1. No category

J Korean Geriatr Soc 2013;17(1):55-58
http://dx.doi.org/10.4235/jkgs.2013.17.1.55
Case Report
노인 S단백 결핍 환자에게서 발생한 재발성 폐색전증
1
2
부산보훈병원 내과 , 심장혈관센터
김선광1⦁김수홍1,2⦁천지현1⦁김지웅1⦁고성현1⦁이시원1,2
Recurrent Acute Pulmonary Embolism Associated With Protein S Deficiency
1
1,2
1
1
Sun Kwang Kim, MD , Su Hong Kim, MD , Ji Hyun Cheon, MD , Ji Ung Kim, MD ,
Sung Hyun Ko, MD1, Sea Won Lee, MD1,2
1
Department of Internal Medicine, 2Cardiovascular Center, Busan Veterans Hospital, Busan, Korea
Pulmonary embolism is a common clinical problem in patients with immobilization, cancer, indwelling central venous catheter and surgery. However, although rare, it may occur in patients with inherited thrombophilia. Protein S deficiency is known
to increase the risk of venous thrombosis and pulmonary embolism. There are many reports of venous thrombosis with
protein S deficiency, but there are few reports of arterial thrombosis, especially recurrent acute pulmonary embolism.
Here, we report a case of recurrent pulmonary embolism associated with type II protein S deficiency.
Key Words: Pulmonary embolism, Venous thrombosis, Protein S deficiency, Inherited blood coagulation disorders
2,3)
하게 되었다 .
서
론
S단백은 C단백의 보조 인자로 작용하여 응고 인자 Va 및
VIIIa의 활성화를 방해하면서 체내에서 항응고 역할을 담당하
폐색전증은 주로 하지의 심부정맥에서 생성된 혈전이 폐동
맥을 막아 폐 기능의 저하 및 혈역학적인 장애를 초래하는
는 인자로서 결핍 시 정맥 내에 반복적인 혈전 형성 뿐만 아니라,
4,5)
다양한 장기에서 혈전증이 유발될 수 있다 .
6)
질환으로 드물게는 전격적으로 진행하여 수 시간 내에 사망할
Chae 등 은 급성 폐색전증에 대한 연구에서 응고인자 억제
1)
수 있는 심각한 질환이다 . 폐색전증의 유발률은 고령에서
를 검사한 42명의 환자 중 S단백 결핍이 11명에서 관찰되었다
증가하는데, 이것은 나이에 따른 혈관벽의 기능 저하 및 응고,
고 보고하였으나, 재발성 폐색전증에 대해서는 국내에서 보고
섬유소 용해 과정의 세포학적 변화에 의해서 초래 된다. 폐색
된 바 없다. 이에 저자들은 열공성 뇌경색(lacunar inarction)의
전증의 진단에 있어 multidetector computed tomography를
과거력이 있는 남자에서 S단백 활성도 감소에 의한 재발성
이용한 경우 폐색전증의 발생률 증가와 사망률 감소에 기여함
심부정맥 혈전증 및 폐색전증을 보인 환자를 경험하고 치료
이 밝혀진 바 있고, 현재 computed tomographic pulmonary
하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
angiography는 폐색전증의 진단에 표준 진단법으로 자리매김
▸Received: April 23, 2012 ▸Revised: November 16, 2012
▸Accepted: November 26, 2012
Address for correspondence: Su Hong Kim, MD, PhD
Department of Internal Medicine, Busan Veterans Hospital, 420,
Baegyang-daero, Sasang-gu, Busan 617-717, Korea
Tel: +82-51-601-6741, Fax: +82-51-601-6745
E-mail: [email protected]
Copyright © 2013 Korean Geriatric Society
증
례
73세 남자 환자가 1개월 동안 진행하는 호흡 곤란을 주소로
이에 대한 평가와 치료를 위해 외래를 통해 입원하였다. 입원
6년 전 열공성 뇌경색으로 타 병원에서 치료한 과거력 있으며,
이후 경구 저용량 아스피린 복용 중이었다. 입원 1년 전 급성
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/).
Sun Kwang Kim, et al: Recurrent Acute Pulmonary Embolism Developed From Inherited Thrombophilia
Fig. 1. Chest computed tomography shows multiple intraluminal
filling defects (arrows) in both main and some segmental pulmonary
arteries.
Fig. 3. Recurrent acute pulmonary embolism. Chest computed tomography shows multiple intraluminal filling defects (arrows) in the right
main and some segmental pulmonary arteries.
-
PaCO2 34.3 mmHg, PaO2 70.9 mmHg, HCO3 28.5 mmHg,
SaO2 95.8%이었고, C-reactive protein은 0.10 mg/dL이었다.
