1. No category

Initieringsmöte
Eva Isaksson
Forsknings-ssk/monitor
Trial Manager
Nina Greilert
Forsknings-ssk
TMA
Sollefteå lasarett sjukhus, 19 december 2016
Erik Lundström
Med dr, SÖL R15
Chief-investigator
V 5.2 (2016-12-19)
Veronica Murray
Med dr, KI
Danderyds sjukhus
1
1.
Hur är studien upplagd – översiktigt om praktiska detaljer
Varför studera fluoxetin vid stroke?
Dagens möte – lite repetition
2.
2
EFFECTS – vad är nytt
1. Ny mekanism
2. Gäller både ischemisk och hemorrhagisk stroke
3. Enkel att vara med i
4. Om effekt – kan det börja användas direkt
5. Billig – 300 kronor för 6 månader
6. Vi välkomnar alla center att ansöka om att bli center i vad
som kommer att bli Sveriges genom tidernas största
randomiserade kontrollerade strokestudie
3
EFFECTS fråga
Förbättrar 20 mg fluoxetin x 1 under 6 månader
strokepatienternas funktionsförmåga?
Primärt utfallsmått: modifierad Rankin Scale
4
1,3 %
90 %
80 %
Andel
behandlade
22 500
20 000
Antal i Sverige
per år som är
möjliga att
behandla
200
1 125
260
Antal oberoende
(mRS 0-2)
För få akuta behandlingar
Trombyl (ASA)
5%
2 000
Effekt (absolut
riskreduktion)
Strokeenhet
10 %
35-90
Behandling
Trombolys < 3 h 10 %
261
14-33 %
2%
Trombektomi
Endast fyra akutbehandlingar är evidensbaserade. Beräkningarna i texttabellen baseras på att 85 procent av alla
stroke beror på en propp med åtföljande ischemisk stroke, samt på hur behandlingarna utnyttjas i Sverige.
5
Tänkbara mekanismer
Påverkan av det adrenerga systemet
Kopplat till anti-inflammatoriska egenskaper
Neuroprotektion
Vid djurförsök sker nybildning och återväxt av nervceller
Neurogenes
Placticitetsökande
1.
2.
3.
Kopplat till välmående vid fluoxetinbehandling?
6
Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke
(FLAME): a randomised placebo-controlled trial
François Chollet, Jean Tardy, Jean-François Albucher, Claire Thalamas, Emilie Berard, Catherine Lamy, Yannick Bejot, Sandrine Deltour, Assia Jaillard,
Philippe Niclot, Benoit Guillon, Thierry Moulin, Philippe Marque, Jérémie Pariente, Catherine Arnaud, Isabelle Loubinoux
Summary
Background Hemiplegia and hemiparesis are the most common deficits caused by stroke. A few small clinical trials
suggest that fluoxetine enhances motor recovery but its clinical efficacy is unknown. We therefore aimed to investigate
whether fluoxetine would enhance motor recovery if given soon after an ischaemic stroke to patients who have
motor deficits.
Ischemisk stroke
Articles
Lancet Neurol 2011; 10: 123–30
This online publication
has been corrected.
The corrected version
first appeared at
thelancet.com/neurology
on February 21, 2011
Neurology Department
(F Chollet MD, J Tardy MD,
J-F Albucher MD, J Pariente MD)
and Clinical Epidemiology Unit
(E Berard MD, C Arnaud MD),
Centre Hospitalier Universitaire
de Toulouse, Hôpital Purpan,
Toulouse, France; INSERM,
Imagerie cérébrale et handicaps
7
neurologiques UMR 825,
Toulouse, France (F Chollet,
See In Context page 119
See Comment page 110
Published Online
January 10, 2011
DOI:10.1016/S14744422(10)70314-8
Motoriskt bortfall
17 % bättre funktionsnivå
118 pat
Methods In this double-blind, placebo-controlled trial, patients from nine stroke centres in France who had ischaemic
stroke and hemiplegia or hemiparesis, had Fugl-Meyer motor scale (FMMS) scores of 55 or less, and were aged
between 18 years and 85 years were eligible for inclusion. Patients were randomly assigned, using a computer
random-number generator, in a 1:1 ratio to fluoxetine (20 mg once per day, orally) or placebo for 3 months starting
5–10 days after the onset of stroke. All patients had physiotherapy. The primary outcome measure was the change on
the FMMS between day 0 and day 90 after the start of the study drug. Participants, carers, and physicians assessing
the outcome were masked to group assignment. Analysis was of all patients for whom data were available (full
analysis set). This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00657163.
