1. No category

신종출현 감염바이러스로서의 C형 간염바이러스
Hepatitis C virus as an emerging infectious virus
황순봉
한림대학교 일송생명과학연구소
Tel. 031-380-1732 / Fax. 031-384-5395 / E-mail. [email protected]
Ⅰ. 서론
C형 간염의 특징은 감염자의 55-85%가 만성화되며 (B형 간
염의 경우는 5% 미만) 만성 감염자의 20% 이상이 간경변이나
사람에게 간염을 유발하는 바이러스는 A, B, C, D, E, 그리
간암으로 전이되는 것이다. 정상 간세포의 간암으로의 전이는
고 G 등 모두 6가지 종류가 존재한다. 간염은 알코올과 약물남
HCV 감염후 면역반응에 의해 유도되던지 아니면 바이러스 단
용에 의해서도 생길 수 있지만 대부분의 경우가 이들 간염바이
백질에 의해 직접적으로 유도되던 간에 만성감염이 간암유발의
러스에 의해 유발된다. 우리나라의 경우 대부분의 만성 간염은
주 원인이 되는 것은 명백하다. HCV는 error-prone replication
주로 B형과 C형 간염바이러스에 의해 발생한다. 일찍이 A형이
에 의해 유사종 (quasi-species)을 만들어 내는데 이것이 숙주
나 B형에 오염되지 않은 혈액을 수혈 받은 환자에서도 간염이
세포의 면역반응을 회피하고 만성감염을 유지할 수 있는 주요
발생하는 사실로 인하여 또 다른 간염바이러스가 존재할 것이
수단이다. 그렇지만 이것이 간암을 직접 유발하는 것은 아니고
라 추측되었고 이를 non-A, non-B형 간염이라 명명하였다. 이
C형 간염바이러스의 단백질인 core, NS5A 등이 숙주세포의 대
러한 사실을 근거로 지속적인 연구를 한 결과 1989년 미국의
사작용이나 신호전달 경로 등을 조절하여 간암을 유발하는 것
Chiron 회사의 연구진에 의하여 처음으로 C형 간염바이러스
으로 사료된다. 최근 보고에 의하면 C형 간염바이러스가 면역
(hepatitis C virus, HCV)가 발견되었다 (1).
글로불린이나 원종양형성유전자 (protooncogene)의 돌연변이를
C형 간염바이러스 감염자 수는 전 세계적으로 약 1억 7천만
명으로 추산되며 (WHO) HIV와 같이 특수지역에 다발적으로
유도하고 core와 NS3가 산화질소의 생성을 촉진시킴으로써 간
암유발에 중요한 원인으로 작용한다 (2).
감염자가 분포되어있는 것이 아니라 전 세계적으로 골고루 분
C형 간염은 현재까지 백신이나 치료제가 개발되지 못하였다.
포하며 각 나라마다 적게는 0.5%로 시작되어 많은 곳은 10%
그러나 감염자 수는 지속적으로 증가일로에 있으며 감염자의 평
를 상회하며 평균적인 감염률은 1-3% 정도로 추산하고 있다.
균 70% 이상이 만성감염으로 진행되어 21세기의 가장 무서운
우리나라의 경우 다소 상이한 연구보고가 있으나 최소한 1% 이
질병으로 지목되고 있기 때문에 이에 대한 연구대책이 시급한
상의 감염자가 있는 것은 확실하다. 실제로 B형 간염은 예방 백
실정이다. 한편 세계 어느 나라를 막론하고 C형 간염 환자수가
신에 의하여 감염자 수가 꾸준히 그리고 현저히 감소하고 있으
최소 1% 이상 존재하므로 치료제를 개발할 경우 천문학적인 시
나 C형 간염 환자 수는 계속 증가하고 있다.
장규모가 예상된다.