심장 초음파 검사에서 우심실 확장 및 우심실 기능 저하는
관찰되지 않았으나, 경도의 폐동맥 고혈압(우심실 수축기압:
45 mmHg)의 소견을 보였다. D-dimer는 2.44 μg/mL로 증가
되어 있었고, 추가적인 평가를 위해 시행한 흉부 전산화단층
Fig. 2. Computed tomography angiography shows deep vein thrombosis involving the right femoral vein.
촬영에서 우측 주폐동맥에서 혈전 색전증(Fig. 3)이 관찰되었
다. 유전성 혈전증에 대한 평가를 위해 시행한 검사에서 항카
르디오리핀(anticardiolipin) immunoglobulin (Ig) G 음성, 항
호흡 곤란으로 본원 응급실 방문하여 시행한 평가에서 양측
카르디오리핀 IgM 음성, lupus anticoagulant 음성, factor V
주폐동맥, 우측 하엽 및 중엽 폐동맥의 혈전(Fig. 1) 및 우측
Leiden mutation 음성, 항트롬빈(antithrombin) III 90%(정상
하지 심부 대퇴정맥 혈전증(Fig. 2) 진단되어 1주 동안 저분자
치 79-118%), 항인지질항체(anti-phospholipid Ab) IgG 음성,
량 헤파린 및 와파린 5 mg/day 투여 후 전산 단층 촬영하여
항 인지질 항체 IgM 음성, C단백 항원 79.7%, C단백 활성
병변 소실 확인하였다. 당시 시행한 혈전증 원인 질환에 대한
108%(정상치 73-142%), S단백 항원 89%, S단백 활성 41%
검사에서 S단백 활성도 34%로 감소되어 2형 S단백 결핍으로
(정상치 77-140%)를 보였다.
진단하였고, 6개월간 항응고 요법 시행하였다. 이후 항응고제
를 6개월간 중지한 상태에서 다시 증상이 발생하였다.
이상의 결과로 선천적 S단백 활성도 결핍에 의한 2형 S단백
결핍증에 의한 재발성 폐색전증으로 진단하였다. 치료를
입원 당시 혈압 110/70 mmHg, 맥박 130회/min, 체온 36.5
위해 저분자량 헤파린(Enoxaparin sodium; 1 mg/kg, 1일 2회;
°C, 호흡 수는 22회/min이었다. 진찰 소견에서 호흡음은 특별
Clexane, Sanofi-Aventis, Maison Alfort, France,)을 사용하면
한 이상 소견 없었으며, 심잡음도 없었고, 양측 하지에 함요부
서 경구용 와파린(5 mg/day)과 동시 투약하고 헤파린은 중단
종은 없었다. 말초혈액 검사에서 백혈구 5,380/mm³ (호중구
후 와파린만 복용하며, international normalized ratio (INR)을
79.5%), 혈색소 12.1 g/dL, 혈소판 207,000/mm³이었고, 혈청
2?2.5로 유지하였다. 입원 7일째 S단백 결핍과 관련된 폐색전
생화학 검사에서 aspartate aminotransferase 42 IU/L, alanine
증의 재발을 방지하기 위해 하대정맥 여과기(OptEase, Cortid
aminotransferase 38 IU/L, blood urea nitrogen 10 mg/dL, 크레
Co., Warren, NJ. USA)를 설치하였고(Fig. 4), 14일째 흉부
아티닌 1.0 mg/dL이었다. 동맥혈 가스분석 검사에서 pH 7.523,
전산화 단층 촬영을 통해 우측 주 폐동맥 색전증 소실 확인하였
56
J Korean Geriatr Soc 17(1) March 2013
김선광 외: 혈액 응고 장애에 의한 재발성 폐색전증
시행하는 것이 마땅하며, 그 원인 질환의 치료가 매우 중요하다.
상기 환자는 고령으로 반복적인 심부정맥 혈전증 폐색전이
있어 그에 관련 검사 시행하여 선천적 S단백 활성도 결핍으로
진단되어 항응고 요법을 평생지속 하였다.
S단백은 Vitamin K 의존 단백으로 간에서 생산되어 C단백
활성화의 보조 인자(cofactor)로 작용하여 응고 인자 Va 및
VIIIa의 활성화를 방해하면서 체내에서 항응고 역할을 담당하
는 인자로서 결핍 시에 정맥 내에 반복적인 혈전 형성 뿐만
4,5,10)
아니라, 다양한 장기에서 혈전증이 유발될 수 있다
. 혈중
S단백의 60%는 보체와 결합하여 비활성화 상태로 있고 나머
Fig. 4. The inferior vena cava filter was placed at the infrarenal level.
