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Korean Journal of Pediatrics Vol. 47, No. 9, 2004
□ 의학강좌 □
1)
조절 T 세포와 동종이식
가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실
정
대
철
Regulatory T Cells and Allogeneic Transplantation
Dae Chul Jeong, M.D. & Ph.D.
Department of Pediatrics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Allogeneic organ or hematopoietic stem cell transplantation(HSCT) is the treatment of choice for
end-stage organ diseases or various hematologic disorders. The induction of alloantigen specific T
cell tolerance and its maintenance are critical for preventing immune responses, including graft rejection or graft-versus-host disease(GVHD) in allogeneic transplantation. CD4＋ T cells are classified
as immune functions : Th1 CD4＋ cells for cellular immunity, Th2 for humoral immunity, Th3 for
suppressive effect against activated T cells, Tr1 for regulation of immune response. Some CD4＋ regulatory T cells have a major role in controlling immune response to alloantigen. A minor population
of CD4＋ T cells, which co-express the interleukin-2 receptor(IL-2R) α-chain(CD25), is crucial for
the control of autoreactive T cells and for peripheral tolerance in allogeneic transplantation. CD4＋
CD25＋ regulatory T cells express high level of cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4(CTLA
4), as cell-contact mechanism, and secret immunomodulating cytokines, as IL-10 or TGF-β, as independent cell contact. High expression of CTLA 4 on CD4＋CD25＋ T cells may contribute to deliver suppressive signals into T cells via CD28. Immature dendritic cells have low expression of
major histocompatibility(MHC) and co-stimulatory signals, and few secretion of IL-12. CD4＋CD25＋
T cells are developed by immature myeloid dendritic cells, which are controlled under vitamin D3 or
IL-10. In kidney transplantation, graft survival in recipients with donor specific transfusion(DST)
showed longer than without DST. DST may induce antigen specific CD4＋CD25＋ T cells, and these
cells play a role for central or peripheral tolerance against immune cells. In allogeneic HSCT, donor
CD4＋CD25＋ T cells suppress lethal GVHD in MHC mismatched pairs, and also may possess
graft-versus-leukemia effect in early infusion with HSC. We need more study for cytotoxic effect of
CD4＋CD25＋ T cells, which have Fas-FasL interaction, although these cells in cancer patients suppress autoreactive T cells against tumor. Recently, many trials have investigated treatment for intractable disease using various types of cells, including mesenchymal stem cells, dendritic cells. We
have to consider ex vivo expansion of CD4＋CD25＋ T cells for induction of immune tolerance in
allogeneic transplantation. Now, we have to study or understand immunoregulatory cells for allogeneic transplantation or immune control. (Korean J Pediatr 2004;47:919-925)
Key Words : Allogeneic transplantation, CD4＋CD25＋ T cells
은 심부전, 만성 신부전 및 난치성 혈액질환 등의 말기 질환에서
서
1-3)
근본적인 치료로서 자리를 잡아가고 있다
론
. 그러나 동종 이식
후 발생되는 치명적인 합병증인 이식 장기의 거부, 또는 이식편
장기이식(organ transplantation)과 조혈모세포이식과 같은 동
종 이식은 면역학의 발달과 함께 이루어져 확장성 심근병증과 같
대 숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)과 같은 면역학
1, 2)
적 반응을 극복하기 위한 많은 치료가 시도되고 있다
. 이식
후 나타나는 면역반응은 동종항원을 인지한 T 세포에 의해서
접수 : 2004년 8월 7일, 승인 : 2004년 8월 12일
책임저자 : 정대철, 가톨릭의대 성모자애병원 소아과
Correspondence : Dae Chul Jeong, M.D. & Ph.D.
Tel : 032)510-5500 Fax : 032)503-9724
E-mail : [email protected]
세포성면역으로 발생되어 T 세포의 면역반응을 조절하기 위한
4-6)
다양한 치료법이 개발되고 있다
. 면역억제제인 Cyclosporin,
FK506는 T 세포의 interleukin-2의 생성을 억제하여 면역반응
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정대철 : 조절 T 세포와 동종이식
을 조절하게 되지만, 신독성 및 감염 등의 심각한 부작용이 있
대하여 알아보고자 한다.