제16권 제3호 2004년 9월…
13
Ⅱ. 본론
low density lipoprotein (LDL) receptor (11)가 지목되고 있
지만 이 중 어느 한개도 C형 간염바이러스의 감염을 충족시키
C형 간염바이러스 genome의 특성
C형 간염바이러스는 크기가 30-60 nm 정도 되며 막 (envelope)이 있고 바이러스 내부에는 RNA와 핵단백질이 nucleocapsid를 형성하고 있다. C형 간염바이러스는 Flaviviridae과에
속하며 양극성의 RNA genome을 갖고 있다 (3). 전체 genome
은 약 9,600개의 염기로 되어있으며 genome의 양끝에는 전사
(transcription)나 번역 (translation)에 중요한 역할을 하는
untranslated region (UTR)을 갖고 있다. 5’UTR은 바이러스
polyprotein 번역을 초기화하는 internal ribosome entry site
(IRES)을 갖고 있으며 positive-strand의 바이러스 RNA 합성
을 시작하는 transcriptional initiation site이기도 하다 (4). IRES
(염기서열 41-372)는 HCV genome 중에 염기서열이 가장 잘
보존되어 있는 곳으로 4개의 특유한 2차 RNA 구조를 형성하
고 있으며 각 구조가 IRES 기능에 절대적으로 필요하다 (5). 또
한 핵단백질이 시작되는 AUG 이하 일부 아미노산이 IRES 기
능에 절대적으로 요구된다 (6). 3’UTR은 약 40개로 된 variable sequence, poly-UC rich tract, 그리고 모든 genotype에
서 잘 보존 되어있는 98개의 염기로 된 X 등 세 부분으로 구
성되어있다. 이 중에서 U/C rich 부분과 98개의 염기 부분은 C
형 간염바이러스의 in vivo 복제에 필수적인 sequence이다 (7).
5’과 3’UTR 사이의 바이러스 RNA는 한 개의 긴 open reading frame으로 되어있으며 여기서 약 3,010개의 아미노산으로
구성된 polyprotein을 합성한다. 이들은 다시 숙주세포의 signal
peptidase와 HCV의 NS3 protease에 의하여 4개의 구조단백
질 (C, E1, E2, p7)과 6개의 비구조단백질 (NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, NS5B)로 분리된다 (그림 1). C형 간염바이러
스 핵단백질 (C)은 새로 합성된 바이러스의 RNA와 nucleocapsid를 형성하는 것이 주된 기능이지만 이외에도 transcription factor나 cytokine의 활성도를 조절하는 등 다방면으로 숙
주세포의 전이를 도모하여 간암유발에 관여하는 것으로 사료된
다. 두개로 구성된 표피단백질의 E1과 E2는 번역 후 수식과정
을 거쳐 C형 간염바이러스 외피의 핵심구조를 형성하고 수용체
와의 결합과 세포간 융합에 관련 한다 (8). E2에 연결되어있는
p7은 calcium ion channel로서 바이러스 감염에 중요한 역할
을 한다 (9). C형 간염바이러스의 수용체는 현재 CD81 (10)과
14 … 분자세포생물학뉴스
지 못하며 현재 C형 간염바이러스는 여러 개의 수용체를 이용
하여 세포에 감염하는 것으로 추측된다. NS2는 막에 박혀있는
단백질로서 정확한 기능이 규명되어 있지 않다. NS3는 아미노
기 말단의 180개 아미노산이 serine protease 기능을 갖고 있
으며 (12) 그림 1에서처럼 polyprotein의 비구조 단백질을 각
각 고유의 기능을 갖은 독립된 단백질로 분리한다. NS3 카복
시기 말단의 500개 아미노산은 RNA helicase와 nucleoside
triphosphatase 기능을 갖고 있어 RNA 복제시기에 생성되는
양가닥의 복제중간체 (replication intermediate)나 RNA의 2차
구조를 풀어주는 기능을 갖고 있다 (13). NS4A는 NS3 protease의 보조인자 역할을 하며 NS3를 NS4A 없이 단독으로 세
포에서 발현시킬 경우 단백질이 불안정하다 (14). NS4B는 viral
replication complex의 골격 역할을 한다는 보고가 있으나 아
직 기능이 잘 알려져 있지 않다 (15). NS5A는 여러가지 기능
을 갖고 있다. NS5A의 interferon sensitivity determining
region (ISDR)은 양가닥의 RNA에 의하여 활성화되는 PKR의
기능을 억제함으로써 숙주세포의 interferon 반응을 조절하고
(16) 그 외 많은 cytokine의 신호전달경로를 조절하여 C형 간
염바이러스의 만성간염을 유도하는데 중추적인 역할을 하는 것
으로 사료된다. 또한 NS5A는 NS5B와 replication complex를
형성하고 바이러스의 RNA 복제를 돕는 것으로 보고 되고 있
다 (17). NS5B는 C형 간염바이러스 RNA 복제를 주관하는
RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)이며 C형 간염바이
러스 RNA 복제는 세포질의 lipid raft membrane 구조에서 일
어나는 것으로 사료된다 (18). NS5B는 모든 RNA polymerase
에 존재하는 GDD motif (19)를 갖고 있으며 이는 효소기능에
매우 중요한 sequence로서 어느 아미노산 한개만 치환하여도
효소 기능을 상실한다. NS5B는 카복시 말단의 아미노산을 55
개 까지 제거해도 in vitro 에서는 효소 기능을 유지하지만 (20,
21) 카복시 말단의 21개 아미노산이 membrane-anchoring 기
능 외에도 in vivo RNA 복제에 절대적으로 필요하다 (22).
