Metaboliska myopatier
FAGKONFERANSEN 2013 Fagkonferansen om neuromuskulaere sykdommer Radison Blu Hotel Tromsø 16 – 17, september Metaboliska myopatier Ämnesomsättningssjukdomar som drabbar muskulaturen Gittan Kollberg Avd för klinisk kemi Sahlgrenska Sjukhuset Göteborg ”Errors of metabolism” • En metabolisk väg är en kemisk process i en cell som katalyseras av enzym där ett substrat stegvis modifieras. Produkten som bildas kan bli ett nytt substrat , lagras eller initiera en annan metabol väg beroende på behovet i cellen. • Om den metabola processen inte fungerar leder det oftast till brist eller att toxiska ämnen ansamlas A Enzym A B Enzym B C ”Errors of metabolism” • En metabolisk väg är en kemisk process i en cell som katalyseras av enzym där ett substrat stegvis modifieras. Produkten som bildas kan bli ett nytt substrat , lagras eller initiera en annan metabol väg beroende på behovet i cellen. • Om den metabola processen inte fungerar leder det oftast till brist eller att toxiska ämnen ansamlas A Enzym A Enzym B C Utredning av metaboliska sjukdomar på klinisk kemi i Göteborg Utredningen fortsätter vid behov med andra enzymanalyser, molekylärgenetik, etc Vad är en metabolisk myopati? • Glykogenoser – Vissa är muskelspecifika • Glykogen kan inte brytas ner – till exempel vid McArdles sjukdom (GSD V) • Glykogen kan inte bildas – till exempel vid Glycogen Storage Disease type Zero • Lipidoser – Fettupplagring i muskeln – Transport‐ eller β‐oxidationsdefekter • Mitokondriell myopati – Defekter i den mitokondriella andningskedjan som ger framträdande symptom från muskler Glykogenoser • När man har brist på något av de enzymsystem som behövs för att kunna använda glykogen som bränsle • Oftast är det brister i något enzym som bryter ner glykogen och följden blir att glykogen ansamlas i stor mängd – alternativt är syntesen av glykogen drabbad och inget lagrat glykogen finns att tillgå • Sjukdomarna drabbar lever, muskelvävnad eller båda • Det finns ca 12 – 15 olika varianter McArdles sjukdom • McArdle är en muskelspecifik glykogenos som orsakas av en defekt i genen PYGM som kodar för enzymet som kallas glykogenfosforylas eller myofosforylas. Defekten resulterar i att det lagrade glykogenet inte kan användas för energi • Sjukdomen är autosomalt recessiv • Debut är ofta före puberteten men kan dröja längre om personen lever ett “stilla liv” • Symptomen är ofta diffusa – – – – Uttröttbarhet Dålig ork Muskelkramp , smärta, stelhet Myoglobinuri till följd av rhabdomyolys • Symptomen minskar efter en stund med måttlig belastning (Second wind) • Symptomen försvinner i vila • Inga specifika markörer utsöndras vid vilotillstånd Glycogen storage disease type 0 • • • • • • • Sjukdomen orsakas av en defekt i genen GYS1 som kodar för enzymet muskelglykogensyntas. Defekten resulterar i att glykogen inte kan syntetiseras och lagras i muskel Sjukdomen är autosomalt recessiv Tre syskon finns beskrivna med sjukdomen varav det äldsta barnet dog i plötslig hjärtdöd under lek och probanden blev muskelsvag och var extremt uttröttbar. Ett syskon hade inte utvecklat symptom vid undersökningstillfället, men hjärtundersökning visade hjärtpåverkan Två sporadiska fall finns beskrivna. Båda dog i plötslig hjärtdöd efter ansträngning i åtta respektive tolv års ålder Inga specifika metaboliter utsöndrades men andelen mitokondrier i muskelvävnad var extremt stor Morfologisk undersökning av muskel visade total avsaknad av glykogen, typ I‐fiber‐predominans och mängder av mitokondrier Viktigt med behandling som skyddar hjärtat från belastningstoppar Glycogen storage disease type 0 Typ I fiber‐ predominans Total avsaknad av glykogen Massiv mitokondrie‐ proliferation Patient Figure from: Kollberg et al N Engl J Med, 2007 Kontroll Lipidoser • Defekter i katabolism av triglycerider • Defekter i transport av fettsyror • Defekter i oxidation av fettsyror – Fettupplagring i muskelvävnad kan vara riklig eller måttlig, men kan också saknas helt – Patientens plasma/serum acylkarnitinprofil är ofta