1, 7)
어 면역조절에 있어 주의를 요하게 된다
. 이외의 다른 면역억
제제들도 약제에 의한 독성과 면역억제로 인한 감염 등이 문제
면역반응에 관여하는 CD4＋ T 세포의 종류와 기전
가 되고 있어 새로운 면역조절요법에 대한 필요성이 대두되게
되었다.
1970년대부터 활성화된 T 세포를 조절하거나 억제하는
신장이식에서 공여자 혈액을 미리 수혈하면 이식편의 거부가
1, 8)
감소되어 장기간 생존한다
. 1980년대에 조혈모세포이식 후 발
CD4＋ T 세포가 존재한다는 사실을 알고 있었으나 정확한 표
19, 20)
면항원에 대한 기술이 없었다
. 1995년 Sakaguchi 등이 처
생되는 심각한 면역반응인 GVHD를 조절하기 위해 이식편인 골
음으로 CD4＋CD25＋ T 세포가 자가 항원에 반응하는 T 세포
수에서 T 세포를 제거하는 이식이 시행되어 동종조혈모세포이식
를 조절하는 기전을 밝힘으로서 이전부터 연구되었던 억제 또는
9, 10)
후 GVHD로 인한 사망률과 유병률이 현저하게 감소되었다
.
14, 21)
조절 CD4＋ T 세포에 대한 많은 연구가 이루어지고 있다
.
수혜자에 대한 전처치나 이식편의 조작으로 실험적, 임상적 결과
미경험 CD4＋ T 세포(naive CD4＋ T cell)는 항원제시세포
의 현저한 차이에 대하여 인식하게 되었고, 이식을 위한 세포치
로부터 항원을 인지하여 세포성 면역에 관여하는 Th1 세포와
료의 필요성과 합리성에 대한 많은 연구과 임상자료가 제시되게
체액성 면역과 연관된 Th2 세포로 활성화된다 . 특정 항원에
되었다. 면역학의 발달과 더불어 세포치료를 이용한 면역반응의
대하여 활성화된 T 세포를 조절하기 위한 CD4＋ T 세포로는
11, 12)
조절이 가능하게 되었다
22)
23, 24)
.
TGF-β를 분비하는 Th3 세포가 존재한다
동종이식 후 이식편과 숙주사이의 면역관용(immune toler1, 2, 7)
ance)의 유도가 이식의 성공여부를 좌우한다
. 면역관용의
기전으로 아너지(anergy), 클론삭제(clonal deletion), 무시(igno13)
. 특히, Th3 T
세포는 경구항원에 대하여 활성화된 T 세포를 조절하는 것으로
24)
알려져 있다 . 미경험 CD4＋ T 세포를 IL-10과 함께 배양함
25, 26)
으로서 현저한 IL-10을 분비하는 Tr1 세포가 있다
. 또한,
rance), clonal exhausion 등이 관여한다 . 자가항원(self anti-
CD4＋ T 세포 중에서 IL-2 수용체중 α subunit(CD25)를 발
gen)에 대한 강력한 억제기전으로 흉선에서 자가항원에 반응하
현하는 CD4＋CD25＋ T 세포가 자연 발생적으로 존재하여 자
는 T 세포를 제거하는 음성선택(negative seletion)이 중추관용
가항원에 대하여 활성화된 T 세포의 면역반응을 조절한다
(central tolerance)이다. 그동안 말초관용(peripheral tolerance)
이 세포를 제거한 마우스에서는 자가면역질환이 발생한다는 보
에 대한 기전에 대한 연구가 있었으나, 1995년 Sakaguchi 등이
고 이후 에 동종이식에서 CD4＋CD25＋세포의 동시 이식으로
말초에서 자가항원에 반응하는 조절 T 세포로서 CD4＋CD25＋
면역관용이 유도되어 치명적인 면역반응을 조절할 수 있다
14)
T 세포에 대한 결과를 보고한 이후
27-29)
.
14)
30, 31)
.
면역반응에서 활성화된 T
세포에 대한 억제 또는 조절 세포에 대한 관심이 증대되었다.