NS5B는 NS5A와 human vesicle-associated membrane protein-associated protein of 33 kDa (hVAP-33)에 공동으로 결
합하여 viral RNA replication complex를 형성한다 (23).
C형 간염바이러스는 6개의 genotype과 50개 이상의 subtype
그림 1. C형 간염바이러스의 genome 구조
이 있으며, genotype 간에는 34% 그리고 subtype 간에는 23%
석, 수혈 및 장기이식, 침, 문신, 신체부위 뚫기 등
의 염기서열에 대한 다양성을 보여주고 있다. 그러나 모든 geno-
(2) 점막을 통한 감염 : 성 접촉, 자연 분만에 의한 모자감염,
type에서 5’과 3’의 UTR과 핵단백질은 염기서열이 비교적 잘
칫솔 또는 면도기 등 혈액에 오염된 세면도구 등
보존 되어있다. 우리나라의 경우는 genotype 1b와 2a가 주종
최근에는 C형 간염환자의 타액에서도 C형 간염바이러스가 발
을 이루고 있으며 C형 간염바이러스에 감염된 환자의 70-80%
견되어 키스에 의한 바이러스 전파가능성을 제시하였다 (24). C
가 genotype 1에 감염되어 있다.
형 간염바이러스에 감염되면 잠복기간이 평균 6-7주이다. 감염
은 잠행성이며 감염초기에는 대개 증상이 없다. ALT (일명 GPT)
C형 간염바이러스의 역학 및 전염경로
C형 간염바이러스는 간염바이러스 중 유일하게 어느 한 지
역에 편중됨이 없이 전 세계적으로 고루 분포되어 있다. C형 간
염바이러스의 발병률은 나라에 따라 1-3% 정도이며 우리나라
의 경우도 2002년 기준 약 1.5% 정도 되는 것으로 보고되고
있다. 아프리카의 일부지역은 발병률이 10% 되는 곳도 있다. 일
본을 포함한 일부 국가 중에는 C형 간염바이러스가 전체 급·
만성 간염의 30-50%를 차지한다. 미국의 경우도 C형 간염바이
러스가 만성간염의 주된 병원체이며 매년 10,000명 이상이 C
형 간염바이러스와 관련된 간 질환으로 사망한다.
C형 간염바이러스는 비경구적인 경로로 전파되며 주로 오염
된 혈액제제의 수혈, 성관계, 감염된 어머니로부터의 수직감염
(5-10%), 오염된 주사기나 침, 면도기, 칫솔 등에 의하여 감염
된다. 그러나 현재까지 C형 간염바이러스에 감염된 환자의 30%
이상이 전염경로가 확실하지 않으므로 항시 주의를 요하지만 일
상생활의 접촉으로는 감염되지 않는다. 지금까지 알려진 전염경
로는 크게 둘로 구분할 수 있다.
(1) 경피를 통한 감염 : 혈액에 오염된 바늘에 찔림, 혈액투
수치가 낮아도 C형 간염바이러스에 대한 항체가 있는 경우는
전염성이 높은 바이러스를 갖고 있는 것으로 간주된다. C형 간
염바이러스 감염의 가장 큰 특징은 감염자의 70% 이상이 만성
간염으로 진전되는 것이다. 이 중 10-20%의 환자가 간경화로
되며 다시 이들의 1-5%가 간암으로 전이된다. C형 간염바이러
스 감염 후 간암으로 전이되기까지의 시간은 대략 10-30년으로
알려지고 있다.
