (25) 95 Levonorgestrel (intrauterint inlägg) (G02BA03) Akne (17), nedstämdhet (12), humörsvängningar (11), viktökning (11) 91 Sertralin (N06AB06) Problem vid generikautbyte (6), illamående (5) 29 Omeprazol (A02BC01) Diarré (6), buksmärta (5) 28 Flukloxacillin (J01CF05) Diarré (7), buksmärta (6), yrsel (6) 26 Vortioxetin (N06AX26) Illamående (15) 25 Atorvastatin (C10AA05) Myalgi (10), illamående (6), klåda (5) 24 Fenoximetylpenicillin (J01CE02) Diarré (5) 24 Venlafaxin (N06AX16) Utsättningssymtom (5) 24 *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. **Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än fem rapporterade fall visas inte i tabellen. Tabell III. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården för barn yngre än 18 år och de vanligaste biverkningarna i dessa rapporter. Läkemedelssubstans (ATC-kod)* Vanligast rapporterade biverkningar (antal)** Antal rapporter Vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp (J07CA02) Feber (37), erytem (33), erytem på injektionsstället (28) 130 Vaccin mot humant papillomvirus (J07BM01) Illamående (19), svimning (18), yrsel (17) 114 Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio, stelkramp och hepatit B (J07CA09) Feber (23), erytem (16), gråt (10) 110 Vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund (J07BD52) Feber (18), hudutslag (12), urtikaria (8) 57 Vaccin mot pneumokockinfektioner (J07AL02) Feber (13), erytem (8), urtikaria (6) 55 Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio och stelkramp (J07CA06) Feber (17), erytem (8), erytem på injektionsstället (8), svullnad på injektionsstället (8) 41 Vaccin mot pneumokocker och H. influenzae (J07AL52) Feber (10), erytem (5) 40 Botulinumtoxin (M03AX01) Muskelsvaghet (13), trötthet (12), blåmärke på injektionsstället (11) 37 Vaccin mot rotavirus (J07BH02) Diarré (8), hematochezi (8), kräkningar (8) 35 Metylfenidat (N06BA04) Problem vid generikautbyte (14), läkemedel utan effekt (6) 28 *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. **Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än fem rapporterade fall visas inte i tabellen. 8 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 NYHE TER OCH R APPORTER Biverkningsstatistik – barn Under året har Läkemedelsverket tagit emot 6 286 biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården, varav 790 rapporter gällde barn yngre än 18 år. Tabell III visar de mest rapporterade läkemedelssubstanserna för barn från hälso- och sjukvården samt de vanligast rapporterade biverkningarna för dessa substanser. Förutom vacciner som dominerar rapporteringen ses botulinumtoxin och metylfenidat. Dessutom tog Läkemedelsverket emot elva biverkningsrapporter efter vaccination mot fästingburen encefalit (TBE), varav fem rapporter gällde feber, samt sex rapporter från 2009 års Pandemrix-vaccination som gällde narkolepsi. Under 2015 tog Läkemedelsverket emot 157 konsumentrapporter angående barn. De flesta rapporterna avsåg vitamin D-droppar i olja (20 stycken varav 17 rapporter med magsmärta som den vanligaste biverkningen) och vaccin mot humant papillomvirus (15 stycken varav åtta rapporter med svimning som den vanligaste biverkningen). Utvalda säkerhetsfrågor Här följer ett urval av händelser under 2015 med olika typer av säkerhetsfrågor som lett till utredningar och regulatoriska åtgärder. För de beskrivna säkerhetsfrågorna har svenska biverkningsrapporter varit en del av ett större underlag vid utredningen. Alla årets nyheter och pressmeddelanden finns i nyhetsarkivet på Läkemedelsverkets webbplats www.lv.se/ nyheter. Receptfria tabletter med paracetamol får inte längre säljas på andra försäljningsställen än apotek. Beslutet gäller från den första november 2015 och berör enbart tabletter som är avsedda att sväljas hela. Paracetamol i till exempel flytande form och som brustabletter berörs inte. Bakgrunden till beslutet var en ökning av antalet samtal till Giftinformationscentralen om förgiftningar, där tillgänglighet till paracetamoltabletter som kan sväljas hela bedömdes vara en riskfaktor. Antalet biverkningsrapporter med förgiftningar av paracetamol kommer att följas fortsättningsvis. Under år 2015 har den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA slutfört sin granskning av ett eventuellt samband mellan HPV-vaccinerna och sjukdomstillstånden CRPS (komplext regionalt smärtsyndrom) och POTS (posturalt ortostatiskt takykardiskt syndrom). EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) har bekräftat PR AC:s (EMA:s kommitté för läkemedelssäkerhet) slutsats att tillgängliga data inte stöder ett orsakssamband mellan vaccinerna och CRPS eller POTS som biverkning. Osteonekros (svårläkt sår med exponerat ben) i hörselgången har identifierats under året som en mycket sällsynt biverkning vid bisfosfonatbehandling (< 1/10 000). PR AC har gått igenom tillgängliga data, biverkningsrapporter och publicerad litteratur rörande risken för osteonekros i hörselgången. Det är viktigt med en noggrann inspektion av yttre hörselgången hos bisfosfonatbehandlade patienter med långdragna öronbesvär. Osteonekros i käken är en sedan tidigare välkänd och sällsynt biverkning vid behandling med bisfosfonater. PR AC har under året även granskat SGLT2-hämmare*, en klass av läkemedel mot typ 2-diabetes, och gett rekommendationer för att minimera risken för diabetesketoacidos vid behandling med dessa läkemedel. Diabetesketoacidos är en allvarlig komplikation vid diabetes. Sällsynta fall av detta tillstånd, inkluderande livshotande fall, har uppkommit hos patienter som använder SGLT2-hämmare och ett antal av dessa fall har varit atypiska så till vida att patienterna haft lägre blodsockernivåer än förväntat. En atypisk symtombild vid diabetesketoacidos kan försena diagnos och behandling. Sjukvårdspersonal bör därför överväga diagnosen diabetesketoacidos hos patienter med symtom förenliga med detta tillstånd även om blodsockernivåerna inte är så höga som förväntat. Under året har PR AC utfärdat rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel kan nämnas anakinra och trombocytopeni, vilket är en signal från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdatering av produktinformationen. Mer information finns på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu. Tolkning av statistiken över biverkningsrapporteringen När det gäller bedömning av sambandet mellan läkemedlet och misstänkt biverkning kan en slutsats i de flesta fall dras först efter att man har analyserat andra liknande rapporter. Hänsyn behöver också tas till resultaten från andra källor såsom kliniska studier och andra vetenskapliga undersökningar. Dessutom är sambandsbedömningen dynamisk och kan förändras med tiden om det tillkommer ny information. *Följande SGLT2-hämmare är för närvarande godkända i Sverige: Forxiga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (empagliflozin), Synjardy (empagliflozin/metformin), Vokanamet (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/metformin) Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER Antalet biverkningsrapporter kan påverkas av hur stor läkemedelsförbrukningen är i befolkningen, men också av rapportering via till exempel kvalitetsregister. Ett stort antal biverkningsrapporter behöver därför inte betyda att det aktuella läkemedlet är mindre säkert jämfört med ett läkemedel med färre biverkningsrapporter. Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en av flera pusselbitar av många olika faktorer vid övervakning av läkemedelssäkerheten. Sammanfattning • Biverkningsrapporteringen från den svenska hälso- och sjukvården samt från konsumenter/patienter är en viktig del i det EU-gemensamma underlaget för uppföljning av godkända läkemedels säkerhet. Biverkningsrapporterna är ett viktigt verktyg för att identifiera tidigare okända potentiella risker med läkemedel. • • • • • De svenska biverkningsrapporterna i den europeiska databasen EudraVigilance har under 2015, tillsammans med övriga rapporter, bidragit till upptäckt av signaler med åtföljande regulatoriska säkerhetsåtgärder. Under 2015 sågs en ökning i rapporteringen av biverkningar från både hälso- och sjukvården och konsumenter/ patienter. Fördelningen av rapportörstyp samt ålder och kön i biverkningsrapporterna följer samma mönster som under de senaste årens rapportering. De vanligast rapporterade biverkningarna under 2015 bekräftar sedan tidigare kända biverkningsprofiler för de berörda läkemedlen. NOAK och warfarin – biverkningsrapporter om bristande effekt I denna sammanställning redovisar Läkemedelsverket inkomna biverkningsrapporter som beskriver bristande effekt för nya orala antikoagulantia (NOAK) och warfarin under perioden 2011–2015. Läkemedelsverket (LV) har ur den svenska biverkningsdatabasen tagit fram rapporter för NOAK och warfarin där rapportören misstänkt bristande effekt. Det gäller framför allt rapporter där patienter trots behandling med antikoagulantia insjuknat i tromboembolisk sjukdom. Majoriteten av rapporterna rör patienter som behandlats på grund av förmaksflimmer. Bland patienterna med förmaksflimmer återfinns några som elkonverterats och ett fåtal med klaffvitier. Tre rapporter rör patienter där indikationen varit profylax efter klaffoperation. Ett mindre antal rapporter handlar om patienter som behandlats profylaktiskt efter knä-/höftplastikoperationer och patienter som behandlats för djup ventrombos (DVT) och lungemboli. Bakgrund Drygt 30 000 svenskar insjuknar i stroke varje år, varav 85 % drabbas av en hjärninfarkt. Ytterligare 10 000 patienter insjuknar i TIA (1). Minst 3 % av den vuxna befolkningen beräknas ha förmaksflimmer och prevalensen ökar med stigande ålder till 10–15 % hos dem som är 75 år och äldre (2). Enligt Riksstroke hade 20 % av patienterna under 80 år och 44 % av patienterna 80 år och äldre förmaksflimmer när de insjuknade i hjärninfarkt (3). Det är därför viktigt att denna patientgrupp får adekvat profylaktisk behandling med anti- 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 koagulantia. Socialstyrelsen har som mål att ≥ 80 % av patienterna med icke-valvulärt förmaksflimmer och riskfaktorer för stroke ska ha behandling med antikoagulantia (4). Behandling med antikoagulantia är alltid förenad med ökad risk för blödningar. LV har i en tidigare sammanställning, publicerad i Information från Läkemedelsverket nr 1:2016 (5), beskrivit biverkningsrapporteringen för warfarin och NOAK gällande allvarliga blödningar. Att behandlingen uppnår tillräcklig klinisk effekt och förebygger tromboembolier är också viktigt, och LV har därför valt att presentera även de rapporter vi fått angående bristande effekt för NOAK och warfarin. ”Att behandlingen uppnår tillräcklig klinisk effekt är viktigt” De NOAK som för närvarande används i Sverige innefattar dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto) samt apixaban (Eliquis). Warfarin har samma indikationer som NOAK, men används även som profylax hos patienter med klaffproteser och signifikant klaffsjukdom som mitralisstenos. Både användning och biverkningsrapportering har ökat för NOAK de senaste åren (5). Detta gäller inte minst rivaroxaban och apixaban under 2014–2015 (Tabell I). Parallellt med introduktionen av NOAK har underbehandling av förmaksflimmer med antikoagulantia uppmärksammats. Både i lokala rekommendationer och i Socialstyrelsens före- NYHE TER OCH R APPORTER Tabell I. Försäljningsstatistik för warfarin och NOAK. 2011 2012 2013 2014 2015 B01AA03 – warfarin 3 660 4 012 4 206 4 165 3 857 B01AE07 – dabigatran 18 125 280 424 490 B01AF01 – rivaroxaban 4 17 304 890 1 636 0,02 39 531 1 857 B01AF02 – apixaban Definierad daglig dygnsdos per tusen invånare (DDD/TIN) för warfarin och NOAK år 2011–2015. Försäljningsstatistik från eHälsomyndigheten 2016-01-10. skrifter har man poängterat problemet. Trots att en stor grupp patienter idag behandlas med NOAK har antalet patienter som behandlas med warfarin inte minskat utan snarare ökat något mellan 2011 och 2015. Sökning i svenska biverkningsdatabasen För att säkerställa att alla biverkningsrapporter som beskriver otillräcklig effekt identifieras, har LV gått igenom samtliga rapporterade biverkningsdiagnoser (se Faktaruta 1) för NOAK och warfarin som skickats in under åren 2011–2015. Av dessa biverkningsdiagnoser har LV sedan selekterat fram dem som skulle kunna vara förenliga med bristande effekt av behandlingen (exempelvis trombos, stroke, förlamning). Slutligen har LV sorterat bort rapporter som innehållit för lite information för att kunna bedömas (inklusive rapporter där aktuellt PK saknas vid warfarinbehandling). Faktaruta 1. Rapporterade biverkningstermer översatta till MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) PT (Preferred Term). Cardiac arrest; Myocardial infarction; Adverse event; Drug ineffective; Drug interaction; Drug therapeutic incompatibility; International normalised ratio abnormal; International normalised ratio decreased; Prothrombin level abnormal; Cerebral artery embolism; Cerebral infarction; Cerebrovascular accident; Haemorrhagic cerebral infarction; Splenic infarction; Coronary artery embolism; Food interaction; Embolic stroke; Pulmonary embolism; Circulatory collapse; Deep vein thrombosis; Venous thrombosis limb; Antiphospholipid syndrome; Retinal vein occlusion; Product substitution issue; Laboratory test abnormal; Transient ischaemic attack; Renal infarct; Embolism; Extremity necrosis; Peripheral ischaemia; Thrombosis; Acute myocardial infarction; Drug effect incomplete; Sudden cardiac death; Incorrect dose administered; Coagulation test abnormal; Ischaemic stroke; Embolism arterial Resultat Läkemedelsverket har under åren 2011–2015 mottagit 132 biverkningsrapporter med symtom-/diagnoskoder tydande på bristande effekt för NOAK och warfarin. Av dessa var sju konsumentrapporter. Efter bedömning återstod totalt 63 rapporter med tillfredsställande information för att indikera bristande effekt, varav 2 stycken för warfarin, 24 stycken för dabigatran, 18 stycken för rivaroxaban och 19 stycken för apixaban. För warfarin har dessutom ett antal rapporter (n = 13) handlat om misstänkta läkemedelsinteraktioner. Fem av dessa beskriver patienter som har fått ett sänkt PK (INR), < 2, vilket rapportörerna misstänkt bero på interaktion med annat läkemedel. En av de fem patienterna hade ett PK (INR) < 1,5 och insjuknade i både DVT och lungemboli. Övriga fyra var asymtomatiska. Fallen är en påminnelse om vikten av att notera att läkemedelsinteraktioner kan påverka den kliniska effekten av läkemedel, speciellt dem med smalt terapeutiskt intervall. Warfarinbehandlade patienter kan behöva följas upp med tätare PK (INR)-kontroller vid nyinsättning av läkemedel då warfarin har en känd och omfattande interaktionsproblematik. Orsak till behandling med warfarin eller NOAK Majoriteten av rapporterna med bristande effekt handlar om patienter som behandlas med antikoagulantia som primär eller sekundär profylax vid förmaksflimmer (Tabell II). I övrigt finns mindre grupper med patienter som fått antikoagulantia efter knä- respektive höftplastikoperationer, efter operation med mekanisk/biologisk klaffprotes och patienter som behandlats för DVT och lungemboli. Inom gruppen med förmaksflimmer kan vi urskilja två undergrupper, dels patienter med klaffvitier och dels patienter inför elkonvertering. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 11 NYHE TER OCH R APPORTER Tabell II. Indikation för behandling med warfarin, dabigatran, rivaroxaban och apixaban och antal biverkningsrapporter gällande bristande effekt. Indikation för behandling Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Förmaksflimmer 2 13 4 8 Förmaksflimmer och klaffvitier 0 0 2* 1 Förmaksflimmer och elkonvertering 0 8 1 1 Mekanisk/biologisk klaffprotes 0 1 1 1 Knä/höftplastik 0 1 3 7 DVT 0 1 7 0 Lungemboli 0 0 0 1 Summa 2 24 18 19 *En av de två rapporterna beskriver en patient med förmaksflimmer och klaffvitier som dessutom elkonverterats. Beskrivning av identifierade patienter Profylax i samband med förmaksflimmer Totalt 27 rapporter beskriver patienter med förmaksflimmer utan klaffvitier där rapportören misstänkt bristande läkemedelseffekt som orsak till tromboembolisk sjukdom. Majoriteten av patienterna insjuknade i cerebral infarkt eller TIA. En patient fick mjältinfarkt och en patient fick emboli i ett ben. Tre rapporter beskriver patienter med valvulärt förmaksflimmer. Två av patienterna hade mitralisstenos och de fick lillhjärnsinfarkt respektive njurinfarkt (en vecka efter elkonvertering). Den tredje patienten hade mitralisinsufficiens och fick en mjältinfarkt. Profylax i samband med förmaksflimmer och elkonvertering Totalt elva rapporter beskriver patienter som fått antikoagulantiaprofylax inför elkonvertering med någon av de tre NOAK (varav åtta gällde dabigatran). En av patienterna hade även mitralisstenos. (Vi har i denna sammanställning valt att kategorisera den patienten till gruppen med förmaksflimmer och klaffvitier i Tabell II). Sex av elva rapporter beskriver patienter som insjuknade i cerebral infarkt. Tre stycken fick TIA och två stycken fick vardera njurinfarkt och emboli i ett ben. Enligt rapporterade tidssamband insjuknade patienterna inom 1–7 dagar efter elkonverteringen, varav majoriteten (n = 8) inom två dagar. En patient insjuknade först efter 17 dagar. Profylax efter operation med mekanisk/ biologisk klaffprotes Apixaban och dabigatran har vardera en rapport gällande emboliprofylax efter klaffoperation (biologisk klaff respektive mekanisk klaff) som orsak till behandling. I dessa fall hade patienterna själva uttryckt önskemål om att byta till NOAK. Båda patienterna drabbades av cerebral infarkt. En patient som opererats med en biologisk klaff hade även förmaksflimmer och antikoagulantiabehandlades med rivaroxaban. Patienten insjuknade senare i TIA. 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Profylax i samband med knä- respektive höftplastikoperation Elva rapporter, varav sju stycken gällde apixaban, handlar om terapisvikt vid profylaktisk antikoagulantiabehandling med NOAK efter knä- (n = 8) respektive höftplastikoperation (n = 3). Majoriteten (n = 8) drabbades av lungemboli och de övriga fick en DVT. De flesta patienterna, åtta av elva, insjuknade inom två dagar efter insättning av behandlingen. För apixaban insjuknade alla patienterna inom 2,5 dagars behandling men majoriteten (n = 5) insjuknade redan inom ett dygn (det vill säga inom två dygn efter operationen). Behandling av DVT och lungemboli Totalt nio rapporter beskriver patienter som behandlats för en DVT (n = 8) eller lungemboli (varav sju rapporter gällde rivaroxaban). Fem av patienterna med DVT har insjuknat i en ny DVT under pågående behandling, två stycken i cerebral infarkt och en fick progrediering av tidigare trombos. Patienten med lungemboli fick en cerebral infarkt. Sex av patienterna hade tidigare anamnes på DVT eller lungemboli och fyra patienter hade även anamnes på tidigare eller nuvarande malignitet. Tre patienter med recidiverande DVT hade innan insjuknandet efter egen begäran bytt behandling från dalteparin alternativt warfarin till NOAK. Regionala skillnader i biverkningsrapporteringen Rapporteringen skiljer sig åt när det gäller olika sjukhus, typ av läkemedel och vilken biverkning som rapporteras. Exempelvis har majoriteten av rapporterna för dabigatran och hälften av rapporterna för apixaban om bristande effekt vid behandling av förmaksflimmer kommit från ett enda sjukhus. Diskussion Läkemedelsbiverkningar som rapporteras utgör endast en liten utvald del av alla läkemedelsbiverkningar som uppstår i hälso- och sjukvården och mörkertalet är stort. I denna sam- NYHE TER OCH R APPORTER manställning ser vi bland annat att rapporteringen skiljer sig åt mellan olika landsting och sjukhus liksom att man har olika behandlingsriktlinjer och vårdprogram som påverkar förskrivningen. Läkemedelsverket vill med denna sammanställning visa att det är lika viktigt att rapportera när man misstänker att en patient skadats på grund av att ett läkemedel saknat önskad effekt som att rapportera när man har god effekt men fått misstänkta biverkningar av behandlingen. Numera anses NOAK vara ett fullgott alternativ till warfarin som profylaktisk antikoagulantia inför elkonvertering (4). De rapporter som finns angående bristande effekt domineras av dabigatran (åtta av elva rapporter). Majoriteten har insjuknat i cerebral infarkt inom de första två dygnen efter elkonverteringen. När det gäller NOAK är god följsamhet till läkemedelsbehandlingen extra viktig eftersom man rutinmässigt inte mäter läkemedelseffekten inför elkonvertering. I samband med knä- och höftplastikoperationer ger man profylaktisk antikoagulantiabehandling för att undvika tromboembolisk sjukdom. De tre NOAK har olika behandlingsriktlinjer avseende när den första dosen av läkemedlet ska sättas in. För apixaban är riktlinjen dosering två gånger dagligen med första dos inom 12–24 timmar efter operation, rivaroxaban doseras en gång dagligen och första dos ges inom 6–10 timmar, och dabigatran doseras en gång dagligen med första dos inom 1–4 timmar efter operation. Apixaban har högst antal rapporter om bristande effekt och fem av sju rapporter anger ett insjuknande i tromboembolisk sjukdom redan inom två dygn efter operationen. Sex rapporter utgörs av patienter som har klaffvitier i anamnesen. Patienter med förmaksflimmer och mekanisk hjärtklaff eller måttlig till svår mitralisstenos bör behandlas med warfarin i första hand (2,6). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. Läkemedelsboken. 2016-03-21. www.lakemedelsboken.se Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer. Publicerat 2016-02-09. www.janusinfo.se Stroke och TIA. Riksstrokes årsrapport 2014. www.riksstroke.org Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015. www. socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerhjartsjukvard/ NOAK och warfarin – rapporterade biverkningar 2011–2015. Information från Läkemedelsverket. 2016;27(1):4–7. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist antikoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17(10):1467–507. Uppdaterade kontraindikationer och varningar för Primolut-Nor Läkemedelsverket vill uppmärksamma förskrivare på att Primolut-Nor, som innehåller noretisteronacetat (NETA), i sina läkemedelstexter (produktresumé, bipacksedel och FASS-text) numera anges ha samma riskprofil som kombinerade p-piller beträffande risken för venös tromboembolism (VTE) respektive arteriell tromboembolism (ATE). Primolut-Nor har inte tidigare haft dessa varningstexter. alternativa produkter bör förskrivas till kvinnor med riskfaktorer. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lv.se/ Varningarna baseras på att NETA till viss del metaboliseras till etinylöstradiol (EE). Omvandlingen beräknas motsvara en ekvivalent dos av 4–6 mikrogram EE per 1 mg oralt administrerat NETA. Det skulle betyda att mängden EE, för de flesta indikationer, blir relativt hög beräknat utifrån de doser som ges av Primolut-Nor. Hur risken påverkas av om Primolut-Nor ges intermittent eller kontinuerligt är inte känt och det saknas epidemiologiska studier som kan belysa risken. Endast ett fåtal rapporter har inkommit till Läkemedelsverket om ventromboser och lungembolier under behandling med Primolut-Nor. Det kan antingen tyda på att risken trots allt är relativt låg eller att tromboembolisjukdom inte rapporterats, då den inte uppfattats som en biverkan. Eftersom det finns en möjlig risk bör de allmänna varningar som finns för användning av kombinerade hormonella preventivmedel också beaktas vid behandling med Primolut-Nor och 2. rapportera. Referenser 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Dinger JC. The risk of venous thromboembolism in OC users: time patterns after initiation of treatment. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2010;19:S1-S347 (S507). Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Progestagen-only oral contaceptives: A preliminary report of the action and clinical use of norgestrel and norethisterone. Drugs. 1973;6(3):169–81. Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, et al. In vivo conversion of norethisterone and norethisterone acetate to ethinyl estradiol in postmenopausal women. Contraception. 1997;56:379–85. Klehr-Bathmann I, Kuhl H. Formation of ethinylestradiol in postmenopausal women during continuous treatment with a combination of estradiol, estriol and norethisterone acetate. Maturitas. 1995;21:245–50. Reed MJ, Ross MS, Lai LD, et al. In vivo conversion of norethisterone to ethynyloestradiol in perimenopausal women. J Steroid Biochem Molec Biol. 1990;37:301–3. Urabe M, et al. Aromatization of norethindrone to ethinylestradiol in human adult liver. Steroids. 1987;50:4–6. Kuhl H, Wiegratz I. Can 19-nortestosterone derivatives be aromatized in the liver of adult humans? Are there clinical implications? Climacteric. 2007;10:347–53. Chu MC, et al. Formation of ethinyl estradiol in women during treatment with norethindrone acetate. J Clin Endocrinol & Metab. 2007;92(6):2205–7. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 13 NYHE TER OCH R APPORTER Förslag om ny lag om e-cigaretter Tobaksdirektivsutredningen lämnade den 1 mars ett förslag till regeringen om hur tobaksproduktsdirektivets bestämmelser om elektroniska cigaretter (e-cigaretter) kan genomföras i Sverige. Man föreslår bland annat en ny lag om e-cigaretter och att denna ska träda i kraft i höst. Lagen inkluderar bland annat regler om produkternas innehåll och utformning. Man föreslår också liknande regler som för tobak vad gäller till exempel 18-årsgräns för inköp och hur produkterna får marknadsföras. E-cigaretter är produkter som används för att konsumera nikotinånga via ett munstycke. Produkten innehåller eller laddas med vätskor som innehåller nikotin och med hjälp av energi från ett batteri förångas vätskan. Det finns också nikotinfria vätskor, men de omfattas inte av den föreslagna lagen. ”E-cigaretter har funnits på den europeiska marknaden i ungefär tio år” E-cigaretter har funnits på den europeiska marknaden i ungefär tio år och användningen ökar samtidigt som den vetenskapliga kunskapen om produkterna ännu är bristande. Det finns olika syn på om e-cigaretter på ett effektivt sätt kan hjälpa människor att sluta använda tobak. Det finns också farhågor om att unga som tidigare inte använt nikotin kan komma att använda e-cigaretter och fastna i ett nikotinberoende. Tobaksdirektivsutredningen föreslår därför att säljare av e-cigaretter ska bli skyldiga att rapportera försäljning och hur konsumtionsmönstret ser ut till Folkhälsomyndigheten. Myndigheten har sedan en skyldighet att övervaka marknadsutvecklingen. Faktaruta 1. Förgiftningsrisker – e-cigaretter. Den nikotinhaltiga vätska som används i e-cigaretter kan orsaka förgiftningar om till exempel ett barn av misstag dricker av en påfyllnadsvätska eller då vuxna dricker vätskan i självskadande syfte. I Sverige finns bara ett fåtal kända allvarliga förgiftningstillbud, då till följd av att vuxna druckit e-cigarettvätska med nikotin i suicidsyfte. I litteraturen finns dock dödsfall rapporterat. Vid lindrig förgiftning med e-cigarettvätska med nikotin ses ofta illamående, kräkningar, takykardi och yrsel. Vid allvarliga tillbud tillkommer symtom som bröstsmärta, hypotension, hjärtsvikt och kramper. Vid dermal exponering ses främst övergående hudirritation (stora mängder kan teoretiskt ge systemisk påverkan). Vätskan är irriterande för ögonen. Giftinformationscentralen har under åren 2013–2015 fått cirka 50–60 frågor per år om förgiftningstillbud med e-cigaretter och/eller påfyllnadsvätskor till e-cigaretter. Frågorna har främst rört vuxna som fått vätska i munnen av misstag eller som druckit den i självskadesyfte. Cirka en fjärdedel av frågorna har gällt olyckstillbud då barn smakat på e-cigarettvätska. Även frågor om symtom efter inhalation på grund av intensiv användning av e-cigaretten förekommer. Läkemedelsverket förbjöd 2013 ett företag att sälja e-cigaretter med nikotin med motiveringen att produkterna var läkemedel men inte godkända som det. Nikotin ingår i godkända läkemedel som används för rökavvänjning och ingen annan lagstiftning än läkemedelslagen har fram tills nu varit aktuell. Förvaltningsrätt och kammarrätt delade Läkemedelsverkets uppfattning, men i februari meddelade Högsta förvaltningsdomstolen en dom som innebar att ecigaretter inte ses som läkemedel om företag inte själva väljer att marknadsföra produkterna med medicinska påståenden. Läkemedelstexten – varför står det som det står? Läkemedelsverket får då och då förfrågningar från allmänhet och profession angående detaljer i FASS-texten eller innehållet i en produktresumé eller bipacksedel. Frågorna kan uppkomma i samband med till exempel nya behandlingsrekommendationer eller varningstexter (1). Bakgrunden till förändringar i texternas innehåll är oklar för frågeställaren. Man kan uppleva att informationen skapar osäkerhet i rådgivningssituationen, rädsla hos patienten som inte vågar använda läkemedlet och trovärdighetsproblem mellan vårdgivare och patient. 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Läkemedelstexten bygger på godkännandet Idag är godkännande av nya läkemedel oftast en europeisk angelägenhet baserat på ett gemensamt beslut fattat av alla eller flera EU-länder (2). Om läkemedlet godkänns via den EU-gemensamma proceduren är innehållet i både produktresumé, bipacksedel och märkning identisk i berörda länder. Produktresumén är det officiella dokument som beskriver ett läkemedels egenskaper och villkoren för marknadsföring. Produktresumén återfinns på Läkemedelsverkets webbplats NYHE TER OCH R APPORTER www.lv.se eller, för centralt godkända produkter, på den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema. europa.eu. En produktbeskrivning baserad på produktresumén finns också på www.fass.se. EU-samarbetet styrs av EU-lagstiftningen (3,4). De grundläggande kraven för godkännande av nya läkemedel utgår från EU-direktiv 83/2001. Detta kräver att den som ansöker om godkännande för ett nytt läkemedel visar att nytta/risk-förhållandet är positivt för den patientgrupp som definieras av indikationen. ”MAH äger produktresumén och initierar ändringar när nya data tillkommit” En ansökan om godkännande av ett nytt läkemedel innehåller vetenskaplig dokumentation inom farmaceutisk kvalitet, preklinisk farmakologi och toxikologi samt klinik. Marknadsföring av läkemedlet utanför godkänd indikation är inte tillåten. Produktresumén kan kallas en överenskommelse mellan läkemedelsföretaget (marketing authorisation holder, MAH) och myndighet om hur läkemedlet ska användas, vilka varningar som krävs för läkemedlet och vilka påståenden som kan göras om läkemedlet. Den första versionen av produktresumén fastställs vid första godkännandet av produkten. Produktresuméerna för nu godkända läkemedel i Sverige har kommit till under en lång tidsperiod och speglar både vetenskaplig utveckling, olika krav och syn på data över tid och olika behandlingstraditioner. Läkemedelsföretaget (MAH) har ansvar för utvecklingen av sin produkt och informationen i produktresumén baseras på de data som MAH tagit fram. MAH ”äger” produktresumén och initierar ändringar när nya data tillkommit. MAH får inte göra ändringar i produktresumén utan granskning av myndighet (en så kallad ändringsansökan). Läkemedelsmyndighet kan kräva en ändring av produktresumén vid säkerhetssignal. När läkemedel godkänns för användning genom olika procedurer, exempelvis nationellt eller centralt inom EU, kan skillnader förekomma i till exempel produktresuméer om dessa inte har harmoniserats. Vissa äldre läkemedel har godkänts i Sverige efter inträdet i EU baserat på äldre godkännanden och produktresuméer utfärdade i andra länder. I sådana fall av ”ömsesidigt erkännande” av ett annat lands godkännande kan nya data inte krävas. Säkerhetskrav Riktlinjer utfärdade av ICH (International Conference of Harmonisation) och CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) ger allmänna råd om hur många patienter som bör ha studerats inför ett eventuellt godkännande. Det fordras dock alltid i det enskilda fallet en kvalificerad bedömning av säkerhetsprofilen där värdering av prekliniska fynd, farmakologiska effekter och tidigare förvärvad kunskap om läkemedelsgruppen måste vägas in. För att ytterligare karakterisera och hantera säkerhetsprofilen fordras en riskhanteringsplan (risk management plan, RMP) som ska beskriva hur uppföljning avseende kända eller befarade biverkningar ska kunna ske efter marknadsintroduktionen. Denna plan kan innehålla krav på specifika studier (post-authorisation safety studies, PASS), uppföljning via register och så kallade riskminimeringsåtgärder. Exempel på sådana åtgärder är specifika rekommendationer i produktinformationen, krav på utbildningsmaterial och i enstaka fall alert cards att utrusta patienten med. För att man i denna fortlöpande värdering också ska väga in nya effektdata kan numera även krav på effektstudier efter godkännandet inkluderas i RMP. Vilka möjligheter har professionen att påverka läkemedelstexten? Kunskap om ett läkemedel genereras under hela dess livscykel. Läkemedel behöver därför följas kontinuerligt. Detta ställer också krav på förskrivare (och patient) att vara uppmärksam vid användandet av nya läkemedel och att rapportera problem, till exempel genom biverkningsrapportering på www.lv.se/rapportera. Vissa läkemedel är föremål för utökad övervakning och markeras med en triangel som uppmanar förskrivare och patienter till särskild observans. Detta beror på att det finns mindre information tillgänglig om läkemedlet i jämförelse med andra läkemedel, på grund av att det till exempel är nytt på marknaden eller att informationen om användning under längre tid är begränsad. Idag finns en ökad medvetenhet om att det vid godkännandet inte finns fullständig information om ovanliga biverkningar eller biverkningar som uppträder efter lång tids behandling. Periodisk säkerhetsuppföljning kan ge en signal till MAH om att rekommendationerna för läkemedlet behöver ändras. Signalspaning på myndigheterna kan leda till en myndighetsinitierad ändring. För produkter godkända i flera EUländer, med harmoniserade produktresuméer, måste en sådan ändring göras på EU-nivå. Biverkningsrapportering men även effekt- och säkerhetsresultat från prövningar utförda efter godkännandet följs upp av MAH och rapporteras till relevant myndighet med regelbundna intervall. Slutligen kan det konstateras att det finns ett behov av att förbättra systemen för att föra ut nytillkommen information till sjukvården. Referenser 1. 