다. 이후 퇴원하여 외래 추적 관찰 중에 있으며, 재발 방지를
위해 경구 항응고제를 계속 복용 유지 중이며, 현재 6개월째
특별한 증상없이 외래 추적 관찰 중이다.
고
지 40% 만이 자유형으로 존재하여 C단백 활성화에 보조
인자로 작용한다. S단백 결핍은 상염색체를 통해 유전되는
질환으로써 1형 S단백 결핍은 전체 S단백 수치 및 활성형의
수치 감소를 보이는 경우이고, 2형 S단백 결핍은 수치에는
이상이 없으나, 활성도의 감소만을 나타내는 경우이다. 3형은
활성형의 수치와 활성도의 저하를 함께 나타내는 경우이다11).
C단백과 S단백 결핍의 역학은 대상 환자 군에 따라 차이가
찰
있는데, 건강인에서는 결핍의 빈도가 매우 낮지만, 50세 미만
폐색전증은 질병 자체로 인한 치명적인 결과를 초래할
의 재발성 심부정맥혈전증 혹은 가족력이 있는 환자 군에서는
수 있고, 치료 중의 출혈로 인한 합병증, 그리고 재발로 인한
C 단백 결핍의 빈도가 4.8%, S단백 결핍의 빈도가 4.3%로
위험성을 고려할 때 임상적으로 매우 중요한 질환이다. 국내
높게 관찰된다12). 국내에서는 정맥혈전증에서 C단백 결핍증
7)
에서 2006년에 발표된 Lee 등 의 연구에서는 폐색전증의
은 10.3%, S단백 결핍증은 6.9%로 관찰된 바 있고13), 급성
6)
90일째 사망률이 11%였고, 2010년 Chae 등 이 발표한 연구
폐색전증에 대한 연구에서 42명의 응고인자 억제제를 검사한
에서는 90일째 사망률이 18.1%로 보고된 사망률도 아주
환자에서 S단백 결핍은 11명에서 관찰되었다고 보고하였다6).
폐색전증 환자에게서 재발을 막기 위해서 장기간의 항응고
높은 질환이다.
고령의 환자는 장기간의 부동, 빈번한 골절로 인한 수술
요법을 사용하는데, 가역적인 위험 인자를 가진 경우에는
빈도의 증가, 암 등으로 폐색전증의 유발 빈도가 젋은 사람에
항응고 요법을 3개월 시행하는 것으로 알려져 있고, 다른
비해 매우 높으며, 폐색전증의 일반적인 증상인 호흡 곤란,
위험 인자를 동반하거나,특별한 이유가 없는 환자의 경우에는
객혈 등의 전형적인 증상 발현이 젊은 사람에 비해 드물어
3개월 이상 사용하도록 권고되고 있다. 특별한 원인이 없는
진단이 늦어 사망률이 증가하는 경우가 많아 매우 주의를
폐색전증 환자의 위험도 분류는 좀 더 복잡하다. C단백 또는
8)
요하는 질환이다 .
S단백의 결핍과 같은 유전적 과응고 상태의 경우에는 첫번째
또한 고령 환자는 폐색전증의 유발 원인에 있어서도 차이를
폐색전증의 발생 이후에 항응고 요법의 기간은 아직 정해져
보이는데 젊은 사람의 경우 factor V Leiden 돌연변이, 프로트
14)
있지 않은 상태이다 . 본 환자의 경우 첫 발생 시 6개월간
롬빈 유전자의 돌연변이, 항트롬빈(antithrombin) III 결핍,
항응고 요법을 시행하였고, 유전성 응고항진 상태를 가진
C단백 혹은 S단백의 저하 및 활성도 감소, 고호모시스테인혈
환자에서 폐색전증이 재발하였기에 항응고 요법을 평생 지속
증(hyperhomocysteinemia), 항인지질항체 증후군 등과 같은
하기로 하였다.
과응고 상태를 유발하는 유전 질환의 빈도가 노인에 비해
9)
높다 .