C형 간염바이러스의 예방
C형 간염바이러스에 대한 백신은 현재까지 개발되지 못한 실
정이다. 첫째로 현재까지 C형 간염바이러스를 생산할 수 있는
세포배양방법이나 실험동물 model 등이 없다. 둘째로 동일인의
C형 간염바이러스에 감염된 환자에서도 지속적인 변종바이러스
(quasispecies)의 출현으로 인하여 일차적으로 생성된 항체는 변
종바이러스를 인식할 수 없어 더 이상의 중화능력을 가질 수 없
게 된다. 이는 RNA바이러스의 고유한 특징인 proofreading 능
력의 결여로 인한 high mutation rate과 더불어 C형 간염바이
러스의 E2 표피 단백질에 hypervariable region이 존재하기 때
제16권 제3호 2004년 9월…
15
문이다. 둘째는 많은 genotype과 subtype이 존재하여 예방백신
bination 치료 효율은 genotype 2와 3에서는 88% 정도 되나
개발에 어려움이 있다. 지금까지는 재조합된 E2 단백질 등을 이
genotype 1, 4, 5, 6 등에서는 48%로 매우 낮다. 앞에서 기술
용한 recombinant subunit vaccine에 많은 연구가 진행되고 있
한 바와 같이 C형 간염바이러스의 NS5A에는 ISDR이 존재하
으며 여기에 virus-like particles, DNA vaccine 등의 연구가
여 이부분이 interferon에 의하여 유도되는 PKR에 binding하
병행되고 있다. 현재로서는 수혈이나 혈액제제의 철저한 관리
여 숙주세포의 항바이러스 면역반응을 억제한다. C형 간염바이
감시, 수술 및 치과기구의 멸균처리, 안전한 성교육 등이 최선
러스는 백신에 의한 예방보다는 치료제 개발에 의한 제어가 효
의 예방책이라 볼 수 있다.
과적일 것으로 사료되며 현재 많은 생명기술회사 등이 C형 간
염바이러스의 특정효소 즉, NS3 protease, helicase, NS5B
C형 간염바이러스의 진단
C형 간염바이러스 진단은 항체 및 바이러스 검출로 한다. C
형 간염바이러스에 대한 항체검사는 효소면역분석법에 의하여
이루어진다. 제 3세대 진단 kit는 C형 간염바이러스의 핵단백
질과 몇 개의 비구조단백질의 일부를 조합하여 만든 것으로 C
형 간염바이러스에 특이적으로 반응하는 항체의 유무를 판별하
고 있으나 100% 정확하다고는 볼 수 없다. 그 이유는 위양성
위음성 등 항체와 항원의 허위 반응에 기인한다. 항체에 의한
진단은 C형 간염바이러스 감염 후 window period가 지난후 약
4-10주부터 측정이 가능하다. 바이러스 검출은 혈청 중의 바이
러스 RNA를 RT-PCR이나 branched DNA test 등으로 하는
것으로 1 ml의 혈청에서 C형 간염바이러스 RNA가 100 copies
이하까지 분석할 수 있다. 혈청 중에서의 C형 간염바이러스
RNA 검출이 C형 간염바이러스 감염을 진단하는 가장 신뢰할
수 있는 방법으로서 특별히 간의 손상으로 생기는 효소 (ALT,
AST)의 수치가 정상이던지 급성 간염인 환자 등에서 발생할 수
있는 위음성 (false-negative) 결과를 선별할 수 있다. 아직 국
내에서는 C형 간염바이러스 진단이 의무적으로 이행되지 못하
고 있다.
C형 간염바이러스의 치료
현존하는 유일한 C형 간염바이러스의 치료방법은 interferonα와 ribavirin 뿐이다. Interferon-α에 polyethylene glycol
(PEG)을 붙여서 (pegylated interferon, PEG-IFN) 약효의 지
속성을 증가시키던지 (25) 또는 interferon-α와 ribavirin을 combination therapy (PEG-IFN/ribavirin)로 사용한다 (26). Combination therapy가 monotherapy 보다는 효과가 높다. 그러나
치료에 무반응을 보이는 non-responder가 있고, 치료가 잘되는
경우라도 치료를 종료하면 C형 간염바이러스 RNA 복제가 재
발되는 relapser가 많이 발생한다. PEG-IFN과 ribavirin의 com-
16 … 분자세포생물학뉴스
RdRp 등을 타겟으로 하여 C형 간염바이러스 복제를 차단하는
억제제 개발에 주력하고 있으나 아직 실용화된 물질은 없다. 차
선책으로 ribozyme, antisense oligodeoxynucleotides, small
interfering RNA, monoclonal antibodies을 이용한 치료방법
이 모색되고 있다.