2. 3. 4. Editorial: Why the product labeling for low-dose vaginal estrogen should be changed. Menopause: The Journal of North American Menopause Society. 2014;21(9):911–6. Läkemedelsboken. http://www.lakemedelsboken.se European Medicines Agency. Clinical efficacy and safety guidelines. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/ general/general_content_000085.jsp Europeiska kommissionen. A guideline on summary of product characteristics. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/ smpc_guideline_rev2_en.pdf I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 15 NYHE TER OCH R APPORTER EMA granskar direktverkande antivirala läkemedel mot hepatit C Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har påbörjat en granskning av så kallade direktverkande antiviraler mot hepatit C-virus. Granskningen sker på grund av rapporterade fall av reaktivering av hepatit B samt eftersom nya data visar risk för recidiv av levercancer vid behandling med dessa läkemedel. Direktverkande antiviraler mot hepatit C-virus (HCV) är viktiga läkemedel för behandling av kronisk hepatit C. Direktverkande antiviraler används generellt i kombinationer utan interferon, som tills helt nyligen var en del av behandlingen av hepatit C men tolereras sämre. Interferoner är aktiva mot både hepatit B- och hepatit C-virus som kan förekomma samtidigt hos en och samma patient. EMA inledde i mars i år en granskning till följd av rapporterade fall av reaktivering av hepatit B-virus hos patienter infekterade med både hepatit B- och hepatit C-virus, som har behandlats med direktverkande antivirala läkemedel mot HCV. Senare har även nya data blivit tillgängliga från en studie som tyder på risk för recidiv av levercancer (hepatocellulär cancer) hos patienter som tidigare haft levercancer och som behandlats med antivirala läkemedel. Dessa patient- er riskerar att cancern kommer tillbaka tidigare än hos patienter med hepatit C som inte behandlats med direktverkande antivirala läkemedel. För att utvärdera om några åtgärder behöver vidtas granskar nu EMA omfattningen av reaktivering av hepatit B-virusinfektioner hos de patienter som behandlas med direktverkande antiviraler mot hepatit C samt utvidgar granskningen till att också bedöma risken för levercancer med dessa läkemedel. Under granskningen rekommenderas patienter att kontakta sin läkare om de har några frågor. Följande direktverkande antivirala läkemedel är godkända för behandling av kronisk hepatit C inom EU och finns i Sverige: Daklinza (daklatasvir), Exviera (dasabuvir), Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir), Olysio (simeprevir), Sovaldi (sofosbuvir), Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). De utövar sin effekt genom att hämma proteiner i hepatit C-virus som är nödvändiga för bildandet av nya viruspartiklar. För mer information om respektive läkemedel hänvisar vi till produktinformationen på Läkemedelsfakta via www. lv.se/lmf. Övrig information finns på www.lv.se. EMA granskar kontrastmedel som innehåller gadolinium Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har påbörjat en granskning av risken att gadolinium ackumuleras i hjärnvävnaden efter användning av kontrastmedel med gadolinium som ges till patienter vid undersökning med magnetisk resonanstomografi (MRT). Kontrastmedel som innehåller gadolinium är diagnostiska produkter som kan ges till patienter före eller under MRT för att få bättre bilder av organ och vävnader. Efter administrering elimineras gadoliniumpreparat huvudsakligen via njurarna, men studier visar att de kan ansamlas i vissa kroppsvävnader, bland annat i lever, njure, muskler, hud och skelett. På senare tid har ett antal publikationer rapporterat att gadoliniuminnehållande kontrastmedel även ackumuleras i hjärnvävnad. I januari 2016 granskade EMA:s säkerhetskommitté PR AC dessa publikationer. Även om inga biverkningar i samband med gadoliniumansamlingar i hjärnan hittills har rapporterats, kommer PR AC att genomföra en fördjupad granskning av risken för ansamlingar i hjärnan och den generella säkerheten för dessa produkter. PR AC:s rekommendationer kommer sedan att överlämnas till EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP, som kommer att ge ett utlåtande. Baserat på detta utlåtande fattar sedan Europakommissionen ett beslut som är legalt bindande i samtliga medlemsländer. Se även www.lv.se. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 NYHE TER OCH R APPORTER EMA rekommenderar nya säkerhetsåtgärder för Zydelig Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC har utfärdat provisoriska försiktighetsåtgärder för cancerläkemedlet Zydelig (idelalisib) för att säkerställa att det fortsätter att användas så säkert som möjligt. Åtgärderna omfattar noggrann övervakning samt användning av antibiotika för att förhindra lunginflammation. Zydelig är godkänt i EU för att behandla två typer av blodcancer, kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (en cancertyp som ingår i gruppen non-Hodgkins lymfom). PR AC rekommenderar att alla patienter som behandlas med Zydelig får antibiotika för att förhindra en viss typ av lunginfektion (Pneumocystis jiroveci-pneumoni). Patienterna bör också övervakas för infektion och regelbundet ta blodprov för vita blodkroppar, eftersom ett lågt antal kan öka risken för infektion. Behandling med Zydelig bör inte påbörjas hos patienter som har en infektion. Behandling bör inte heller inledas hos tidigare obehandlade patienter med KLL vars cancerceller har vissa genetiska mutationer (17p-deletion eller TP53). Rekommendationerna är preliminära och har utfärdats som en försiktighetsåtgärd medan läkemedlet granskas av PR AC. Granskningen har påbörjats på grund av att en ökad frekvens av allvarliga biverkningar har observerats i tre kliniska studier hos patienter som fick Zydelig jämfört med placebo. Biverkningarna inkluderade dödsfall i samband med infektioner såsom lunginflammation. De kliniska prövningarna, som nu har stoppats, involverade patienter med KLL och indolent non-Hodgkins lymfom. Dessa studier har dock inte studerat läkemedlet på det sätt för vilket det för närvarande är godkänt. Hälso- och sjukvårdspersonal kommer att få skriftlig information om de förebyggande åtgärder som ska vidtas. Sedan granskningen avslutats kommer EMA att informera ytterligare och ge vägledning till patienter och vårdpersonal. Se även www.lv.se. Fokus på tillsyn av nyöppnade apotek Personal och organisation samt egenkontroll på nyöppnande apotek är två områden där Läkemedelsverket har sett flest avvikelser under 2015. Myndigheten har också noterat avvikelser gällande förvaring av läkemedel, narkotiska läkemedel och recept- och rekvisitionshantering. Sammantaget tog myndigheten emot 146 anmälningar om allvarliga avvikande händelser under 2015. Under 2015 genomförde Läkemedelsverket 49 inspektioner varav 13 inspektioner var temainspektioner där myndigheten särskilt tittade på receptexpeditionen och färdigställandet av förordnade läkemedel. Läkemedelsverket valde också att vid övriga inspektioner fokusera på nyöppnade apotek för att undersöka hur egenkontrollen fungerade. – För de apotek som kategoriserades som nyöppnande såg vi inte någon större skillnad i antalet avvikelser jämfört med andra apotek. Samtidigt är det viktigt att apoteksbranschen tar till sig de signaler som redovisas i vår rapport samt fortsätter att verka för att patientsäkerheten prioriteras på alla apotek, säger Annika Babra, enhetschef på Läkemedelsverket. Antalet anmälda allvarliga avvikande händelser och brister var något mindre under 2015 jämfört med föregående år. Sammantaget tog myndigheten emot 146 anmälningar om allvarliga avvikande händelser. Nästan hälften av dessa anmälningar kunde härledas till felaktigheter vid receptexpediering. Läkemedelsverket noterar också att det finns skillnader mellan de olika apoteksaktörernas rapportering. – Vi är försiktiga med att dra några slutsatser om varför rapporteringen skiljer sig mellan de olika apoteksaktörerna men vi ska analysera detta och ta med oss den informationen i vårt tillsynsarbete, säger Annika Babra. Under 2016 kommer Läkemedelsverkets tillsyn av apotek att fokusera på två temaområden utöver de återkommande inspektionerna: Distanshandel med läkemedel och Bemanning och kompetensförsörjning i egenvården. Dessutom utökar myndigheten antalet informationsdagar för läkemedelsansvariga. Två regeringsuppdrag finns också på agendan för året: Utvecklad tillsyn över apoteksmarknaden samt Minska användningen av den särskilda receptblanketten. Vidare kommer Läkemedelsverket att bistå den tillsatta utredningen gällande ökat fokus på kvalitet och säkerhet på apoteksmarknaden. Läs även Tillsynsrapport för 2015 samt Tillsynsplan för 2016 på www.lv.se, fliken Apotek & Handel/Apotek/Tillsyn. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 17 NYHE TER OCH R APPORTER eHälsomyndigheten tar över produktregistret för läkemedelsinformation eHälsomyndigheten tar i höst över ansvaret för sammanställning och förvaltning av läkemedelsleverantörernas läkemedelsinformation. I november införs ett nytt system. eHälsomyndigheten har fått i uppdrag från regeringen att ta över ansvaret för sammanställning och förvaltning av läkemedelsleverantörernas läkemedelsinformation från Läkemedelsverket. eHälsomyndigheten kommer i november 2016 att införa ett nytt system för att samla in den information som idag hanteras i NPL (Nationellt Produktregister för Läkemedel). NPL kommer att stängas och ersättas av det system som eHälsomyndigheten nu tar fram. Det nya systemet har fått namnet LiiV (Leverantörernas information i VAR A). LiiV kommer att hantera samma information som idag finns i NPL och läkemedelsleverantörerna kommer att lägga in information om sina läkemedel i LiiV istället för i NPL. Den information som idag finns i NPL flyttas över till LiiV. Förändrade rutiner för läkemedelsleverantörer eHälsomyndigheten har, tillsammans med en referensgrupp med representanter från olika läkemedelsleverantörer, utvecklat användargränssnittet i det nya systemet. Alla läkemedelsleverantörer kommer inom kort att få ett utskick med mer utförlig information om LiiV. Förändrade rutiner för användare av NPL-information För användare av NPL (via webservice eller xml-fil) som även fortsättningsvis har behov av denna information finns möjlighet att använda det nationella produkt- och artikelregistret VAR A som tillhandahålls av eHälsomyndigheten. VAR A finns idag som xml-fil, men kommer även att finnas sökbart på eHälsomyndighetens webbplats i slutet av 2016. Kontakta eHälsomyndigheten för mer information om VAR A. Tidplan Det nya systemet LiiV kommer att lanseras i november 2016, och i samband med detta stängs NPL ned. Frågor Om du har frågor om NPL eller LiiV/VAR A kontakta: Läkemedelsverket på [email protected] eller 018–17 46 00 eller eHälsomyndigheten på [email protected] eller 010–458 62 00. Granskning bekräftar känd risk för lunginflammation med inhalerade kortikosteroider vid KOL Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté PRAC har granskat den sedan tidigare kända risken för lunginflammation med inhalerade kortikosteroider då de används vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Risken bedöms föreligga för samtliga typer av inhalerade kortikosteroider. Säkerhetskommitténs granskning bekräftar att patienter med KOL som behandlas med inhalerade kortikosteroider löper större risk att utveckla lunginflammation. Dock anser kommittén att nyttan med inhalerade kortikosteroider fortsatt överväger riskerna. Kommittén har också granskat om det finns någon skillnad i risk för lunginflammation mellan olika läkemedel av den här typen, men fann att det vetenskapliga stödet för att dra några sådana slutsatser var 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 otillräckligt. Lunginflammation är en vanlig biverkning för samtliga inhalerade kortikosteroider. En uppdatering av produktinformationen rekommenderas för att rätt spegla det aktuella kunskapsläget. Det är ingen förändring i hur dessa läkemedel ska användas, men sjukvårdspersonal och patienter ska vara uppmärksamma på tecken eller symtom på lunginflammation hos personer med KOL, eftersom sjukdomsbilden för lunginflammation liknar exacerbationer av den underliggande sjukdomen. EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP har uttryckt stöd till säkerhetskommitténs rekommendationer. CHMP:s utlåtande kommer nu att sändas vidare till Europakommissionen för ett legalt bindande beslut i alla medlemsstater. Ytterligare detaljer inklusive råd till patienter och sjukvårdspersonal publiceras på Läkemedelsverkets webbplats, se www.lv.se. NYHE TER OCH R APPORTER Hur påverkar medicinska produkter regeringens miljömål? Läkemedelsverket har analyserat hur läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger påverkar miljömålen. Främst påverkas miljökvalitetsmålet Giftfri miljö och Generationsmålet. För att nå miljömålen behövs nationell och internationell samsyn kring krav på ökad miljöhänsyn i regelverken, något som kräver både omfattande samverkan och politiskt påverkansarbete. Läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger bidrar alla till exponeringen av kemiska ämnen i miljön, vilket ger Läkemedelsverket möjlighet att påverka att de svenska miljömålen nås. Rester från tillverkning och användning av dessa produkter kan resultera i svårnedbrytbara ämnen. Därför behövs, förutom bättre rening och utfasning av förorenande ämnen, även andra åtgärder som minskar miljöpåverkan av produkterna. Generationsmålet tydliggör även vårt ansvar för den miljöpåverkan som konsumtionen i Sverige bidrar till utanför våra gränser då produkterna ofta tillverkas utanför EU. I dagsläget leder otillräckliga krav vid tillverkning av läkemedel till utsläpp vilket medför betydande hälso- och miljöproblem. Speciellt utsläpp av antibiotika är ett stort hot mot den globala folkhälsan eftersom det även bidrar till utveckling av antimikrobiell resistens. Eftersom lagstiftningen för läkemedel i stor utsträckning är harmoniserad inom EU krävs både samverkan och omfattande politiskt påverkansarbete för att nå framgång med behov av nya krav för att minska miljöpåverkan av läkemedel. Politiker, myndigheter, företag, förskrivare, patienter och konsumenter är alla berörda. För att nå miljömålen till år 2020 måste vi alla ta ökad miljöhänsyn vid utveckling, tillverkning och användning av läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger. Läs även Rapport från Läkemedelsverket: Läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger – hur påverkar de våra svenska miljömål? på www.lv.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 19 ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00. Jag har läst att endast 15 % av substansen absorberas genom huden efter lokal applikation av Frontline vet till hund. Vad händer med resten? Jag undrar också om Yorkshireterriers är extra känsliga för Frontline vet? Den andel av läkemedlet som inte absorberas genom huden, och alltså inte tas upp i blodet, fördelar sig i huden hos djuret och är där verksam vid kontakt med fästingar, loppor och löss. Det är inte känt att Yorkshireterriers skulle vara extra känsliga för biverkningar av Frontline vet. Det förekommer att olika hundraser har olika känslighet för läkemedel men i detta fall är det som sagt inget man känner till. Det krävs ofta mycket stora studier eller stora underlag när det gäller biverkningsrapportering för att kunna urskilja eventuella rasspecifika egenskaper. Min partner behandlas med läkemedlet Propecia (finasterid). I bipacksedeln står det att kvinnor inte ska handskas med tabletterna. Kan läkemedlet utsöndras i sperman så att vi måste använda kondom som preventivmedel? Det stämmer att krossade eller delade finasterid-tabletter inte ska hanteras av kvinnor som är eller kan tänkas bli gravida. Detta på grund av att finasterid skulle kunna tas upp via huden och innebära en risk för ett manligt foster genom att hämma utvecklingen av fostrets könsorgan. I samband med att Propecia godkändes konstaterade man att det inte finns någon risk för att sperma från en man som använder finasterid skulle kunna påverka ett manligt foster. Därför innehåller bipacksedeln inte några varningar om detta och heller inga instruktioner om att använda kondom under behandlingen. Däremot finns det rapporter om minskad fertilitet hos män som eventuellt kan sättas i 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 samband med användning av Propecia. Om/när barn planeras kan det därför finnas anledning att rådgöra med den behandlande läkaren om ett eventuellt behandlingsuppehåll. Innehåller alla ögondroppar med latanoprost konserveringsmedel eller finns det något alternativ utan? När det gäller ögondroppar är det i allmänhet så att konserveringsmedel inte behövs om de packas i endosbehållare. Om de är förpackade i en flaska som man ska ta av flera gånger under användningstiden brukar man däremot tillsätta konserveringsmedel. Ögondroppar med det verksamma ämnet latanoprost marknadsförs som endosbehållare som inte innehåller konserveringsmedel. Något som kan vara bra att känna till är att apoteken inte får byta till endosbehållare om receptet gäller flerdosflaska. Man behöver då kontakta sin läkare för att få ett nytt recept. Jag har ätit Venlafaxin Medical Valley depottablett och sett att tabletten kommer ut med avföringen. Är det något fel på tabletten då den inte löser upp sig? Venlafaxin Medical Valley depottablett behåller sin form genom hela mag-tarmkanalen och elimineras oförändrad i avföringen. I avsnitt 4 i bipacksedeln står följande: ”Bli inte orolig om du ser en tablett i din avföring efter att du tagit Venlafaxin Medical Valley. Medan tabletten vandrar genom mag-tarmkanalen frisätts sakta venlafaxin. Formen på tabletten förblir densamma/oförändrad och försvinner tillsammans med din avföring. Din dos venlafaxin har absorberats, även om du ser en tablett i din avföring.” G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84. Barn som aspirerar tändvätska – en återkommande sommarfara Förgiftningar med tändvätska är ett ständigt återkommande problem varje sommar. Den vanligaste situationen uppstår i samband med grillning, då det är lätt hänt att småbarn kommer åt att dricka tändvätska och den trevliga tillställningen får avslutas med ett brådskande besök på sjukhus. Efter upprepade informationskampanjer, införande av barnskyddande förslutning och alternativa produkter för att tända grillen, har antalet rapporterade olycksfall till Giftinformationscentralen (GIC) lyckligtvis minskat. Trots detta orsakar tändvätska varje sommar fortfarande ett stort antal allvarliga tillbud hos småbarn. Verkningsmekanism Tändvätska innehåller flyktiga, alifatiska kolväten med låg viskositet och ytspänning vilket gör vätskan tunn och lättrinnande. Vid nedsväljning, även av mycket små mängder, är risken för aspiration stor då vätskan lätt kommer fel och kan glida ner i luftstrupen och vidare perifert i bronkträdet. Tändvätskan sprids snabbt över stora slemhinneytor så att lungornas gasutbyte försämras och en inflammatorisk reaktion kan uppstå, en kemisk pneumonit. Uppkomst och utveckling av symtom är inte beroende av nedsvald mängd, utan av hur mycket som kommer ner i lungorna. Allvarliga symtom, till och med dödsfall, har inträffat efter förtäring av enstaka klunk eller när småbarn sugit på en oljelampas veke. Andra har klarat sig helt utan symtom eller endast fått lindriga symtom efter samma mängd och situation. Sannolikheten för aspiration ökar dock vid nedsväljning av större mängder då kräkningar ofta uppkommer som riskerar att aspireras till lungorna. Symtom Huvudrisken är aspiration som initialt leder till hosta och varierande grad av andningspåverkan. Kräkningar är vanligt och kan öka risken för aspiration. Initial cyanos och CNS-depression förekommer och indikerar en mer påtaglig förgiftning. På lungröntgen kan i allvarliga fall tecken på pneumonit ses inom 30 minuter, men vanligen dröjer det sex till tolv timmar. Lungpåverkan når sitt maximum efter ett dygn och klingar ofta av under tre till fyra dagar, men kan i vissa fall kvarstå längre. En kortare feberperiod i anslutning till lungförändringen är inte ovanligt och behöver inte tyda på bakteriell komplikation. I allvarliga fall kan förloppet vara långdraget med varierande patologi som utveckling av atelektaser, pneumatocele, hemorragiskt lungödem, pneumothorax eller ARDS (acute respiratory distress syndrome). Åtgärd och behandling vid tillbud Varje tillbud med tändvätska innebär en potentiell risk för aspiration och måste noggrant bedömas utifrån situation och utveckling av symtom. Initiala åtgärder syftar framför allt till att förhindra aspiration och därför är försök att framkalla kräkning eller ge medicinskt kol alltid kontraindicerade och kan förvärra situationen. I de fall där inga eller endast lindriga och kortvariga symtom uppkommer initialt kan barnet observeras hemma. Om inga symtom tillstöter inom de närmaste fyra timmarna är sannolikheten för lungpåverkan liten. I de fall där påtagliga symtom uppkommer (hosta, kräkningar eller allmänpåverkan) krävs observation på sjukhus med avseende på utveckling av eventuell kemisk pneumonit och vid behov symtomatisk behandling. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 21 G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Åtgärd på sjukhus På sjukhus bedöms kliniskt status fortlöpande, framför allt avseende andning, syresättning och vakenhet. Observationstiden är minst ett dygn om barnet har kvarstående symtom vid ankomsten. Röntgenundersökning görs vid misstanke om pneumonit. Behandling ges efter behov med syrgas, bronkodilaterare och eventuell antibiotika (om misstanke på sekundär infektion föreligger). Prognosen är i regel god men skärpt observation och tidigt insättande av aktiv terapi är viktigt i fall med försämrad lungfunktion. CPAP (continuous positive airway pressure) eller intubation och respiratorbehandling kan bli aktuellt. Vill du veta mer? På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett alternativ till GIC:s telefonrådgivning. Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier. Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även tips som är aktuella för säsongen. 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 I enstaka svåra fall har kvävemonoxid (NO) och surfaktant (till exempel Exosurf, Curosurf) provats. Vid svår andningssvikt har buklägesventilation och även behandling med ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) använts med gott resultat. Värdet av behandling med kortikosteroider är omdiskuterat och tveksamt. Positiva effekter har inte kunnat påvisas vare sig experimentellt eller kliniskt. Slutsatsen blir att behandling med steroider sällan är indicerad. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Läkemedelsbehandling av gikt – behandlingsrekommendation Huvudbudskap • • • • • • • • • Förhöjt serumurat är i sig inte diagnostiskt för gikt utan ska bedömas tillsammans med kliniska symtom och objektiva fynd. Vid behandling av akut gikt är NSAID/COX2-hämmare, kolkicin och kortison effektmässigt likvärdiga alternativ. Val av behandling styrs av patientens ålder, komorbiditet och övrig medicinering. Lågdos kolkicin är lika effektivt som högre dos men tolereras bättre. Vid hyperurikemi och gikt bör patienten stimuleras till att minimera alkoholintaget, särskilt intaget av öl, att vara försiktig med intag av animaliskt protein och att regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet, dock utan excessiv muskelbelastning. Överviktiga patienter bör stimuleras till att gå ner i vikt. När uratsänkande läkemedel sätts in, under eller efter en giktattack, bör samtidigt skydd med NSAID/COX-2-hämmare, kolkicin eller prednisolon ges (profylax upp till sex månader). Uratsänkande behandling ska vara målstyrd, med sikte på att sänka s-urat till < 360 µmol/l eller, om tofi finns, till < 300 µmol/l. Allopurinol är förstahandsval vid uratsänkade behandling. Dosen bör ökas med 100 mg i taget, från 100 mg upp till max 900 mg/dygn, tills målnivån för urat har uppnåtts. En pågående allopurinol-behandling bör inte avbrytas om ny giktattack uppträder, utan fortsätta med tillägg av NSAID/COX-2-hämmare, kolkicin eller kortison i samband med attacken. Vid högt s-urat, låg ålder, förekomst av tofi eller komorbiditet kan det vara en fördel att starta uratsänkande behandling redan efter den första giktattacken om diagnosen är säkerställd. Inledning Giktsjukdomen har beskrivits sedan antiken. Incidensen av gikt är i ökande och är för närvarande 1–2 % i Sverige. Nationella svenska behandlingsrekommendationer för sjukdomen har hittills saknats. Den 25–26 november 2015 arrangerade Läkemedelsverket ett expertmöte där läkemedelsbehandling av gikt diskuterades. Vid mötet deltog representanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket. Förhoppningen är att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av gikt. Rekommendationerna baseras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument, som innehåller vetenskaplig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av området giktbehandling. “Förhöjt serumurat ska bedömas tillsammans med kliniska symtom och objektiva fynd” Allmän bakgrund Vid nedbrytning av nukleinsyror hos människa bildas urat som slutprodukt. Människans förmåga att bryta ner urat ytterligare är mycket begränsad. Elimination sker renalt eller via gastrointestinalkanalen. Förhöjda uratnivåer (hyperurikemi) och gikt kan antingen bero på ökad syntes eller på minskad utsöndring av urat. Sekundär gikt är den vanligaste formen och orsakas av livsstilsfaktorer, läkemedelsbehandling eller annan sjukdom (Faktaruta 1). Orsaker till förhöjda uratnivåer vid primär gikt (även kallad idiopatisk eller endogen gikt) är inte helt kartlagda men de kan i sällsynta fall bero på enzymdefekter eller på polymorfism av renala transportproteiner för urat. Faktaruta 1. Vanliga orsaker till hyperurikemi vid sekundär gikt. Ökad uratproduktion - kan orsakas av: • Alkohol av alla sorter, men särskilt all slags öl, inklusive lättöl (på grund av högre purininnehåll); svår alkoholism ökar ATP-nedbrytning i levern. • Ökat intag av purinrik föda. • Cytostatikabehandling (ger ökat cellsönderfall). • Svår plackpsoriasis (ökad cellomsättning). • Myeloproliferativa sjukdomar (ökad cellomsättning). • Perniciös anemi. Minskad uratutsöndring – kan orsakas av: • Hypertoni (nedsatt renal natriumutsöndring leder till uratstegring). • Diuretika (tiazider och loop-diuretika). • Acetylsalicylsyra (ASA) i lågdos. • Njursvikt (minskad filtration av urat sekundärt till sänkt GFR). • Diabetes typ II med metabolt syndrom (insulinresistens ger ökad reabsorption av urat renalt). • Alkohol (på grund av laktatansamling). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 23 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 1. Prevalens av gikt i befolkningen 20 år och äldre i Västra Götalandsregionen 2012-12-31. 12 10 Prevalens, % 8 Total 6 Män 4 Kvinnor 2 0 Total 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89 90– Ålder, år Gikt definieras som minst ett läkarbesök med diagnos gikt inom öppen och sluten vård (Dehlin et al., opublicerade data). Epidemiologi Män drabbas betydligt oftare än kvinnor av gikt. Prevalensen ökar med stigande ålder och har hos män uppskattats vara cirka 2 % och hos kvinnor 1,5 % (Figur 1). Gikt är mycket ovanligt hos barn. Prevalensen av sekundär gikt ökar i de flesta länder i världen, troligen beroende på förändrade levnadsvanor. Diagnostik Klinisk diagnostik Akut gikt Akut gikt kännetecknas av att uratkristaller fälls ut i vävnader. Dessa utfällningar orsakar skovvis inflammation i leder, bursor, senskidor och andra mjukdelar. Hyperurikemi är den enskilt viktigaste riskfaktorn för gikt. När blod och vävnader är övermättade med urinsyra sker kristallisering. Mångårig giktsjukdom med upprepade skov kan ge kroniska förändringar, såsom tofi och erosioner i skelett. Det klassiska första giktanfallet kännetecknas av akut inflammation i stortåns grundled (podager). Smärtan, som oftast oförklarligt och plötsligt börjar nattetid, kan snabbt bli olidlig. Leden är röd och varm med svullnad som sträcker sig till omgivande vävnader (Figur 2). Attacken följs ibland av allmänpåverkan med feber. Den typiske patienten är en äldre överviktig man. Gikt är ovanligt före 30 års ålder (Figur 1). Samtidig inflammation i annan led utesluter inte giktdiagnos. En akut giktattack kan drabba vilken synovial struktur som helst men är vanligare perifert, särskilt i de nedre extremiteterna. Detta anses bero på att uratkristaller lättare faller ut vid lägre temperaturer. Diagnosen akut gikt kan misstänkas utifrån anamnes, förekomst av riskfaktorer och den typiska kliniska bilden, men för att säkerställa diagnosen kan ledpunktion behöva göras. Vid behov kan diagnostiken underlättas genom att 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 man använder en så kallad giktkalkylator, se Janssens et al., A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis, Archives of Internal Medicine, 2010;170(13):1120–6. Principen för denna är att man vid mottagningsbesöket poängsätter de symtom som patienten uppvisar och räknar ut summan av alla poäng. Ju högre poängsumman blir, desto mer sannolik är diagnosen akut gikt. Fynd av tofi är diagnostiskt och sannolikheten för att patienten har gikt ökar med stigande poängtal. Förhöjt serumurat, engagemang av första metatarsofalangealleden, manligt kön, tidigare giktattack i anamnesen, hypertoni eller hjärt-kärlsjukdom, rodnad över leden samt symtomdebut det senaste dygnet ger poäng i bedömningen. De viktigaste differentialdiagnoserna till akut gikt visas i Faktaruta 2. Figur 2. James Gillrays teckning från 1799 är en talande påminnelse om det absolut vanligaste debutsymtomet vid gikt. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Faktaruta 2. Vanliga differentialdiagnoser vid gikt. Faktaruta 3. Provtagning av ledvätska vid misstanke om gikt. • • • • • • • Ta provet med en steril spruta. För över innehållet i sprutan till tre rör: 1. Rör utan tillsats eller heparinrör: för analys av uratkristaller. 2. Rör med EDTA: för analys av totalantal leukocyter och neutrofila granulocyter. 