Findings 118 patients were randomly assigned to fluoxetine (n=59) or placebo (n=59), and 113 were included in the
analysis (57 in the fluoxetine group and 56 in the placebo group). Two patients died before day 90 and three withdrew
from the study. FMMS improvement at day 90 was significantly greater in the fluoxetine group (adjusted mean
34·0 points [95% CI 29·7–38·4]) than in the placebo group (24·3 points [19·9–28·7]; p=0·003). The main adverse
events in the fluoxetine and placebo groups were hyponatraemia (two [4%] vs two [4%]), transient digestive disorders
including nausea, diarrhoea, and abdominal pain (14 [25%] vs six [11%]), hepatic enzyme disorders (five [9%] vs ten
[18%]), psychiatric disorders (three [5%] vs four [7%]), insomnia (19 [33%] vs 20 [36%]), and partial seizure (one
• Akademikerdriven, dubbelblind, placebokontrollerad
• On-line-randomisering och eCRF
• 32 center i Sverige (målbild 35)
• 555 inkluderade patienter (18 december 2016)
• Målet 1 500 inom 2 år
• FOCUS = 2 787
• AFFINITY = 300
• www.effects.se
8
22
23
26
17
9
16
15
27
20
4
3
25
7
13
29
8
18
21
5
19
1
2
14
11
6
12
24
10
28
CENTERIEFFECTS
1.Danderydssjukhus
2.Karolinskasjukhuset,Solna
3.Skaraborgssjukhus,Skövde
4.Hässleholmssjukhus
5.Akademiskasjukhuset
6.Karolinskasjukhuset,Huddinge
7.Moralasarett
8.Falulasarett
9.Skaraborgssjukhus,Lidköping
10.CapioStGöran
11.Visbylasarett
12.NorrlandsUniversitetssjukhus
13.CentralsjukhusetKristianstads
14.Norrtäljesjukhus
15.Helsingborgslasarett
16.SkånesUniversitetssjukhusMalmö
17.Hallandssjukhus,Halmstad
18.MälarsjukhusetEskilstuna
19.RehabstationStockholm
20.SkånesUniversitetssjukhusLund
21.Sundsvallssjukhus
22.SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
23.Högsborehabiliteringssjukhus
24.StoraSköndalneurologiskarehabilitering
25.Östersundssjukhus
26.Alingsåslasarett
27.Ängelholmslasarett
28.Stockholmssjukhem
29.ÖrebroUniversitetssjukhus
30.NorraÄlvsborgsLänssjukhus
31.Brommageriatiken
32.Västerås(aktiverades5/12)
SUMMA
10
34
7
9
9
1
12
13
23
7
4
5
39
9
2
8
16
19
12
9
4
2
1
38
26
30
13
36
11
Förstinklusion Antal18/12-16
2014-11-11
80
2014-10-20
66
2015-03-05
2015-03-23
2015-04-20
2015-04-08
2015-04-15
2015-05-13
2015-10-06
2015-06-24
2015-11-04
2015-09-22
2015-09-24
2015-12-09
2015-11-18
2015-12-18
2015-12-01
2015-22-23
2015-11-24
2016-02-29
2015-12-18
2015-04-15
2016-03-04
2016-01-22
2016-03-10
2016-02-25
2016-03-15
2016-04-04
2016-10-10
2016-12-03
2016-11-24
xxxx
555
22
23
26
17
9
16
15
27
20
4
3
25
7
13
8
18
21
5
19
1
2
14
11
6
12
24
10
28
Lindesberg (går med)
Dalens geriatrik (initieringsmöte genomfört på)
Enköping (intitieringsmöte 9 dec)
Sollefteå (intitieringsmöte 19 dec)
På väg in i EFFECTS
33)
34)
35)
36)
Östra sjukhuset (önskar vara med)
Borås (tackat nej pga ssk-brist)
Karlstad (tackat nej pga ssk-brist)
Initieringsmöten genomförda
1.
2.
3.
Värnamo
Eksjö
Kalmar
Lycksele
Gällivare
Sunderbyn
Skellefteå
Karlskrona
Växjö
Södertälje
Ytterligare möjliga center
37)
38)
39)
40)
41)
42)
43)
44)
45)
46)
EudraCT number: 2011-006130-16
Etikdiarienr: 2013/1265-31/2, datum 2013-08-30
Läkemedelsverket: 5.1-2014-43006, datum 2014-08-08
ISRCTN13020412.