CD4＋ CD25＋ T 세포의 특성
동종이식 후 일어나는 면역반응에서 동종항원에 반응하는 T
1. CD4＋CD25＋ T 세포의 빈도
세포를 조절하는 많은 연구가 있었으나 결국에는 임상에서 동종
항원을 가지고 있는 이식편에 대하여 활성화된 T 세포를 조절
CD4＋CD25＋ T 세포는 인체의 말초혈에서는 CD4＋ T 세
15)
하는 과정이 중요하다고 할 수 있다(Fig. 1) . 동종항원에 대하
여 활성화된 T 세포의 면역반응을 조절하는 CD4＋CD25＋ T
세포를 이용한 마우스 동종 조혈모세포이식에서 치명적인 GVHD
를 억제하면서 성공적인 이식의 결과가 보고되었으며, 신장이식
후 조절 T 세포가 흉선에서 면역관용에 관여한다는 결과에 따
16-18)
라
, 동종이식에서 조절 T 세포를 이용한 세포치료와 기전에
32-34)
포중에서 약 5-10%를 차지한다
. CD4＋CD25＋ T 세포는
CD45RO＋ 및 MHC class II 항원을 발현하고 있고, 인체에서
는 CD122(IL-2 receptor β chain)를 흔히 같이 표현하고 있다
35-37)
. 또한, CD25＋ T 세포는 흉선에서 T 세포의 발달 과정
중 CD4－CD8－ 세포에서 CD4＋CD8＋ 세포로 변화되는 과정
중에서 생성되어 자가항원에 대하여 중등도의 친화력(interme27, 28, 35)
diate affinity)을 가지고 있다
. 만일 자가항원에 대하여
강력한 친화력을 가지면 양성선택을 통하여 T 세포는 세포사멸
되고 미약한 친화력을 나타내면 자가항원에 대하여 반응하는 세
포가 말초 혈액으로 나가게 되어 자가면역질환의 가능성이 증대
된다.
2. CD4＋CD25＋ T 세포의 작용기전
CD4＋CD25＋ 세포가 활성화된 면역세포에 반응하는 기전으
로는 직접적인 세포 접촉(direct cell contact)의 기전과 싸이토
13, 38, 39)
Fig. 1. Potential outcome of T cell activation due to alloantigen(Curr Opi Immunol 2002;14:584-91).
카인에 의한 면역억제 기능을 나타낸다고 알려져 있다
.
항원제시세포로부터 항원을 인지하는 미경험 T 세포는 항원제
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Korean J Pediatr : 제 47 권 제 9 호 2004년
시세포에서 발현하는 공동자극신호(co-stimulatory signal)와 결
으로 주위의 다른 항원에 대하여 면역억제 효과를 보이는 방관
합하는 CD28에 의하여 활성화되지만 CD28에 대하여 공동자극
억제효과(bystander suppression)를 보인다
30, 38)
.
신호보다 강력한 친화력을 가진 Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4(CTLA 4)는 지나치게 활성화되는 T 세포를
CD4＋CD25＋ T 세포와 동종이식
13, 39)
억제하는 기능을 가진다
. CD4＋CD25＋ T 세포는 CTLA 4
를 발현이 강력하여 세포접촉을 통하여 활성화된 T 세포를 조
38, 40, 41)
절하게 된다
신장이식은 이미 오래 전부터 말기 신부전 환자들의 근본적인
. 또한, 강력한 면역억제 물질인 TGF-β와
치료로서 자리를 잡고 있다. 신장이식 후 이식된 신장의 거부반
IL-10을 CD4＋CD25＋ T 세포가 분비하여 활성화된 면역반응
응을 극복하기 위해 다양한 면역억제제가 사용되고 있으나 , 이
38, 39, 42)
을 억제한다
. 또한, 조절 T 세포로서 전사인자인 FOXP3
(forkhead box P3)를 나타내지만 이는 미경험 T 세포에서 활성
43)
5)
식전 공여자 특이 수혈(donor specific transfusion, DST)을 한
1, 8)
경우가 수혈받지 않은 경우보다 거부반응의 빈도가 적다
.
화되는 동안에는 유도되지 않는다 . 또한, GITR(glucocor-
DST를 통하여 마이크로 키메리즘을 형성하여 이식된 신장에
ticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related
대한 면역관용이 유도되는 것으로 알려져 있지만
44)
gene : TNKRSF18)을 발현한다 .