3. Sterilt rör utan tillsats: för odling (vid misstanke om infektion). Septisk artrit Lednära mjukdelsinfektion Reaktiv artrit Pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit Artrit vid sarkoidos Artros med sekundärinflammation Reumatoid artrit eller annan kronisk artrit Kronisk gikt Kronisk gikt utvecklas hos en mindre andel av patienterna, efter i medeltal tio år. Fördröjd diagnostik eller underbehandling är de vanligaste orsakerna till att kronisk gikt utvecklas. Kronisk gikt kännetecknas av en övergång till en mer kontinuerlig ledinflammation, bildning av tofi och ett polyartikulärt ledengagemang. De viktigaste differentialdiagnoserna till kronisk gikt är andra kristallartriter, erosiv artros med inflammatoriskt inslag, reumatoid artrit samt övriga kroniska artriter. Tofi Tofi är nodulära förändringar som innehåller ansamlingar av uratkristaller. Vanliga lokalisationer för tofi, som kan påvisas genom sedvanlig klinisk undersökning, är ytteröra, akillessena, fingerpulpa, vid metatarsofalangealled 1 samt olekranonbursan. Tofi kan också uppträda som mellanfotscellulit eller som DIP-ledsartrit (företrädesvis hos äldre kvinnor med mångårig tiazid-medicinering). Tofi kan bli infekterade, vara smärtsamma och även resultera i försämrad funktion. Komplikationer kan också uppstå om tofi är lokaliserade på mer ovanliga ställen, såsom hjärtklaffar, karpaltunnel, larynx och kotpelare. Med hjälp av bilddiagnostiska metoder, såsom ultraljud och dubbelenergidatortomografi (DECT), har det visats att deponering av uratkristaller är mer omfattande än vad klinisk undersökning påvisar. Tofi förekommer hos individer med obehandlad eller underbehandlad gikt. I Nordeuropa är det ovanligt att gikt manifesterar sig med tofi. Utvecklingen av tofi är avhängig av långvarig hyperurikemi och utfällning av uratkristaller. Tofi indikerar allvarligare sjukdom med större krav på intensifierad behandling. Stadigvarande sänkning av uratnivån reducerar tofibördan. Laboratoriediagnostik Påvisning av uratkristaller i ledvätska är gold standard för giktdiagnos och bör göras när diagnosen inte kan grundas på klinisk diagnostik. Uratkristaller identifieras enkelt i polarisationsmikroskop som fagocyterade nålformade kristaller (se Faktaruta 3, se också Figur 5 i bakgrundsdokumentet Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt). Det räcker med en droppe ledvätska för analys. Vid mikroskopi av ledvätska ser man vid gikt ett ökat antal vita blodkroppar. Med hjälp av ledpunktion och ledvätskeanalys har man även möjlighet att, förutom gikt, diagnostisera andra typer av kristallartrit (exempelvis romboidformade pyrofosfatkristaller) eller septisk artrit (förekomst av bakterier). Om endast en mindre mängd ledvätska erhålls bör analys av uratkristaller prioriteras. En enstaka droppe på objektglas räcker för den som har möjlighet att själv mikroskopera. Alternativt kan preparatet skickas på ett objektglas med täckglas, där kanten är förseglad med till exempel nagellack. Hur stor mängd ledvätska och vilken sorts provrör som krävs för respektive analys kan variera mellan olika laboratorier. Följ det lokala laboratoriets provtagningsföreskrifter. Kristallförekomst går att påvisa i faskontrastmikroskop eller polarisationsmikroskop även om provet har koagulerat. Analys av urinsyra/urat i plasma eller serum ingår som regel i utredningen av gikt. Det är viktigt att komma ihåg att normala uratnivåer i samband med akut skov inte utesluter gikt. I samband med det akuta giktanfallet sjunker ofta uratnivåerna. Mellan 40 och 50 % av patienterna har uratvärden inom referensintervallet under pågående giktattack. Endast cirka 10–20 % av personer med hyperurikemi kommer någon gång att utveckla gikt. Stegrade uratnivåer har alltså låg specificitet och sensitivitet vid misstanke om gikt och kan inte utan stöd av kliniska symtom och objektiva fynd utgöra grund för diagnosen gikt (se Figur 3). Vid en giktattack stiger inflammatoriska markörer i blodet, såsom CRP och antal vita blodkroppar (inklusive neutrofila granulocyter), och värdena kan bli lika höga som vid septisk artrit, varför dessa parametrar är av begränsat differentialdiagnostiskt värde. Mycket höga CRP-nivåer kan förekomma vid gikt. Bilddiagnostik Bilddiagnostikens plats i utredningen framgår av Figur 3. Bilddiagnostik har så gott som aldrig något värde i det akuta skedet, såvida inte differentialdiagnosen septisk artrit med lednära osteomyelit övervägs. Dubbelenergidatortomografi, DECT, och ultraljudsundersökning är de bilddiagnostiska undersökningar som tidigast kan diagnostisera gikt. DECT möjliggör differentiering av uratkristaller och kalk genom samtidig undersökning av vävnader med två olika energinivåer. Informationen presenteras med hjälp av olika färger på DECT-bilderna (se Figur 4). DECT kan vara ett diagnostiskt stöd vid okaraktäristisk gikt, men utfällning av urat kan även påvisas hos asymtomatiska individer med hyperurikemi. Ultraljudsundersökning visar inflammatoriska fynd som ledsvullnad, utgjutning och synovit. Typiskt för gikt är att I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 25 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 3. Flödesschema diagnostik av akut gikt. Misstänkt akut gikt Anamnes Blodprover: CRP, s-krea, urat Riskfaktorer Klinisk bild Giktkalkylator Behandling av akut giktanfall Förstahandsval av läkemedel Det finns flera alternativa behandlingar för det akuta giktanfallet som alla är effektiva (se nedan). Beakta bland annat patientens ålder, njurfunktion, eventuell annan sjukdom samt övrig medicinering före val av behandling. För sammanställning se Figur 5 och Tabell I. Ledpunktion - Utseende ledvätska (klar/opalescent) - Analys av ledvätska (mikroskopi): • Kristaller • Vita blodkroppar • Ev. 1 rör till odling (vid grumlig ledvätska) Om ledpunktion ej är möjlig gör en bedömning utifrån övrig tillgänglig information. Giktdiagnos sannolik Akut behandling Livsstilsfaktorer Ev. uratsänkande behandling Diagnos osäker Remiss till specialistvård Bilddiagnostik, DECT, ultraljud man kan se förekomst av fria uratkristaller i ledvätska, som då har ett utseende av snöstorm. När uratkristaller faller ut på ytan av ledbrosket fås ett dubbelkonturstecken som anses vara patognomont för gikt, men har låg sensitivitet. Den viktiga differentialdiagnosen pyrofosfatartrit kan emellertid ge en liknande bild, med ett eko inuti ledbrosket istället för på ytan. Därför krävs det en van undersökare för att säker diagnos ska kunna ställas med hjälp av ultraljud. Såväl DECT som ultraljud kan också vara ett stöd i differentialdiagnostiken av kronisk gikt, och kommer sannolikt i framtiden att användas för behandlingsuppföljning. Konventionell röntgenundersökning har inget diagnostiskt värde vid akut gikt. Däremot kan den påvisa typiska kortikala destruktioner och uratutfällning i tofi vid kronisk gikt. Detta är till stor hjälp vid differentialdiagnostisk problematik gentemot exempelvis reumatoid artrit. Konventionell datortomografi ger ungefär samma diagnostiska information som röntgenundersökning, men mer detaljerat och avslöjar mindre strukturella förändringar som inte framträder vid konventionell röntgenundersökning. Detta möjliggör tidigare diagnostik. Magnetresonanstomografi (MRT) används endast i begränsad omfattning för diagnostik av giktförändringar. Fynden vid gikt är annorlunda än vid till exempel reumatoid artrit. Erosionerna vid gikt omges av lite eller inget benmärgs26 • ödem. Tofi har varierande utseende, beroende på det skiftande innehållet av kristaller, vätska och inflammatoriska celler. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 NSAID inklusive COX-2-hämmare (Rekommendationsgrad A) Både traditionella NSAID-preparat (anges som NSAID i detta dokument) och COX-2-hämmare har god effekt vid akut gikt. Båda läkemedelsgrupperna ger god reduktion av smärta och svullnad samt ger funktionsförbättring. I fråga om biverkningar finns det vissa skillnader mellan preparatgrupperna. Se även avsnittet ”Behandling av riskgrupper/ speciella patientgrupper”, sid 28. Behandlingen bör fortsätta några dagar efter det att den akuta attacken avklingat. Med tanke på de ofta uttalade inflammationssymtomen är det rimligt att ge den högsta rekommenderade dosen. Hänsyn bör dock tas till ålder och samsjuklighet. Glukokortikoider (Rekommendationsgrad A) Kortisonbehandling, peroralt eller intraartikulärt, har god effekt. Vid monoartrit, eller behov av att undvika systembiverkningar, kan intraartikulär injektion vara att föredra. Samtidigt kan prov från ledvätska för kristallanalys tas om diagnosen inte är klarlagd sedan tidigare. Peroral behandling med prednisolon 30 mg en gång per dygn i 5 dagar har i studier visat likvärdig effekt med NSAID/COX-2-hämmare, men är empiriskt ofta överlägset. Korttidsbehandling med kortison har få biverkningar men kan leda till stegrade glukosnivåer vid diabetes och är inte lämpligt vid misstanke om pågående infektion. Figur 4. DECT med uratutfällningar avbildade i grönt och kalcium i lila på en tredimensionell rekonstruktion av fotskelettet. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 5. Behandlingsalgoritm för akut gikt. Säkerställd diagnos p.o. glukokortikoider (GC)* i.a. GC* kolkicin* NSAID/COX-2-hämmare* Vid biverkningar, kontraindikationer eller svår gikt och bristande effekt trots kombinationsbehandling av rekommenderade förstahandsval IL1-hämning *Bestäms av komorbiditet/intolerans p.o., perorala; i. a. intraartikulär Tabell I. Farmakologisk behandling av akut gikt. Läkemedel (förstahandsval) Kan rekommenderas Olämpligt/kontraindicerat vid NSAID (till exempel naproxen, ibuprofen) högsta rekommenderade dos i 3–5 dagar. Till de flesta i övrigt friska. Lägg till protonpumpshämmare vid behov. Antikoagulantiabehandling, blödande magsår, astma, nedsatt njurfunktion. COX-2-hämmare Till patienter med tidigare ulcus eller samtidig antikoagulantiabehandling. Hjärt-kärlsjukdom och nedsatt njurfunktion. Kolkicin (inom 12 timmar från debut) 1 mg, sedan 0,5 mg efter 1 timme. Efter ytterligare 12 timmar 0,5 mg var 8:e vaken timme till bättring, eller total dos 6 mg per attack. Till de flesta i övrigt friska. Patienten ska vara väl informerad om preparatet. Nedsatt njurfunktion. Kontraindicerat vid behandling med P-gp-hämmare eller kraftiga CYP3A4-inhibitorer (t.ex. ciklosporin, erytromycin) om samtidig njur- eller leverfunktionsnedsättning. Kortison peroralt (prednisolon 30 mg/dag) i 3–5 dagar Till de flesta i övrigt friska. Oreglerad diabetes, pågående infektion eller efter kirurgi. Kortison intraartikulärt Vid monoartrit, för att undvika systembiverkningar. Prov för analys av kristaller i ledvätska tas vid behov. Misstänkt septisk artrit. Läkemedel (andrahandsval) Kan rekommenderas Olämpligt/kontraindicerat vid Interleukin 1-hämmare (specialistpreparat) Vid recidiverande gikt (> 3 attacker per år). Vid kontraindikation, intolerans mot eller bristande effekt av förstahandsläkemedlen. Svår infektion. Behandling bör inte påbörjas hos patienter med neutropeni (neutrofila granulocyter < 1,5 x 109 /l). Läkemedel (profylax) Kan rekommenderas Olämpligt/kontraindicerat vid Allopurinol Att överväga insättning vid akut attack under skydd med kolkicin, NSAID/COX-2hämmare eller prednisolon (profylax upp till 6 månader). Att vid akut giktattack trots pågående behandling optimera dosen för att uppnå uratnivå < 360 eller < 300 µmol/l (vid tofös gikt). Att sätta ut pågående allopurinol-behandling om en akut attack inträffar – det kan förvärra attacken. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 27 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Kolkicin (Rekommendationsgrad A) Kolkicin har god effekt vid akut gikt. Rekommenderad behandling är en uppladdningsdos på 1 mg följt av 0,5 mg en timme senare. Därefter ska inget ytterligare kolkicin ges de närmaste 12 timmarna. Om fortsatt behov föreligger kan 0,5 mg ges var 8:e timme tills den akuta attacken upphört. En ny uppladdningskur ska inte påbörjas förrän tidigast efter 3 dagar. Mer än 6 mg totalt bör inte ges i det akuta skedet, se vidare i produktresumén. Patienten måste informeras och göras medveten om att ordinerad dos inte får överskridas vid bristande effekt. Den tidigare behandlingsregimen med högre kolkicindoser rekommenderas ej längre på grund av risk för toxicitet samt avsaknad av bättre effekt jämfört med den nu rekommenderade dosen. Andrahandsval av läkemedel (interleukin (IL)1-hämmare) Kanakinumab Kanakinumab är en IL-1β-hämmare som är indicerad för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste 12 månaderna), hos vilka NSAID/COX-2-hämmare och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras eller inte ger adekvat effekt, och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga (Rekommendationsgrad A). För närvarande ingår inte detta läkemedel i högkostnadsskyddet. IL-1α,β-hämmare Det finns också en registrerad IL-1α,β-hämmare i Sverige, anakinra. Denna produkt saknar indikationen giktartrit och det finns inga publicerade randomiserade kontrollerade studier (RCT) som visar effekt vid denna diagnos. Det finns dock fallrapporter som stöder effekt vid akut gikt. Injektionsbehandling med IL-1-hämmare eller andra biologiska läkemedel bör skötas av specialist vid enhet med vana att hantera dessa läkemedel. Behandling av tidigt recidiv Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kortvarig behandling av den akuta attacken. Om tidigt recidiv inträffar bör den tidigare behandlingen återinsättas och man bör överväga att förlänga behandlingsperioden. Vad gäller kolkicin kan kuren upprepas efter 3 dagars terapiuppehåll. Vid primär terapisvikt (mer än 5–7 dagars symtom), överväg annan diagnos eller läkemedel med annan verkningsmekanism eller kombinationsbehandling. Behandling vid genombrott under pågående uratsänkande behandling Om en akut giktattack inträffar under pågående uratsänkande terapi sker behandling efter samma principer som ovan. Det bör noteras att den uratsänkande behandlingen inte ska sättas ut, då detta kan förvärra attacken. 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Behandling av riskgrupper/speciella patientgrupper Hjärt-kärlsjukdom Kolkicin eller prednisolon är att föredra. NSAID/COX2-hämmare ska användas med försiktighet. Diabetes Kolkicin är att föredra. Peroralt prednisolon liksom NSAID/COX-2-hämmare ska användas med försiktighet. “NSAID/COX-2-hämmare, kolkicin och kortison är effektmässigt likvärdiga vid behandling av akut gikt” Nedsatt njur- eller leverfunktion NSAID/COX-2-hämmare bör undvikas vid nedsatt njureller leverfunktion, se rekommendationer i respektive produktresumé. Om behov av fortsatt behandling med kolkicin föreligger efter de första 12 timmarna ska dosen reduceras. En halvering av dosen rekommenderas om eGFR är < 50 ml/ min/1,73 m 2. Ett alternativ är att öka dosintervallet och ge en dos varannan till var tredje dag om eGFR är < 30 ml/ min/1,73 m 2. I fall med måttlig njur- eller leverfunktionsnedsättning rekommenderas tät klinisk monitorering och dosreduktion av kolkicin. Prednisolon är förstahandsvalet vid akuta giktanfall hos njursviktspatienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2. Pågående behandling med warfarin eller nya perorala antikoagulantia Kolkicin eller prednisolon är att föredra. NSAID/COX2-hämmare bör undvikas. Sviktande kognitiv funktion Kolkicin bör undvikas på grund av risker för toxicitet vid bristande följsamhet till behandlingen. Interaktioner Vid samtidigt intag av CYP3A4-hämmare eller P-glykoprotein (P-gp)-hämmare ökar kolkicinkoncentrationen i blodet med risk för toxicitet. Exempel på CYP3A4- eller P-gphämmare är ciklosporin, makrolider, vissa antiarytmika, antimykotika och antivirala läkemedel. Kolkicin är enligt produktresumén kontraindicerat vid pågående behandling med denna typ av läkemedel om nedsatt njur- eller leverfunktion föreligger. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 6. Flödesschema över behandling av kronisk gikt. Gikt (minst en attack) Svårighetsgrad Behandling Mål Lätt förhöjt uratvärde • Icke-farmakologiska åtgärder* Urat < 360 µmol/l Minst ett av följande: • < 40 år • Urat > 480 µmol/l • ≥ 1 attack • Skelettpåverkan • Multipelt ledengagemang • Komorbiditeter Uratsänkande läkemedel Icke-farmakologiska åtgärder* Urat < 360 µmol/l Något av följande: • Tofi • Uratsten Uratsänkande läkemedel Icke-farmakologiska åtgärder* Urat < 300 µmol/l *Effekten av icke-farmakologiska åtgärder utvärderas förslagsvis efter 3–6 månader, inför ställningstagande till uratsänkande läkemedel. Övrigt Om det föreligger indikation för att sätta in uratsänkande behandling under pågående akut giktattack finns inget hinder mot det, förutsatt att antiinflammatorisk underhållsbehandling samtidigt initieras (se vidare avsnittet om uratsänkande behandling, Rekommendationsgrad A). Vid en giktattack bör man alltid ta ställning till såväl behov av livsstilsåtgärder som till insättande av uratsänkande läkemedelsbehandling (Rekommendationsgrad A). Uratsänkande behandling Mål med behandling Målsättning med behandlingen är att bota gikt (permanent symtomfrihet) genom att uppnå en bestående minskning av uratnivån i serum till < 360 µmol/l för att motverka utfällning av nya uratkristaller och för att reducera befintliga ansamlingar av kristaller. Det räcker således inte att endast få ned uratvärdet inom respektive laboratoriums referensintervall. Hos patienter med svårare sjukdom och omfattande uratbörda, som manifesteras genom påvisande av tofi vid klinisk undersökning, kan målnivån för urat i serum sänkas till < 300 µmol/l för att uppnå bättre sjukdomskontroll (Rekommendationsgrad B). Indikation för uratsänkande behandling vid återkommande giktsymtom och tofi Livsstilsförändringar bör alltid diskuteras med patienten (Rekommendationsgrad D). Andra förebyggande åtgärder kan vara utsättning av urathöjande läkemedel eller i vissa fall dietråd. Vid upprepade giktattacker men måttlig uratförhöjning kan man med fördel, i samråd med patienten, börja med ickefarmakologiska åtgärder, men om målnivån vad gäller serumurat inte uppnås förordas start av allopurinol-behandling. Se Figur 6. För patienter med någon av nedanstående riskfaktorer kan uratsänkande behandling förordas redan efter första anfallet: • ålder < 40 år • uratnivå > 480 µmol/l • tofi • skelettpåverkan som ses vid bilddiagnostik • multipelt ledengagemang • uratnjursten • komorbiditet (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt) Att det för ovanstående patientgrupper kan vara indicerat att starta uratsänkande behandling vid första giktanfallet är en ny behandlingsprincip jämfört med tidigare gällande klinisk praxis. Avgörande för beslut om behandling efter en enstaka attack blir värderingen av övriga riskfaktorers betydelse. Behandlingen inkluderar även förebyggande åtgärder som kan vara icke-farmakologiska och bestå av utsättning av urathöjande läkemedel och/eller livsstilsförändringar (Rekommendationsgrad D). Vid svårare sjukdom, såsom tofös gikt och/eller samtidig förekomst av uratnjursten, intensifieras behandlingen till serumurat < 300 μmol/l. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 29 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Förstahandsval av läkemedel Allopurinol Allopurinol, en xantinoxidashämmare, är förstahandsläkemedel vid uratsänkande behandling. Den initiala dosen allopurinol bör vara låg, 100 mg, för att minska frekvensen av akuta attacker. Därefter kontrolleras uratvärdet en gång per månad och allopurinoldosen ökas med 100 mg i taget till dess att målvärdet för urat har uppnåtts (< 360 µmol/l eller < 300 µmol/l vid tofi/uratsten), upp till maxdosen som är 900 mg per dag (Rekommendationsgrad A). Försiktighet bör iakttas vid nedsatt njurfunktion och vid samtidig medicinering med vissa läkemedel, se avsnitten om njursvikt respektive samtidig behandling med andra läkemedel nedan. I sällsynta fall har allvarliga hudreaktioner förekommit. Andrahandsval av läkemedel Probenecid Probenecid hämmar reabsorbtionen av urinsyra i tubuli och kan användas vid kontraindikation mot, eller biverkningar av, allopurinol. Trots att probenecid hämmar upptaget av allopurinols aktiva metabolit oxypurinol i tubuli har kombinationsbehandling med allopurinol en synergistisk uratsänkande effekt. Probenecid kan därför också användas som tilläggsbehandling om uratsänkning till < 360 µmol/l inte uppnås med enbart allopurinol (Rekommendationsgrad B). Rekommenderad dosering enligt produktresumén är ½ tablett à 500 mg 2 gånger dagligen första veckan och därefter 1 tablett 2 gånger dagligen, vilket är den normala underhållsdosen. Dosen kan höjas till 1 tablett 4 gånger dagligen om det inte föreligger nedsatt njurfunktion. Läkemedlet har successivt avtagande effekt med sjunkande njurfunktion och är verkningslöst vid eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2. Probenecid bör undvikas vid njurstenssjukdom och är kontraindicerat vid svåra njurskador. För att motverka utfällning av urinsyra i urinvägarna är det av betydelse att diuresen hålls hög, med en rekommendation till patienten om att dricka 2–2,5 liter dagligen. Alkalinisering kan minska risken för stenutfällning ytterligare och kan ske till exempel genom att man sätter in peroralt citrat (förutsätter hjärt- och njurfrisk patient) eller bikarbonat (ej vid hjärtsvikt eller hypernatremi). Ett pH i urin på > 6,0 eftersträvas. Febuxostat Febuxostat är en xantinoxidashämmare som kan vara ett alternativ till allopurinol (Rekommendationsgrad A), särskilt vid biverkningar av allopurinol. Febuxostat är godkänt i hela Europa, men tillgängligheten i Sverige är osäker för tillfället (våren 2016). Febuxostat är därför för närvarande ett specialistpreparat. 1 tablett à 500 mikrogram 1–2 gånger dagligen. Prednisolon, som också används i klinisk praxis, kan vara ett alternativ vid intolerans eller då det är olämpligt med behandling med NSAID/COX-2-hämmare eller kolkicin. Prednisolon tabletter doseras 5–7,5 mg dagligen. “Allopurinol är förstahandsval vid uratsänkande behandling” Övriga läkemedel Lesinurad Lesinurad är ett nyligen godkänt läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra genom att hämma UR AT1, en transportör i proximala njurtubuli. Lesinurad ska ges i kombination med en xantinoxidashämmare. Läkemedlet tillhandahålls för närvarande (våren 2016) inte i Sverige. Peglotikas Peglotikas sänker urat effektivt och minskar symtom vid allvarlig gikt med tofi och med dålig livskvalitet och kan användas om ingen annan behandling varit effektiv eller vid intolerans mot andra giktläkemedel. Peglotikas är godkänt för behandling av kronisk tofös gikt hos vuxna men tillhandahålls för närvarande (våren 2016) inte i Sverige. Behandling av riskgrupper/speciella patientgrupper Njursvikt Vid njursvikt är probenecid inte effektivt, medan däremot xantinoxidashämmare kan användas. Vid betydligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) kan allopurinol användas men dosen ska reduceras. Startdosen bör inte överstiga 50 mg/dygn (riktmärke < 1,5 mg per eGFR i ml/ min/1,73 m2). Upptrappning bör ske långsammare än normalt, med en dosökning högst var fjärde vecka. Febuxostat kan ges utan dosjustering ned till eGFR 30 ml/min/1,73 m2. Kardiovaskulär sjukdom Enligt produktresumén rekommenderas inte behandling med febuxostat till patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtinsufficiens. Huruvida febuxostat är associerat med ökad biverkningsrisk vid hjärtsjukdom är dock inte helt klarlagt och säkerhetsstudier pågår. Förebyggande åtgärder och behandling Profylax mot giktattacker vid insättning av uratsänkande behandling Vid insättning av uratsänkande behandling ökar risken för giktanfall de första 3–6 månaderna, vilket patienterna måste informeras om. I samband med insättande av uratsänkande terapi och under den period terapijustering pågår bör därför profylax mot giktanfall ges, med NSAID/COX-2-hämmare eller kolkicin i upp till sex månader. Kolkicin doseras 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Förebyggande behandling Vid ställningstagande till primärprevention och eventuell sekundärprevention med uratsänkande åtgärder, är det av vikt att särskilja hyperurikemi från gikt. Asymtomatisk hyperurikemi behandlas inte enligt dagens rekommendationer. Under senare år har dock nyttan av normaliserad uratnivå i frånvaro av gikt diskuterats, särskilt vid kardiovaskulär sjukdom eller nedsatt njurfunktion. Kliniska studier är ännu så länge få och motstridiga och ger inte stöd för en rekommendation om att generellt sänka uratnivåerna. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N På populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva åtgärder som står till buds. På individnivå kan det vara aktuellt med primärprevention när det finns en ärftlig defekt i urinsyrametabolismen. Sekundärprevention vid diagnostiserad gikt kan innebära förändring av livsstilsfaktorer och justering av farmakologisk behandling av övriga samtidiga sjukdomar. Liksom vid läkemedelsbehandling är det viktigt att hela tiden också engagera patienten och motivera till aktivt deltagande i åtgärderna för att förebygga sjukdomssymtom. Alkohol Den viktigaste preventiva åtgärden är att rekommendera måttlighet med eller totalt undvikande av alkohol (Rekommendationsgrad B). All alkohol oavsett typ har samma urathöjande effekt, men öl (även lättöl) intar en negativ särställning genom att innehålla både alkohol och puriner, ett förstadium i urinsyrametabolismen. Samtidig behandling med andra läkemedel Ett flertal läkemedel höjer uratnivån (se Faktaruta 1 och Tabell II). Indikationen för dessa bör noga övervägas innan uratsänkande behandling påbörjas. För hypertonipatienter som behandlas med vissa diuretika kan losartan vara ett alternativ eftersom substansen, genom hämning av det renala uratreabsorberande transportproteinet UR AT1, har en uratsänkande effekt, i motsats till diuretikas urathöjande effekt. Betablockerare har visat sig höja uratvärdet och ha ett samband med akut gikt, medan kalciumflödeshämmare har rapporterats sänka uratnivåerna. Vid behandling av hyperlipidemi kan det vara en fördel att välja atorvastatin eller fenofibrat. Båda substanserna har en uratsänkande effekt vilket inte simvastatin har. Övervikt Stor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller fetma, kan leda till hyperurikemi. Överviktiga individer har dessutom ofta flera oberoende riskfaktorer för gikt, såsom hyperlipidemi, hypertoni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos-ASA och diuretika. Viktminskning ska uppmuntras för att sänka uratnivån. Kostfaktorer Ett högt intag av proteiner från kött, fisk och skaldjur – men inte av mjölk-, ägg- och växtproteiner – ger ökad uratproduktion genom ökad purinmetabolism. Mot denna bakgrund har man utarbetat kostråd med födoämnen som bör undvikas av individer med gikt. Förändrad kost har dock marginell effekt på uratnivån i jämförelse med läkemedelsbehandling (Rekommendationsgrad D). Intag av fruktos, både som sötningsmedel i direkt form som ersättning för sackaros, och som majssirap i söta drycker och bakverk, höjer uratnivån och ska undvikas (Rekommendationsgrad B). Det finns hållpunkter för att vitamin C sänker uratnivåerna hos friska individer, men substansen har ingen effekt på uratnivån vid hyperurikemi, varken med eller utan samtidig behandling med allopurinol, och rekommenderas därför inte för giktbehandling. Fysisk aktivitet Regelbunden konditionsträning med måttlig intensitet kan sänka uratnivån och ska uppmuntras (Rekommendationsgrad B). Kortvarig, kraftig muskulär aktivitet kan däremot höja uratnivån. Dehydrering i samband med fysisk aktivitet bör undvikas. Urathöjande komorbiditet Förhöjd cellnedbrytning, såsom vid psoriasis med kraftig plackbildning, omfattande kirurgiska ingrepp och cytostatikaterapi av solida tumörer (tumor lysis syndrome) höjer uratnivån. Dessutom observeras ofta förhöjda uratnivåer vid nedsatt njurfunktion. Vid risk för tumor lysis syndrome är det indicerat att ge profylaktisk uratsänkande terapi parallellt med behandling av tumörsjukdomen (Rekommendationsgrad A). Vem utreder och behandlar giktpatienten? Gikt diagnostiseras, utreds och behandlas i de allra flesta fall i primärvården. Remittera till/konsultera reumatolog vid: • Behov av hjälp med kortisoninjektion eller diagnostisk ledpunktion • Allvarligare sjukdom, till exempel: – terapiresistens, återkommande giktattacker trots adekvat behandling – intolerans mot läkemedelsbehandlingen – tofös sjukdom Tabell II. Läkemedel och livsstilsfaktorer som höjer urinsyranivån. Läkemedel Livsstilsfaktorer Tiaziddiuretika Högt intag av animaliskt protein Furosemid Födoämnen sötade med fruktos Spironolakton Högintensiv muskelträning* Acetylsalicylsyra < 2 g/dygn Övervikt Ciklosporin Alkohol Takrolimus Litium Etambutol Fenylbutazon Nikotinsyra *Se bakgrundsdokumentet ”Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt”. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 31 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Kvalitetsgradering av evidens Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine. Uppdaterad version finns på www.cebm.net. 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Apotekare Per Andersson Öhrvik Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Specialistläkare, docent Nils Feltelius Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Distriktsläkare, docent i allmänmedicin Kristina Bengtsson Boström Närhälsan FoU primärvård FoU-centrum Skaraborg Närhälsan Billingen Vårdcentral Långgatan 18 541 30 Skövde Professor, överläkare Helena Forsblad d’Elia Reumatologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus och Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, reumatologi Umeå universitet 901 87 Umeå Docent, projektledare Kerstin Claesson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Specialistläkare reumatologi Mats Dehlin Reumatologiska kliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Specialistläkare anestesi/IVA, med. dr Susan Erichsen Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Överläkare, länsklinikchef docent Mats Geijer Röntgenkliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Professor Lennart Jacobsson Avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning Institutionen för medicin Sahlgrenska Akademin Göteborgs universitet Box 480 405 30 Göteborg B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Överläkare, docent, reumatolog Meliha C. Kapetanovic Institutionen för kliniska vetenskaper Lund Avdelningen för reumatologi Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus 221 85 Lund Överläkare, professor Anders Larsson Klinisk kemi och farmakologi Akademiska laboratoriet Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare Ido Leden Reumatologsektionen Centralsjukhuset Kristianstad 291 85 Kristianstad Assistent Helén Liljeqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Göran Lindahl Reumatologkliniken Danderyds sjukhus AB 182 88 Stockholm Specialistläkare, klinisk utredare Helena Möllby Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Verksamhetschef, överläkare Milad Rizk Reumatologmottagningen Västmanlands sjukhus 721 89 Västerås Specialistläkare, klinisk utredare Jan Sjöberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Distriktsläkare Robert Svartholm Björknäs HC Idrottsvägen 965 90 Boden Seksjonsoverlege, professor Till Uhlig Reumatologisk avdeling Diakonhjemmet Sykehus Postboks 23, Vinderen N-0319 Oslo Norge Överläkare, biträdande verksamhetschef Carin Wallquist Njurmedicin, Medicinkliniken Västmanlands sjukhus 721 89 Västerås Apotekare, tf. ämnesområdesansvarig farmakokinetik Henrik Wåhlström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare, med. dr Thomas Nilsson Njurmedicin Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läkemedelsbehandling av gikt – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp Ido Leden Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt Göran Lindahl Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer Behandling av akut giktanfall Lennart Jacobsson Behandling av återkommande giktbesvär och tofi Mats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp Ido Leden Sammanfattning Podager, det klassiska giktanfallet, beskrevs redan under antiken och giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt. I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer. Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits. Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5–2,8 % och hos kvinnor 0,1–0,6 %. Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker. Hyperurikemi (förhöjda nivåer av urat i blod) är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. I populationer med hyperurikemi är det bara 10–12 % som någon gång får symtomgivande gikt. Urat utsöndras via njurarna och förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Vid primär hyperurikemi och gikt, även kallad idiopatisk eller endogen gikt, anses omkring 10 % av fallen främst bero på ökad syntes av urinsyra. Minskad utsöndring anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Om hyperurikemi och gikt är en följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling föreligger sekundär gikt. Ny kunskap finns om giktsjukdomens patofysiologi och detta har redan medfört effektivare behandlingsmöjligheter. Inledning Podager, det klassiska giktanfallet, kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled. Smärtan, oförklarlig och plötslig, kan snabbt bli olidligt intensiv. Sjukdomen är känd sedan antiken (1). Hippokrates, läkekonstens fader, konstaterar kort och koncist i en av sina aforismer (VI: 49): Hos podagersjuka lägger sig inflammationen och försvinner sjukdomen inom 40 dagar. Podager härleds från grekiskans pous = fot och agra = anfall. Giktbegreppets etymologi är mera oklar. Sannolikt är grunden latinets gutta = droppe. Under antiken ansågs sjukdomar bero på felaktig sammansättning av kroppsvätskorna (fyrsaftsläran), sjuklig vätska droppade från hjärnan in i lederna. Giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt sedan den tid då kausal behandling saknades (2–5). Det är framför allt medelålders män som drabbas. Hippokrates låter oss veta: En kvinna får ej podager, så länge hon har sin menstruation (VI: 29). I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer. Kronisk tofös gikt Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Giktknutor, tofi, kan bildas i synovia, subkondralt ben, olekranonbursa och subkutan vävnad längs leders extensorsidor. Det klassiska stället är utmed ytterörats kant. Graden och hastigheten av tofibildningen är korrelerad till hyperurikemins nivå. Hos obehandlade giktsjuka utvecklas i 20–40 % av fallen uratkonkrement i urinvägarna. I svåra fall leder detta till uratnefropati med njurinsufficiens och ibland terminal njursvikt. Förr var detta en vanlig dödsorsak hos giktsjuka. Konkrementbildningens svårighetsgrad är också korrelerad till hyperurikemins nivå. ”Det klassiska giktanfallet kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled” Epidemiologi Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits (2,5). Den manliga dominansen anses bero på att kvinnor i fertil ålder i genomsnitt har 50–100 µmol lägre serumuratnivå än män då östrogen främjar uratutsöndringen i njurarnas tubulisystem. Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Det är sällsynt med gikt hos barn, premenopausala kvinnor och män under 30 år. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5–2,8 % och hos kvinnor 0,1–0,6 % (2,5). Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker. Några sådana är stigande medelålder, ökande förekomst av övervikt och metabolt syndrom samt tilltagande användning av låg dos acetylsalicylsyra (ASA) (6). Samtliga faktorer är hyperurikemidrivande, se nedan. Det tycks också bli allt vanligare med fall av refraktär gikt (treatment-failure gout), vilket innebär att man inte lyckas sänka uratnivåerna i blod hos en patient och att denna därför drabbas av återkommande giktattacker och tilltagande tofibildning. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Purinmetabolism. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur. Tillförsel via cellkärnor m.m. med kosten (inälvsmat) Nybildning för uppbyggnad av cellkärnornas nukleinsyror m.m. Nedbrytning av nukleinsyror m.m. Puriner Hypoxantin Xantin Xo Urat Xo Allantoin Urikas Puriner tillförs via födan men bildas framför allt vid uppbyggnad och nedbrytning av nukleinsyror. Xantinoxidas (Xo) är det enzym som i två steg oxiderar puriner via hypoxantin och xantin (lättlösliga) till urat (svårlösligt) som utsöndras i urinen. Urikas är det enzym som omvandlar urinsyra till lättlösligt allantoin. Bland däggdjuren är det bara människan och enstaka apor som saknar urikas och som därför kan få gikt (5,6). Allopurinol och febuxostat hämmar effekten av xantinoxidas och därmed bildas mindre mängder urinsyra. Patofysiologi Hyperurikemi Hyperurikemi är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. Risken för uratutfällning i leder är direkt korrelerad till graden av hyperurikemi. En serumuratnivå på 360 µmol/liter innebär att blodet är mättat med urat/urinsyra. Vid högre nivåer föreligger övermättnad (hyperurikemi). Enligt fysikalkemiska principer ökar risken för kristallisation ju mer övermättad en lösning är. När uratkristaller utfälls triggas momentant ett flertal olika inflammatoriska mekanismer, framför allt IL (interleukin)-1βfrisättning, med smärta och inflammation som följd. Hyperurikemi i sig har tidigare ansetts oskadlig. Idag diskuteras om den kan ge olika typer av organpåverkan. Det är först i samband med kristallisation som tydliga patologiska processer startas. Den individuella förmågan att hålla urat/urinsyra i löst form varierar och än saknas mycket kunskap om de olika stabiliserande och destabiliserande system som finns i blod och vävnader. I populationer med hyperurikemi är det bara 10–12 % som någon gång får symtomgivande gikt. Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Denna kan ha ett flertal orsaker. Urinsyra är slutsteget i purinmetabolismen (Figur 1). Människan och enstaka apor är de enda däggdjur som drabbas av gikt då de under utvecklingens gång förlorat enzymet urikas och därmed förmågan att oxidera urinsyra till lättlösligt allantoin. Urat är blodets dominerande antioxidant och det är möjligt att bibehållna uratnivåer medfört evolutionära fördelar i form av effektivare reglering av blodtryck och smärttrösklar. Urinsyra (2,6,8-trioxipurin) är en svag syra, som vid blodets normala pH mest uppträder som envalent uratjon, huvudsakligen natriummonourat. Det är denna substans 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 som oftast återfinns i tofi. Vid lägre pH bildas fri urinsyra, som är mindre löslig än uratjonen och därför har tendens att kristalliseras. Urat utsöndras via njurarna (Figur 2). Förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Ökad tillförsel kan vara en följd av ökad produktion i kroppen eller ökat intag med födan (särskilt inälvsmat, till exempel lever och njure är rik på puriner). Minskad elimination är kopplad till de faktorer som styr uratets utsöndrig via njurarna. Primär gikt (endogent orsakad) Ökad syntes av urinsyra I omkring 10 % av fallen anses primär hyperurikemi och gikt främst bero på ökad syntes av urinsyra. Hos knappt 10 % av giktpatienterna föreligger kända enzymdefekter. Ett sådant exempel är brist på HGPRT:as (hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas) som är nödvändigt för återanvändningen av purinbaserna hypoxantin och guanin. Avsaknad av enzymet ger upphov till Lesch-Nyhans syndrom som debuterar i tidig ålder. Utöver hyperurikemi med gikt och njursten har dessa patienter även neurologiska symtom i form av efterblivenhet, spasticitet, koreoatetos och benägenhet för självskadebeteende. Minskad utsöndring av urinsyra Minskad utsöndring av urinsyra anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Ny kunskap om urattransporten genom tubuli har identifierat specifika transportmolekyler. Den första som upptäcktes fick beteckningen UR AT-1. Ytterligare kunskap behövs dock för full förståelse av de faktorer som ger upphov till minskad utsöndring i fall med primär gikt. Renala regulatorer för uratreabsorption kan bli ett framtida mål för behandling. ”Hyperurikemi är den viktigaste riskfaktorn för att utlösa en giktattack” Sekundär gikt (förvärvad som följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling) Ökad syntes av urinsyra kan vara sekundär till ett flertal sjukdomstillstånd vilket ger sekundär hyperurikemi och gikt (5,6). Det gäller framför allt sjukdomstillstånd med ökad cellnybildning och cellsönderfall, som exempelvis blodsjukdomar (myelo- och lymfoproliferativa tillstånd, polycytemi), maligna tumörer och psoriasis. Minskad utsöndring föreligger som sekundär följd till ett stort antal njursjukdomar där nedsatt njurfunktion föreligger. Alkohol och dietfaktorer Alkoholens betydelse vid sekundär gikt är välkänd. Vid alkoholintag minskar den renala utsöndringen av urinsyra, huvudsakligen på grund av konkurrerande laktatutsöndring B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N (Figur 2). Laktat bildas i ökad mängd vid leverns nedbrytning av alkohol. Under denna process bildas också en ökad mängd adenosinmonofosfat (AMP), vilket snabbt bryts ner till urinsyra. Inälvsmat som lever och njure är rik på puriner, som vid degradering leder till ökad uratnivå i blod. Överviktiga personer har oftare hyperurikemi än andra. Metabolt syndrom i olika former är som regel associerat med förhöjd uratnivå i blod. Mekanismerna är inte klarlagda, men det totala proteinintaget är sannolikt en avgörande faktor. Diuretika (framför allt tiazider) ger sekundär hyperurikemi (Figur 2). Äldre kvinnor med mångårig diuretikamedicinering kan utveckla en särskild klinisk bild. De får uratutfällning i fingrarnas ytterleder (Figur 3). Salicylika i låg dos (≤ 2 g/dag) ger hyperurikemi (Figur 2). Däremot har salicylsyra i högre doser en viss urikosurisk effekt till följd av att reabsorptionen då också påverkas. Figur 3. Akut DIP (distal interfalangealled)-ledsartrit till följd av utfällda uratkristaller. ”Vid alkoholintag minskar njurarnas utsöndring av urinsyra” Läkemedel och toxiska substanser Bly hämmar utsöndringen av urinsyra. Medvetenheten om förgiftningsrisker har minskat den yrkesmässiga exponeringen. Bly i dryckesbägare löses upp av starkviner. Här finns alltså ytterligare en faktor som ökar risken för giktanfall. Alkohol och bly är båda välkända riskfaktorer för giktanfall, vilket avspeglas i begreppen portvinstå och saturnine gout. Figur 2. Filtration, återresorption och sekretion av urat i njurarna. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur. Urat i blodet filtreras Glomerulusdelen Återreception Blockeras av probenecid Tubulusdelen Uratkristallerna är ansamlade och fullt synbara som en vit tandkrämsliknande substans. I polarisationsmikroskop ser man att denna substans består av en tät matta av nålformade uratkristaller. Foto: Ido Leden. Inflammation och inflammasom Alltsedan antiken har hypoteser framlagts om varför ledinflammationen vid gikt så ofta är nattlig och lokaliserad till stortåns grundled. Än idag finns inga säkra svar men tänkbara förklaringar kan vara den lägre kroppstemperaturen under natten, nattlig relativ dehydrering och sänkta kortisolnivåer. Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723), mikroskopets uppfinnare, undersökte giktknölar, tofi, och fann att dessa bestod av långa sylvassa föremål, som han liknade vid ”bitar från en hästsvans” klippta till längder motsvarande en sjättedels engelsk tum (Figur 4). Han tyckte att dessa spetsiga föremål mycket väl kunde förklara smärtan, men det förbryllade honom att den upphörde efter några veckor. Tofi försvann ju inte! Figur 4. Antoni van Leeuwenhoeks teckning av uratkristaller. (Leeuwenhoek 1684, se [1]). Sekretion Blockeras av tiazider salicylsyra alkoholtillförsel I glomerulus filtreras merparten av urat i blodet ut i proximala tubuli där det mesta återresorberas, via specifika URAT-1-transportörer, för att sedan mer distalt aktivt återutsöndras i tubuli. Probenecid blockerar återresorptionen varigenom uratutsöndringen ökar och serumurat sjunker. Alkohol och vissa läkemedel blockerar sekretion varvid uratutsöndringen minskar och serumurat stiger. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Engelsmannen Alfred B. Garrod (1819–1907), som ibland kallats den moderna reumatologins fader, visade 1848 att giktsjuka har förhöjda nivåer av urat i blod (hyperurikemi). Han konstruerade också ett semikvantitativt test (Garrods trådtest) för bestämning av uratnivåer i blod. Detta är ett av de första exemplen på tillämpad laboratoriemedicin. Vid testning blandas serum med ättiksyra och i denna lösning doppas en tunn ulltråd. Eventuell urinsyra utfälls inom ett till två dygn på tråden. Ju högre urathalt desto fler kristaller bildas. Vid mikroskopi av material från tofi och giktdrabbade leder klarlade Garrod att utfällt material bestod av urinsyra. Han förutsade också att detta ämne var orsaken till de akuta ledinflammationerna. Det skulle dock dröja ytterligare drygt 100 år innan denna kunskap blev allmängods och allmänt accepterad. År 1961 visade amerikanerna David McCarty och Joseph Hollander att uratkristaller lätt kunde påvisas i ledexsudat från giktsjuka med hjälp av polarisationsmikroskop. Både de och andra visade senare också experimentellt att giktkristaller triggar ett flertal inflammationskaskader. Idag vet vi att IL-1β-frisättning är en central mekanism i denna process, med smärta och inflammation som följd (7). I kroppens fagocyterande celler finns ett protein- komplex, som fått namnet inflammasom. Detta har betydelse för att upprätthålla kroppens immunologiska jämvikt. En del av inflammasomen utgörs av enzymet kaspas-1 som, via spjälkning av prosubstans, inducerar bildning av aktivt IL-1β, vilket är ett av kroppens mest potenta stimuli av inflammation. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Leden I. Ledgångsreumatism och gikt – En historisk återblick. Sydsvenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 1981;18:65–97. Choi HK. Gout. B. Epidemiology, pathology and pathogenesis. I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008:250–7. Choi HK, Niu J, Neogi T, et al. Nocturnal risk of gout attacks. Arthritis Rheumatol 2015;67:555–62. Edwards NL. Gout. A. Clinical features. I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008:241–9. Leden I. Kristallartriter. I: Reumatologi (Klareskog L, Saxne T, Enman Y, red.). Lund: Studentlitteratur, 2011:133–40. Andersson HI, Leden I. Increased serum uric acid – a marker of nongouty widespread pain? A study of female patients with inflammatory and non-inflammatory pain. Scand J Rheumatol 2006;35:261–7. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10:221–6. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt Göran Lindahl Sammanfattning Individer med hyperurikemi och gikt bör stimuleras att • minimera alkoholintag, särskilt intag av öl • långsamt minska vikten vid övervikt • regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet utan överdriven muskelbelastning • iaktta viss återhållsamhet med intag av animaliskt protein • undvika drycker sötade med fruktos och majssirap. Patientens läkare bör • sträva efter att livslångt hålla patientens uratnivå i plasma väl under 360 μmol/l • undvika att ordinera diuretika om övrig sjuklighet tillåter, vid hypertoni kan losartan användas • vid hyperlipidemi överväga atorvastatin eller fenofibrat som förstahandsmedel • undvika behandling med lågdos acetylsalicylsyra om indikationen inte är starkare än skälen att minska uratnivån. Inledning Vid ställningstagande till primärprevention och eventuell sekundärprevention med uratsänkande åtgärder måste hyperurikemi klart särskiljas från gikt. Hyperurikemi innebär att individen har en uratnivå som överstiger det lokala laboratoriets övre referensvärde. Nuvarande referensvärden varierar lite för olika laboratorier, men är ofta omkring 230– 475 µmol/l för män samt 155–390 µmol/l för kvinnor före menopaus och 190–470 µmol/l efter menopaus. Detta är således befolkningsstatistik utan hänsyn till de kemiska egenskaperna för urat i den levande organismen. Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av kristallint urat i leder eller i mjukvävnad, så kallade tofi. Giktdiagnosen är således inte definierad utifrån urinsyranivån i kroppsvätskorna. När en vätska är mättad med ett löst salt har saltet nått sitt löslighetsmaximum och då finns förutsättningar för kristallutfällning. Löslighetsmaximum för urat i kroppsvätska är ungefär 360 µmol/l, det vill säga klart under de övre referensvärdena för urat i serum. Förutsättning för kristallutfällning och därmed gikt finns alltså även med uratnivåer inom referensområdet. Det har visats att ungefär 40 % av alla fall med akut giktartrit har ”normalt” serumurat, det vill säga inom det lokala laboratoriets referensintervall. Förståelse för detta är av största vikt vid diagnostik och behandling av gikt. Förebyggande behandling vid gikt syftar till att hålla urinsyranivån så låg att risken för kristallutfällning minimeras – det vill säga lägre än 360 µmol/l livslångt (1,2). ”Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av uratkristaller i leder eller mjukvävnad” Primärprevention Primärprevention innebär förebyggande åtgärder för att förhindra uppkomst av sjukdom innan symtom uppstår. På populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva åtgärder som står till buds. På individnivå kan det vara aktuellt med primärprevention vid idiopatisk gikt då det finns en ärftlig defekt i urinsyrametabolismen. Idiopatisk gikt ska misstänkas om flera släktingar utan anmärkningsvärda livsstilsfaktorer eller urathöjande läkemedelsbehandling drabbas i unga år. De har då ofta någon enzymdefekt eller kromosomavvikelse, se exempel i Tabell I. Tabell I. Urval av defekter vid idiopatisk gikt. Exempel på enzym- eller genförändring Kliniskt tillstånd Variant av GLUT9-genen Ökad risk för dietär gikt bland maorier Skadad gen på den korta armen av kromosom 16 Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati Nukleotidskifte i genen för hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas på den långa armen av kromosom 10 Lesch-Nyhans syndrom Homozygoti av genen för metylentetrahydrofolatreduktas Glukos-6-fosfatasbrist Adenosin-deaminasbrist Purin-nukleosid-fosforylasbrist I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Sekundärprevention Sekundärprevention kan ske med justering av livsstilsfaktorer och med farmakologisk behandling. Vad gäller de farmakologiska åtgärderna behandlas detta i bakgrundsdokumentet ”Behandling av återkommande giktbesvär och tofi” (sid. 51). Alkohol Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol. Alkoholen spelar en roll vid utveckling av hyperurikemi genom att det vid metabolism av etylalkohol bildas laktat, vilket kompetitivt hämmar utsöndring av urat i distala tubuli. All alkohol oavsett typ har samma effekt (3), men öl har en negativ särställning genom att innehålla både alkohol och puriner, ett förstadium i urinsyrametabolismen. Risken för att få gikt stiger långsamt linjärt med alkoholintaget upp till ett dagligt bruk av ett drygt standardglas vin eller en burk starköl, vilket motsvarar ungefär 15 g absolut alkohol. Giktincidensen ökar drastiskt när det dagliga intaget överstiger 2,5 standardglas vin eller motsvarande antal burkar starköl (3). Giktpatienter bör alltså i preventivt syfte minimera sitt alkoholintag, särskilt sin ölkonsumtion. ”Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol” Läkemedel att undvika Lågdos acetylsalicylsyra Ett flertal läkemedel hämmar njurens utsöndring av urat. Några av dessa har mycket stor användning i befolkningen, såsom lågdos acetylsalicylsyra (ASA) och diuretika, se Faktaruta 1. Redan vid ASA-doser på 75 mg/dygn påverkas njurens förmåga att hantera urat hos äldre, främst hos dem som använder diuretika (4). Detta bör leda till eftertanke och nytta/risk-analys när ASA rutinmässigt ordineras som profylax vid olika kardiovaskulära tillstånd. Faktaruta 1. Läkemedel som höjer uratnivån. Acetylsalicylsyra i låga doser (< 2 g/dygn) Tiaziddiuretika Furosemid Ciklosporin Takrolimus Litium Fenylbutazon Etambutol Nikotinsyra Diuretika Användning av tiaziddiuretika och furosemid förhöjer uratnivån genom att försämra uratsekretionen i distala tubuli. Det är visat att både hypertoni och hjärtsvikt i sig höjer uratnivån, vilket accentueras om diuretika väljs som behandling. Vid gikt hos individer med kardiovaskulär sjuk40 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 dom bör således pågående diuretikaterapi omvärderas och om möjligt bytas ut till annan läkemedelsbehandling som inte höjer uratnivån. Litium Litium påverkar uratutsöndringen i njuren negativt, men även den maniska fasen av bipolär sjukdom i sig tycks orsaka en förhöjd uratnivå (5). Läkemedel hos transplanterade individer Transplanterade individer behandlade med ciklosporin löper ökad risk för hyperurikemi och gikt på grund av substansens negativa påverkan på njurens uratsekretion i distala tubuli (6). I denna patientgrupp är många även ordinerade azatioprin vilket metaboliseras via 6-merkaptopurin till tiourinsyra, katalyserat av xantinoxidas. Eftersom allopurinol hämmar xantinoxidas finns risk för ackumulering av 6-merkaptopurin och därmed utveckling av benmärgsdepression. Allopurinol bör således ges med reducerad azatioprindos, eller azatioprin ersättas med annat immunosuppressivt läkemedel. Giktprofylax med lågdos kolkicin är olämpligt hos transplanterade då risken för kolkicinmyopati förefaller ökad (7). Kostfaktorer Ett högt intag av kött- och fiskproteiner – men inte av mjölk-, ägg- och växtproteiner – ger ökad uratproduktion genom metabolism av purinerna adenin och guanin. Mot denna bakgrund har det genom åren utvecklats en rad dietråd med födoämnen som bör undvikas av individer med gikt, se Faktaruta 2. Dessa råd hade stor betydelse innan läkemedel som sänker urat började användas. Jämfört med dessa substanser har dock dieten liten effekt (8), men kan fortfarande ha sin plats i terapiarsenalen när läkemedel inte tolereras eller av olika skäl inte kan användas i tillräckligt höga doser. Drycker och sötsaker sötade med fruktos eller majssirap bör undvikas då det bidrar till hyperurikemi genom att öka ATP-katabolismen (9). Efter några artiklar i dagspressen 2009 florerar uppgifter om att gikt skulle kunna behandlas med C-vitamin i höga doser. Studien som refereras visade att C-vitamin sänkte uratnivåerna hos friska försökspersoner. I en senare studie har det dock visats att C-vitamin inte sänker uratnivåerna hos personer med hyperurikemi, vare sig om de samtidigt använde allopurinol eller inte (10). Faktaruta 2. Tidigare dietråd vid hyperurikemi, födoämnen som skulle undvikas. Stora köttmängder Inälvsmat Fisk och skaldjur Baljväxter Spenat Grovt bröd Alkohol Öl B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Övervikt Stor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller fetma (11), leder till hyperurikemi. Ofta är det samma överviktiga individer med det metabola syndromet som har flera oberoende riskfaktorer för gikt, såsom hyperlipidemi, hypertoni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos ASA och diuretika. Vid BMI (body mass index) på 30 kg/m 2 är den relativa risken att få gikt ungefär dubblerad jämfört med BMI under 25 kg/m 2. Vid ännu högre kroppsvikt stiger den relativa risken snabbt. Vid BMI på 35 kg/m 2 är risken cirka fyra gånger högre än hos normalviktiga. Viktreduktion bör stimuleras för att reducera uratnivån. Viktreduktionen bör dock ske långsamt för att inte ge en ökad cellnedbrytning och därmed ökat antal artritepisoder. Fysisk aktivitet Kortvarig kraftig muskulär aktivitet höjer uratnivån, medan mer modest regelbunden aerob träning sänker nivån och ska uppmuntras (12). Dehydrering ska undvikas vid fysisk aktivitet. Urathöjande komorbiditet Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt genom att den förhöjda cellnedbrytningen ökar belastningen med puriner som förstadium till urat. Vanligast bland dessa sjukdomar är psoriasis med kraftig plackbildning. Det har dock nyligen ifrågasatts om psoriasis per se är en oberoende riskfaktor för hyperurikemi, eller om fyndet endast speglar att det metabola syndromet är vanligt vid psoriasis (13). Det är inte visat att intensiv behandling och därmed minskad plackbildning reducerar risken för nya giktattacker. Ökad uratbildning på grund av vävnadssönderfall med frigjorda proteiner förekommer även vid stor kirurgi och vid cytostatikaterapi av tumörer. Cytostatikaterapi av solida tumörer förväntas således ge en kraftig ökning av uratnivån – tumor lysis syndrome. Här är det indicerat att ge profylaktisk uratsänkande behandling parallellt med behandling av neoplasmen. Bör hyperurikemi utan gikt åtgärdas? Typindividen för hyperurikemi är en person som alla läkare träffar, det vill säga en individ med övervikt, hypertoni och ytterligare kardiovaskulär sjukdom som behandlas med något diuretikum samt lågdos acetylsalicylsyra och samtidigt har ett högt alkoholintag. Man bör då överväga om hyperurikemin ska åtgärdas på annat sätt än att stimulera till långsam viktreduktion, minska alkoholintaget och om möjligt byta ordinerade läkemedel till alternativ som inte höjer uratnivån. Tidigare var inställningen att asymtomatisk hyperurikemi inte behöver behandlas med hänvisning till att incidensen av gikt stiger påtagligt först vid uratnivåer över cirka 550 µmol/l, att njurfunktionen inte skulle påverkas av lång tids hyperurikemi (14) samt att risken för biverkningar av allopurinol inte är försumbar (15). Under senare år har det dock framkommit argument för att hyperurikemi utan gikt ska åtgärdas med eller utan läkemedel, då hyperurikemi kan ses som markör med möjlig kausal påverkan vid interstitiell njursjukdom och kardiovaskulär sjukdom (16,17). Renala synpunkter Flera studier har visat att urinsyranivån i serum är en oberoende riskfaktor för framtida nedsatt njurfunktion (18,19), medan andra studier inte har kunnat bekräfta ett sådant samband (20). Allopurinol har en biverkningsfrekvens på cirka 11 %, varav de flesta biverkningarna är milda, men sammanställning av terapeutiska vinster och risker med att sänka asymtomatisk hyperurikemi ger motsägelsefulla resultat, varför det är för tidigt att utfärda några allmänna riktlinjer (21). ”Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt” Kardiovaskulära synpunkter Flera studier har visat en association mellan hyperurikemi och högt blodtryck, där hög uratnivå är en oberoende riskfaktor för hypertoniutveckling, särskilt hos yngre. Det finns dock ännu inte tillräcklig evidens för att allmänt rekommendera uratsänkande terapi vid hypertoni utan gikt (22). Ateroskleros med perifer kärlsjukdom, hjärtsvikt, liksom förekomsten av stroke, är förhöjd i populationer med de högsta uratnivåerna och bland personer med gikt är prevalensen för hjärtinfarkt så hög som 14 %. Mekanismen är ännu inte helt klarlagd. Urat kan vara en riskmarkör, en delorsak vid kardiovaskulär sjukdom, eller bådadera (23). En teoretisk modell är framtagen för att beräkna förekomsten av vaskulära händelser om man i en hypotetisk kohort med 50-åriga hyperurikemiska män skulle behandla alla med allopurinol, respektive bara dem med symtom. I modellen behövde man behandla 20 individer för att förhindra en kardiovaskulär händelse (24). Effekten stöds av en prospektiv fall-kontrollstudie (25) där giktpatienter med uratsänkande terapi reducerade den kardiovaskulära mortaliteten med 71 % och all mortalitet sjönk med 50 %. Terapeutiska studier är ännu så länge få och ger inte stöd för en allmän rekommendation att generellt sänka uratnivåerna vid kardiovaskulär sjukdom. Däremot kan hänsyn tas till höga uratnivåer vid val av läkemedel mot kardiovaskulär sjukdom. Losartan kan vara ett alternativ till tiazider hos hypertonipatienter med hyperurikemi. Det är visat att angiotensinII-antagonisten losartan till skillnad från tiazider och ACEhämmaren enalapril har en mild urinsyrasänkande effekt (26). Spironolakton sänker den renala uratutsöndringen men hämmar samtidigt den endogena uratbildningen, varför nettoeffekten blir att serumnivån inte påverkas (27). En hög andel av individer med hyperurikemi och kardiovaskulär sjukdom har farmakologisk behandling mot hyperlipidemi. För dessa kan det vara en fördel att välja atorvastatin eller fenofibrat. Båda substanserna har en känd uratsänkande effekt vilket inte är fallet för simvastatin (28–30). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Referenser 1. Perez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum 2007;57:1324–38. Khanna D, et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46. Neogi T, et al. Alcohol quantity and type on risk of recurrent gout attacks, an internet-based case-crossover study. Am J Med 2014;127:311–18. Caspi D, et al. The effect of minidose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103–8. Muti M, et al. Serum uric acid levels and different phases of illness in bipolar I patients treated with lithium. Psychiatry Res 2015;225:604–8. Marcén R, et al. Impairment of tubular secretion of urate in renal transplant patients on cyclosporine. Nephron 1995;70:307–13. Gruberg L, et al. Acute myopathy induced by colchicine in a cyclosporine treated heart transplant recipient: possible role of the multidrug resistance transporter. Transplant Proc 1999;31:2157–8. Emmerson BT. The use of xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, in the control of hyperuricaemia, gout and uric acid calculi. Aust Ann Med 1969;16:205–14. Kedar E, Simkin PA. A perspective on diet and gout. Adv Chronic Kidney Dis 2012;19:392–7. Stamp LK, et al. Clinically insignificant effect of supplemental vitamin C on serum urate in patients with gout: a pilot randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2013;65:1636–42. Chen JH, et al. Impact of obesity and hypertriglyceridemia on gout development with or without hyperuricemia: a prospective cohort study. Arthritis Care Res 2013;65:133–40. Lamina S, Okoye G. Effects of aerobic exercise training on psychosocial status and serum uric acid in men with essential hypertension: a randomized controlled trial. Ann Med Health Sci Res 2012;2:161–8. Lai YC, Yew YW. Psoriasis and uric acid: a population-based cross-sectional study. Clin Exp Dermatol. 2015 Dec 8. doi: 10.1111/ced.12781 [Epub ahead of print] Berger L, Yü T-F. Renal function in gout. IV. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies. Am J Med 1975;59:605–13. Hande KR, et al. Severe allopurinol toxicity. Am J Med 1984;76:47–56. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Sattui SE, et al. Comorbidities in patients with crystal diseases and hyperuricemia. Rheum Dis Clin N Am 2014;40:251–78. 17. Johnson RJ, et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:225–34. 18. Bose B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2014;29:406–13. 19. Wang H, et al. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr 2013;23:389–96. 20. Nacak H, et al. Uric acid is not associated with decline in renal function or time to renal replacement therapy initiation in a referred cohort of patients with Stage III, IV and V chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015;30:2039–45. 21. Dousdampanis P, et al. Hyperuricemia and chronic kidney disease: an enigma yet to be solved. Ren Fail 2014;36:1351–9. 22. Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertrensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD008652. 23. Wu AH, et al. Relation of serum uric acid to cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2015 pii: S0167-5273(15)30343-0. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.110. [Epub ahead of print] 24. Akkineni R, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricemia and prevention of vascular disease: a decision analytic approach. J Rheumatol 2014;41:739–48. 25. Jiunn-Horng C, et al. Effect of urate-lowering therapy on the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: a case-matched cohort study. J Rheumatol 2015;42:1694–701. 26. Lacourciere Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril, alone and with a diuretic, on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762–69. 27. Roos JC, et al. Changes in intrarenal uric acid handling during chronic spironolactone treatment in patients with essential hypertension. Nephron 1982;32:209–13. 28. Harvengt C, et al. Hypolipidemic and hypouricemic action of fenofibrate in various types of hyperlipoproteinemias. Artery 1980;7:73–82. 29. De Rosa G, et al. Plasma uric acid concentrations are reduced by fenofibrate: A systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Pharmacol Res 2015;102:63–70. 30. Milionis HJ, et al. Effect of statin treatment on uric acid homeostatis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J 2004;148:635–40. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer Sammanfattning En akut giktattack utlöses av utfällning av uratkristaller i eller kring en led. Typiskt börjar en giktartrit plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv värk i stortåns grundled (podager, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Vanligen drabbas leder i de nedre extremiteterna. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år. Hyperurikemi är den största riskfaktorn för gikt. Utfällning av uratkristaller leder så småningom till bildning av giktknutor (tofi) som är patognomona för gikt. ”Gold standard” för giktdiagnos är identifiering av intracellulära, nålformade urinsyrakristaller i ledvätska. När aspiration av ledvätska inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik. Röntgenundersökning uppvisar ofta typiska förändringar men dessa tar lång tid att utveckla. För tidig diagnostik kan ultraljudsundersökning eller datortomografi med dubbelenergiteknik användas, och båda dessa metoder kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av urinsyrautfällningar. kraftig inflammatorisk reaktion utlöst av uratkristaller (Figur 1) (2). Gikt kan drabba vilken synovial struktur i kroppen som helst, men är vanligast i de nedre extremiteterna där kroppstemperaturen är lägre. Vid en giktattack kan många leder engageras samtidigt (polyartikulär gikt). Hög feber och påverkat allmäntillstånd förekommer ibland. Patienter med akut gikt har oftast höga inflammatoriska parametrar. Högt CRP och leukocytos i kombination med plötsligt påkommen ilsken artrit misstänks ofta vara en septisk artrit. Vid en typisk giktattack klingar ledinflammationen av spontant inom 1–2 veckor. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år (1–3). I primärvården eller när ledpunktion inte är möjlig kan giktdiagnostiken underlättas genom användning av en så kallad giktkalkylator (4). Principen är att man poängsätter de symtom som patienten uppvisar och räknar ut summan av alla poäng. Sannolikheten för att patienten har gikt ökar med stigande poängtal. ”En giktattack börjar i typfallet plötsligt nattetid, med intensiv värk i stortåns grundled” Klinisk bild Akut gikt Utfällning av urinsyra i kristallin form i leder eller mjukdelar kring lederna utlöser en akut giktattack. Risken att detta sker ökar när urinsyranivåerna i blodet stiger över mättnadspunkten (1,2). En typisk giktartrit börjar plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv vilovärk i stortåns grundled (podager, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Smärtan förvärras påtagligt vid rörelse. Den kliniska bilden förklaras av en Figur 1. Akut giktartrit i stortåns grundled (podager). Kronisk gikt med tofi Kronisk gikt utvecklas efter i medeltal tio år och drabbar en mindre andel patienter (3,5–6). Höga uratnivåer i serum (hyperurikemi) är den största riskfaktorn. Utfällning av urinsyrakristaller leder till bildning av giktknutor, så kallade tofi, som är patognomona för gikt. Tofi kan bildas inuti leder, i närheten av leder; oftast på sträcksidor, samt i huden eller i subkutana vävnader. Klassiska lokaler är olekranonbursan, utmed ytterörats kant eller fingerpulpan (Figur 2–4), men tofi kan bildas i närheten av alla leder. Tofi är ofta oömma och mjuka i konsistensen. Om de spricker tömmer sig vitt, tandkrämsliknande innehåll. Sår uppstår lätt och kan vara svårläkta. Nivåerna av urinsyra i blodet är ofta förhöjda vid kronisk obehandlad gikt. Män har i allmänhet högre urinsyranivåer än kvinnor, och urinsyranivåerna i blodet stiger med åldern. Återkommande akuta giktartriter, kroniska ledbesvär, tofi med återkommande sår i kombination med vanliga komorbiditeter och suboptimal behandling påverkar både funktion och livskvalité hos patienter med gikt (6–7). Foto: James Heilman, MD (eget arbete) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 2. Tofi i olekranonbursan vid kronisk gikt . Foto: en:User:NJC123 (en:Image:Bursitis_Elbow_WC.JPG) [Public domain], via Wikimedia Commons. Figur 3. Tofi i ytteröra och pekfingrets DIP led. Foto: Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk (http://cnx.org/content/ m14895/latest/), via Wikimedia Commons . Figur 4. Tofi på insidan av tummen och pekfingret. Foto: Meliha C. Kapetanovic. 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Figur 5. Nålformade uratkristaller (polarisationsmikroskop). Foto: Bobjgalindo (Eget arbete) [CC BY-SA 4.0-3.0-2.5-2.0-1.