Styrgrupp: Ordf Katharina Stibrant Sunnerhagen , Bo Norrving, Per Wester, Björn Mårtensson, Per Näsman, Håkan
Wallén, Jörgen Borg, Erik Lundström och Eva Isaksson.
Data- och Säkerhetskommitté: Kjell Asplund, Anders Ljungström, Kerstin Hulter Åsberg
Chief-Investigator: Erik Lundström
Trial Manager: Eva Isaksson
Sponsor: Karolinska Institutet
Representant för sponsor: Erik Lundström
11
12
Samarbetar med
Poolade data 6 100 patienter
13
Effektmått vid strokestudier
4
3
2
1
0
Kraftig funktionsnedsättning, sängbunden, inkontinent, i behov av hjälp dygnet runt
Uttalad funktionsnedsättning. Kan inte gå utan hjälp
Relativt uttalad funktionsnedsättning; kan gå, men behöver hjälp
Viss funktionsnedsättning. Klarar det dagliga livet utan hjälp
Ingen signifikanta funktionsnedsättning trots symtom. Klarar det dagliga livet som
tidigare.
Ingen symtom
Definitionerna för de olika skalstegen i den Modified Rankin Scale (mRS)
5
Död
Score
6
14
Sekundära utfallsmått
• Överlevnad vid 6 och 12 månader
• Stroke Impact Scale
• EQ5D-5L
• MoCA
• Vitality subscale av Heath Questionnaire
• DSM-IV diagnosis av depression + MADRS
• Följsamhet, AE/SAE/SUSAR
• Hälsoekonomi
• NIHSS (motor funktion)
• Afasi, Norsk Grunntest for Afasi (NGTS)
• Emotionalism.
15
Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke
(FLAME): a randomised placebo-controlled trial
François Chollet, Jean Tardy, Jean-François Albucher, Claire Thalamas, Emilie Berard, Catherine Lamy, Yannick Bejot, Sandrine Deltour, Assia Jaillard,
Philippe Niclot, Benoit Guillon, Thierry Moulin, Philippe Marque, Jérémie Pariente, Catherine Arnaud, Isabelle Loubinoux
Summary
Background Hemiplegia and hemiparesis are the most common deficits caused by stroke. A few small clinical trials
suggest that fluoxetine enhances motor recovery but its clinical efficacy is unknown. We therefore aimed to investigate
whether fluoxetine would enhance motor recovery if given soon after an ischaemic stroke to patients who have
motor deficits.
Ischemisk stroke
Articles
Lancet Neurol 2011; 10: 123–30
This online publication
has been corrected.
The corrected version
first appeared at
thelancet.com/neurology
on February 21, 2011
Neurology Department
(F Chollet MD, J Tardy MD,
J-F Albucher MD, J Pariente MD)
and Clinical Epidemiology Unit
(E Berard MD, C Arnaud MD),
Centre Hospitalier Universitaire
de Toulouse, Hôpital Purpan,
Toulouse, France; INSERM,
Imagerie cérébrale et handicaps
16
neurologiques UMR 825,
Toulouse, France (F Chollet,
See In Context page 119
See Comment page 110
Published Online
January 10, 2011
DOI:10.1016/S14744422(10)70314-8
Motoriskt bortfall
17 % bättre funktionsnivå
118 pat
Methods In this double-blind, placebo-controlled trial, patients from nine stroke centres in France who had ischaemic
stroke and hemiplegia or hemiparesis, had Fugl-Meyer motor scale (FMMS) scores of 55 or less, and were aged
between 18 years and 85 years were eligible for inclusion. Patients were randomly assigned, using a computer
random-number generator, in a 1:1 ratio to fluoxetine (20 mg once per day, orally) or placebo for 3 months starting
5–10 days after the onset of stroke. All patients had physiotherapy. The primary outcome measure was the change on
the FMMS between day 0 and day 90 after the start of the study drug. Participants, carers, and physicians assessing
the outcome were masked to group assignment. Analysis was of all patients for whom data were available (full
analysis set). This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00657163.