C형 간염바이러스 연구의 난제
끊임없는 노력에도 불구하고 현재까지 C형 간염바이러스는
세포배양이 되지 않는다. 이를 극복하기 위하여 Bartenschlager
group이 C형 간염바이러스 genotype 1b의 nonstructural RNA
를 NeoR gene과 bi-cistronic subgenomic replicon을 Huh7
hepatocytic cell line에 transfection하여 G418 selection으로
C형 간염바이러스 RNA와 단백질을 지속적으로 발현하는 세포
주를 구축하는 성과를 올렸다 (27). 그 후 C형 간염바이러스 전
체 gene을 이용한 replicon 세포주가 개발되어 연구의 흐름을
원활히 구축하였다. 하지만 이들은 adaptive mutation에 의하
여 복제를 하는 것으로 natural RNA sequence와 약간 상이하
며 실제로 이들 replicon 세포에서 C형 간염바이러스가 생성되
지 않는다. 또한 이들 replicon에서 분리한 RNA를 다시 침팬
지에 transfection하였을 경우 감염능력이 없는 문제점이 있다
(28). 또한 침팬지에 감염능력이 있는 H77 consensus clone이
Huh7 cell에서 subgenomic replicon으로 만들어 지지 않는 결
점도 있다 (29). 더불어 C형 간염바이러스는 B형 간염바이러스
의 woodchuck과 같은 in vivo model이 없다. C형 간염바이러
스는 사람 외에는 침팬지만 감염이 가능하기 때문에 수요에 대
응하는 공급이 현실적으로 턱없이 부족하고 비용적인 면에서도
연구의 많은 어려움이 뒤따르므로 animal model로서의 유용성
이 없다. 더구나 C형 간염바이러스에 의해 유도되는 간암의
transgenic mice model도 개발되지 못한 실정이다.
Ⅲ. 결론
하게 되니 일단 C형 간염바이러스에 감염된 세포는 회복하기가
어려운 것이다. 둘째, 자신의 정체를 끊임없이 변형시켜서 숙주
C형 간염바이러스는 간경화 및 간암의 주요 병원체이다. C형
세포의 공격으로부터 보호한다. C형 간염바이러스의 E2 표피단
간염바이러스의 정체가 밝혀진지 15년이 지난 지금까지 백신이
백질에는 hypervariable region이 있어 지속적으로 quasispecies
나 완전한 치료제는 아직 개발되지 못하였다. 다행히 진단기술
를 만들어 일차적인 숙주세포의 면역반응을 회피할 수 있다 (30).
의 개선으로 혈액제재를 통한 감염은 감소되었으나 전염경로가
셋째, 숙주세포의 cytokine 반응을 무력화시킨다. C형 간염바
불분명한 상당수의 감염을 통제할 방법이 없고 감염자 숫자가
이러스의 E2는 PKR의 기능을 억제하고 (31) NS5A의 ISDR
계속 증가함으로 이에 대한 대책이 시급하다. 이미 정체가 밝혀
은 PKR과 binding하여 Interferon 반응을 무력화시킨다 (32).
진 병원체에 의하여 매년 수만 명이 희생됨에도 불구하고 이에
또한 C형 간염바이러스의 핵단백질과 NS5A는 정상적인 세포
대한 연구 및 지원대책이 미미한 것은 실로 개선되어야 한다.
신호전달경로를 방해하여 세포의 transformation을 유도한다. C
C형 간염바이러스는 large-scale screening에 의한 혈청내의
형 간염바이러스는 감염 후에 매우 낮은 바이러스 역가를 유지
항체검사가 잘 되고 있어 수혈을 통한 감염은 현저히 감소하고
하면서 숙주세포의 면역반응을 유발하지도 않고, 혹시 있을 수
있으나 최근 신문지상에 보도된 바와 같이 관리자의 부주의에
있는 면역공격은 공격루트를 차단 또는 우회시킴으로써 보호받
의한 감염 가능성은 항시 내재하고 있으므로 철저한 혈액관리
게 된다. 이것이 C형 간염바이러스 감염자의 대다수가 만성감
가 이루어져야 한다.