53, 54)
, 최근 DST
후에 공여자 항원에 대한 CD4＋CD25＋ T 세포가 생성되어 흉
18)
선에서 공여자의 동종항원에 대한 T 세포의 활성을 조절한다 .
3. CD4＋CD25＋ T 세포의 종류
DST 이외에도 타인으로부터 수혈을 받으면 비자기항원(non-
CD4＋CD25＋ T 세포의 싸이토카인에 의한 면역조절능력에
따라 IL-10을 분비하는 세포와 TGF-β를 분비하는 세포로 분
38, 42)
55)
self antigen)에 대한 감작이 이루어지기도 하지만 , 오히려 면
56, 57)
역성이 감소된다는 보고가 알려져 있다
. 아직 정확하게 그
. 염증성 조직으로의 세포 이동에 관여하는 in-
기전에 대하여 밝혀지지 않았으나 수혈을 통하여 조절 T 세포
tegrin에 따라 α4β1과 α4β7을 발현하는 CD4＋ T 세포로 나
의 증가가 있게 되어 항원에 대하여 활성화된 T 세포의 면역성
류될 수 있다
30)
눌 수 있다 . α4β1을 발현하는 CD4＋CD25＋ T 세포는 염증
성 조직의 내피세포에서 표현되는 vascular cell adhesion mol46)
ecule-1(VCAM-1)과 결합하게 되며
TGF-β를 분비하여 효
과 T 세포의 반응을 억제함으로서 Th3 세포와 유사한 면역억
제 효과를 나타낸다. 반면에 α4β7을 발현하는 CD4＋CD25＋
T 세포는 점막조직의 소정맥(venule)에서 표현되는 vascular
addresin에 결합하게 되고 이러한 세포는 IL-10을 분비하여 자
가반응 T 세포에 작용함으로서 Tr1 세포와 유사한 면역조절 효
과를 보인다(Fig. 2).
4. CD4＋CD25＋ T 세포의 생성 기전
항원 특이 조절 T 세포(antigen specific regulatory T cell)
의 생성은 항원을 제시하는 항원제시세포로부터 유래되게 된
30, 38)
. 항원제시세포 중 가장 대표적인 세포는 수지상세포(den-
다
dritic cell, DC)이다. DC는 조혈모세포나 단구(monocyte)로부
터 분화되면서 싸이토카인이나 조혈인자에 따라 골수성 수지상
47)
세포(myeolid DC)와 plasmacytoid DC로 분류가 된다 . myeloid DC는 미경험 T 세포를 주로 Th1 세포로의 분화를 유도하
22)
며 plasmacytoid DC는 Th2 세포로 분화시킨다 . 미성숙 DC
는 공동자극신호의 발현이 미약하고 IL-12의 분비가 적어 동종
48)
이식에 있어 면역관용을 유도하는 것으로 알려져 있다 . 미성숙
myeloid DC에 의해서 T 세포가 CD4＋CD25＋ T 세포로 분화
49-51)
된다
. 미성숙 myeloid DC가 분화하여 성숙되는 과정에서
vitamin D3나 IL-10에 의해 지속적으로 미성숙상태로 존재할
50-52)
수 있으며 이를 이용하여 조절 T 세포가 생성될 수 있다
.
plasmacytoid DC는 주로 Tr1의 생성에 관여하여 주로 IL-10을
51)
분비하는 면역반응을 조절하게 되며
항원에 대하여 비특이적
Fig. 2. The link between local and systemic suppression. (a)
This mechanism is strictly cell-to-cell contact dependent resulting in a limited local suppression. CD25＋ cells confer suppressive activities to the co-activated T cells and convert them
into secondary suppressor T cells. (b) Human CD4＋CD25＋ T
cells include two distinct subsets of T regulatory cells, distinguishable by their surface expression of different integrins
(Transplant Immunol 11:267-76).
- 921 -
정대철 : 조절 T 세포와 동종이식
을 억제한다고 생각되고 있다.