심부정맥 혈전증에 대한 폐색전증의 재발을 방지하기 위해
서 하대정맥 여과기를 사용하는 경우가 증가하고 있다. 특히
그러나 고령 환자라 할지라도 반복적인 심부정맥 혈전증
항응고 요법을 할 수 없는 경우나 폐색전증 재발의 고위험
및 폐색전이 있는 경우에는 가능성 있는 경우 모든 검사를
인자를 가진 경우에는 하대 정맥 여과기를 사용을 권고하고
J Korean Geriatr Soc 17(1) March 2013 57
Sun Kwang Kim, et al: Recurrent Acute Pulmonary Embolism Developed From Inherited Thrombophilia
14)
있다 . 영구적인 하대 정맥 여과기는 평생 폐색전증을 예방할
수 있다고 하며, 하대 정맥 여과기에 대한 안정적이고 장기적
15)
인 추적 관찰 결과가 보고되어 있지만 , 제거되지 못한 하대정
맥 여과기는 드물게 반복적인 하대정맥 파열, 하대정맥 폐쇄,
16)
여과기 이동 등의 합병증이 있다고 알려져 있다 . 하대정맥
폐쇄의 경우에는 5년째 대략 22%, 9년째 33%의 환자에서
17)
발생한다고 알려져 있고 , 하대 정맥 여과기의 합병증이
18)
흔하지만, 치명적인 경우는 드물다고 알려져 있다 . 본 환자
의 경우 재발성 폐색전증이 있었고, S단백 결핍에 의한 유전적
19)
응고 항진 상태로서 항응고 요법 평생 필요한 상태이다. Kim
에 의한 국내 항응고 클리닉에서 와파린 용량 조절 받았던
모든 환자들에서 시행한 INR 값이 전체 기간 중 얼마나 많았는
지를 평가하는 치료 구간 내 시간(time in therapeutic range,
TTR)이 치료 구간 2.0-3.0인 경우 67.2%밖에 되지 않는다고
보고한 점과 폐색전증 재발의 고위험인자를 가진 환자로 재발
가능성이 높아 여과기를 제거하지 않았다. 향후 추적 관찰에서
주기적인 신체 검진과 하대정맥 초음파를 통해 여과기의 합병
증에 대한 추적 관찰이 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 본 환자의 경우는 첫 번째 폐색전증 및 심부정맥
혈전증 발생 시 S단백 결핍증이 진단되어 항응고 요법을 6개월
간 지속하였으나, 중지 후 6개월 만에 두 번째 폐색전증이
발생하여 항응고 요법을 평생 지속하고 하대정맥 여과기를
삽입하고 치료한 증례이다.
REFERENCES
1. Kumar R, McKinney WP, Raj G. Perioperative prophylaxis
of venous thromboembolism. Am J Med Sci 1993;306:336-44.
2. DeMonaco NA, Dang Q, Kapoor WN, Ragni MV. Pulmonary
embolism incidence is increasing with use of spiral computed
tomography. Am J Med 2008;121:611-7.
3. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British
Thoracic Society guidelines for the management of suspected
acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470-83.
4. Castoldi E, Hackeng TM. Regulation of coagulation by protein S. Curr Opin Hematol 2008;15:529-36.
5. ten Kate MK, van der Meer J. Protein S deficiency: a clinical
58
J Korean Geriatr Soc 17(1) March 2013
perspective. Haemophilia 2008;14:1222-8.
6. Chae JN, Choi WI, Park JH, Rho BH, Kim JB. Acute pulmonary embolism: clinical characteristics and outcomes in a
university teaching hospital. Tuberc Respir Dis 2010;68:140-5.
7. Lee S, Jeong H, In K, Yoo S, Kim S, Kim J, et al. Clinical
characteristics of acute pulmonary thromboembolism in Korea.
Int J Cardiol 2006;108:84-8.
8. Busby W, Bayer A, Pathy J. Pulmonary embolism in the elderly.
Age Ageing 1988;17:205-9.
9. Yoo JH. Moderate hyperhomocyst(e)inemia is associated with
coronary artery disease in the elderly. J Korean Geriatr Soc
1998;2:58-67.
10. Esmon CT. Protein S and protein C biochemistry, physiology,
and clinical manifestation of deficiencies. Trends Cardiovasc
Med 1992;2:214-9.
11. Makris M, Leach M, Beauchamp NJ, Daly ME, Cooper PC,
Hampton KK, et al. Genetic analysis, phenotypic diagnosis,
and risk of venous thrombosis in families with inherited
deficiencies of protein S. Blood 2000;95:1935-41.
12. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous
thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1222-31.
13. Lee A, Song KS. Screening results of AT III, protein C and
S, and APC resistance for diagnosis of inherited thrombophilia. Korean J Thromb Hemost 1995;2:147-53.
14. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie
N, Pruszczyk P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the
Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism
of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
2008;29:2276-315.
15. Berczi V, Bottomley JR, Thomas SM, Taneja S, Gaines PA,
Cleveland TJ. Long-term retrievability of IVC filters: should
we abandon permanent devices? Cardiovasc Intervent Radiol
2007;30:820-7.
16. Imberti D, Prisco D. Retrievable vena cava filters: key considerations. Thromb Res 2008;122:442-9.
17. PREPIC Study Group. Eight-year follow-up of patients with
permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary
embolism: the PREPIC (Prevention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112:416-22.
18. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the
management of venous thromboembolism. Blood Rev 2005;
19:179-202.
19. Kim YK. Clinical year in review of venous thromboembolism.
Tuberc Respir Dis 2011;71:245-8.