염으로 진행되는 분자생물학적인 메커니즘으로 사료된다.
C형 간염바이러스는 6개 genotype의 모든 C형 간염바이러
지금까지 C형 간염바이러스 연구의 획기적인 진전은 역시
스를 예방할 수 있는 백신 개발은 실현 가능성이 매우 낮게 평
replicon 세포주의 개발에 있다. 하지만 아직도 세포배양을 통
가된다. 오히려 치료제 개발이 성공적일 수 있다. 현재 C형 간
하여 감염능력이 있는 바이러스를 생산할 수 없기 때문에 연구
염바이러스 고유의 효소 등을 target으로 하는 치료제 개발은
에 많은 제약이 따르고 있다. 최근에는 사람의 간조직을 면역타
상당히 진척되어 있다. 이미 C형 간염바이러스의 protease, heli-
협 (immunocompromised)된 생쥐에 이식하여 C형 간염바이러
case, RNA polymerase 등은 효소기능 분석방법과 단백질의 3
스를 감염시키는 trimera mouse 개발에 성공하였다 (33). 그러
차원 구조 등이 면밀히 분석되어 있고 이들 system을 이용한
나 이 방법은 단기적으로 C형 간염바이러스 치료제 개발에는
large-scale의 inhibitor screening이 잘 수행되고 있어 수년 내
적용할 수 있지만 C형 간염바이러스의 복제나 병인성 연구의
에 치료제가 개발될 것이 명확하다. 예를 들어 최근에는 숙주세
animal model로는 적합하지 못하다. 따라서 새로운 cell line이
포에는 존재하지 않는 RNA-dependent RNA polymerase
나 small animal model을 개발하여 C형 간염바이러스의 복제
(NS5B) 기능을 억제하는 non-nucleoside가 개발되어 임상실험
기전 및 병인성을 규명하고 이를 바탕으로 효과적인 백신 및 치
에 돌입함으로써 조만간 C형 간염바이러스에 특효가 있는 치료
료제를 개발할 수 있어야 한다.
제가 개발될 것으로 생각된다. 그러나 C형 간염바이러스는 어
느 한 개의 inhibitor에 즉시 내성을 갖게 될 것으로 생각되어
Ⅳ. 참고문헌
결국은 HIV에서처럼 combination therapy로 접근해야 될 것
으로 사료된다. 설상가상으로 C형 간염바이러스는 genotype이
많아서 완전정복에는 많은 시간과 연구노력이 필요하다.
C형 간염바이러스는 매우 교활한 병원체이다. 그 이유로는 첫
째, 바이러스의 genome이 복잡하고 각각의 항원이 조직적인 임
무를 분담수행하고 있으며 때로는 한 개의 단백질이 여러 가지
기능을 발휘하거나 인접한 단백질과 공동으로 임무수행을 극대
화 한다. 여기에 UTR까지 합세하여 숙주세포의 통치권을 장악
1. Choo, Q. L., Kuo, G., Weiner, A. J., Overby, L. R.,
Bradley, D. W. and Houghton, M. (1989) Isolation
of a cDNA clone derived from a blood-borne nonA, non-B viral hepatitis genome. Science 244, 359362.
2. Machida, K., Cheng, K. T.-H., Sung, V. M.-H., Lee
K. J., Levine, A. M. and Lai, M. M. C. (2004)
Hepatitis C virus infection activates the immunologic
제16권 제3호 2004년 9월…
17
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
(type II) isoform of nitric oxide synthase and thereby enhances DNA damage and mutations of cellular genes. J. Virol. 78, 8835-8843.
Francki, R. B., Fauquet, C. M., Knudson, D. L. and
Brown. F. (1991) Classification and nomenclature of
viruses. Fifth report of the International Committee
on Taxonomy of Viruses. Arch. Virol. 2, (Suppl) 223
Wang, C., Sarnow, P. and Siddiqui, A. (1993) Translation of human hepatitis C virus RNA in cultured
cells is mediated by an internal ribosome-binding
mechanism. J. Virol. 67, 3338-3344.
Honda, M., Brown, E. A. and Lemon, S. M. (1996)
Stability of a stem-loop involving the initiator AUG
controls the efficiency of internal initiation of translation of hepatitis C virus RNA. RNA 2, 955-968.