Findings 118 patients were randomly assigned to fluoxetine (n=59) or placebo (n=59), and 113 were included in the
analysis (57 in the fluoxetine group and 56 in the placebo group). Two patients died before day 90 and three withdrew
from the study. FMMS improvement at day 90 was significantly greater in the fluoxetine group (adjusted mean
34·0 points [95% CI 29·7–38·4]) than in the placebo group (24·3 points [19·9–28·7]; p=0·003). The main adverse
events in the fluoxetine and placebo groups were hyponatraemia (two [4%] vs two [4%]), transient digestive disorders
including nausea, diarrhoea, and abdominal pain (14 [25%] vs six [11%]), hepatic enzyme disorders (five [9%] vs ten
[18%]), psychiatric disorders (three [5%] vs four [7%]), insomnia (19 [33%] vs 20 [36%]), and partial seizure (one
significant for
s. The adjusted
higher at day 90
placebo group
l score did not
control groups,
as significantly
However, after
FMMS score at
SS score of 0–5
. Independence
use of mRS,
s, but at day 90
atients (mRS
istory of stroke,
ly higher in the
ontrol group
did not differ
control groups
adjusted mean
and day 90 was
up than in the
frequency of
placebo group
roup (four [7%]
Score
Fluoxetine
(n=57)
Placebo
(n=56)
1
3 (5%)
4 (7%)
1 (2%)
0
2
3
4
5
2 (4%)
100
3 (5%)
3 (5%)
80
22 (39%)
21 (37%)
60
18 (32%)
26 (46%)
40
12 (21%)
20
Percentage of patients
Figure 3: Distribution of modified Rankin scale scores at day 90
Data are number (%).
2 (4%)
Chollet F et al. Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a
Fluoxetine
(n=57)
Placebo
(n=56)
randomised placebo-controlled
trial. Lancet
Neurol.
2011 Feb;10(2):123-30.
Hyponatraemia
17
of
up
%]
on
ge
in
CI
7];
of
in
in
ne
up
he
Abdominal pain
Diarrhoea
Nausea
Hyponatraemia
5† (9%)
2 (4%)
7 (12%)
5 (9%)
2 (4%)
4 (7%)
10 (18%)
2 (4%)
4* (7%)
0
2 (4%)
Placebo (n=56)
Hepatic enzyme disorders
3‡ (5%)
Fluoxetine (n=57)
Psychiatric disorders
20 (36%)
0
19 (33%)
1 (2%)
Insomnia
Partial seizure
18
Data are number (%). *Five adverse events in four patients. †Six adverse events in
five patients. ‡Four adverse events in three patients.
Table 5: Adverse events
Chollet F et al. Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebocontrolled trial. Lancet Neurol. 2011 Feb;10(2):123-30.
Mead GE, Hsieh CF, Lee R, Kutlubaev MA, Claxton A, Hankey GJ, Hackett ML. Selective
serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2012, Issue 1
19
Slutsatser
SSRIs förefaller öka andelen oberoende och minska depression och
ångest efter stroke. Men studierna är heterogena.
Det krävs stora väldesignade studier för att avgöra om man rutinmässigt ska
ge SSRI till patienter med stroke.
Mead GE, Hsieh CF, Lee R, Kutlubaev MA, Claxton A, Hankey GJ, Hackett ML.
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1
20
Obunden akademikerdriven placebokontrollerad RCT
Inklusionskriterier
1. Ålder ≥ 18 år
2. Informerat skriftligt samtycke
a) Patienten har själv skrivit på medgivandet
b) Via annan person; dvs patienten är beslutskapabel men kan inte ge sitt skriftliga
samtycke
3. Radiologisk undersökning av hjärnan förenlig med hemorrhagisk eller ischemisk
stroke. En normal DT av hjärnan är förenlig med ischemisk stroke.
4. Kan randomiseras 2 till 15 dagar efter strokeinsjuknandet. Dagen för
strokeinsjuknandet = dag 0.
5. Kvarstående kliniskt signifikanta bortfallssymtom tillräckliga för att motivera 6
månaders studiebehandling enligt patienten och den behandlade läkarens bedömning
samt villig att ta studieläkemedlet under 6 månaders tid
21
Exklusionskriterier
1. Subaraknoidalblödning
2. Ej möjlig att följa upp i 12 månader, t.ex. livshotande sjukdom eller planerad migration
3. Oförmåga att tala svenska eller saknar närstående som kan hjälpa till med att fylla i frågeformulär.
4. Gravid eller ammande. Fertil kvinna ska ha fungerande antikonceptionsmedel, minst peroral
antikonception. En kvinna i fertil ålder måste ta graviditetstest (S-hCG) före inkludering i studien samt
efter avslutande av studieläkemedlet
5. Anamnes på epileptiska krampanfall.
6. Tidigare läkemedelsöverdos i självskadesyfte eller självmordsförsök.
7. Överkänslighet eller kontraindikationer mot fluoxetin, inkluderande:
- nedsatt leverfunktion (S-ALAT > 3 gånger av det övre referensområdet för det lokala laboratoriet)
- nedsatt njurfunktion (S-kreatinin >180 mikromol/L).