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0-3.0-2.5-2.0-1.0)], via Wikimedia Commons Diagnostik De första klassifikationskriterierna för gikt kom 1963 och nyligen publicerades gemensamma kriterier av American College of Rheumatology (ACR) och European League Against Rheumatism (EULAR) (8). Klassifikationskriterierna är framtagna primärt för att förbättra epidemiologiska studier och för att kunna jämföra resultat från olika kliniska studier, men har använts som hjälp vid diagnostik av gikt. Förekomst av uratkristaller i ledvätska har länge betraktats som ”gold standard” för giktdiagnos. Om aspiration av vätska från den inflammerade leden eller bursan inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik (3,8). En nyligen publicerad svensk studie visar att i endast 27 % av alla giktfall vid en reumatologisk klinik och i 2 % av fallen inom primärvården fastställdes diagnosen genom mikroskopisk analys av ledvätska (9). Vid en typisk akut giktattack (podager) kan diagnosen misstänkas utifrån den kliniska bilden och förekomst av riskfaktorer. Förhöjt CRP och leukocytos är vanliga fynd och stödjer diagnosen. Förhöjda uratnivåer i blod ses ofta men akut giktartrit kan även förekomma vid normala uratnivåer (7). Detta förklaras med att urat faller ut i vävnaden och att nivån i blodet då sjunker. Analys av urat i plasma i samband med en attack är därför av begränsat värde. Låga nivåer av urinsyra kan kvarstå i månader efter en attack (5). Med hjälp av polarisationsmikroskop kan nålformade kristaller som har fagocyterats av makrofager identifieras intracellulärt, men de kan även ses extracellulärt (Figur 5). De går oftast lätt att urskilja från mer romboidformade pyrofosfatkristaller och andra kristaller. Totalt antal leukocyter i ledvätskan är förhöjt och ligger inte sällan på nivåer som annars ses vid septisk artrit (5–80 × 109/l) med hög andel (50–70 %) granulocyter (1–3,5,8). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N De vanligaste differentialdiagnoserna vid gikt är • septisk artrit: ledvätskan är grumlig, vid mikroskopi ses bakterier men vid ilsken artrit med högt inflammatoriskt pådrag och allmänna symtom behövs odling av ledvätska för att utesluta en septisk artrit • lednära mjukdelsinfektioner, exempelvis erysipelas: orsakar oftast inte rörelsesmärta och inte sällan finns det en hudskada, hudsår eller annan ingång för bakterier • reaktiv artrit: ofta finns anamnes på genomgången tarm- eller urinvägsinfektion • pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit: utesluts genom undersökning av ledvätska och identifiering av romboidformade kristaller eller andra typer av kristaller, alternativt kan bilddiagnostik användas • artrit vid sarkoidos: anamnes på hosta, förekomst av erythema nodosum samt eventuell röntgenundersökning av lungorna som uppvisar bilden av hiluslymfom • artros: bilddiagnostik, exempelvis röntgen • palindromartrit • reumatoid artrit eller annan kronisk artrit, särskilt vid polyartikulär, kronisk gikt: anamnes på plötsligt påkomna akuta artriter, avsaknad av reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade peptider/proteiner (ACPA), bilddiagnostik. Figur 6. Röntgenbild av fot med typiska giktförändringar. Bilddiagnostik Bilddiagnostik vid gikt kan ske med hjälp av röntgendiagnostik, datortomografi (CT), dubbel-energi-CT (DECT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller ultraljudsdiagnostik (UL). Med dessa modaliteter kan man finna förändringar som hör ihop med ledinflammation, ofta förändringar som är specifika, ibland till och med patognomona för gikt. Röntgenundersökning Röntgenundersökningar har utförts under mer än 100 år för diagnostik av ledsjukdomar. Den första rapporten gavs av Huber redan 1896, och 1912 sammanställde Alban Köhler den dåvarande kunskapen med orden att ”det är osannolikt att det kommer att ske någon stor utveckling av röntgendiagnostik av gikt under de närmaste åren” (10). I hans artikel beskrivs röntgenfynd vid gikt: de cirkulära välavgränsade destruktionerna, som ibland utgör tre fjärdedelar av en cirkel och som senare kom att kallas biljettklipp eller ”overhanging edge” (11), övriga leddestruktioner samt tofi med endast mycket svagt röntgentäta uratkristaller, som var svåra att utvärdera med dåtidens röntgenteknik. Röntgenfynden är idag välkända och ofta typiska (12) (Figur 6), men kan ibland vara mera inkonklusiva. Även om röntgenfynden ofta är typiska är både destruktioner och tofi sena manifestationer av sjukdomen (13) medan DECT, MRT och ultraljud kan påvisa fynd som diagnostiserar eller stödjer misstanken om gikt betydligt tidigare i sjukdomsförloppet. Medialt om caput metatarsale 1 finns ett svagt röntgentätt tofus med uratutfällningar. I caput metatarsale 1 finns typiska giktdestruktioner med biljettklippsutseende. Bild: Mats Geijer. Figur 7. Ultraljudsbild med dubbelkonturtecken, där uratkristaller fällts ut på ytan av det hyalina ledbrosket och snöstormsliknande bild av uratkristaller i synovialvätskan. Bild: Ylva Aurell, Röntgenkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Datortomografi Datortomografi (CT) med konventionell teknik kan användas för att bättre framställa och detektera leddestruktionerna (14). Med CT ses också uratkristallerna som tätare vävnad med högre Hounsfield-värde (HU) på ungefär 160 HU. CT har under det senaste decenniet kommit att utvecklas med dubbelenergiteknik (DECT), där apparater med både ett (15) och två (16) röntgenrör kan användas. Principen är att kroppen undersöks med två olika energier, oftast 80 och 140 kVp. Vävnader med olika sammansättning attenuerar röntgenstrålningen olika vid de två energinivåerna och vävnaderna kan på så vis karaktäriseras bättre. Många olika användningsområden finns redan och många tänkbara har föreslagits. För diagnostik av gikt kan man med denna metod enkelt skilja på förkalkningar och uratkristaller och man kan få såväl en tredimensionell bild av skelettet, där uratkristallerna har en färg och kalcium en annan (17) (se Figur 3 i behandlingsrekommendationen), som en volymsberäkning av uratkristallerna. Eftersom uratkristallerna har en mycket långsammare fluktuation än S-urat har detta uppenbara implikationer för både diagnostik (18) och behandlingsuppföljning (19) vid gikt. I litteraturen har diskuterats hur många och vilka leder som är lämpligt att undersöka med DECT för diagnos och för uppföljning av gikt (20). Det är oklart om alla perifera leder bör undersökas (21), enbart symtomatiska leder (22–23) eller bara fötter (24). Något konsensusbeslut finns ännu inte och av hänsyn till kostnader, och delvis även strålbelastning, är det rimligt att antalet leder som undersöks är så få som möjligt (20). Stråldosen vid DECT av perifera leder för diagnostik av gikttofi har beräknats till 0,5 mSv per perifer led (16), det vill säga ungefär 2,5 mSv för undersökning av händer/handleder, armbågar, knän och fotleder/fötter. Detta är i samma storleksordning som den årliga dosen från naturlig bakgrundsstrålning. Magnetkamera Magnetresonanstomografi (MRT) är utvärderat i betydligt färre studier än övriga modaliteter, troligen på grund av dess höga kostnad och begränsade tillgänglighet jämfört med övriga modaliteter. MRT-fynden vid gikt är annorlunda än vid till exempel reumatoid artrit (R A), där benmärgsödem förebådar usurer. Vid gikt ses benmärgsödem framför allt vid usurer och osteomyelit, medan rena giktdestruktioner har en annan tillkomstmekanism än destruktioner vid R A och normalt omges av lite eller inget benmärgsödem. Tofi har varierande utseende på MRT. Signalen på T1-viktade bilder (där signalen främst kommer från protoner i fett) brukar vara låg, medan signalen på T2-viktade eller andra vattenkänsliga sekvenser (där signalen främst kommer från protoner i vatten) kan variera från låg till hög. Förmodligen påverkas signalen av mängden förkalkningar och kristallutfällningar samt mängden inflammatorisk granulationsvävnad (19). Ultraljud Ultraljudsfynden vid gikt är erosioner, synovit och utgjutning, som vid andra artritformer. Ultraljudsundersökning är betydligt känsligare än klinisk undersökning för bedömning av utgjutning och de intraartikulära kringflytande 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 konglomeraten av giktkristaller har ett typiskt snöstormsliknande utseende (25). En dubbelkontur, där en högekogen struktur skiljs från högekogent ben av en lågekogen zon har beskrivits som specifik för gikt (26) (Figur 7). Detta har uppfattats som uratkristaller som utfällts på ytan av hyalint brosk utanpå det subkondrala benet. Detta tecken hittades av ursprungsförfattarna hos 92 % av 23 patienter med uratkristaller i aspirat (26) och har bekräftats i senare studier (27), men ett liknande utseende kan förekomma även vid pyrofosfatsynovit. Ultraljudsundersökningar bör utföras med en högfrekvenstransducer på 12 MHz eller högre och är då en bra metod för att utvärdera misstänkt gikt. Ultraljud saknar joniserande strålning och är betydligt billigare än MRT. För en van undersökare kan en ultraljudsundersökning av predilektionsstället i metatarsofalangealled 1 och eventuella ytterligare symtomatiska leder utföras på ungefär en kvart (13). Ett begränsat protokoll som omfattar fyra leder (knäna och stortårnas grundleder) har föreslagits (28). Ultraljud hittade typiska förändringar hos 97 % av patienter med artrocentesverifierad gikt och minst en attack under de senaste tre månaderna. Problemet med ultraljud är att det är operatörsberoende, har en lång inlärningskurva och har en begränsad reproducerbarhet vid uppföljning. Både ultraljud (29) och DECT (19) kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av uratutfällningar. Sammanfattningsvis är enskilda kliniska parametrar av relativt lågt diagnostiskt värde, med undantag för tofi och behandlingssvar på kolkicin (3). Uratkristaller undersökta med DECT och dubbelkontur vid UL har ett högt diagnostiskt värde (3). Dock har flertalet studier med DECT och UL utförts på kliniska patientmaterial med långvarig sjukdom och ytterligare studier är nödvändiga för att placera de nya undersökningsmetoderna på deras rätta plats i den diagnostiska arsenalen, framför allt beträffande tidig diagnostik av gikt och för att klargöra deras roll i diagnostik och klassifikation av gikt (30–31). Referenser 1. Reuss-Borst MA Cardinal symptom acute monarthritis–The clinical picture of gout. Der Klin. 2013; 42:472–476. 2. Schlesinger N, Radvanski DC, Young TC, et al. Diagnosis and Treatment of Acute Gout at a University Hospital Emergency Department. Open Rheumatol J. 2015;9:21–26. 3. Sivera F, Andrès M, Falzon L, et al. Diagnostic value of clinical, laboratory, and imaging findings in patients with a clinical suspicion of gout: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014; 92:3–8. 4. Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010;170:1120-6. 5. Leiszler M, Poddar S, Fletcher A. Clinical inquiry. Are serum uric acid levels always elevated in acute gout? J Fam Pract. 2011;60:618–20. 6. Cottrell E, Crabtree V, Edwards JJ, Roddy E. Improvement in the management of gout is vital and overdue: an audit from a UK primary care medical practice. BMC Fam Pract. 2013;14:170. 7. Chandratre P, Roddy E, Clarson L, et al. Health-related quality of life in gout: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2013; 52:2031–40. 8. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N, et al. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015; 74:1789–98. 9. Dehlin M, Stasinopoulou K, Jacobsson L. Validity of gout diagnosis in Swedish primary and secondary care - a validation study. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:149. 10. Köhler A. Typical alterations of the bone in gout. Arch Roentgen Ray. 1912;17:330–333. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 11. Martel W. The overhanging margin of bone: a roentgenologic manifestation of gout. Radiology. 1968; 91:755–6. 12. Watt I, Middlemiss H. The radiology of gout. Review article. Clin Radiol. 1975;26:27–36. 13. Girish G, Glazebrook KN, Jacobson JA. Advanced imaging in gout. AJR Am J Roentgenol. 2013;201:515–25. 14. Johnson PT, Fayad LM, Fishman EK. CT of the foot: selected inflammatory arthridites. J Comput Assist Tomogr. 2007;31:961–9. 15. Diekhoff T, Ziegeler K, Feist E, et al. First experience with single-source dual-energy computed tomography in six patients with acute arthralgia: a feasibility experiment using joint aspiration as a reference. Skeletal Radiol. 2015;44:1573–7. 16. Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis. 2009; 68:1609–12. 17. Desai MA, Peterson JJ, Garner HW, et al. Clinical utility of dualenergy CT for evaluation of tophaceous gout. Radiographics. 2011; 31:1365–7. 18. Manger B. Dual-Energy-Computertomographie. Lasst sich mit dieser Methode die Diagnostik bei Arthritis urica verbessern? Z Rheumatol. 2013;72:400–1. 19. McQueen FM, Reeves Q, Dalbeth N. New insights into an old disease: advanced imaging in the diagnosis and management of gout. Postgrad Med J. 2013;89:87–93. 20. Dalbeth N, Choi HK. Dual-energy computed tomography for gout diagnosis and management. Curr Rheumatol Rep. 2013;15:301. 21. Choi HK, Burns LC, Shojania K, et al. Dual energy CT in gout: a prospective validation study. Ann Rheum Dis. 2012;71:1466–71. 22. Glazebrook KN, Guimaraes LS, Murthy NS, et al. Identification of Intraarticular and Periarticular Uric Acid Crystals with Dual-Energy CT: Initial Evaluation. Radiology. 2011;261:516–24. 23. Manger B, Lell M, Wacker J, et al. Detection of periarticular urate deposits with dual energy CT in patients with acute gouty arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:470–2. 24. Dalbeth N, Aati O, Gao A, et al. Assessment of tophus size: a comparison between physical measurement methods and dual-energy computed tomography scanning. J Clin Rheumatol. 2012;18:23–7. 25. Rettenbacher T, Ennemoser S, Weirich H, et al. Diagnostic imaging of gout: comparison of high-resolution US versus conventional X-ray. Eur Radiol. 2008;18:621–30. 26. Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by ultrasound. Rheumatology. 2007;46:1116–21. 27. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C, et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther. 2011;13:R4. 28. Peiteado D, De Miguel E, Villalba A, et al. Value of a short four-joint ultrasound test for gout diagnosis: a pilot study. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:830–7. 29. Ottaviani S, Gill G, Aubrun A, et al. Ultrasound in gout: A useful tool for following urate-lowering therapy. Jt Bone Spine. 2015;82:42–4. 30. Ogdie A, Taylor WJ, Weatherall M, et al. Imaging modalities for the classification of gout: systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1868–74. 31. Zufferey P, Valcov R, Fabreguet I, et al. A prospective evaluation of ultrasound as a diagnostic tool in acute microcrystalline arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17:188. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling av akut giktanfall Lennart Jacobsson Sammanfattning • • • • • Före behandling bör diagnosen säkerställas. Akut giktartrit kan i första hand behandlas med antingen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), prednisolon eller kolkicin tills symtomfrihet inträtt. Dessa behandlingar har ungefär likvärdig effekt men skiljer sig vad gäller biverkningar varför hänsyn bör tas till patientens ålder, komorbiditeter och till annan medicinering vid val av behandling. Om behandlingsalternativen ovan inte bedöms lämpliga kan man i första hand överväga att behandla med kortison intraartikulärt eller intramuskulärt. Interleukin 1-hämmare kan vara ett alternativ till ovanstående, men bör reserveras för patienter där andra behandlingsalternativ inte är möjliga och sjukdomsaktiviteten är hög. Bakgrund Diagnostiska överväganden vid misstänkt giktanfall När en patient söker med akut artrit bör man alltid överväga olika diagnosalternativ. De tre vanligaste icke-traumatiska orsakerna till akut ledinflammation är giktanfall och septisk respektive reaktiv artrit, även om man naturligtvis också bör överväga andra mer sällsynta diagnoser (se separat bakgrundsdokument om diagnostik). För att kunna skilja mellan dessa diagnosalternativ krävs ledpunktion med undersökning av ledvätskan, med avseende på grad av inflammation samt förekomst av bakterier eller kristaller (med hjälp av polarisationsmikroskopi). Eftersom ledpunktion inte alltid är möjlig är man i praktiken ofta tvungen att förlita sig på att diagnosen gikt är den mest sannolika, baserat på tidigare säkerställd giktdiagnos eller på klassisk klinisk bild. Farmakologisk behandling För det akuta giktanfallet finns flera alternativa behandlingar som alla är effektiva (se nedan). Faktorer som speciellt bör beaktas före val av behandling är bland annat patientens ålder, njurfunktion, annan komorbiditet samt övrig medicinering. Vid till exempel högre ålder eller sviktande njurfunktion av annan anledning, ibland subklinisk, kan behandling med exempelvis icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och kolkicin vara mindre lämplig. Användning av NSAID kan då leda till bland annat försämrad njurfunktion, vätskeretention och utlösande av hjärtsvikt, förutom ökad blödningsbenägenhet från mag-tarmkanalen, och för kolkicin bör man reducera dosen på grund av risk för toxicitet. Vid aktiv eller svår leversjukdom är också såväl NSAID- som kolkicin-preparat mindre lämpliga. Slutligen kan behandling med kortison tillfälligt leda till försämrat sockerläge hos diabetiker. 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 Läkemedelsinteraktioner att speciellt ta hänsyn till är interaktion mellan kolkicin och andra läkemedel som bryts ned via CYP3A4 eller använder samma transportprotein. Exempel på sådana läkemedel är ciklosporin, samt vissa makrolider, antiarytmika, antimykotika och antivirala läkemedel. Utfall att värdera vid behandling av akut gikt Vid en internationell genomgång baserad på befintlig litteratur samt med användande av fokusgrupper har det identifierats ett antal variabler som bör ingå i studier för utvärdering av behandling vid akut gikt (1). Utfallsvariabler som definierades med denna process var smärta, ömhet respektive ledsvullnad, mätt exempelvis flergradigt med Likertskalor. Andra relevanta utvärderingsdimensioner är patientens globala skattning, funktion, hälsorelaterade livskvalitet samt biverkningar. Smärta och svullnad är i allmänhet det primära utfallsmåttet i utförda studier, men tyvärr föreligger ofta betydande skillnader i sättet att mäta och presentera resultaten, vilket försvårar indirekta jämförelser mellan de olika studierna och de använda läkemedelsgrupperna. ”När en patient söker med akut artrit är giktanfall ett av de diagnosalternativ som bör övervägas” Förstahandsval vid behandling av akut gikt För översikt av förstahandsval vid läkemedelsbehandling av akut gikt, se Tabell I. NSAID/COX-2-hämmare Studier av NSAID:s effekt vid akut gikt är sammanställda i en nyligen genomförd Cochrane-metaanalys (2). I denna identifierades endast en randomiserad klinisk prövning (RCT) där man jämfört NSAID gentemot placebo vid akut gikt. Denna studie visade att NSAID efter 24 timmar hade god effekt, vilken var signifikant bättre än den för placebo med avseende på smärta och svullnad. Det finns å andra sidan en mängd studier som jämfört effekten mellan olika NSAID samt mellan traditionella NSAID och COX-2-hämmare. Sammantaget kunde man i denna metaanalys inte finna skillnader i effekt vid akut gikt mellan traditionella NSAID och COX-2-hämmare vad gäller reduktion av smärta, svullnad samt funktionsförbättring. Biverkningar var dock ovanligare bland dem som behandlats med COX-2-hämmare. Trots att behandlingstiderna i allmänhet var korta sågs en lägre frekvens behandlingsavbrott på grund av biverkningar vid behandling med COX-2-hämmare jämfört med traditionella NSAID (3 % vs 8 %) (2). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Behandlingsalternativ av akut giktartrit. Läkemedel Dosering Behandlingslängd Försiktighet/kontraindikation Kommentar Behandlingsalternativ med god vetenskaplig dokumentation NSAID Maximal dos enligt FASS 5–10 dagar Äldre, komorbiditeter (njure, kardiovaskulära, gastrointestinal blödning) Jämfört med placebo i studier Kortison Prednisolon 30 mg 5 dagar Okontrollerad diabetes eller infektion Jämfört med NSAID i studier Kolkicin 0,5 mg × 3 5 dagar Nedsatt njurfunktion, leversjukdom, vissa läkemedel Jämfört med placebo i studier Kanakinumab 150 mg i.m. Engångsbehandling Pågående infektion Jämfört med kortison i.m. i studier Hög kostnad Behandlingsalternativ med svag vetenskaplig dokumentation Metylprednisolon/ triamcinolon intraartikulärt Enligt FASS Engångsbehandling Septisk artrit Inga kontrollerade studier Metylprednisolon/ triamcinolon i.m. Enligt FASS Engångsbehandling Okontrollerad diabetes eller infektion Inga kontrollerade studier Anakinra 100 mg s.c. dagligen Tills symtomfrihet Okontrollerad infektion Ingen specifik dokumentation för gikt i.m. = intramuskulärt, s.c.=subkutant Doserna av COX-2-hämmare och traditionella NSAID som användes i de flesta studier var de enligt FASS/produktresuméerna rekommenderade, med en behandlingstid på 5–10 dagar (2), men behandling bör enligt klinisk erfarenhet pågå tills symtomen avklingat. Med tanke på de ofta uttalade inflammationssymtomen är det rimligt att om möjligt ge den högst rekommenderade dosen enligt FASS/produktresumé. Andra behandlingsalternativ än NSAID bör övervägas hos till exempel äldre och hos patienter med tecken på hjärtsvikt, njursjukdom, leversjukdom, vätskeretention och tidigare gastrointestinala blödningar. Glukokortikoider Kortisonbehandling, peroralt eller intramuskulärt, är inte jämförd med placebo i någon RCT (3). I två studier har man däremot jämfört systemisk kortisonbehandling med NSAID (naproxen, indometacin, diklofenak) i konventionell dos, och i en tredje studie har man jämfört behandling med adrenokortikotropt hormon (ACTH) gentemot NSAID (indometacin). I de två studierna där man utvärderade peroral kortisonbehandling (prednisolon 30 mg en gång per dygn i fem dagar) visade man en minst likvärdig effekt för kortison som för NSAID. Liknande resultat sågs också i studien där man jämförde intramuskulärt ACTH med NSAID. Generell kortisonbehandling hade sammantaget signifikant lägre förekomst av biverkningar, såväl lindriga som allvarliga, jämfört med behandling med NSAID. Biverkningarna i NSAID-gruppen utgjordes huvudsakligen av gastrointestinala blödningar (3). Vad gäller alternativa administrationsvägar för kortison, såsom intramuskulära eller intraartikulära injektioner, finns inga randomiserade kontrollerade studier (4). Studier utan placeboarm tyder dock på att såväl intraartikulära (5) som intramuskulära injektioner (3) har god effekt. Dessutom finns dokumenterad effekt av dessa behandlingssätt vid andra kroniska inflammatoriska ledsjukdomar som reumatoid artrit och artros (6). Vid dessa sjukdomar utgör intraartikulära injektioner och ibland även intramuskulära injektioner (vid reumatoid artrit) av olika kortisonberedningar en del av den vardagliga behandlingstraditionen. Hos patienter där andra behandlingar bedöms mindre lämpliga ur främst biverkningssynpunkt kan därför detta vara behandlingsalternativ. En ytterligare fördel med detta behandlingsalternativ är att man i samband med ledinjektion också kan aspirera ledexsudat för polarisationsmikroskopi och bekräftande av diagnosen. Kort tids behandling med kortison har få biverkningar men kan leda till stegrade glukosnivåer vid diabetes och är inte lämpligt vid misstänkt pågående infektion. Kolkicin Behandling med kolkicin peroralt är utvärderad i två randomiserade kontrollerade studier där man jämfört detta gentemot placebo och i den ena dessutom jämfört hög dos (4,8 mg under sex timmar i delade doser) mot låg dos (1,8 mg under en timme i delade doser) av kolkicin (7). Uppföljningstiden i studierna var 24–48 timmar. Både hög och låg dos visades ha en god och jämförbar effekt på smärtlindring vid akut gikt jämfört med placebo inom 24 timmar. Biverkningsfrekvensen, speciellt vad gäller gastrointestinala biverkningar, var dock signifikant högre vid behandling med högre dos av kolkicin. Vid behandling med lägre dos var biverkningsfrekvensen jämförbar med den för placebo. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Den nu rekommenderade behandlingsregimen utgår från lågdosbehandling och innebär en startdos på 1 mg följt av 0,5 mg efter en timme, och efter 12 timmar en underhållsbehandling med 0,5 mg 1–3 gånger per dygn. Maximal total dos under en behandlingssekvens är 6 mg, varefter tre dagars behandlingsuppehåll rekommenderas. Försiktighet med kolkicinbehandling bör iakttas bland annat vid njursjukdom (halvering av dos om estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 50 ml/min/1,73m 2 och kontraindikation vid eGFR < 10 ml/min/1,73m 2) och signifikant leversjukdom (se produktresumé). På grund av smalt terapeutiskt fönster ska kolkicin inte ges samtidigt som läkemedel som konkurrerar om samma transportprotein (ciklosporin, verapamil, kinidin) eller samma nedbrytningsväg via CYP3A4 (exempelvis vissa makrolider, antimykotika och antivirala läkemedel) (5). Det finns inga kontrollerade studier som jämför kolkicin med NSAID eller systemisk kortisonbehandling. Andrahandsval vid behandling av akut gikt För översikt av andrahandsval vid läkemedelsbehandling av akut gikt, se Tabell I. Interleukin 1-hämmare Det finns två registrerade läkemedel inom denna grupp i Sverige, anakinra och kanakinumab, varav endast kanakinumab är godkänt för indikationen giktartrit. Kanakinumab är enligt produktresumén indicerat för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste tolv månaderna) hos vilka NSAID och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga. Detta godkännande grundar sig på att man i tre studier jämfört effekt och biverkningar av 150 mg kanakinumab gentemot 40 mg triamcinolon, där båda preparaten gavs som engångsinjektion intramuskulärt. I en metaanalys (8) förelåg inga signifikanta skillnader mellan de två behandlingarna även om effekten tenderade att vara bättre och biverkningarna mindre frekventa vid behandling med kanakinumab. Kanakinumab är för närvarande inte inkluderat i högkostnadsskyddet (hösten 2015). I klinisk praxis används ofta istället interleukin 1-α/βhämmaren anakinra av kostnadsskäl. Denna behandling saknar dock indikationen giktartrit och det finns inga publicerade RCT som stöder effekt vid denna diagnos. Anakinra har som godkända indikationer reumatoid artrit och en del sällsynta periodiska febersyndrom. Baserat på den korta halveringstiden är den godkända dosen vid till exempel reumatoid artrit 100 mg subkutant en gång dagligen. Övrigt Hur hantera uratsänkande läkemedel? Uratsänkande behandling (ULT) (vanligen allopurinol) ska inte sättas ut i samband med giktanfall. Om patienten inte står på sådan behandling ska det tas ställning till om sådan är indicerad. Det finns inga hinder att starta ULT-behandling i samband med ett akut giktanfall, i motsats till vad som 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 tidigare hävdats (10). Parallellt med insättande av ULT bör man dock ge antiinflammatorisk behandling (NSAID, kortison i låg dos eller kolkicin i låg dos) under 3–6 månader. Detta görs för att minimera risken för anfall framprovocerade av den insatta ULT-behandlingen. Tidigt recidiv Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kort behandling av den akuta attacken. Återinsätt tidigare behandling och överväg att förlänga behandlingsperioden. Vad gäller kolkicin kan kuren upprepas efter tre dagars terapiuppehåll. Vid primär terapisvikt (mer än 5–7 dagars symtom) överväg annan diagnos eller läkemedel med annan verkningsmekanism eller kombinationsbehandling. ”Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kort behandling av den akuta attacken” Behandling av barn samt vid graviditet och amning Sjukdomen är extremt sällsynt hos barn och det finns inga specifika studier av behandling i dessa åldersgrupper. Ur praktisk synpunkt torde dock behandling med NSAID eller systemisk kortisonbehandling under kort tid, med dosjustering efter kroppsvikt, vara rimliga alternativ. Sjukdomen är även sällsynt hos kvinnor i menstruerande ålder och det förligger inte heller specifika studier för denna grupp. Behandling med hänsynstagande till den försiktighet som rekommenderas i produktresumén rekommenderas. Referenser 1. Singh JA, Taylor WJ, Dalbeth N, et al. OMER ACT endorsement of measures of outcome for studies of acute gout. J Rheumatol. 2014;41(3):569–73. 2. van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD010120. 3. Wechalekar MD, Vinik O, Moi JH, et al. The efficacy and safety of treatments for acute gout: results from a series of systematic literature reviews including Cochrane reviews on intraarticular glucocorticoids, colchicine, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and interleukin-1 inhibitors. J Rheumatol Suppl. 2014;92:15–25. 4. Wechalekar MD, Vinik O, Schlesinger N, et al. Intra-articular glucocorticoids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD009920. 5. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:1447–61. 6. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar – stöd för styrning och ledning. 2012. https://www.socialstyrelsen.se/ publikationer2012/2012-5-1. 7. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, et al. Colchicine for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD006190. 8. Sivera F, Wechalekar MD, Andrés M, et al. Interleukin-1 inhibitors for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD009993. 9. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65:1312–24. 10. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: A randomized clinical trial. Am J Med. 2012;125:1126–34. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling av återkommande giktbesvär och tofi Mats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia Sammanfattning Patienten med gikt bör göras delaktig i sin sjukdom och dess behandling. Farmakologisk uratsänkande behandling rekommenderas vid giktdiagnos då något av följande föreligger: ålder under 40 år, urat över 480 µmol/l, upprepade attacker, komorbiditeter (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt, förekomst av uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och multipelt ledengagemang. Allopurinol är förstahandspreparat vid uratsänkande behandling. Behandlingsmål är att minska uratnivån i serum till < 360 µmol/l. Vid svårare sjukdom och omfattande uratbörda kan målnivån för urat i serum reduceras till < 300 µmol/l. I samband med insättning av uratsänkande terapi bör profylax mot giktanfall ges med akutbehandling såsom cyklooxygenas (COX)-hämmare eller kolkicin. Vid intolerans mot dessa kan kortison ges. Uratsänkande behandling ska inte avslutas vid recidiverande giktattacker men kan då behöva kompletteras med akutbehandling enligt ovan. När ska uratsänkande behandling startas? Uratsänkande behandling rekommenderas vid giktdiagnos då något av följande föreligger: ålder under 40 år, urat över 480 µmol/l, upprepade attacker, komorbiditeter (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt, förekomst av uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och multipelt ledengagemang. I övriga fall rekommenderas åtgärder mot livsstilsfaktorer. Detta är i samstämmighet med de rekommendationer EULAR (the European League Against Rheumatism) presenterat vid EULAR 2014 (1,2) men som ännu inte är publicerade (hösten 2015). För en sammanfattning av detta resonemang se Figur 1. Det finns inte tillräckligt med evidens för att uttala sig om vilken uratsänkande behandling som är mest kostnadseffektiv eller i vilken ordning de olika preparaten ska prövas (3). För en sammanfattning av var de olika uratsänkande läkemedlen utövar sin effekt i urinsyrametabolismen se Figur 2. Patienten bör göras delaktig i sin giktsjukdom och dess behandling, något som i högsta grad också gäller den förebyggande behandlingen. Tofi Tofi är nodulära förändringar som innehåller ansamlingar av monosodiumurat. Förekomst av tofi är vanligt hos individer med obehandlad eller underbehandlad gikt. Vanliga lokalisationer för tofi, som kan påvisas genom sedvanlig fysikalisk undersökning, är olekranonbursan, akillessenan, vid metatarsofalangealled (MTP) I, ytterörat och fingerpulpan. Tofi kan bli infekterade och vara smärtsamma och resultera i försämrad funktion. Komplikationer kan också uppstå om tofi är lokaliserade på mer ovanliga ställen såsom hjärtklaffar, karpaltunnel, larynx och i kotpelaren (4). I en Cochranerapport från 2014 studerades om behandling mot gikt påverkade tofi. Randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) och kontrollerade kliniska prövningar (CCT) eftersöktes (4). Endast en sexmånaders RCT kunde identifieras där peglotikas jämfördes med placebo. Aktiv behandling resulterade i att minst ett tofi försvann hos fler patienter jämfört med i placebogruppen (5). I litteraturen finns även öppna studier samt fallrapporter. Patienter som inkluderats i ett par fas III-prövningar som jämförde febuxostat med allopurinol (6,7) fortsatte att följas i en öppen studie, fEbuXostat/allopurinol Comparative Extension Long-term study (EXCEL), i upp till 40 månader. Långvarig minskning av serumurat < 357 µmol/l resulterade i att tofistatus förbättrades (8). I en prospektiv observationell studie jämfördes reduktion i storlek av tofi vid behandling med allopurinol, bensbromaron och kombination av båda preparaten. Reduktionstakten av tofi var högst i kombinationsbehandlingsgruppen (9). Med hjälp av bild- och funktionsdiagnostiska metoder såsom ultraljud och dual-energy datortomografi (CT) har det visats att deponering av uratkristaller är mer omfattande än vad klinisk fysikalisk undersökning identifierar. På grund av att ”mikrotofi” nu kan visualiseras väcks frågan om vid vilken tidpunkt uratsänkande behandling bör initieras (10). ”Patienten bör göras delaktig i sin giktsjukdom och dess behandling” Målsättning med behandlingen Målsättning med behandlingen är att erhålla en bestående minskning av urinsyranivån i serum till < 360 µmol/l för att motverka utfällning av nya uratkristaller och för att reducera befintliga ansamlingar av kristaller (1). Hos patienter med svårare sjukdom och omfattande uratbörda såsom påvisande av tofi vid fysikalisk undersökning kan målnivån för urinsyra i serum reduceras till < 300 µmol/l för att kunna uppnå bättre sjukdomskontroll (11,12). Det råder ingen konsensus om vilken urinsyranivå i serum som är den mer långsiktigt optimala eftersom långvarig mycket låg serumnivå av urinsyra tycks kunna öka risken för neurodegenerativa sjukdomar (10). Allopurinol Xantinoxidashämmaren allopurinol är i svensk klinisk praxis förstahandsval vid profylaktisk behandling av gikt. Den initiala dosen allopurinol bör vara låg, 100 mg, för att minska frekvens av akuta attacker och överkänslighetsreaktioner (13). Dosen av allopurinol ska sedan ökas med 100 mg per I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Flödesschema över behandling av kronisk gikt. Gikt (minst en attack) Svårighetsgrad Behandling Mål Lätt förhöjt uratvärde Minst ett av följande: • < 40 år • Urat > 480 µmol/l • ≥ 1 attack • Skelettpåverkan • Multipelt ledengagemang • Komorbiditeter • icke-farmakologiska åtgärder* • Uratsänkande läkemedel • Icke-farmakologiska åtgärder* Urat < 360 µmol/l Urat < 360 µmol/l Något av följande: • Tofi • Uratsten • Uratsänkande läkemedel • Icke-farmakologiska åtgärder* Urat < 300 µmol/l *Effekten av icke-farmakologiska åtgärder utvärderas förslagsvis efter 3–6 månader, inför ställningstagande till uratsänkande läkemedel. 