동종조혈모세포이식에서도 Sykes 등이 이식초기에 T 세포의
CD4＋CD25＋ T 세포의 연구방향
분화 및 증식에 관여하는 IL-2를 미리 투여하면 CD4＋ 세포가
58)
1. CD4＋CD25＋ T 세포와 종양
증가되면서 치명적인 GVHD를 예방할 수 있다고 하였다 . 이
러한 기전으로서 IL-2에 의해서 증가된 CD4＋ 세포가 GVHD
조절 T 세포가 면역억제 및 조절 역할을 통하여 자가면역질
59)
를 조절한다고 하였다 . 최근 CD4＋CD25＋ T 세포를 이용하
여 치명적인 GVHD를 억제한다는 사실이 증명되었다. 주조직적
합항원(major histocompatibility, MHC)이 불일치하는 마우스
동종조혈모세포이식에서 공여 마우스의 비장과 골수에서 분리한
CD4＋CD25＋ T 세포를 동시에 같이 이식하여 치명적인
GVHD가 억제되고, 혼합림프구반응에서도 면역유도세포로 이용
한 CD4＋CD25－ T 세포와 1 : 1 비율로 반응시켰을 때 90%
16, 17)
이상 림프구 증식이 억제된다
. 저자의 MHC가 불일치하는
마우스 동종조혈모세포이식 연구에서도 CD4＋CD25＋ 세포를
유도하는 과정을 거쳐 CD4＋CD25＋ 세포를 분리하여 공여 마
우스 골수와 함께 이식한 결과, CD4＋CD25－ 세포와 같이 이
식한 경우보다 생존이나 GVHD의 정도가 유의하게 차이가 있었
60)
다(Fig. 3) . 아직 정확하게 CD4＋CD25＋ 세포가 조혈모세포
이식에서 세포접촉에 의한 것인지, IL-10이나 TGF-β와 같은
환이나 동종이식 후 발생되는 다양한 면역반응에 관여하지만 생
체내에서 종양에 대한 활성화된 면역반응을 억제할 수도 있다
13, 27, 35)
. 실제로 폐암환자에서 암조직이나 말초혈액내에서 CD4＋
CD25＋ T 세포가 정상인에 비하여 현저히 증가되어 있어 종양
62)
에 대한 면역반응을 억제하는 역할을 한다 . 또한, 악성흑생종
(malignant melanoma)에서 전이된 림프절에는 CD4＋CD25＋
세포가 전이되지 않은 림프절에 비하여 약 2배 정도 존재하고
CD8＋ 또는 CD4＋CD25－ T 세포의 IFN-γ나 IL-2의 생성을
63)
억제한다 . 이와 같이 조절 T 세포는 종양에 대한 인체내 면역
반응을 오히려 억제하는 효과가 나타날 수 있다. 종양과 연관성
은 없으나 CD4＋CD25＋ 세포가 항원을 가지고 있는 B 세포를
Fas-FasL로서 세포살해능력을 가지고 있기 때문에 조절 T 세
64)
포가 가지고 있는 항종양효과에 대한 연구가 더욱 필요하다 .
2. CD4＋CD25＋ T 세포의 생산과 증폭
면역억제 싸이토카인에 의한 것인지는 확실하지는 않지만, 조절
T 세포가 흉선에서 동종항원에 반응하는 T 세포에 대하여 면역
자가면역질환이나 이식 후 발생되는 면역반응의 조절을 위하
18)
조절기능을 가진다고 할 수 있다 . 이러한 CD4＋CD25＋ 세포
가 심각한 면역반응인 GVHD를 조절하기도 하지만 이식편대 백
혈병 효과(graft versus leukemia effect, GVL)도 가진다. 그러
나 CD4＋CD25＋ 세포를 이식 후 늦게 추가로 주입하였을 경우
에는 GVL에 대한 효과가 없으며 이식초기에 같이 투여하여야
61)
GVL이 있다 .
여 CD4＋CD25＋ 세포에 대한 필요성이 점차 증대되고 있다
35, 38)
. 특히, 중간엽줄기세포나 DC를 이용한 세포치료의 영역이
47, 65)
점차 증대되면서
조절 T 세포를 이용한 면역조절 세포치료
의 임상적용을 위한 새로운 기법의 개발과 응용이 필요한 상태이
다. 특이 항원에 대한 조절 세포를 유도하기 위해서는 항원제시
세포를 이용하는 방법이 가장 유용하다고 할 수 있다. 따라서 분
화과정에 있는 DC를 이용하여 체외에서 CD4＋CD25＋ 세포를
66)
유도하여 증폭할 수 있다 . 또한, 체외에서 분리한 CD4＋CD25
＋ 세포에 IL-2를 이용하여 증폭시킴으로서 체외에서 다량으로
조절 T 세포를 얻어 생체내에서 적용함으로서 성공적으로 치명
67)
적인 GVHD를 조절할 수 있다 .