8. Pågående behandling som har allvarlig interaktion med SSRI. Samtidig behandling med Monoamin
oxidas-hämmare (MAO-hämmare) kan leda till livshotande interaktioner. I det fall man vill påbörja
behandling med MAO-hämmare av patient som varit inkluderad i studien, måste man avvakta 5 veckor.
9. Pågående depression, eller depression den senaste månaden som krävt SSRI-behandling.
10. Samtidigt deltagande i annan klinisk behandlingsstudie (CTIMP).
22
Ansvar Sponsor vs Prövare
•
•
•
•
•
Tar emot biverkningsrapporter och rapporterar
Prövningsläkemedel
Utser prövare
Att medicinsk expertis finns
Ansökan till Etik och LV
Äger studien
Inhämtar samtycke
Kvalifikationer i studieteamet
Resurser på prövningsstället
Patientansvar
Prövaransvar
•
Datahantering
Sponsoransvar
•
Kvalitetskontroll av studien
Biverkningsrapportering
•
Patienter som inte kan svälja
¡
¡
Efterspola med 30 ml vatten
Ge lösningen via sonden
Öppna kapseln och blanda innehållet med 30 ml vatten
Läkemedlet kan ges i v-sond eller PEG
¡
Kan ges i lämplig föda
24
Varje patient får två burkar.
100 kapslar i varje burk
25
Kapslar, fuktansamlare och burk.
26
Fortsätta med studieläkemedel och lägga till mirtazapin
psykiaterbedömning
Kliniska bedömning av lokalt center, ev
Om depression inträffar under studien
¡
¡
27
Studieflödesschema
28
12 månader
7 månader
6 månader
3 månader
1 månad
1 vecka
Tidpunkt
Enkät. 30 minuter. CENTRALT
Telefon. Hur patienten mår. 5-10 min. LOKALT
Återbesök. Depression (DSM-IV och MADRS), MoCA, NIHSS
mm. 60 minuter. LOKALT
Enkät. 30 minuter., SIS, mRS CENTRALT.
Återbesök. Depressionsskattning. 30 minuter. LOKALT
Telefon. Hur patienten mår. Följsamhet. 5-10 min. LOKALT
Telefon. Hur patienten mår. Följsamhet. 5-10 min. LOKALT
Uppföljning/syfte/tidsåtgång/lokalt vs centralt
29
# Adverse Event (AE)
# Serious Adverse Event (SAE)
# Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction (SUSAR)
30
Rapportera inte förväntade komplikationer till stroke
• Lunginflammation
• Urinvägsinfektion
• Övriga infektioner
• Nedsatt njurfunktion
• Smärtsam skuldersyndrom
• Trycksår
• Spasticitet eller kontraktur
31
Rapportera inte kända biverkningar av fluoxetin
32
•
•
•
•
•
•
•
•
Hyponatremi
Självmordsförsök eller självskadebeteende
Epilepsi eller kramper
Frakturer
Fall – som leder till något
Övre gastrointestinal blödning
Hjärtinfarkt
Ny stroke eller TIA
All mortalitet
Rapportera (vi frågar specifikt efter detta):
•
33
Serious Adverse Event (SAE)
# 1 Leder till döden
# 2 Livshotande
# 3 Leder till sjukhusinläggning eller förlänger sjukhusvistelsen
# 4 Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning
# 5 Om patient varit gravid och man efter barnets födelse
upptäcker kongenitala anomalier eller det föreligger särskilda
problem i samband med förlossning eller efter födelse
Ska rapporteras inom 24 timmar via eCRF-systemet.
Meddelande till studieledningen via e-post.
34
Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction (SUSAR)
Helt oväntad allvarlig sidoeffekt som med största sannolikhet
bero på studiebehandligen.
Oväntad = finns ej med i produktresumén
Ska rapporteras inom 24 timmar på hjälptelefonen
Sparas separat på papper.
35
Länkar
www.effects.se
www.focustrial.org.uk
www.affinitytrial.org
36
Tack!
Diskussioner och frågor
37