karakteristisk för defekten • Korrekt diagnos är viktig för behandling Figure: Liang and Nishino, Curr Neurol Neurosci Rep, 2011 Normal acylkarnitinprofil Bilden visar en normal acylkarnitinprofil på ett barn > 7år Acylkarnitiner är fettsyror av olika längd kopplat till karnitin Genom att värdena presenteras som en profilbild där referensområdena för normala kontroller markerats som boxar är det lätt att se om något värde faller utanför referensen Värdena presenteras i tre olika skalor för att få en bättre överblick om något värde faller utanför referensen Acylkarnitinprofil hos en patient ger värdefull information och kan vara diagnostisk Acylkarnitinprofil vid primär karnitinbrist Primär karnitinbrist eller Carnitine Uptake Deficiency (CUD) har en profil där allt karnitin ligger lågt och det inte heller finns några karnitinestrar Behandling med karnitin Mutationer har identifierats i SLC22A5 (OCTN2) Det händer att man upptäcker sjukdomen hos asymptomatiska vuxna kvinnor vars nyfödda barn haft låga karnitinnivåer vid neonatalscreeningen Acylkarnitinprofil vid CPT1‐brist Carnitine Palmitoyltransferase 1 (CPT1) brist Mutation identifierad i CPT1A Identifieras av att kvoten mellan C0/C16+C18 är hög (>750) Acylkarnitinprofil vid CPT1‐brist Carnitine Palmitoyltransferase 1 (CPT1) brist Mutation identifierad i CPT1A Identifieras av att kvoten mellan C0/C16+C18 är hög (>750) Fritt karnitin kan ligga inom normala området så kvoten är viktig Acylkarnitinprofil vid VLCAD‐brist Vid VLCAD‐brist ser man lågt fritt karnitin och framför allt ökad koncentration av långa acylkarnitiner Mutationer är identifierade i ACADVL‐genen Behandling beroende på svårighetsgrad. Fettreducerad kost med tillförsel av korta och essentiella fettsyror samt glukostillförsel i samband med svälttillstånd Behandling med karnitin är omdiskuterat och kan resultera i högre ansamling av toxiska metaboliter Acylkarnitinprofil vid Multipel Acyl‐CoA dehydrogenas‐brist Låg andel fritt karnitin och ökad andel av ett flertal acylkarnitiner av varierande längd Mutationer identifierade i ETFDH, ETFA eller ETFB Behandling med riboflavin kan i vissa fall ge en dramatisk förbättring av patientens tillstånd Acylkarnitinprofil vid MCAD‐brist Medium Chain Acyl‐CoA dehydrogenas brist (MCAD‐brist) är den vanligaste fettsyreoxidationsdefekten Vid MCAD‐brist har man ansamling främst av oktanoylkarnitin (C8) Mutationer identifieras i ACADM‐ genen Figure: Liang and Nishino, Curr Neurol Neurosci Rep, 2011 Vad händer vid fettsyreoxidationsdefekter • • • • • Energibrist Ansamling av toxiska metaboliter Brist på nödvändiga komponenter Förändrade enzymprodukter Förlust av protein‐protein interaktioner • Många av defekterna ingår i screeningen av nyfödda som då ofta är asymptomatiska • Vid mutationsanalys av screeningupptäckta asymptomatiska barn finner man flera ”nya” mutationer som man inte tidigare har kopplat till sjukdom. Detta ökar kravet på att man måste kunna särskilja på ”benigna” och patogena mutationer Mitokondriella myopatier • I mitokondrier sker den slutliga förbränningen av födoämnesprodukter och energi bildas i en process som kallas oxidativ fosforylering • Mitokondrier har även andra viktiga funktioner i till exempel kalciumreglering och apoptos • Mitokondriell sjukdom är per definition när den oxidativa fosforyleringen inte fungerar • Mitokondriell myopati kallas den mitokondriella sjukdom som är mest framträdande från muskler • Ofta är både hjärna och muskler drabbade eftersom dessa organ är mycket energikrävande – mitokondriell encefalomyopati Oxidativ fosforylering Den oxidativa fosforyleringen drivs av en serie redoxreaktioner där syre är den slutliga elektronacceptorn vid andningskedjans fjärde komplex. Den energirika föreningen adenosintrifosfat (ATP) bildas vid ett femte komplex – ATP‐syntas Figure from: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ETC_electron_transport_chain.svg Ämnesomsättningen är komplex ….. ! Figure from: http://www.iubmb‐nicholson.org/gif/InbornErrors.html
© Copyright 2024