Wang, T. H., Rijnbrand, R. C. and Lemon, S. M.
(2000) Core protein-coding sequence, but not core
protein, modulates the efficiency of cap-independent
translation directed by the internal ribosome entry
site of hepatitis C virus. J. Virol. 74, 11347-11358.
Kolykhalov, A. A., Feinstone, S. M. and Rice, C.
M. (1996) Identification of a highly conserved
sequence element at the 3’terminus of hepatitis C
virus genome RNA. J. Virol. 70, 3363-3371.
Grakoui, A., Wychowski, C., Lin, C., Feinstone, S.
M. and Rice, C. M. (1993) Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. J. Virol. 67, 1385-1395.
Pavlovic, D., Neville, D. C., Argaud, O., Blumberg,
B., Dwek, R. A., Fischer, W. B. and Zitzmann, N.
(2003) The hepatitis C virus p7 protein forms an ion
channel that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100,
6104-6108.
Pileri, P., Uematsu, Y., Campagnoli, S., Galli, G.,
Falugi, F., Petracca, R., Weiner, A. J., Houghton,
M., Rosa, D., Grandi, G. and Abrignani, S. (1998)
Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 282,
938-941.
Monazahian, M., Bohme, I., Bonk, S., Koch, A.,
Scholz, C., Grethe, S. and Thomssen, R. (1999) Low
density lipoprotein receptor as a candidate receptor
for hepatitis C virus. J. Virol. 57, 223-229.
Grakoui, A., McCourt, D. W., Wychowski, C., Feinstone, S. M. and Rice, C. M. (1993) Characterization of the hepatitis C virus-encoded serine pro-
18 … 분자세포생물학뉴스
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
teinase: determination of proteinase-dependent polyprotein cleavage sites. J. Virol. 67, 2832-2843.
Kim, D. W., Gwack, Y., Han, J. H. and Choe, J.
(1995). C-terminal domain of the hepatitis C virus
NS3 protein contains an RNA helicase activity.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 160-166.
Wolk, B., Sansonno, D., Krausslich, H. G., Dammacco, F., Rice, C. M., Blum, H. E. and Moradpour, D.
(2000) Subcellular localization, stability, and transcleavage competence of the hepatitis C virus NS3NS4A complex expressed in tetracycline-regulated
cell lines. Modulation of hepatitis C virus NS3 protease and helicase activities through the interaction
with NS4A. J. Virol. 74, 2293-2304.
Lundin, M., Monne, M., Widell, A., Von Heijne, G.
and Persson, M. A. (2003) Topology of the membrane-associated hepatitis C virus protein NS4B. J.
Virol. 77, 5428-5438.
Gale, M., Jr, Blakely, C. M., Kwieciszewski, B., Tan,
S. L., Dossett, M., Tang, N. M., Korth, M. J., Polyak,
S. J. and Gretch, D. R. (1998). Control of PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation. Mol.
Cell. Biol. 18, 5208-5218.
Shirota, Y., Luo, H., Qin, W., Kaneko, S., Yamashita,
T., Kobayashi, K. and Murakami, S. (2002) Hepatitis C virus (HCV) NS5A binds RNA-dependent RNA
polymerase (RdRP) NS5B and modulates RNAdependent RNA polymerase activity. J. Biol. Chem.
277, 11149-11155.
Shi, S. T., Lee, K. J., Aizaki, H., Hwang, S. B. and
Lai, M. M. C. (2003) Hepatitis C virus RNA replication occurs on a detergent-resistant membrane that
cofractionates with caveolin-2. J. Virol. 77, 41604168.
Lohmann, V., Korner, F., Herian, U. and Bartenschlager, R. (1997) Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase
and identification of amino acid sequence motifs
essential for enzymatic activity. J. Virol. 71, 84168428.
Luo, G., Hamatake, R. K., Mathis, D. M., Racela,
J., Rigat, K. L., Lemm, J. and Colonno, R. J. (2000)
De novo initiation of RNA synthesis by the RNAdependent RNA polymerase (NS5B) of hepatitis C
virus. J. Virol. 74, 851-863.
21. Zhong, W., Uss, A. S., Ferrari, E., Lau, J. Y. and
Hong, Z. (2000) De novo initiation of RNA synthesis by hepatitis C virus nonstructural protein 5B
polymerase. J. Virol. 74, 2017-2022.