최근 단구나 조혈모세포에서 DC를 분화시켜 악성종양에서 수
지상세포 백신(dendritic cell vaccine)을 이용한 치료가 임상에
서 적용되고 있기 때문에 DC에 대한 외부적 조절을 통하여 보
다 효과적인 조절 T 세포를 얻을 수 있을 것으로 생각된다.
TGF-β, vitamin D3, 또는 스테로이드 등이 DC의 분화 및 성
68)
숙 과정 중에 변화를 줄 수 있기 때문 에 체외에서 DC의 분화
를 조절하여 조절 T 세포를 얻어 생체내에 적용할 수 있을 것
으로 생각된다.
Fig. 3. Survival in BALB/c mice receiving C3H/He bone marrow according to experimental group. All mice in GVHD control and CD4＋CD25－ group died due to lethal GVHD within
post-BMT 8 day. Five of six mice transplanted with CD4＋
CD25＋ T cells survived until post-BMT 35 day. The survival
was significantly better in CD4＋CD25＋ group than in CD4＋
CD25－ group and control(P=0.0105).
3. 수혜자 특이 수혈(recipient specific transfusion,
RST)
이미 언급하였지만, 타인의 혈액을 수혈받은 후 항원감작
(antigen sensitization)이 일어나 심한 경우 수혈로 인한 GVHD
55)
가 발생할 수 있지만 , 수혈을 받은 종양환자들의 생존이 수혈
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Korean J Pediatr : 제 47 권 제 9 호 2004년
56)
받지 않은 환자보다 생존이 단축되었다는 보고를 통하여
수혈
로 인한 면역반응에 대한 보다 자세한 연구가 필요하다고 생각
된다.
8)
저자는 마우스 실험에서 방사선조사를 한 BALB/c 마우스의
d
k
비장세포(H-2 )를 C3H/He 마우스(H-2 )의 꼬리 정맥으로 주사
하면서 IL-2를 동시에 복강내 투여하였다. 수혜자의 비장세포를
9)
주사한 다음날 BALB/c 마우스의 골수, 비장, 흉선을 제거하여
CD4＋CD25＋ 세포의 분포를 조사하였다. 골수나 흉선에서는 비
장세포를 주입하지 않은 대조군 마우스와 큰 차이가 없었으나
10)
비장에서는 유의하게 증가되었음을 확인하였다. 또한, CD4＋
11)
CD25＋ 세포의 체외 분리없이 RST 받은 공여 마우스의 비장
을 골수와 혼합하여 동종이식한 결과 RST 받지 않은 군에 비
하여 GVHD로 인한 생존의 차이를 확인할 수 있었다. 따라서
12)
RST를 이용하여 생체내에서 CD4＋CD25＋ T 세포의 유도가
60)
13)
가능하다고 생각된다 .
결
14)
론
면역학의 발달로 많은 질환이나 생체 현상을 이해하게 되면서
다양한 면역세포에 대한 관심이 증대되고 있다. 자가면역질환이
나 동종이식 후의 면역반응, 알러지 반응 등, 임상에서 접하게
15)
16)
되는 다양한 면역질환에 대한 조절이 점차 새로운 치료로서 자
리를 잡을 것으로 생각된다. 특히, 말기 장기 질환(end stage
organ disease)나 난치성 혈액질환에 대한 치료방법으로서 세포
17)
치료의 요구와 필요성이 많아지고 있다. 점차 면역세포에 대한
이해와 생체내 변화기전을 알고 새로운 연구와 치료 시도가 요
구되고 있다. 따라서 CD4＋CD25＋ T 세포에 대한 보다 발전적
18)
인 연구와 함께 세포치료로서 새로운 치료법의 개발이 필요할
것으로 생각된다.
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