3–4 veckor tills målvärde på serumurat uppnåtts. Maxdos för allopurinol anges till 900 mg per dag i FASS/produktresumé (14). Traditionellt har initiering av behandling med allopurinol rekommenderats efter att den akuta giktattacken har klingat av, men det saknas evidens för detta. Behandling med allopurinol kan möjligen inledas i det akuta skedet förutsatt att det finns tillräcklig symtomlindrande akutbehandling (11,15,16). Förebyggande behandling ska inte avslutas vid recidiverande attacker, dock kan den behöva kompletteras med kontinuerlig behandling med COX-hämmare, kolkicin eller kortison över längre tid (15). Allopurinol bryts ned till oxypurinol vilket utsöndras via urin, varför njurfunktion ska beaktas vid dosering. Normal dosering kan ges vid GFR > 20 ml/minut (14). Vid uttalad njurfunktionsnedsättning rekommenderas en startdos på 1,5 mg allopurinol per enhet estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (mg/ml/minut) (13). I enstaka studier har upptitrering av allopurinol till doser högre än de rekommenderade hos individer med njurfunktionsnedsättning visat sig fungera (17,18). I ACR:s (the American College of Rheumatology) rekommendationer från 2012 rekommenderas, om indicerat av serumuratnivåer, doser över 300 mg per dag även hos individer med uttalad njurfunktionsnedsättning förutsatt monitorering av blod- och leverstatus (11). Den allvarligaste biverkan av allopurinol är hypersensitivitetsreaktion som består av olika hud- och systemreaktioner, med Stevens-Johnsons syndrom som den allvarligaste formen med en hög mortalitet. Följande riskfaktorer har identi52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 fierats i en systematisk översikt av alla publicerade fall från 1950–2012: samtidig diuretikaanvändning, njurfunktionsnedsättning och HLA-B*5801-allelen som främst förekommer i asiatisk population. Vidare noterades att 90 % av de 802 fallen med hypersensitivitetsreaktion hade startat behandling med allopurinol inom 60 dagar och någon koppling till storlek av allopurinol-dos kunde inte påvisas (19). Allopurinol ska inte kombineras med azatioprin eller merkaptopurin på grund av risken för benmärgspåverkan. Om det inte kan undvikas måste dosen av azatioprin/merkaptopurin minskas. Det har förekommit enstaka rapporter om ökad effekt av warfarin och andra antikoagulantia av kumarintyp vid samtidig administrering med allopurinol (14). ”Tofi är vanliga hos individer med obehandlad eller underbehandlad gikt” Febuxostat Febuxostat är en icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA 2008. Tillgängligheten för detta läkemedel är osäker i Sverige men det kan på särskild begäran anskaffas av apotek. Läkemedlet är godkänt till vuxna för behandling av kronisk hyperurikemi då uratutfällning redan har skett och för förebyggande och behandling av tumörlyssyndrom. Den rekom- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 2. Urinsyrametabolisering, var olika preparat kommer in. Extern tillgång Intern tillgång + Skaldjur, kött, öl, fruktos + Purinomsättning Ökad cellomsättning: cancer Xantin Xantinoxidashämmare Urikas – + Urinsyra > 420 µmol/l Njuravsöndring Urokosuriska läkemedel och föda + – Urikosuri Löslig urinsyra, I överflöd Gastrointestinal avsöndring Alkohol, diuretika, gener Anti-inflammatoriska läkemedel menderade dosen är 80 mg dagligen som kan ökas till 120 mg dagligen om inte urinsyranivån i serum minskat till < 357 µmol/l efter 2–4 veckor. Profylax mot giktanfall med COX-hämmare eller kolkicin rekommenderas i minst sex månader efter insättning av febuxostat. Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör läkemedlet inte sättas ut, men vid den primära insättningen bör den akuta giktattacken ha klingat av. Febuxostat rekommenderas inte till patienter som behandlas med merkaptopurin/azatioprin. Om kombinationen inte kan undvikas tillrådes dosminskning av merkaptopurin/azatioprin för att undvika hematologisk biverkan. Behandling med febuxostat rekommenderas inte heller till patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtinsufficiens då det i fas III-studier rapporterats en högre incidens, men inte signifikant högre, av kardiovaskulära händelser jämfört med allopurinol (6,7). En studie pågår där den kardiovaskulära säkerheten mellan allopurinol och febuxostat jämförs, the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST) (20). Effekt och säkerhet har inte heller utvärderats fullständigt hos patienter med kreatininclearence < 30 ml/minut. I sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner mot febuxostat inträffat inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion. Halveringstiden för febuxostat ligger på 5–8 timmar och preparatet elimineras via lever och njurar. I en Cochrane-rapport från 2012 som inkluderade RCT, CCT och öppna prövningar (OLT) jämfördes behandling Allantoin Urat-deposition, tofi – Inflammation med febuxostat hos patienter med gikt med kontrollgrupp eller placebo under minst tre månader. Fyra RCT och två OLT inkluderas i sammanställningen (21). Patienter med febuxostat 80 mg eller 120 mg hade 1,8 respektive 2,2 gånger högre sannolikhet att uppnå serumuratnivå < 357 µmol/l jämfört med allopurinol 300 mg. Vid jämförelse mellan antalet giktskov under 24–52 veckor vid behandling med febuxostat eller allopurinol uppvisades inte signifikant skillnad förutom för febuxostat 240 mg där det var mer frekvent. Risken för någon biverkning var lägre för febuxostat jämfört med allopurinol (relativ risk [RR] 0,93; 95 % konfidensintervall [KI] 0,87–0,99). Allopurinol-dosen i de inkluderade studierna översteg inte 300 mg/dag. Efter tre års uppföljning sågs inga signifikanta skillnader i effekt eller biverkningar mellan febuxostat 80 och 120 mg och allopurinol-grupperna. I en systematisk översikt och metaanalys av säkerhet och effekt av febuxostat jämfört med allopurinol vid kronisk gikt från 2013 drogs likartade konklusioner som i Cochrane-rapporten (22). Det saknas jämförande studier mellan högre doser av allopurinol, > 300 mg/dag, och febuxostat (1). Patienter som inkluderats i ett par fas III-prövningar (6,7) fortsatte att följas i en öppen studie i upp till 40 månader. Långvarig minskning av serumurat < 357 µmol/l resulterade i att giktskov i det närmaste försvann och att tofistatus förbättrades (8). I ACR guidelines från 2012 rekommenderas xantinoxidashämmarna allopurinol eller febuxostat som första- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N handsval vid behandling av kronisk gikt (11) medan brittiska National Institute for Health and Care Excellence (NICE), som också väger in kostnadsaspekter, i första hand rekommenderar allopurinol bland xantinoxidashämmarna. Febuxostat rekommenderas i andra hand vid biverkningar av allopurinol, vid kontraindikation eller otillräcklig effekt av allopurinol (23). Probenecid Probenecid verkar genom att hämma reabsorptionen av urinsyra i njurtubuli varvid utsöndringen av urinsyra påskyndas. Härigenom sänks urinsyrahalten i blodet. Probenecid tillhör således gruppen urikosuriska läkemedel. Läkemedlet är registrerat för behandling av kronisk giktartrit och för att förlänga doseringsintervallet för och få högre serumkoncentration av penicilliner. Det första godkännandet för probenecid var 1954. Rekommenderad dosering enligt FASS/produktresumé är 0,5 tablett à 500 mg två gånger dagligen första veckan och därefter 1 tablett två gånger dagligen, vilket är den normala underhållsdosen. Dosen kan höjas till 1 tablett fyra gånger dagligen om inte nedsatt njurfunktion föreligger. Läkemedlet är enligt FASS/produktresumé kontraindicerat vid ”svåra njurskador” och bör/ska inte ges vid njurstenssjukdom. För att motverka utfällning av urinsyra i urinvägarna kan urinen också alkaliseras och diuresen hållas hög. Efter insättning på probenecid bör profylax mot giktanfall ges med COXhämmare eller kolkicin. ”Probenecid interagerar med en del läkemedel, såsom metotrexat” Probenecid interagerar med en del läkemedel, såsom metotrexat vars tubulära sekretion hämmas. Halveringstiden för COX-hämmare och paracetamol förlängs. En studie på friska försökspersoner visade 50 % högre plasmakoncentration av naproxen vid samtidig behandling med probenecid (24). Probenecid ökar också plasmakoncentrationen av det antivirala läkemedlet zidovudin varför dosen av zidovudin bör halveras vid samtidig behandling. I en Cochrane-rapport om urikosurisk behandling av kronisk gikt från 2014 som inkluderade RCT och CCT, identifierades fem studier varav en mindre CCT (37 deltagare) där effekten av probenecid och allopurinol jämfördes. Incidensen av nya giktattacker studerades under 18–20 månaders behandling. Ingen signifikant skillnad noterades mellan grupperna vad gäller incidensen av akuta attacker, som var 53 % i probenecid-gruppen och 55 % i allopurinolgruppen (25). I en öppen okontrollerad studie av 51 patienter med allopurinol (200–300 mg/dag) rapporterades att tillägg av probenecid till patienter hos vilka serumurat inte reducerats tillräckligt ytterligare minskade nivån av serumurat (26). I EULAR:s rekommendationer från 2006 för behandling av gikt anges probenecid som ett alternativ till allopurinol till patienter med normal njurfunktion utan njurstensproblematik (27). I ACR:s guidelines från 2012 rekommenderas 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 probenecid som ett möjligt förstahandsval vid kontraindikation eller biverkan av minst en xantinoxidashämmare, såvida kreatininclearence ligger > 50 ml/minut. Om inte tillräcklig urinsyrasänkning uppnås vid behandling med en xantinoxidashämmare rekommenderades också tillägg av urikosuriskt läkemedel såsom probenecid (11). Kolkicin som profylax vid uratsänkande behandling Tillägg av kolkicin som profylax har visat sig minska frekvens av akuta giktattacker i samband med uppstart av uratsänkande behandling hos individer med gikt (15). Anfallsprofylaxen bör ges under längre tid, upp till sex månader (15). Rekommenderad dos är 500 µg två gånger dagligen. Dosreduktion är nödvändigt vid nedsatt njur- och leverfunktion, men ålder i sig har inte visats påverka farmakokinetiken hos kolkicin (28). Övriga läkemedel Peglotikas Peglotikas är godkänt för behandling av svår, handikappande kronisk tofös gikt där behandlingsmålet inte uppnåtts med xantinoxidashämmare i adekvata doser eller då xantinoxidashämmare inte kunnat användas. Läkemedlet tillhandahålls för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Peglotikas innehåller enzymet urikas som bryter ner urat till allantoin som elimeras via njurarna och effektivt sänker serumurat (5). Infusionsrelaterade biverkningar inklusive anafylaktiska reaktioner förekommer. Bensbromaron Bensbromaron är ett urikosurikum (3) men finns inte för närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016). Sulfinpyrazon Sulfinpyrazon är ett urikosurikum (3) men finns inte för närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016). Lesinurad Lesinurad ökar utsöndringen av urinsyra genom att selektivt hämma UR AT1, en transportör i njurens proximala tubuli. Läkemedlet godkändes i början av 2016 men tillhandahålls för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Indikationen är tilläggsterapi till xantinoxidashämmare (29,30). Referenser 1. 2. 3. 4. Richette P, Pascual E, Doherty M, et al. Updated eular evidence-based recommendations for the diagnosis of gout. Ann Rheum Dis. 2014 (suppl):SAT0532. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. Updated EULAR evidencebased recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2014 (suppl):SAT0531. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Urate-lowering therapy for the management of gout: a summary of 2 Cochrane reviews. J Rheumatol Suppl. 2014;92:33–41. Sriranganathan MK, Vinik O, Falzon L, et al. Interventions for tophi in gout: a Cochrane systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014;92:63–9. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Sundy JS, Baraf HS, Yood R A, et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials. JAMA. 2011;306(7):711–20. Becker MA, Schumacher HR Jr., Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353(23):2450–61. Schumacher HR Jr., Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59(11):1540–8. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009;36(6):1273–82. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum. 2002;47(4):356–60. Rees F, Hui M, Doherty M. Optimizing current treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(5):271–83. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(10):1431–46. Jordan K M, Cameron JS, Snaith M, et al. British Society for R heumatology and British Health Professionals in R heumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford). 2007;46(8):1372–4. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2529–36. FASS. Produktresumé allopurinol. 2015. www.fass.se. Seth R, Kydd AS, Falzon L, et al. Preventing attacks of acute gout when introducing urate-lowering therapy: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014;92:42–7. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med. 2012;125(11):1126–34. e7. Stamp LK, O’Donnell JL, Zhang M, et al. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis Rheum. 2011;63(2):412–21. Vazquez-Mellado J, Morales EM, Pacheco-Tena C, et al. Relation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout. Ann Rheum Dis. 2001;60(10):981–3. 19. Ramasamy SN, Korb-Wells CS, Kannangara DR, et al. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012. Drug Saf. 2013;36(10):953–80. 20. MacDonald TM, Ford I, Nuki G, et al. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia. BMJ open. 2014;4(7):e005354. 21. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD008653. 22. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):367–75. 23. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Febuxostat for the management of hyperuricaemia in people with gout. NICE technology appraisal guidance [TA164]. Published date: December 2008. http://www.nice.org.uk/guidance/TA164 24. Runkel R, Mroszczak E, Chaplin M, et al. Naproxen-probenecid interaction. Clin Pharmacol Ther. 1978;24(6):706–13. 25. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;11:CD010457. 26. Reinders MK, van Roon EN, Houtman PM, et al. Biochemical effectiveness of allopurinol and allopurinol-probenecid in previously benzbromarone-treated gout patients. Clin Rheumatol. 2007;26(9):1459–65. 27. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312–24. 28. Wason S, Faulkner RD, Davis MW. Are dosing adjustments required for colchicine in the elderly compared with younger patients? Adv Ther. 2012;29(6):551–61. 29. Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. Efficacy and safety in patients with tophaceous gout receiveing lesinurad and febuxostat combination therapy: interim analysis of an extension study. Abstract ACR 2015. 30. Perez-Ruiz F, Sundy JS, Miner JN, et al. RDEA594-203 Study Group. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. Ann Rheum Dis. 2016 Jan 7. pii: annrheumdis-2015-207919. doi: 10.1136/annrheumdis-2015207919. [Epub ahead of print] Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 55 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Cresemba (isavukonazol) ATC-kod: J02AC05 Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 200 mg/hårda kapslar 100 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Basilea Medical Limited Datum för godkännande: 15 oktober 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Cresemba är avsett för vuxna för behandling av • invasiv aspergillos • mukormykos hos patienter för vilka behandling med amfotericin B är olämpligt. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antimykotika. Intravenös beredning Rekommenderad laddningsdos är en injektionsflaska efter beredning och spädning (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna (totalt sex administreringstillfällen). Rekommenderad underhållsdos är en injektionsflaska efter beredning och spädning (motsvarande 200 mg isavukonazol) en gång om dagen, med början 12 till 24 timmar efter den sista laddningsdosen. Peroral beredning Rekommenderad laddningsdos är två kapslar (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna (totalt sex administreringstillfällen). Rekommenderad underhållsdos är två kapslar (motsvarande 200 mg isavukonazol) en gång om dagen, med början 12 till 24 timmar efter den sista laddningsdosen. Byte mellan intravenöst och oralt administreringssätt är lämpligt när detta är kliniskt motiverat. Behandlingstiden bör fastställas utifrån kliniskt svar. För långtidsbehandling längre än sex månader ska risk/nyttabalansen noga bedömas. Ingen dosjustering behövs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion och/eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). Cresemba har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna. För fullständig information, se produktresumén. Bakgrund Cresemba innehåller den aktiva substansen isavukonazol som tillhör klassen triazoler. Invasiv aspergillos och mukormykos drabbar främst luftvägarna hos immunsupprimerade individer och kan därifrån disseminera till andra organsystem. Mortaliteten vid obehandlad infektion är nästintill 100 %. För invasiv aspergillos finns det flera behandlingsalternativ, förstahandsval vorikonazol enligt internationella behandlingsriktlinjer, medan det för mukormykos enbart är amfotericin B som har haft denna indikation. Som komplement till specifik terapi utgör kirurgisk debridering och kontroll av underliggande sjukdom viktiga åtgärder. Verksam beståndsdel Cresemba innehåller isavukonazoniumsulfat (Figur 1a) som är en vattenlöslig prodrug av den aktiva substansen isavukonazol (Figur 1b). Styrkan för Cresemba uttrycks som mängden av isavukonazol. Både prodrug och aktiv substans är kirala molekyler. Figur 1a. Isavukonazoniumsulfat. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 1b. Isavukonazol. Verkningsmekanism och farmakodynamik Isavukonazol åstadkommer en fungicid effekt genom att blockera syntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens cellmembran. Blockeringen sker genom hämning av det cytokrom P450-beroende enzymet lanosterol 14-alfa-demetylas, vilket ansvarar för ombildningen av lanosterol till ergosterol. Detta resulterar i en ackumulation av 14-alfa-metylsterolprekursorer och en brist på ergosterol i cellmembranet, som därmed leder till en försvagad struktur och funktion av svampens cellmembran. Nedsatt känslighet mot isavukonazol in vitro har rapporterats för vissa svampar och korsresistens mot vorikonazol och andra triazolderivat kan inte uteslutas. Resistens mot isavukonazol har förknippats med mutationer i svampens cyp51Aoch cyp51B-gener vilka kodar för målproteinet lanosterol 14-alfa-demetylas som är involverat i biosyntesen av ergosterol. Kvoten mellan exponering och minimal inhibitorisk koncentration (AUC/MIC) är det farmakodynamiska index som bäst korrelerar till den antimykotiska effekten hos isavukonazol. Något tydligt samband mellan MIC-värden in vitro och kliniskt svar för Aspergillus och Mucorales har dock inte kunnat fastställas. Koncentrationen isavukonazol som krävs för att hämma arter av Aspergillus och Mucorales in vitro är mycket varierande. Generellt krävs högre koncentrationer för att hämma Mucorales än vad som krävs för att hämma flertalet arter av Aspergillus. Avseende Aspergillus-arter har klinisk effekt av isavukonazol demonstrerats för A. fumigatus, A. flavus, A. niger och A. terreus. Farmakokinetik Isavukonazoniumsulfat är en vattenlöslig prodrug som efter intravenös (i.v.) eller peroral (p.o.) administrering snabbt hydrolyseras till den aktiva delen isavukonazol. Isavukonazol binds i mycket hög grad (> 99 %) till plasmaproteiner. Mindre än 1 % av isavukonazol utsöndras oförändrat i urinen, medan majoriteten elimineras genom metabolism och senare utsöndring av metaboliterna via njurarna. Ingen kliniskt relevant ökad exponering av isavukonazol har noterats vid nedsatt njurfunktion och således behöver ingen dosjustering göras till dessa patienter (GFR < 60 ml/ minut). Inte heller krävs någon dosjustering för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se doseringsavsnittet ovan). Då isavukonazol är ett substrat till CYP3A4 och CYP3A5 kan samtidig behandling med läkemedel som hämmar CYP3A4 och/eller CYP3A5 öka plasmakoncentrationen av isavukonazol. Motsatt kan samtidig behandling med läkemedel som inducerar CYP3A4 och/eller CYP3A5 sänka plasmakoncentrationen av isavukonazol. Samtidig administrering av isavukonazol och vissa läkemedel som hämmar respektive inducerar CYP3A4 och CYP3A5 är kontraindicerad enligt nedan. Cresemba får inte ges till patienter som tar något av följande: • ketokonazol (CYP3A4/5-hämmare) • högdos ritonavir (CYP3A4/5-hämmare) • starka inducerare av CYP3A4/5, se produktresumén Isavukonazol är en moderat hämmare av CYP3A och plasmaexponeringen av CYP3A-substrat kan öka vid samadministrering. Isavukonazol hämmar också P-glykoprotein (P-gp) och för de substanser som transporteras av P-gp och har ett snävt terapeutiskt fönster, såsom digoxin, kolkicin och dabigatranetexilat, kan dosjustering krävas. Isavukonazol inducerar CYP2B6, vilket gör att man ska vara försiktig med samadministrering av CYP2B6-substrat, som till exempel cyklofosfamid. Effekt Godkännandet av Cresemba baseras på två pivotala studier, varav båda stödjer indikationen invasiv aspergillos (studie 0104 [SECURE] och 0103), medan den ena även stödjer indikationen mukormykos (studie 0103). De två pivotala studierna består av totalt 662 patienter. Invasiv aspergillos Studie 0104 För behandling av invasiv aspergillos jämfördes isavukonazol (laddningsdos 200 mg i.v. var 8:e timme i två dagar följt av underhållsdos 200 mg i.v. eller p.o. dagligen) med vorikonazol (laddningsdos 6 mg/kg i.v. var 12:e timme i en dag följt av en underhållsdos 4 mg/kg i.v. eller 200 mg p.o. var 12:e timme), med en behandlingstid till och med erhållet behandlingssvar alternativt under en maximal period om 84 dagar. Primärt effektmått var mortalitet oavsett orsak till och med dag 42, hos patienter med invasiv svampsjukdom som fått behandling med isavukonazol eller vorikonazol. Syftet var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 10 % bland samtliga som fått minst en dos i intention-to-treat (ITT)-populationen. Sekundärt effektmått bestod av sammantaget behandlingssvar (en komposit av kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar) efter avslutad behandling i mITT (modifierad ITT)- och myITT (mykologisk ITT)-populationerna (Tabell I), vilket utvärderades av en oberoende blindad granskningsnämnd. Graden av mortalitet oavsett orsak hos patienter med påvisad, sannolik eller möjlig invasiv svampsjukdom var fram till dag 42 jämförbar mellan grupperna (Tabell II), och non-inferiority för isavukonazol jämfört med vorikonazol kunde konstateras för primärt effektmått. Mortalitetsfrekvensen i myITT-populationen var mycket lik den i ITTpopulationen och jämförbar mellan preparaten. Det sammantagna svaret efter avslutad behandling i mITT- och myITT-populationerna var jämförbart mellan isavukonazol och vorikonazol (Tabell III). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 57 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Beskrivning av populationer och disposition av patienter i studie 0104. Population Beskrivning Isavukonazol Vorikonazol Totalt Randomiserade Patienter med påvisad, sannolik eller möjlig invasiv svampsjukdom 263 264 527 ITT Randomiserade patienter som fått minst en dos av isavukonazol eller vorikonazol 258 258 516 mITT Patienter i ITT-populationen med påvisad eller sannolik invasiv svampsjukdom 143 129 272 myITT Patienter i mITT-populationen med påvisad eller sannolik invasiv aspergillos 123 108 231 Tabell II. Mortalitet till och med dag 42 i ITT-populationen, studie 0104. Mortalitet, oavsett orsak Isavukonazol (ISA) (n = 258) Vorikonazol (VRC) (n = 258) 48 (19 %) 52 (20 %) Justerad behandlingsskillnad* (ISA-VRC) (%) 95 % KI (%) –1,0 (–7,8; 5,7) *Justerad för potentiella störfaktorer Tabell III. Sammantaget svar på behandling efter avslutad behandling i mITT- och myITT-populationerna, studie 0104. Sammantaget svar, mITT Isavukonazol (ISA) Vorikonazol (VRC) 50/143 (35 %) 47/129 (36 %) Justerad behandlingsskillnad*, mITT (ISA-VRC) (%) 95 % KI (%) Sammantaget svar, myITT 1,6 (–9,3; 12,6) 43/123 (35 %) Justerad behandlingsskillnad*, myITT (ISA-VRC) (%) 95 % KI (%) 42/108 (39 %) 4,0 (–7,9; 15,9) *Justerad för potentiella störfaktorer Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell IV. Behandlingssvar samt mortalitet oavsett orsak i mITT-Mucorales-populationen, studie 0103. Primär Refraktär Intolerant Totalt Sammantaget svar efter behandlingsavslut 6/19 (32 %) 4/11 (36 %) 1/5 (20 %) 11/35 (31 %) Mortalitet dag 42 7/21 (33 %) 5/11 (46 %) 2/5 (40 %) 14/37 (38 %) Mortalitet dag 84 9/21 (43 %) 5/11 (46 %) 2/5 (40 %) 16/37 (43 %) Studie 0103 I studie 0103, som var okontrollerad, studerades effekten av isavukonazol mot 1. invasiv aspergillos hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 50 ml/minut) 2. invasiv infektion orsakad av andra svampar än Aspergillus (mögel, jäst, dimorfa svampar) som konstaterats refraktära eller intoleranta mot tidigare terapi. Studien bestod av 146 patienter med påvisad eller möjlig invasiv svampsjukdom (ITT-populationen), av vilka 24 patienter hade invasiv aspergillos (mITT-Aspergillus) och 37 mukormykos (mITT-Mucorales). Av 24 inkluderade patienter med invasiv aspergillos hade 20 nedsatt (GFR < 50 ml/minut) och fyra normal njurfunktion. Då vorikonazol i.v. inte ska ges till patienter med GFR < 50 ml/minut var dessa patienter uteslutna ur studie 0104. För behandling av invasiv aspergillos administrerades isavukonazol antingen intravenöst eller peroralt enligt samma doseringsschema som i studie 0104. Primärt effektmått var en komposit av kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar på behandling vid dag 42 och 84. Mortalitet oavsett orsak dag 42 samt 84 utvärderades i egenskap av sekundärt effektmått. Patienter med nedsatt njurfunktion svarade på behandling med isavukonazol i samma utsträckning som patienter med normal njurfunktion: 36 % respektive 32 %. Mukormykos I studie 0103 ingick 37 patienter med påvisad eller sannolik mukormykos (mITT-Mucorales), varav 21 fick isavukonazol som primär behandling, elva konstaterats refraktära (inte svarat på tidigare behandling) och fem intoleranta (försämrade njurvärden, biverkningar eller otillräcklig plasmakoncentration av tidigare behandling) mot tidigare antimykotisk terapi (framför allt amfotericin B). Isavukonazol administrerades i samma doseringsregim som vid invasiv aspergillos, med medianbehandlingstid på 84 dagar och sju patienter som behandlades i mer än 180 dagar. Primärt komposit effektmått var kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar på behandling dag 42 och 84. Mortalitet oavsett orsak dag 42 samt 84 utvärderades som sekundärt effektmått. Knappt en tredjedel av patienterna hade ett sammantaget behandlingssvar efter avslutad behandling, varav fem bedömdes som fullständigt botade och sex som delvis botade (Tabell IV). För patienter med mukormykos var dödligheten efter 84 dagar 43 %, vilket överensstämmer med den dödlighet som ses för standardbehandlingar (liposomalt amfotericin B) enligt tidigare publicerad litteratur. Säkerhet Säkerheten för Cresemba har utvärderats hos totalt 1 692 individer, varav 403 i pivotala studier (146 i studie 0103 och 257 i studie 0104) med genomsnittlig behandlingstid på 60 dagar. De vanligaste biverkningarna bland dessa individer var förhöjda leverfunktionstester (7,9 %), illamående (7,4 %), kräkningar (5,5 %), dyspné (3,2 %), buksmärta (2,7 %), diarré (2,7 %), reaktioner på injektionsstället (2,2 %), huvudvärk (2,0 %), hypokalemi (1,7 %) och hudutslag (1,7 %). Säkerhetsprofilen för Cresemba var överlag jämförbar med den för vorikonazol. Avseende biverkningar från lever, ögon och hud noterades dock statistiskt signifikant färre fall i gruppen som behandlats med Cresemba jämfört med vorikonazol. Förkortning av QTc-intervallet har observerats i en studie med friska försökspersoner som fått Cresemba. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidigt intag av andra läkemedel som förkortar QT-intervallet. Cresemba är kontraindicerat hos patienter med medfött kort QT-syndrom. Biverkningar var vanligare hos individer med nedsatt njurfunktion jämfört med hos individer med normal njurfunktion. I gruppen med nedsatt njurfunktion var kräkning och illamående med diarré de vanligaste biverkningarna och sågs hos 18,5 % av individerna. Det finns inga data avseende användning av isavukonazol hos gravida kvinnor. Djurstudier har dock visat reproduktionstoxikologiska effekter. Cresemba får därför inte användas under graviditet förutom vid allvarliga eller potentiellt livshotande svampinfektioner där den förväntade nyttan av behandlingen för modern överväger risken för skador hos fostret. Tillgängliga data från djurstudier tyder på att isavukonazol kan utsöndras i bröstmjölk, varför amning ska avbrytas under behandling med Cresemba. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 59 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsverkets värdering Cresemba är ett värdefullt tillskott för behandling av invasiv aspergillos och har jämförbar effekt med vorikonazol. Av värde är att den intravenösa beredningen av Cresemba kan ges även till patienter med nedsatt njurfunktion vilket bör undvikas med intravenöst vorikonazol. Cresemba utgör dessutom ett värdefullt tillskott till behandling av mukormykos hos patienter där behandling med amfotericin B är olämplig. Säkerhetsprofilen för Cresemba förefaller därtill vara något mera gynnsam än den för vorikonazol. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet: A Phase III, Double-Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and Efficacy of BAL8557 Versus Voriconazole for Primary Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus Species or Other Filamentous Fungi (9766CL-0104). Open-Label Study of Isavuconazole in the Treatment of Patients with Aspergillosis and Renal Impairment or of Patients with Invasive Fungal Disease Caused by Rare Moulds, Yeasts or Dimorphic Fungi (9766-CL-0103/ WSA-CS-003). Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. Maertens JA, Raad II, Marr K A, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomisedcontrolled, non-inferiority trial. Lancet. 2015;387:760–9. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Intuniv (guanfacinhydroklorid) ATC-kod: C02AC02 Läkemedelsform, styrka: Depottabletter, 1, 2, 3, 4 mg Innehavare av godkännande av försäljning: Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Datum för godkännande: 17 september 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation Effekt Intuniv är indicerat för behandling av adhd (Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder) hos barn och ungdomar i åldern 6–17 år för vilka centralstimulantia inte är lämpliga, inte tolereras eller har visats vara ineffektiva. Intuniv ska användas som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för adhd, som normalt omfattar psykologiska, pedagogiska och sociala åtgärder. Design och metoder Klinisk effekt av guanfacin vid adhd har studerats i tre pivotala studier, två dos-responsstudier samt åtta stödjande studier. De pivotala placebokontrollerade studierna redovisas här och består av två korttidsstudier (312 och 316) och en underhållsbehandlingsstudie (315). För inklusion i de tre pivotala studierna krävdes • primär adhd-diagnos enligt DSM-IV-TR-kriterierna • minst 32 poäng på den totala ADHD-RS-IV-skalan (maxpoäng 54) • minst 4 poäng (minst måttlig svårighetsgrad) på CGI-Sskalan (maxpoäng 7) • liggande och stående blodtryck inom 95:e percentilen för kön, ålder och längd. Pojkar och flickor i åldrarna 6 år upp till och med 17 år (13–17 år i studie 312) inkluderades. Huvudkriterierna för exklusion var • pågående, kontrollerade eller okontrollerade komorbida psykiatriska diagnoser förutom trotssyndrom • familjär eller personlig medicinsk historia av hjärtabnormitet eller hjärtsjukdom • ortostatisk hypotoni eller kontrollerad eller okontrollerad hypertoni • Tourettes syndrom. I de tre pivotala studierna var doseringen flexibel med en initial titrering till en optimal dos under 4–7 veckor. Maximal dos för barn 6–12 år var 4 mg/dag och maximal dos för ungdomar 13–17 år var 4–7 mg/dag beroende på kroppsvikt. I korttidsstudierna (312 och 316) följdes dostitreringen till en optimal dos av en sex veckors underhållsbehandling för effektvärdering. Den primära effektvariabeln ADHDRS-IV-skalan (baserad på DSM-IV-kriterierna för adhddiagnos) utvärderades efter 10–13 veckors behandling. Viktiga sekundära variabler var klinisk respons (≥ 30 % reduktion av ADHD-RS-IV och CGI ≤ 2) och WFIRS-P (Weiss Functional Impairment Rating Scale – Parent report, maxpoäng 3) för värdering av effekt på funktionsnivå. I studie 316 ingick förutom placebo en tredje behandlingsarm med atomoxetin. I underhållsbehandlingsstudien (315) var titreringsfasen och de påföljande sex veckornas fas med optimala dosering en öppen och okontrollerad aktiv behandling, varpå responderande patienter randomiserades till fortsatt aktiv behandling eller placebo i 26 veckor. Primär effektvariabel var frekvensen återfall (50 % ökad ADHD-RS-IV och ≥ 2 poängs ökning i CGI-S) och/eller behandlingsavbrott. Dosering Behandlingen ska påbörjas under överinseende av specialistläkare på beteendestörningar hos barn och ungdomar. Innan behandling är det nödvändigt att göra en bedömning för att identifiera patienter med ökad risk för somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi, QT-förlängning, arytmi och viktökning/risk för fetma. Den rekommenderade startdosen är 1 mg oralt en gång per dag (morgon eller kväll) med veckovis titrering med högst 1 mg per vecka till tillfredsställande effekt. Dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabilitet (somnolens, sedering, hypotoni och bradykardi). Noggrann klinisk bedömning av patienten rekommenderas framför allt i början av behandlingen och under dostitrering och därefter var sjätte månad med mer frekvent uppföljning efter eventuella dosjusteringar. Vid långtidsbehandling bör läkare omvärdera nyttan av guanfacin var tredje månad under det första året och sedan minst en gång per år. Försöksperioder utan behandling bör övervägas för att bedöma hur patienten fungerar utan farmakoterapi. Ytterligare information om dosering och säker användning av Intuniv finns i produktresumén, sektion 4.2 och 4.4. Inledning Den aktiva substansen, guanfacin, är en selektiv alfa 2Aadrenerg receptoragonist som har 15–20 gånger högre affinitet för denna receptorsubtyp än för alfa 2B- eller alfa 2Csubtyperna. Guanfacin är ett icke-stimulerande medel. Verkningsmekanismen för guanfacin vid adhd är inte helt fastställd. Preklinisk forskning tyder på att guanfacin modulerar signalering i prefrontala cortex och basala ganglier genom direkt modifiering av synaptisk noradrenalintransmission vid alfa 2-adrenerga receptorer. Guanfacin är sedan tidigare i andra länder godkänt som blodtryckssänkande läkemedel. Genom att stimulera alfa 2Aadrenerga receptorer reducerar guanfacin sympatiska nervimpulser från det vasomotoriska centret till hjärtat och blodkärlen. Detta resulterar i en minskning av perifert kärlmotstånd och blodtryck samt en reduktion av hjärtfrekvensen. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 61 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Disposition Den statistiska analysen i korttidsstudierna har utgått från att bortfallen är slumpmässiga. Detta har bedömts rimligt utifrån de relativt små skillnaderna mellan placebo och aktiv behandling beträffande antalet bortfall. Uppskattningen av effektstorleken är dock något osäker på grund av skillnaderna i orsak till bortfall (Tabell I). Antalet behandlingsavbrott var stort i underhållsbehandlingsstudien (Tabell II). I den initiala öppna fasen avbröt 40 % av de inkluderade patienterna, följt av ett bortfall på cirka 50 % bland de guanfacin-behandlade i den dubbelblinda fasen. Av dem som hade möjlighet till 36–39 veckors aktiv behandling avbröt cirka 70 %. I den dubbelblinda fasen som utförts med en selektiv patientgrupp var bortfall på grund av otillräcklig effekt och återfall i adhd-symtom vanligast. Någon statistisk analys av jämförelsen mellan guanfacin och atomoxetin har inte redovisats, men den observerade skillnaden utgör en trend till guanfacins fördel. Resultat i underhållsbehandlingsstudien Drygt 300 patienter uppfyllde kravet för deltagande i den randomiserade dubbelblinda utsättningsfasen. Den 15-procentiga skillnaden mellan guanfacin och placebo uppstod under de två första månaderna följt av en likvärdig utveckling under de återstående fyra månaderna (Tabell V och Figur 1). Sammanfattning av effektresultat I dubbelblinda placebokontrollerade studier har klara positiva effekter redovisats för guanfacin beträffande den primära analysen (ADHD-RS-IV) och sekundära responsanalyser, särskilt i korttidsstudierna. En säkerställd effekt kan anses föreligga även på funktion, baserat på totalbilden från de två korttidsstudierna. Beträffande jämförelsen med atomoxetin kan en trend till guanfacins fördel anses föreligga. Jämförelser med centralstimulerande adhd-läkemedel saknas. Resultat i korttidsstudier För den primära effektvariabeln och i den sekundära responsanalysen har statistiskt övertygande resultat visats till guanfacins fördel i båda korttidsstudierna (Tabell III och IV). Statistiskt säkerställd effekt på funktion visas bara i Studie 316, med ett begränsat stöd i Studie 312. Tabell I. Disposition i korttidsstudierna (312 och 316). Studie 312 Studie 316 Placebo Guanfacin Placebo Guanfacin Atomoxetin Randomiserade patienter 157 157 111 115 112 Full Analysis Set-patienter 155 157 111 114 112 Fullföljande patienter 102 105 92 90 89 Behandlingsavbrott 55 52 19 24 23 Biverkningar Otillräcklig effekt Återtaget samtycke Protokollavvikelse Saknade patienter Andra 3 25 13 3 4 7 9 9 16 1 11 6 1 14 4 0 0 0 9 5 4 0 6 0 5 5 9 0 3 1 Tabell II. Disposition i underhållsbehandlingsstudien (315). Öppen behandling Dubbelblind behandling Guanfacin Placebo Guanfacin Inkluderade patienter 528 Randomiserade patienter – 159 157 Fullföljande patienter 316 49 76 Behandlingsavbrott 212 106 81 Biverkningar Otillräcklig effekt Återfall Återtaget samtycke Andra 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 42 56 46 41 31 2 20 71 8 5 3 13 47 10 8 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell III. Primära korttidsresultat: Förändring av ADHD-RS-IV-poäng från behandlingsstart till vecka 10–13 (Studie 312 och 316). ADHD-RS-IV-resultat Studie 312 Studie 316 Placebo Guanfacin Placebo Guanfacin Atomoxetin N = 155 N = 157 N = 111 N = 114 N = 112 Behandlingsstart 40,9 39,9 43,2 43,1 43,7 Förändring vecka 10–13 –19,5 –25,7 –15,0 –23,9 –18,6 Skillnad mot placebo –6,5 –8,9 –3,8 P-värde 0,001 < 0,001 0,017 Tabell IV. Sekundära korttidsresultat: Respons och effekt på funktion vecka 10–13 (Studie 312 och 316). Studie 312 Responders, antal (%) Skillnad mot placebo P-värde WFIRS-P, skoldomän Förändring vecka 10–12 Skillnad mot placebo 95 % konfidensintervall WFIRS-P, familjedomän Förändring vecka 10–12 Skillnad mot placebo 95 % konfidensintervall Studie 316 Placebo Guanfacin Placebo Guanfacin Atomoxetin N = 155 N = 157 N = 111 N = 114 N = 112 72 (45,8) 103 (66,9) 21,1 < 0,001 47 (42,3) 72 (64,3) 21,9 < 0,001 62 (55,4) 13,0 0,049 –0,46 –0,57 –0,12 [–0,25; 0,02] –0,42 –0,64 –0,22 [–0,36; –0,08] –0,58 –0,16 [–0,31; –0,02] –0,31 –0,37 –0,06 [–0,19; 0,08] –0,41 –0,62 –0,21 [–0,36; –0,06] –0,50 –0,09 [–0,24; 0,06] Tabell V. Återfall och/eller behandlingsavbrott under dubbelblind placebokontrollerad utsättningsfas upp till 26 veckor (Studie 315, Full Analysis Set-populationen). Återfall/avbruten behandling, antal (%) Placebo N = 151 Guanfacin N = 150 Placebo vs guanfacin Skillnad i %-svar P-värde 98 (64,9) 74 (49,3) –15,6 0,006 Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 63 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 1. Tid till återfall/avbruten behandling (Studie 315). 100 90 80 Kaplan-Meier estimat (%) 70 60 50 40 30 20 Placebo Guanfacin 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Veckor Säkerhet Totalt 2 411 adhd-patienter i åldern 6–17 år hade vid ansökan exponerats för guanfacin i doser upp till 9 mg per dag. Genomsnittlig duration för exponeringen var 142 dagar. Minst 360 dagars duration uppnåddes av 336 patienter, av vilka 101 exponerades mer än 720 dagar. En större andel patienter (1 468) hade exponerats för höga dosnivåer (> 0,09 mg/kg) med en genomsnittlig duration av 74 dagar. Minst en biverkning rapporterades av 73,2 % av de patienter som hade deltagit i kliniska studier med guanfacin. De oftast rapporterade (mycket vanliga) biverkningarna var för guanfacin vs placebo: somnolens (40,6 % vs 10 %), huvudvärk (27,4 % vs 16,3 %), trötthet (18,1 % vs 5,9 %), smärta i övre delen av buken (12,0 % vs 4,8 %) och sedering (10,2 % vs 2 %). Allvarliga biverkningar var hypotoni (3,2 %), viktökning (2,9 %), bradykardi (1,5 %) och synkope (0,7 %). Somnolens och sedering förekom framför allt i början av behandlingen och kvarstod normalt i 2–3 veckor och i vissa fall längre. De identifierade kardiovaskulära säkerhetsproblemen vid guanfacin-behandling var hypotoni, bradykardi och synkope. Hypotoni, inklusive ortostatisk hypotoni, observerades hos 5,7 % av guanfacin-patienterna och hos 0,7 % av placebopatienterna. Synkopefall rapporterades hos 0,7 % och 0,2 % av de guanfacin- respektive placebobehandlade patienterna. Även dosrelaterad sänkning av hjärtfrekvensen i samband med förlängning av QT-intervall har rapporterats. Genomsnittlig minskning av hjärtfrekvensen var 9 bpm och rapporterades för 213 patienter (10,8 %) inklusive bradykardi (≤ 50 bpm) hos 1,5 %. Signifikanta QTc-intervallförlängningar rapporterades upp till 2 (0,3 %) hos placebobehandlade patienter jämfört med 1 (0,1 %) hos guanfacinbehandlade patienter. Förskrivning av guanfacin bör ske med försiktighet till patienter 64 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 med känd anamnes på QT-förlängning, riskfaktorer för torsade de pointes (till exempel hjärtblock, bradykardi, hypokalemi) eller till patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet. Dessa patienter ska genomgå ytterligare hjärtundersökning, inkluderande EKG baserad på klinisk bedömning. Långtidsdata tyder på risk för viktökning i samband med guanfacin-behandling. Av 143 barn och ungdomar som fick behandling med guanfacin under minst två år, hade 62 (43,4 %) fått uttalad viktökning, definierat som ökning av BMI mer än 3 kg/m². Därför bör längd, vikt och BMI kontrolleras vid behandlingsstart och under behandlingen med hjälp av ett tillväxtdiagram. Sedering och somnolens har rapporterats hos upp till hälften av den totala patientpopulationen. Dock saknas långtidsdata gällande konsekvenserna av dessa biverkningar samt eventuell risk för nedsatt kognitiv utveckling. Vid godkännandet krävdes ytterligare en studie (så kallad PASS) för att utreda långtidssäkerhet av guanfacin. Därtill kommer utbildningsmaterial för vårdgivare att utformas för att minska risker och osäkerheter i samband med behandlingen. Ingen risk för missbruk eller beroende har observerats för guanfacin. I jämförelsen mellan guanfacin och atomoxetin (Studie 316) uppvisades skilda biverkningsprofiler. Uttalade skillnader till guanfacins nackdel var frekvensen av somnolens, ökad aptit och diarré. Motsvarande skillnader till atomoxetins nackdel var illamående, kräkningar och minskad aptit. Som för de flesta nya läkemedel är säkerheten, särskilt efter längre tids behandling, ofullständigt belyst för Intuniv, vilket motiverar uppföljande säkerhetsstudier och utbildningsmaterial. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsverkets värdering Adhd är ett heterogent tillstånd med behov av alternativa läkemedelsbehandlingar, särskilt av icke-centralstimulerande läkemedel. Intuniv har ingen centralstimulerande effekt och någon risk för missbruk eller beroende har inte identifierats. Som ett komplement till psykosocial behandling, med initial och uppföljande kontroll av kardiovaskulär status, sedering/somnolens och viktutveckling, kan Intuniv vara ett alternativ av värde till de barn och ungdomar för vilka centralstimulantia bedömts inte lämpliga av olika skäl. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket. 1. 2. 3. Wilens TE, Robertson B, Sikirica V, et al. A randomized, placebocontrolled trial of guanfacine extended release in adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2015; 54: 916–25. Hervas A, Huss M, Johnson M, et al. Efficacy and safety of extendedrelease guanfacine hydrochloride in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, controlled, Phase III trial. European Neuropsychopharmacology. 2014; 24: 1861–72. Newcorn JH, Harpin V, Huss M, et al. Extended-released guanfacine hydrocloride in 6–17-year olds with ADHD: a randomised-withdrawal maintenance of efficacy study. J. Child Psychol Psychiatry. 2016 Feb 12. doi:10.1111/jcpp.12492. [Epub ahead of print]. Litteratur Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns summerat i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 65 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat) ATC-kod: G04BE30 Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning, 25 mikrogram/2 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Evolan Pharma AB Datum för godkännande: 7 maj 2015 Godkännandeprocedur: Decentral procedur Indikation, dosering, administreringssätt Invicorp innehåller två aktiva substanser som tillsammans har gynnsam effekt vid erektil dysfunktion. Fentolamin är en kortverkande alfa-receptorantagonist och har en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur. Aviptadil är en vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP) som har en avslappnande effekt på glatt muskulatur i corpus cavernosa genom att påverka den venösa ocklusionen. Godkännandet av Invicorp baseras på bibliografiska data bestående av två placebokontrollerade fas III-studier (Dinsmore, 1999 och Sandhu, 1999). Invicorp är avsett för symtomatisk behandling av erektil dysfunktion med neurogen, vaskulär, psykogen eller blandad etiologi hos vuxna män. Injektionsfrekvensen bör inte överstiga en gång per dag eller tre gånger per vecka. Invicorp ska administreras genom direkt intrakavernös injektion. Det vanliga injektionsstället är längs den dorsolaterala delen av den proximala tredjedelen av penis. Synliga vener bör undvikas. Såväl sida som plats på penis ska ändras från en injektion till nästa. De första injektionerna av Invicorp måste ges av sjukvårdspersonal och efter korrekt utbildning kan Invicorp injiceras i hemmet. Patienterna bör kontrolleras regelbundet (till exempel var tredje månad), särskilt under den första tiden med egeninjicering. Effekt Inkluderade patienter var män med erektil dysfunktion sedan drygt ett år tillbaka som levde i en stabil heterosexuell relation. I Dinsmore-studien var medelåldern på inkluderade patienter 56,5 år (åldersspann 25–81 år), i Sandhu-studien 58,5 år (åldersspann 27–79 år). Följande etiologier till erektil dysfunktion fanns representerade: diabetes mellitus (16,5 % Dinsmore; 21,4 % Sandhu), neurogen (21,4 % Dinsmore; 0,01 % Sandhu) samt blandade etiologier (68,7 % Dinsmore; 78,9 % Sandhu). Tidigare provade terapier var intrakavernös injektion med alprostadil eller papaverin/fentolamin samt övrig behandling (yohimbin, penispump). I de två publicerade studierna undersöktes flera olika koncentrationer av aviptadil/fentolamin. Se Tabell I för information om antal patienter, antal injektioner samt andel med Grad 3-respons för Invicorp. Bakgrund Förstahandsmedel vid behandling av erektil dysfunktion är fosfodiesteras typ 5 (PDE5)-hämmare såsom sildenafil, tadalafil och vardenafil, vilka tas peroralt. Produkterna skiljer sig framför allt åt med olika lång effektduration. För de individer som inte får tillräcklig effekt med de perorala medlen kan alprostadil (uretralstift, injektionspreparat eller kräm) vara ett andrahandsalternativ. Tabell I. Andelen individer med en erektion som lämpar sig för vaginal penetration (Grad 3-respons) efter behandling med Invicorp; 25 µg VIP och 1,0 mg fentolamin eller 25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin. Studie Antal patienter (ITT analys) Antal injektioner Antal Grad 3-responders (%) Aktiv Placebo Aktiv Placebo Sandhu 1999 238 2 272 451 1 674 (74 %) 53 (12 %) Dinsmore 1999 105 1 017 207 747 (73 %) 26 (13 %) Tabell II. Andelen individer med en erektion som lämpar sig för vaginal penetration (Grad 3-respons) efter behandling med Invicorp; 25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin. Studie 66 Antal patienter (ITT analys) Antal injektioner Antal Grad 3-responders (%) Aktiv Placebo Aktiv Placebo Sandhu 1999 40 346 69 226 (65 %) 11 (16 %) Dinsmore 1999 29 259 52 180 (69 %) 8 (15 %) • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Dinsmore-studien pågick i sex månader, medan Sandhustudien inkluderade sex månaders behandling plus ytterligare sex månaders uppföljning. Effekt och säkerhet utvärderades med dagboksanteckningar i hemmet. Den dos (25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin) som valdes ut för godkännande av Invicorp studerades i en minoritet av totalt inkluderade patienter. Se Tabell II för information om antal patienter, antal injektioner samt andel med Grad 3-respons. Vid uppföljning (6 + 6 månader; Sandhu 1999) visade båda perioderna ett samstämmigt effektresultat. Någon toleransutveckling mot den kliniska effekten uppkommer inte. Patientens nöjdhet med produkten som sådan mättes med ett frågeformulär. Resultatet visade att mer än 85 % av patienterna var nöjda eller mycket nöjda med produkten. På frågor om livskvalitet angav mer än 81 % av patienterna, och mer än 76 % av deras partners, att deras livskvalitet hade förbättrats tack vare behandling med Invicorp. Effekten av Invicorp har enbart studerats på ett fåtal män över 75 år. Penisfibros, inklusive vinkling, kavernös fibros, fibrösa noduli och Peyronies sjukdom kan uppträda efter intrakavernös behandling med Invicorp och kan öka efter längre tids användning. Regelbunden uppföljning av patienterna, med noggrann undersökning av penis, rekommenderas för att upptäcka tecken på penisfibros eller Peyronies sjukdom. Behandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar penisvinkling, kavernös fibros eller Peyronies sjukdom. Invicorp ska användas med försiktighet hos patienter med svåra kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar. Säkerhet Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR) http://mri.medagencies.org/Human/product/Details/43787. Ansiktsrodnad är den vanligaste biverkan av Invicorp och rapporterades av 34–50 % av alla individer. Andra systemiska biverkningar är takykardi, huvudvärk och yrsel som alla rapporterades vid färre än 3,2 % av injektionerna. I sexmånaders-studien av Dinsmore rapporterades inga smärtor i penis, medan 0,5 % av patienterna i tolvmånadersstudien av Sandhu rapporterade smärtor i penis vid injektion. Någon ökad incidens av priapism (förlängd erektion), sågs inte med Invicorp. Patienterna bör instrueras att omedelbart kontakta läkare om en erektion varar en längre tid, till exempel fyra timmar eller längre. Andra lokala effekter (hematom med mera), relaterade till administreringssättet, uppvisade en likartad frekvens som placeboinjektionen. Läkemedelsverkets värdering Invicorp utgör ett andrahandsmedel till de patienter med erektil dysfunktion som inte kan använda fosfodiesteras typ 5-hämmare. Underlag för godkännandet Godkännandet baseras på publicerade data. 1. 2. Dinsmore W W, Gingell C, Hackett G, et al. Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int. 1999;83(3):274–9. Sandhu D, Curless E, Dean J, et al. A double blind, placebo controlled study of intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phenotolamine mesylate in a novel auto-injector for the treatment of nonpsychogenic erectile dysfunction. lnt J Impot Res. 1999;11(2):91–7. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 67 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Praxbind (idarucizumab) ATC-kod: V03AB37 Läkemedelsform, styrka: Injektions-/infusionsvätska, lösning, 2,5 g/50 ml Innehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbH Ombud: Boehringer Ingelheim AB Datum för godkännande: 24 november 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Praxbind är ett läkemedel för specifik reversering av dabigatran och är avsett för vuxna patienter behandlade med Pradaxa (dabigatranetexilat) när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs: • Inför akut kirurgi/brådskande procedurer • Vid livshotande eller okontrollerad blödning Rekommenderad dos Praxbind är 5 g (2 × 2,5 g/50 ml givet som injektion eller infusion). Verkningsmekanism Dabigatran (Pradaxa, dabigatranetexilat) är en trombinhämmare, indicerad som profylax och behandling av tromboemboliska tillstånd. Liksom alla preparat som hämmar trombosutveckling finns en blödningsrisk hos de patienter som behandlas. Praxbind har utvecklats för reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt. Praxbind består av idarucizumab, som är ett humaniserat monoklonalt antikroppsfragment, som binder till dabigatran med mycket hög affinitet, ungefär 300 gånger mer potent än dabigatrans bindningsaffinitet till trombin. Genom denna specifika och potenta bindning till dabigatran och dess metaboliter neutraliseras den antikoagulerande effekten. Praxbind har således ingen reverserande effekt på andra antikoagulantia, eftersom bindningen sker specifikt till dabigatran. Farmakokinetik Idarucizumab elimineras snabbt via njurarna med en total clearance på 47,0 ml/minut, en initial halveringstid på 47 minuter och en terminal halveringstid på 10,3 timmar. Dabigatrans terminala halveringstid är 12–14 timmar (längre vid nedsatt njurfunktion), vilket bör beaktas när man bedömer behovet av att ge Praxbind. Praxbind har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion, men eftersom Praxbind elimineras via njurarna förväntas inte leverfunktionen ha någon inverkan på kinetiken. Patienter med nedsatt njurfunktion Beroende på graden av nedsatt njurfunktion var total clearance reducerad jämfört med hos friska försökspersoner, vilket ledde till en ökad exponering för idarucizumab. Eftersom dabigatran också utsöndras primärt via njurarna ser man även en ökad exponering för dabigatran vid försämring av njurfunktionen. Baserat på data från farmakokinetiska studier och den uttalade reverseringen av dabigatrans antikoagulerande effekt, 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 verkar nedsatt njurfunktion inte ha någon betydelse för idarucizumabs reverserande effekt. Dock är erfarenheten begränsad hos dessa patienter. Effekt Tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas Istudier utfördes på 283 friska frivilliga försökspersoner (224 behandlade med idarucizumab, varav 117 hade förbehandlats med dabigatran). Praxbind hade ingen effekt på koagulationen hos de icke förbehandlade patienterna. Efter förbehandling med dabigatran reverserade doser på > 2 g Praxbind effekten av dabigatran, och effekt sågs redan efter fem minuter (medianvärde). En prospektiv, icke-blindad, icke-randomiserad studie utan kontrollarm (RE-VERSE AD) pågår för närvarande för att utvärdera behandling av vuxna patienter med livshotande eller okontrollerad dabigatranrelaterad blödning (grupp A) och patienter med dabigatranbehandling som behöver genomgå akut kirurgi eller brådskande procedurer (grupp B). En interimsanalys av data från 123 patienter (66 från grupp A och 57 från grupp B) har sammanställts. Medianåldern var 77 år och medianvärdet för kreatininclearance var 61 ml/minut. Könsfördelningen var jämn. De flesta patienter (> 89 %) från både grupp A och B uppnådde total reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt, mätt som dTT (utspädd trombintid) eller ECT (koagulationstid för ecarin), inom de första fyra timmarna efter att 5 g idarucizumab givits. Påtagliga tecken till reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt förelåg omedelbart efter given dos. I båda grupperna sågs normaliserad koagulation hos cirka 90 %. Säkerhet Säkerhetsprofilen har utvärderats hos 224 friska försökspersoner samt hos de första 123 patienterna i RE-VERSE AD. I RE-VERSE AD-studien skedde 26 dödsfall. Samtliga dessa dödsfall kunde tillskrivas antingen en komplikation till indexhändelsen eller hade samband med bakomliggande sjuklighet. Trombotiska händelser inträffade hos fem patienter i fas III-studien, varav ingen hade antitrombotisk behandling vid tiden för händelsen. I alla dessa fall kunde den trombotiska händelsen tillskrivas patientens underliggande medicinska tillstånd. Det finns inga kontraindikationer, interaktioner eller biverkningar identifierade. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tromboembolism och återinsättande av antitrombotika Man bör överväga att återinsätta antitrombotisk behandling så snart som möjligt, dabigatran dock tidigast efter 24 timmar. Annan antitrombotisk behandling (till exempel heparin, lågmolekylärt heparin) kan dock sättas in direkt efter att Praxbind givits, om patienten är stabil. Ärftlig fruktosintolerans Den rekommenderade dosen Praxbind innehåller 4 g sorbitol som hjälpämne, vilket kan anses vara en hög dos. För patienter med ärftlig fruktosintolerans har parenteral administrering av sorbitol förknippats med allvarliga biverkningar. För dessa patienter måste risken med att ge Praxbind vägas mot den potentiella fördelen med en sådan akutbehandling. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR), www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. Läkemedelsverkets värdering Praxbind är ett värdefullt tillskott som den första godkända produkten för reversering av dabigatrans antikoagulativa effekter. Man kan överväga att ge Praxbind vid större okontrollerad blödning eller vid behov av akut kirurgiskt ingrepp, eller annan brådskande procedur där betydande blödningsrisk föreligger. Om man överväger att ge Praxbind bör man i ställningstagandet beakta den vid normal njurfunktion relativt snabba eliminationen av dabigatran och eventuellt inkludera en akut uppskattning av dabigatran-effekten med till exempel aPTT. Den reverserande effekten av Praxbind är god och inträder snabbt. Inga biverkningar har hittills identifierats. Det är viktigt att bedöma behovet av återinsättning av antitrombotisk behandling för att undvika tromboembolism hos patienten. 2. 3. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511–20. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase I trial. Lancet. 2015;386:680–90. Glund S, Moschetti V, Norris S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015;113(5):943–51. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 69 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsmonografier för Kalydeco och Orkambi – två sjukdomsmodifierande läkemedel vid cystisk fibros Cystisk fibros (CF) är en ovanlig sjukdom som är autosomalt recessivt ärftlig, orsakad av mutationer i den gen som kodar för proteinet cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Proteinet är en kloridkanal och brist på fungerande CTRF leder till påverkad kloridtransport, så att sekretionen i olika körtlar förändras. Bland annat ses onormalt segt sekret i andningsvägarna och pankreas, vilket leder till pankreasinsufficiens. Det föds cirka 20 barn med CF i Sverige varje år. Totalt lider cirka 25 000 personer inom EU av CF varav cirka 650 personer i Sverige. Tidigare har behandling av CF varit understödjande med till exempel slemlösande läkemedel, antibiotika och pankreasenzym, men sedan några år tillbaka finns nu även sjukdomsmodifierande läkemedel tillgängliga för sjukdom orsakade av vissa mutationer. Mutationer av CFTR delas in i fem klasser beroende på hur de påverkar proteinsyntes och kloridkanalfunktion: • Klass I är så kallade stop codon mutations, vilka leder till att inget protein bildas. Klass II är mutationer som leder till protein med defekt konfiguration. • Klass III ger protein med defekt funktion. • Klass IV ger ett protein med viss begränsad funktion. • Klass V är mutationer som påverkar transkriptionen, vilket leder till att otillräcklig mängd protein bildas. Klass I–III leder till klassisk CF. Klass IV och V leder därför till mildare former av sjukdomen (1). Det finns idag två godkända sjukdomsmodifierande läkemedel och de innehåller substanserna ivakaftor och lumakaftor. Kalydeco innehåller ivakaftor och är indicerat för användning till patienter med de specifika mutationerna G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R samt R117H. Orkambi innehåller en kombination av ivakaftor och lumakaftor och är indicerat för behandling av CF orsakad av en specifik mutation, nämligen F508del (i båda allelerna), vilket är den vanligaste mutationen (förekommer hos cirka 70 % av alla CF-patienter). Dessa mutationer tillhör samtliga klass III, utom R117H som primärt tillhör klass IV eftersom det trots defekt reglering har viss kvarstående funktion. Ivakaftor verkar genom att förstärka CTRF vilket leder till förbättrad kloridtransport, medan lumakaftor bidrar till att mer protein transporteras ut till cellmembranet. Godkännandena av Kalydeco och Orkambi baseras på studier där effekten främst har mätts som påverkan på lungfunktion. Även effekten på svettest och viktuppgång hos barn bedömdes viktiga. Kalydeco tabletter har marknadsförts en tid, men det har tillkommit en ny beredningsform till barn (granulat i dospåse) sedan det ursprungliga godkännandet, och flera nya mutationer har tillkommit i indikationslistan. Orkambi tabletter är en ny produkt som planeras att marknadsföras i Sverige under året (2016). För mer information om dessa båda läkemedel samt Läkemedelsverkets värdering, se de produktspecifika monografierna på följande sidor. Litteratur 1. Proesmans, et al. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr 2008:167;839–49. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Kalydeco (ivakaftor) ATC-kod: R07AX02 Läkemedelsform, styrka: Filmdragerade tabletter, 150 mg, och granulat i dospåse, 50 och 75 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Vertex Pharmaceuticals Europe Limited Datum för godkännande: 23 juli 2012 (tabletter) och 15 december 2015 (granulat i dospåse) Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Bakgrund Kalydeco är indicerat för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 2 år och äldre som har en av följande regleringsmutationer (klass III) i genen som kodar för CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R. Kalydeco tabletter är också indicerat för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 18 år och äldre som har en R117H-mutation. Kalydeco bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad metod för genotypning användas innan behandling inleds, för att bekräfta förekomsten av en av de ovan angivna mutationerna (klass III) eller en R117H-mutation i minst en allel av CFTR-genen. Den fas av poly-T-varianten som identifierats med R117Hmutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska rekommendationer. Den rekommenderade dosen för vuxna och barn från 6 års ålder är 150 mg som tas oralt som tabletter var tolfte timme (300 mg total daglig dos). För barn över 2 år som väger mindre än 25 kg finns en speciell beredningsform, granulat i dospåse. Den lägre dosen (50 mg två gånger dagligen) ges till barn som väger mindre än 14 kg och den högre dosen (75 mg två gånger dagligen) ges till barn som väger mellan 14 och 25 kg. Kalydeco ska tas i samband med mat som innehåller fett. Mat som innehåller grapefrukt eller pomerans ska undvikas. En reducerad dos på 150 mg en gång dagligen rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Det finns ingen erfarenhet av att använda Kalydeco till patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Användning av Kalydeco till dessa patienter rekommenderas därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara 150 mg varannan dag. Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska Kalydeco administreras med en dos på 150 mg två gånger per vecka. Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare (till exempel flukonazol och erytromycin) ska Kalydeco administreras med en dos på 150 mg en gång per dag. För fullständig information om doseringen se sektion 4.2 i produktresumén. Den aktiva substansen i Kalydeco är ivakaftor som är det första godkända läkemedlet som modifierar sjukdomsbilden vid cystisk fibros. Vid cystisk fibros föreligger en eller flera mutationer i genen som kodar för proteinet cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), vilket är en kloridkanal. Vid brist på detta protein eller vid defekter som gör att kloridkanalen inte fungerar, förändras sekretionen i olika körtlar så att slemmet får ökad viskositet till exempel i andningsvägarna och i pankreas. Ivakaftor har effekt vid vissa specifika mutationer av klass III (defekt funktion hos proteinet) samt R117H som tillhör klass IV (nedsatt funktion hos proteinet). Ivakaftor verkar genom att förstärka CFTR, vilket medför att kloridtransporten förbättras. Den exakta mekanismen har inte klarlagts helt. Verksam beståndsdel Den aktiva beståndsdelen ivakaftor är akiral. Substansen är mycket svårlöslig i vatten (pH 1–7). Figur 1. Ivakaftor. Farmakokinetik Exponeringen av ivakaftor ökade ungefär 2- till 4-faldigt när det gavs med mat som innehöll fett. Därför ska ivakaftor administreras i samband med fet mat. Halveringstiden i plasma är cirka 12 timmar. Ivakaftor metaboliseras i stor utsträckning hos människa och utsöndras främst i faeces i metaboliserad form. Därmed krävs ingen dosreduktion vid njursjukdom, medan en reducerad dos rekommenderas vid nedsatt leverfunktion. Behandling av patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats. Ivakaftor metaboliseras främst av CYP3A och är mycket känsligt för interaktioner med hämmare och inducerare av CYP3A (se produktresumén sektion 4.2 och 4.5). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 71 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Effekt G551D-mutationen Vid det ursprungliga godkännandet fanns data som stöd för effekt och säkerhet för en specifik klass III-mutation i CFTRgenen, nämligen G551D. Detta är den vanligaste mutationen i klass III (motsvarande cirka 80 % av dem som har klass IIImutationer, vilket i sin tur är cirka 5 % av alla som har cystisk fibros). Detta godkännande baseras på fyra fas II-studier och tre fas III-studier varav en är en öppen studie som bedömde långtidssäkerhet. I den primära dosbestämningsstudien undersöktes fyra olika doser, 25 mg, 75 mg, 150 mg och 250 mg, mot placebo. I studien inkluderades 39 vuxna patienter (medelålder 30 år) med G551D-mutation i åtminstone en allel av CFTR-genen. De hade en lungfunktion mätt som FEV 1 på i genomsnitt 56 % av förväntat värde. Patienterna behandlades under 28 dagar med olika doser i olika delar av studien. Primär utvärderingsvariabel var säkerhet men även olika effektparametrar bedömdes. Förbättrad lungfunktion jämfört med placebo observerades med doserna 75, 150 och 250 mg, utan skillnad mellan dosnivåerna. Dosen 150 mg två gånger dagligen valdes till det fortsatta kliniska utvecklingsprogrammet. I fas III-studierna utvärderades dosen 150 mg i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutation i åtminstone en allel av CFTR-genen. Totalt inkluderades 167 individer i åldrarna 12–53 år i en studie och 52 individer från 6 års ålder upp till 12 år i en annan studie. Patienterna hade en lungfunktion mätt som FEV 1 på 40–90 % av förväntat värde. Ungefär lika många män som kvinnor inkluderades i studierna. Patienterna fick behandlingen som tillägg till sin sedan tidigare ordinerade CF-medicinering (till exempel dornase alfa och tobramycin). Det primära effektmåttet var FEV 1 uttryckt som procent av förväntat värde vid 24 veckor. Resultatet för det primära effektmåttet samt utvalda sekundära effektmått visas i Tabell I och II. Behandlingen med ivakaftor gav en tydligt förbättrad lungfunktion som är kliniskt relevant vid 24 veckor. Effekten var likartad vid 48 veckor. Tabell I. Resultat – barn från 12 års ålder och vuxna (Studie 102). Effektmått (skillnad från baslinjen) Ivakaftor (n = 83) Placebo (n = 78) Skillnad (95 % KI) FEV1 % av förväntat värde 24 veckor 10,4 –0,2 10,6 (8,6;12,6) 48 veckor 10,1 –0,4 24 veckor –47,93 –0,77 10,5 (8,5;12,5) –47,9 (–51,3;–44,5) 48 veckor –48,7 –0,58 24 veckor 2,95 0,21 48 veckor 3,11 0,40 Kloridhalt i svett (mmol Cl/l) Kroppsvikt (ökning från baslinjen; kg) –48,1 (–51,5;–44,7) 2,8 (1,8;3,7) 0,46 (0,28;0,73) Tabell II. Resultat – barn från 6 upp till 12 års ålder (Studie 103). Effektmått (skillnad från baslinjen) Ivakaftor (n = 26) Placebo (n = 25) Skillnad (95 % KI) FEV1 % av förväntat värde 24 veckor 12,6 0,13 12,5 (6,6;18,3) 48 veckor 10,7 0,68 10,0 (4,5;15,5) 24 veckor –55,5 –1,2 –54,3 (–61,8;–46,8) 48 veckor –56,0 –2,6 –53,5 (–69,9;–46,0) 24 veckor 3,7 1,8 1,9 (0,9;2,9) 48 veckor 5,9 3,1 2,8 (1,3;4.2) Kloridhalt i svett (mmol Cl/l) Kroppsvikt (ökning från baslinjen; kg) 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Viktiga sekundära effektmått var kloridhalt i svett (vid så kallat svettest) och viktökning (framför allt hos barn). Tydliga skillnader sågs för dessa parametrar. Resultaten visade även att den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV 1 var 0,37 liter i ivakaftorgruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studien med barn (≥ 12 år) och vuxna och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studien med barn (6 år upp till 12 år). I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor. Tabell III. Resultat för övriga klass III-mutationer. Ivakaftor N = 38 Placebo N = 37 Jämförelse (95 % KI) FEV1 % av förväntat värde Baslinje 76,4 79,3 Skillnad efter 8 veckor +7,49 –3,19 Baslinje 22,2 22,5 Ökning efter 8 veckor 0,68 0,016 10,7 (7,26;14,1) BMI (kg/m2) Andra klass III-mutationer Det ursprungliga godkännandet har utökats till att omfatta även patienter med andra klass III-mutationer än G551D, nämligen G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N och S549R. Detta skedde baserat på studien VX12-770-111, som var en randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie med cross-over design. Studien inleddes med en placebokontrollerad period på 8 veckor följt av 4–8 veckors uppehåll, och därefter byte av behandlingsgrupp för en ny 8-veckorsperiod. Patienterna var av båda könen och hade CF orsakad av någon av de aktuella mutationerna (minst en allel och klinisk sjukdom). Patienter med akut luftvägsinfektion, njurskada eller leverpåverkan var exkluderade. Totalt randomiserades 39 patienter och 36 fullföljde studien. Medelåldern var 21,7 år (6 till 47 år), och patienterna var relativt jämnt fördelade mellan de olika mutationerna (2–8 patienter av varje typ). FEV 1 var i genomsnitt 78 % av förväntat värde (43–119, varav 33 % hade ett värde under 70 %). BMI vid studiestart var i genomsnitt 22,1 kg/m 2. Den primära utvärderingsvariabeln var skillnad från baslinjen efter 8 veckor (fas 1) respektive 24 veckor (fas 2) i FEV 1, uttryckt som procent av förväntat värde. Bland de sekundära variablerna fanns bland annat ändring i kroppsvikt och svettest. Data på lungfunktion och BMI presenteras i Tabell III. Övriga utvärderingsvariablar gav likartad resultatbild. Effekten var påtaglig trots den relativt korta behandlingsperioden. Barn (6–12 år) visade något sämre resultat i FEV 1 uttryckt som procent av förväntat värde (en ökning med 5,2 % ) jämfört med ungdomar (9,2 %) och vuxna (8,7 %). Det var dock få barn i studien (n = 8) och resultaten kan delvis bero på svårigheten att mäta lungfunktion hos barn. Resultaten varierade något mellan de olika mutationerna men antalet i varje grupp är liten (Tabell IV). För mutationen G970R sågs endast marginell effekt utan att detta gick att förklara med faktorer i individernas sjukdomsförlopp och denna mutation är därför inte inkluderad i den godkända indikationen. R117H-mutationen R117H är en typ av mutation som normalt klassificeras som klass IV (nedsatt funktion hos proteinet men viss kvarstående kloridjonstransport), men som även ger ett delvis defekt protein vilket bör kunna påverkas positivt av ivakaftor. Cirka 2–3 % av alla CF-patienter har R117H. Sjukdomen har vid denna mutation ett jämförelsevis milt förlopp med liten eller ingen lungfunktionsnedsättning före vuxen ålder. Den förväntade livslängden uppskattas till cirka 10 år längre i genomsnitt jämfört med klass III-mutationerna. 0,66 (0,34;–0,99) Tabell IV. Effekt baserat på mutationstyp. Mutation (n) FEV1 % av förväntat värde (medelvärde vid 28 veckor) G178R (n = 5) 8,4 S549N (n = 6) 11,3 S549R (n = 4) 5,2 G551S (n = 1) 3,1 G970R (n = 4) 2,6 G1244E (n = 5) 8,4 S1251N (n = 8) 8,7 S1255P (n = 2) 3,1 G1349D (n = 2) 19,7 Patienter med R117H-mutationen som studerades i studie VX11-770-110, som var en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie, inkluderade vuxna och barn över 6 år. Patienterna som inkluderades var antingen homozygota avseende R117H eller hade en mutation på den andra allelen som inte svarade på ivakaftor (vanligen F508del). Den primära utvärderingsvariabeln var densamma som i tidigare studier, det vill säga FEV 1 uttryckt som procent av förväntat värde. FEV 1 beräknades som skillnaden mellan baslinjen och vecka 24. Ett flertal sekundära variabler mättes också, däribland svettest och BMI. Studien inkluderade 70 patienter som randomiserades 1:1 till ivakaftor eller placebo. Patienterna var 6–68 år gamla (medelvärde 31 år), lika fördelade mellan könen. FEV 1 var i genomsnitt 73 % av förväntat värde (33–105). Studien inkluderade 17 barn, 6–11 år och två ungdomar. De barn som inkluderades hade ingen lungfunktionsnedsättning (mätt som FEV1). Den genomsnittliga skillnaden i FEV 1 mellan ivakaftor och placebo var blygsam. Vid vecka 24 hade FEV 1 ökat 2,57 % i testgruppen och 0,46 % i placebogruppen, en skillnad I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 73 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA på 2,11 % (95 % KI: [–1,13;5,35]). Skillnaden uppmättes hos vuxna då barnen inte hade någon mätbar lungpåverkan under studien och en post hoc-analys indikerade att skillnaden var statistiskt signifikant för gruppen över 18 år. En av de sekundära variablerna var svettest och effekten mätt som kloridhalt skilde sig mer påtagligt mellan grupperna. En responder-analys visade, att i gruppen som hade en minskning av kloridhalten på mer än 20 mmol/l fanns 62 % av patienterna i testgruppen och bara 3 % (en patient) i placebogruppen. Siffrorna är omvända för gruppen med en kloridhalt på mindre än 5 mmol/l, där 3 % (en patient) fanns i testgruppen och 63 % i placebogruppen. Ingen skillnad i BMI sågs, vilket var väntat då patienterna i allmänhet var normalviktiga vid studieinklusion. Efter att ha bedömt all tillgänglig information sammantaget beslutades att Kalydeco kunde godkännas även för patienter med mutationen R117H. Dock begränsades godkännandet till vuxna (> 18 år). Barn < 6 år Målpopulationen var ursprungligen vuxna och (undantaget R117H) barn över 6 år. År 2015 tillkom även granulat i två styrkor, vilket möjliggör behandling av yngre barn (2–6 år som väger mindre än 25 kg). Huvudsakligen vilar därför godkännandet för de små barnen på extrapolering av data från vuxna och äldre barn, baserat på farmakokinetik. Exponeringen hos de små barnen motsvarar ungefär den hos ungdomar och vuxna, vilket är något lägre än exponeringen för barn 6–12 år som doserats enligt godkänd produktinformation. Biotillgängligheten hos den nya formuleringen motsvarar den hos tabletterna varför doseringarna är direkt jämförbara. Studien där kinetikdata samlades in (VX11-770-108) var en öppen fas 3-studie, som inkluderade barn 2–5 år med någon av de klass III-mutationer som Kalydeco var godkänt för sedan tidigare. Barnen doserades med 50 mg om de vägde < 14 kg och annars 75 mg. Studien var primärt designad för att dokumentera säkerhet och kinetik men även effektdata i form av svettest och kroppsvikt registrerades. Totalt inkluderades 34 patienter varav kinetikdata samlades in från 9 patienter. Kloridhalten (svettest) vid studiestart var 93 mmol/l i den grupp som fick 50 mg ivakaftor och 100 mmol/l för de större barnen. Svettestet var det viktigaste diagnostiska kriteriet då lungsjukdom är svårt att värdera hos så små barn. Det bedömdes dock att över 90 % av barnen hade lungpåverkan. Kloridhalten minskade med i genomsnitt 47 mmol/l, en skillnad som var påtaglig redan efter två veckors behandling och som kvarstod under de 24 veckorna. Kroppsvikten ökade under studien i genomsnitt med 1,0 kg för de mindre barnen och 1,5 kg för de större. Överlag tyder resultaten på en effektnivå motsvarande den hos äldre barn och vuxna samt att en positiv effekt på till- 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 växt observerades. Någon direkt utvärdering av effekten är dock svår att göra då studien saknade kontrollgrupp. Lungfunktionen var svårt att bedöma hos barnen och resultaten är osäkra. I en uppföljningsstudie följs barnen avseende lungfunktion under sex år. Säkerhet Den totala databasen för säkerhet utgjordes vid det initiala godkännandet av totalt 700 exponerade individer, varav 324 individer med CF, som erhållit åtminstone en dos av ivakaftor. I senare studier har ett hundratal patienter tillkommit. De vanligaste biverkningarna var övre luftvägsinfektioner, nasofaryngit, nästäppa, halsont, huvudvärk, yrsel, buksmärta, diarré och utslag, varav de flesta var lika vanliga i placebogruppen. Yrsel samt huvudvärk var något mer förekommande i patientgruppen behandlad med ivakaftor, och även vissa allvarligare fall har beskrivits i data från övervakningen efter godkännandet. Även bronkospasm registrerades i studierna men var lika vanligt i placebogruppen. I studie VX11-770-108 noterades vissa fall av förhöjda transaminasvärden hos de yngsta barnen. Det är oklart om det finns någon koppling till behandlingen, eftersom förhöjda levervärden är relativt vanliga hos små barn med CF och det inte fanns någon kontrollgrupp i studierna. Leverpåverkan som en möjlig biverkan av behandling kommer dock att studeras. Det finns överlag begränsat med långtidsdata på säkerhet och effekt. Långtidsstudier pågår (2016). Läkemedelsverkets värdering Kalydeco utgör ett mycket värdefullt tillskott för behandling av cystisk fibros (CF) för patienter som har en av de klass III-mutationer för vilka effekt kunnat visas, vilket dock bara är en mindre del av det totala antalet patienter med CF. Patienter med en R117H-mutation kan också ha nytta av behandlingen, men effekten är mer blygsam vid denna mutation, som dock har långsammare sjukdomsförlopp. Sjukdomen är ovanlig och endast relativt små studier har kunnat genomföras. Kalydeco har därför godkänts med en relativt liten säkerhetsdatabas, men de data som finns väcker ingen specifik oro. Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. För mer information se European public assessment report (EPAR) som publicerats på www.ema.europa.eu. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Orkambi (lumakaftor/ivakaftor) ATC-kod: R07AX30 Läkemedelsform, styrka: 200 mg/125 mg filmdragerade tabletter Innehavare av godkännande för försäljning: Vertex Pharmaceuticals Europe Limited Datum för godkännande: 1 december 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur. Marknadsförs inte vid publiceringstillfället. Indikation, dosering Orkambi är indicerat för behandling av cystisk fibros (CF) hos patienter från 12 år och äldre som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen. Orkambi bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Rekommenderad dos är två tabletter som tas var tolfte timme. Orkambi ska tas i samband med mat som innehåller fett. För information om dosering till speciella patientgrupper se produktresumén. Bakgrund Orkambi innehåller två aktiva substanser, ivakaftor och lumakaftor. Ivakaftor är aktiv substans även i Kalydeco som var det först godkända sjukdomsmodifierande läkemedlet vid cystisk fibros och som godkänts för behandling av CF orsakad av ett antal klass III-mutationer samt R117H. Vid cystisk fibros föreligger en eller flera mutationer i genen som kodar för Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), vilket är en kloridkanal. Vid brist på proteinet eller vid defekter som gör att kanalen inte fungerar förändras sekretionen i olika körtlar så att slemmet får ökad viskositet till exempel i andningsvägarna och i pankreas. Kliniskt verkar ivakaftor genom att öka aktiviteten i kloridkanalen. Den exakta mekanismen har inte klarlagts helt. Ivakaftor har dock inte visats vara effektivt vid mutationen F508del, vilken är den vanligast förekommande vid cystisk fibros. För att få effekt vid denna mutation har ivakaftor i Orkambi kombinerats med lumakaftor, som verkar genom att förbättra bearbetning och transport av CFTR i cellen. Därigenom ökar antalet kloridkanaler vid cellytan. Lumakaftor som ensam behandling har inte tillräcklig effekt vid någon undersökt mutation men fungerar på F508del genom att komplettera effekten av ivakaftor i den fasta kombinationen. Godkännandet är från 12 år då data på effekt och säkerhet hos yngre barn är otillräckliga. Studier hos yngre barn pågår (2016). Verksam beståndsdel De aktiva beståndsdelarna är lumakaftor och ivakaftor. Båda substanserna är akirala. Substanserna är mycket svårlösliga i vatten (pH 1–8 för lumakaftor och pH 1–7 för ivakaftor). Figur 1. Lumakaftor. Figur 2. Ivakaftor. Farmakologi Exponeringen av substanserna ökar påtagligt när de ges med mat med hög fetthalt. Därför ska Orkambi administreras i samband med mat som innehåller fett. Ivakaftor metaboliseras i stor utsträckning hos människa och utsöndras främst i faeces i metaboliserad form. Metabolismen sker främst via CYP3A och ivakaftor är mycket känsligt för interaktioner med hämmare och inducerare av CYP3A. Substansen är även en hämmare av PgP. Lumakaftor elimineras huvudsakligen oförändrat i feces. Det är en potent inducerare av CYP3A, vilket gör att de båda substanserna i kombinationen interagerar kinetiskt med varandra. Ivakaftor ges i högre dos (250 mg 2 gånger dagligen) i Orkambi jämfört med 150 mg 2 gånger dagligen när det ges som monoterapi i läkemedlet Kalydeco. Trots detta är exponeringen för ivakaftor högre när det ges som monoterapi. Ur ett PK/PD-perspektiv är dock den valda dosen för Orkambi adekvat då ivakaftor har högre affinitet för F508del-CFTR än för till exempel G551D-CFTR, en mutation där monoterapi är indicerat. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 75 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Eftersom lumakaftor är en stark inducerare av CYP3A4 kommer exponeringen för vissa andra läkemedel som ges samtidigt att minska. Dosjusteringar kan bli nödvändiga för läkemedel som är substrat för CYP3A och vissa kombinationer med känsliga CYP3A-substrat eller CYP3A-substrat med ett snävt terapeutiskt index bör undvikas helt. Orkambi behöver inte dosreduceras vid njursjukdom, medan en reducerad dos rekommenderas vid nedsatt leverfunktion. Behandling av patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats. Viss osäkerhet finns vad gäller möjlig farmakologisk effekt hos vissa metaboliter av ivakaftor. Därför har företaget fått i uppdrag att vidare studera substansens farmakologi i studier efter godkännandet. Effekt Totalt bestod utvecklingsprogrammet av 17 kliniska studier varav fem var fas II/III-studier med CF-patienter. En av dessa är en långtidsstudie som fortfarande pågår. I inledande studier konstaterades att lumakaftor som monoterapi inte gav några kliniskt relevanta effekter. En marginell effekt sågs på svettest (mätning av kloridhalt i svett), men ingen effekt på lungfunktion efter 4 veckor. Vid kombination med ivokaftor sågs viss effekt på lungfunktion, bäst i gruppen som fått 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 2 gånger dagligen. Ivakaftor som monoterapi studerades inte då det är känt sedan tidigare att denna substans inte är effektiv vid F508del-CFTR. Två pivotala fas III-studier presenterades med ansökan. De båda studierna (numrerade 103 och 104) hade liknande design. Båda var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier som inkluderade patienter äldre än 12 år, som var homozygota avseende F508del-CFTR. Orkambi gavs som tillägg till gängse understödjande behandling. Den primära utvärderingsvariabeln var skillnad från baslinjen för FEV 1 (uttryckt som procent av förväntat värde) vid 24 veckor. Bland de sekundära variablerna sågs bland annat antal lungexacerbationer (definierat som behov av ny eller intensifierad antibiotikabehandling) under samma tidsperiod. Drygt 180 patienter inkluderades i varje behandlingsarm per studie, jämnt fördelade mellan könen. Medelåldern var 22 år och cirka 30 % var 12–18 år. FEV 1 var i genomsnitt cirka 60 % av förväntat värde (cirka 6 % av patienterna låg under 40 %). Förbättringen i lungfunktion var snabb men måttlig, med en ökning av FEV1 med cirka 3 % efter 2 veckor. Effekten kvarstod till slututvärderingen efter 24 veckor (Tabell I och Figur 1). Vid godkännandet fanns inga resultat från studier längre än 24 veckor men patienterna i studierna 103 och 104 ingår i en ännu (2016) pågående uppföljningsstudie där långtidssäkerhet och effekt studeras. Tabell I. Resultat vid primär utvärdering. Studie 103 Aktiv arm 600 mg/250 mg × 2 (n = 183) Studie 104 Placebo (n = 184) Poolad analys Aktiv arm 600 mg/250 mg × 2 (n = 185) Placebo (n = 187) Aktiv arm 600 mg/250 mg × 2 (n = 368) Placebo 3,00 –0,32 (n = 371) FEV1 % av förväntat värde (genomsnittligt värde vid mätningar efter 16 och 24 veckor) Skillnad från baslinjen 3,59 Skillnad mot placebo (95 % KI) –0,44 2,46 4,03 (2,62;5,44) –0,15 2,62 (1,18;4,06) 3,32 (2,31;4,33) Antal exacerbationer under studieperioden Antal exacerbationer per år 0,77 Frekvenskvot (95 % KI) 1,07 0,82 0,719 (0,517;0,999) 1,18 0,80 0,691 (0,519;0,921) 1,14 0,70 (0,564;0,872) BMI (kg/m2) Skillnad från baslinjen Skillnad mot placebo (95 % KI) 76 • 0,34 0,19 0,48 1,16 (–0,04;0,35) I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 0,07 0,41 (0,23;0,59) 0,41 0,13 0,28 (0,15;0,41) L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 1. Förbättring av lungfunktionen i studie 103 och 104. 6 5 Skillnad från baslinjen i FEV1 * 4 3 2 1 0 –1 Baslinje –2 Placebo Dag 15 Vecka 4 Vecka 8 Vecka 16 Vecka 24 LUM 600 mg qd/IVA 250 mg q12h *Uttryckt som % av förväntat värde (+/– 95% konfidensintervall). Säkerhet Utvärderingen av säkerheten för Orkambi baseras dels på kunskapen från Kalydeco där ivakaftor ingår som monokomponent, dels på utvecklingsprogrammet för Orkambi. Den viktigaste databasen utgörs av de två placebokontrollerade studierna där 116 patienter exponerats i 48 veckor för Orkambi (inräknat data från den ännu pågående uppföljningsstudien). Biverkningsprofilen är svårbedömd då patienterna behandlas med flera olika läkemedel samtidigt, och negativa effekter under behandling är rapporterade för över 95 % av patienterna, även i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna som förekom oftare i den behandlade gruppen än i placebogruppen var dyspné (14,0 % mot 7,8 %), onormal andning (9,8 % mot 5,9 %), flatulens (6,0 % mot 3,0 %) och hudutslag (5,6 % mot 1,9 %). Biverkningarna var i allmänhet av mild eller måttlig svårighetsgrad. På grund av risken för påverkad andning bör dock inte behandling inledas under en pågående exacerbation. Då lumakaftor är en stark inducerare av CYP3A finns en risk för kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel. Reducerad effekt kan förväntas av ett antal läkemedel om de ges samtidigt med Orkambi (se produktresumén för detaljer). Ett observandum är risken för försämrad effekt av hormonell antikonception. I studierna var menstruationsrubbningar vanligare i den behandlade gruppen än i placebogruppen och då framför allt hos den grupp kvinnor som använde hormonella preventivmedel. Läkemedelsverkets värdering Med Orkambi utökas möjligheten till sjukdomsmodifierande behandling vid cystisk fibros till att omfatta även den vanligaste mutationen F508del. Orkambi är därför ett värdefullt tillägg till understödjande behandling vid diagnostiserad förekomst av denna mutation. Effekten tycks inte lika uttalad som vid behandling av patienter med de klass III-mutationer där ivakaftor i monoterapi är indicerat. Sjukdomen är ovanlig och endast relativt små studier har kunnat genomföras. Orkambi har därför godkänts med en relativt liten säkerhetsdatabas, men de data som finns tyder inte på något säkerhetsproblem vid sidan av risken för kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 77 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Rixubis ingår i högkostnadsskyddet Rixubis (nonakog gamma) för behandling av blödningsrubbningar hos patienter med hemofili B ingår i högkostnadsskyddet. Rixubis är ett rekombinant framställt faktor IX-preparat (ett läkemedel framställt via DNA-teknik) som används för att behandla och förebygga blödningar hos patienter med hemofili B. Dessa patienter har en brist på koagulationsfaktor IX, vilket resulterar i spontana blödningar och blödningar vid trauma. Rixubis har visat sig vara effektivt när det gäller att behandla och förebygga blödningsepisoder, med liknande effekt som andra faktor IX-produkter. Säkerhetsprofilen för Rixubis har också ansetts vara likartad med andra faktor IXprodukter. Det finns en rekombinant framställd faktor IX-produkt på marknaden idag, Benefix. Det ansökta priset för Rixubis ligger i nivå med det för Benefix. Beslutet gäller från och med den 19 mars 2016. Entresto ingår i högkostnadsskyddet för gällande indikation Entresto (sakubitril/valsartan) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning till gällande indikation: Kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion. Orsaken till begränsningen är att nyttan av läkemedlet ska prövas även för nya indikationer. Entresto har i den studie som ligger till grund för läkemedlets godkännande jämförts med ACE-hämmaren enalapril. I studien ingick drygt 8 000 patienter där hjärtoch kärlrelaterad död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt studerades. Resultatet från studien visade att behandling med Entresto reducerade risken att dö eller bli inlagd på sjukhus på grund av hjärtsvikt, jämfört med behandling med ACE-hämmare. TLV bedömer dock att det finns en del osäkerheter kring hur studien är utformad samt för resultaten från några av studiens subgrupper. TLV, landstingen och företaget Novartis, som marknadsför Entresto, har haft överläggningar som resulterat i att landstingen och Novartis har träffat en sidoöverenskommelse för Entresto. Vid dessa överläggningar har osäkerheter kring effekten av läkemedlet i klinisk vardag samt hur många patienter som är aktuella för behandling diskuterats. Den sidoöverenskommelse som har tecknats innebär att företaget och landstingen delar på de osäkerheter som rör antal patienter som kan förväntas få behandling med Entresto. För att öka kunskapen om hur Entresto används ska företaget även komma in med uppföljningsdata. Beslutet gäller från och med den 1 april 2016. Toujeo ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Toujeo (insulin glargin) ingår i högkostnadsskyddet för behandling av vuxna patienter med typ 2-diabetes där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. TLV finner vidare att Toujeo, i likhet med Abasaglar och Lantus, är ett kostnadseffektivt förstahandsval vid behandling av typ 1-diabetes och ska därför subventioneras utan begränsning för denna patientgrupp. Den aktiva substansen i Toujeo är insulin glargin 300, vilket är en långverkande insulinanalog med ny beredningsform av insulin glargin 100 (Lantus). Den högre koncentrationen hos Toujeo medför en lägre injektionsvolym, vilket kan vara en stor fördel hos patienter med höga insulindoser. Det krävs vidare 10–18 % högre dos (räknat i antal enheter) av Toujeo i jämförelse med Lantus, för att åstadkomma likvärdig effekt på HbA1c-värdet. Det har gjorts fyra grundläggande kliniska studier i vilka det gjorts direkta jämförelser mellan Toujeo och Lantus. Studierna visar att Toujeo, i fråga om sänkning av blodsockernivån (mätt i HbA1c), inte har sämre klinisk effekt än Lantus. Hypoglykemier kan uppstå om insulindosen överskrider behovet. Toujeo har i studierna visat sig leda till en något lägre frekvens av hypoglykemier hos diabetes typ 2-patienter. Detta har dock inte visats för diabetes typ 1patienter. TLV bedömer att Abasaglar (insulin glargin) är ett relevant jämförelsealternativ. TLV anser vidare att prisförhållandet mellan Toujeo och de medellångverkande insuliner som används i första hand vid typ 2-diabetes är liknande dem för Lantus och Abasaglar. Beslutet gäller från och med den 23 mars 2016. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 T LV Benepali ingår i högkostnadsskyddet Benepali (etanercept) för behandling av reumatoid artrit, psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axial spondylartrit) och plackpsoriasis ingår i högkostnadsskyddet. Benepali är godkänt som biosimilar med Enbrel som referensprodukt. Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har Benepali i enlighet med EU:s krav för biosimilarer, en kvalitets-, säkerhets- och effektprofil som är jämförbar med profilen för Enbrel. Benepali finns som lösning i förfylld spruta och lösning i förfylld injektionspenna. Företaget har ansökt om ett pris som innebär 10 procent lägre behandlingskostnad än den för Enbrel. Nationellt återbäringsavtal TLV, landstingen och företaget Biogen, som marknadsför Benepali, har haft överläggningar som resulterat i att landstingen och Biogen har kommit överens om ett återbäringsavtal för Benepali. Samtidigt har landstingen och läkemedelsföretagen också kommit överens om återbäringsavtal för konkurrenten Enbrel (etanercept). Den produkt som ger lägst behandlingskostnad är Benepali. Beslutet gäller från och med den 19 mars 2016. Ändrad begränsning för subvention av Simponi TLV omprövade hösten 2015 subventionsstatus för TNFalfa-hämmare och subventionen för Simponi (golimumab) begränsades. Nu har priset på Simponi sänkts, vilket medför att läkemedlet endast har begränsad subvention vid nyinsättning vid ulcerös kolit och inte som tidigare vid både ulcerös kolit och reumatoid artrit. Beslutet gäller från den 18 februari 2016. Nya begränsningar i subventionen av prostaglandinanaloger TLV har omprövat subventionen för samtliga ögondroppar som enbart innehåller prostaglandinanaloger. Travatan (travoprost), Izba (travoprost), Taflotan (tafluprost) och Lumigan (bimatoprost) med och utan konserveringsmedel får begränsad subvention efter att priserna har sänkts. Monoprost (latanoprost) är kvar i högkostnadsskyddet med ny förenklad begränsning. Latanoprost i konserverad form fortsätter att ingå med generell subvention. Prostaglandinanaloger används för behandling av glaukom med öppen kammarvinkel samt vid okulär hypertension. TLV har bedömt att den trycksänkande effekten för de olika prostaglandinanalogerna är jämförbar. Den enda skillnad i biverkningsprofil som visats är till fördel för latanoprost som också har lägst pris. Mot bakgrund av att läkemedlen är jämförbara och att det tidigare fanns omotiverade prisskillnader mellan de olika prostaglandinanalogerna startades omprövningen av prostaglandinanaloger. Begränsningen av produkterna Travatan, Izba och Lumigan som innehåller konserveringsmedel innebär att läkemedlen vid nyinsättning endast subventioneras för patienter som provat latanoprost. Detta eftersom latanoprost kostar mindre än samtliga andra produkter. Begränsningen av produkterna Taflotan och Lumigan utan konserveringsmedel innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter som inte tolererar konserveringsmedel och vid nyinsättning endast för patienter som har provat latonoprost. Detta eftersom de okonserverade prostaglandinanalogerna kostar mer än de konserverade och Monoprost (latanoprost) kostar mindre än de andra okonserverade produkterna. Den befintliga begränsningen av produkten Monoprost har förenklats och innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter som inte tolererar konserveringsmedel. Latanoprost i konserverad form fortsätter dock att ingå med generell subvention. Begränsningarna trädde i kraft den 2 april 2016. Vertisan ingår i högkostnadsskyddet Vertisan (betahistin) för behandling av Menières sjukdom ingår i högkostnadsskyddet. Vertisan innehåller den aktiva substansen betahistin som tidigare endast funnits tillgänglig som licensläkemedel i Sverige. Vertisan har dock använts inom EU i över trettio år. Vertisan är det enda läkemedlet på den svenska marknaden för behandling av Menières sjukdom. Betahistin har tidigare förskrivits på licens till de patienter som först provat behandling med Arlevert (cinnarizin/dimenhydrinat). Arlevert har dock en bredare indikation – behandling av vertigosymtom av olika orsaker – än Vertisan. I en jämförande studie har betahistin visat likvärdig effekt med cinnarizin/dimenhydrinat vid behandling av Menières sjukdom. Behandlingskostnaden med Vertisan är likvärdig med behandlingskostnaden för Arlevert. Beslutet gäller från och med den 19 februari 2016. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 79 T LV Emselex ingår i högkostnadsskyddet med begränsning TLV har omprövat subventionen av läkemedlet Emselex (darifenacin) som används vid behandling av trängningsinkontinens och överaktiv blåsa. Företaget som marknadsför Emselex har sänkt priset till samma nivåer som Toviaz (fesoterodin) och Vesicare (solifenazin) och läkemedlet får därför fortsätta ingå i högkostnadsskyddet, dock med begränsad subvention till patienter som inte nått behandlingsmålet med generiskt tolterodin. Prissänkningarna trädde i kraft den 1 januari 2016, och beslutet om begränsning den 19 februari 2016. Utträden ur läkemedelsförmånerna På TLV:s webbplats publiceras omkring den 10:e varje månad samtliga läkemedel och förbrukningsartiklar som utgår ur förmånerna på företagens begäran. http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttradenur-lakemedelsformanerna/ Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 80 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 81 BIVERKNINGSBL ANKET TER 82 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016 • 83 BIVERKNINGSBL ANKET TER 84 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 85 BIVERKNINGSBL ANKET TER Blanketten skickas till IVO (inspektionen för vård och omsorg) Box 45184 104 30 Stockholm 86 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 I N F O R M AT I O N S B L A D O M PAT I E N T S Ä K E R H E T F Ö R M E D I C I N T E K N I S K A P R O D U K T E R I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016 • 87 B Tidigare nummer 2: 2016 Supplement: 2015 Tema: Läkemedel vid adhd Tema: Dosering av antibiotika till häst Monografier: Mysimba (naltrexon/bupropion) Nucala (mepolizumab) Saxenda (liraglutid) Zontivity (vorapaxar) Information från Läkemedelsverket 2016(27)2 Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement 1: 2016 5: 2015 Tema: Sjukhusförvärvad pneumoni Tema: Handläggning av RSV-infektioner Monografier: Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat) Eylea (aflibercept) – nya indikationer IKERVIS (ciklosporin) Ilaris (kanakinumab) Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam) Orbactiv (oritavancin) Sivextro (tedizolidfosfat) Xydalba (dalbavancin) Monografier: ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet Hemangiol (propranolol) Moventig (naloxegol) Translarna (ataluren) Xultophy (insulin degludek/liraglutid) Information från Läkemedelsverket 2016(27)1 Information från Läkemedelsverket 2015(26)5 6: 2015 4: 2015 Tema: Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) Tema: Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn Monografier: Abasaglar (insulin glargin) Selincro (nalmefen) Esbriet (pirfenidon) Ofev (nintedanib) Kliniska prövningar och licenser Information från Läkemedelsverket 2015(26)6 Information från Läkemedelsverket 2015(26)4 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
© Copyright 2024