22. Lee, K. J., Choi, J., Ou, J. H. and Lai, M. M. C.
(2004) The C-terminal transmembrane domain of
hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase is essential for HCV replication in vivo. J. Virol. 78, 37973802.
23. Tu, H., Gao, L., Shi, S. T., Taylor, D. R., Yang, T.,
Mircheff, A. K., Wen, Y., Gorbalenya, A. E., Hwang,
S. B. and Lai, M. M. C. (1999) Hepatitis C virus
RNA polymerase and NS5A complex with a SNARElike protein. Virology 263, 30-41.
24. Toussirot, E., Le Huede, G., Mougin, C., Balblanc,
J. C., Bettinger, D. and Wendling, D. (2002) Presence of hepatitis C virus RNA in the salivary glands
of patients with Sjogren’
s syndrome and hepatitis C
virus infection. J. Rheumatol. 29, 2382-2385.
25. Reddy, K. R., Wright, T. L., Pockros, P. J., Shiffman, M., Everson, G., Reindollar, R., Fried, M. W.,
Purdum, P. P. 3rd, Jensen, D., Smith, C., Lee, W.
M., Boyer, T. D., Lin, A., Pedder, S. and DePamphilis, J. (2001) Efficacy and safety of pegylated (40kd) interferon alpha-2a compared with interferon
alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 33, 433-438.
26. Glue, P., Rouzier-Panis, R., Raffanel, C., Sabo, R.,
Gupta, S. K., Salfi, M., Jacobs, S. and Clement, R.
P. (2000) A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C.
The hepatitis C intervention therapy group. Hepatology 32, 647-653.
27. Lohmann, V., Korner, F., Koch, J.-O., Herian, U.,
Theilmann, L. and artenschlager, R. (1999). Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a
Hepatoma cell line. Science 285, 110-113.
28. Bukh, J., Pietschmann, T., lohmann, V., Krieger, N.,
Faulk, K., Engle, R. E., Govindarajan, S., Shapiro,
M., St Claire, M. and Bartenschlager, R. (2002) Mutations that permit efficient replication of hepatitis C
virus RNA in Huh-7 cells prevent productive replication in chimpanzees. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
99, 14416-14421.
29. Blight, K. J., Kolykhalov, A. A. and Rice, C. M.
(2000) Efficient Initiation of HCV RNA Replication
in Cell Culture. Science 290, 1972-1974.
30. Farci, P., Shimoda, A., Coiana, A., Diaz, G., Peddis, G., Melpolder, J. C., Strazzera, A., Chien, D.
Y., Munoz, S. J., Balestrieri, A., Purcell, R. H. and
Alter, H. J. (2000) The outcome of acute hepatitis
C predicted by the evolution of the viral quasispecies.
Science 288, 339-344.
31. Taylor D. R., Shi, S. T., Romano, P. R., Barber, G.
N. and Lai, M. M. C. (1999) Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein. Science 285, 107-110.
32. Gale, M. J. Jr., Korth M. J., Tang, N. M., Tan, S.
L., Hopkins, D. A., Dever, T. E., Polyak, S. J.,
Gretch, D. R. and Katze, M. G. (1997) Evidence
that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated through repression of the PKR protein kinase
by the nonstructural 5A protein. Virology 230, 217227.
33. Ilan E., Arazi, J., Nussbaum, O., Zauberman, A.,
Eren, R., Lubin, I., Neville, L., Ben-Moshe, O.,
Kischitzky, A., Litchi, A., Margalit, I., Gopher, J.,
Mounir, S., Cai, W., Daudi, N., Eid, A., Jurim, O.,
Czerniak, A., Galun, E. and Dagan S. (2002) The
hepatitis C virus (HCV)-trimera mouse: a model for
evaluation of agents against HCV. J. Infect. Dis. 185,
153-161.
저자약력
황순봉
1979
1983
1989
1989-1990
1991-1995
1995-현재
건국대학교 축산학, B.S.
California 주립대학교 생화학, M.S.
UCLA 생물학, Ph.D.
Ottawa 대학교 미생물학, Postdoctor
USC Howard Hughes Medical Institute,
선임연구원/연구조교수
한림대학교, 조교수/부교수/교수
제16권 제3호 2004년 9월…
19