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Trends in Medical Research - “G-Protein Coupled Receptor Signaling”
G단백결합수용체 (G protein-coupled receptor)의
신호전달 체계의 조절기전- 새로운 신약개발의 표적
백자현
고려대학교 생명과학부 분자신경생물학연구실
Tel : 02-3290-3455 / E-mail : [email protected]
중에 있다. 한편 최근 인간이나 생쥐에서의 genome project
가 끝난 후 유전체 데이터베이스에 입력된 유전자 염기배
G단백결합수용체 (G Protein-coupled receptor)는 많은 호
열에 의한 기준으로 추정을 한다면 인간의 경우 840여개,
르몬, 신경전달물질들의 다양한 신호를 전달하는 수용체 군
생쥐의 경우 1020개 정도에 이르는 G단백결합수용체가 존
으로 세포내의 cyclic AMP 농도 조절에서 유전자 발현에
재한다고 추정할 수 있다고 알려져 있다. 그럼에도 불구하
이르기까지의 다양한 신호전달로 시각, 미각, 후각 등의 기
고 많은 G단백결합수용체가, 기능이 아직 잘 알려져 있지
능을 비롯하여 수많은 신경전달 물질과 호르몬의 다양한 생
않거나 혹은 수용체와 결합하는 리간드 (ligand)가 알려져
리반응에 관여하고 있다. 지금까지 알려진 G단백결합수용
있지 않은 고아 수용체 (orphan receptor)로 남아있다.
체만 해도 수 백개가 넘으며 특히 이들의 신호전달체계는
G단백결합수용체의 다양성 외에도 중요하게 고려되고 있
그 이름에서부터 알 수 있듯이 일단, 호르몬이나 신경전달
는 것은 바로 이 수용체들과 작용하는 G단백의 종류라고
물질이 수용체들에 결합하면, G단백 (G protein : GTP-bind-
할 수 있는데, 일부 G단백결합수용체들은 한 종류 이상의
ing protein)이라는 특별한 단백질을 매개로 하여 다른 효소,
G단백과 상호 작용할 수 있다는 것이 알려져 G단백을 통
혹은 세포내 이온채널 등의 활성화를 시작으로 일련의 신
한 신호전달체계의 복잡성을 더해주고 있다. 이와 같은 G
호전달 단계를 거치는 것으로 알려져 있다 (1-4). 지금까지
단백에 의해 활성화되는 효과기 (effector)들의 가장 대표적
약 450개 정도의 G단백결합수용체의 유전자가 동정, 분석
이며 고전적인 예로서 G(α)s 단백의 경우와 G(α)q 단백의
되었으며 이 G단백결합수용체들은 약리학적으로 매우 중요
경우를 들 수 있는데 Gs 단백에 결합 하는 수용체 들은 대
한 위치를 차지한다고 할 수 있다. 이들 수용체의 신호전달
부분의 세포에서 Adenylate Cyclase (AC)를 활성화시켜 cAMP
체계는 항히스타민제, 향정신병 약물, 우울증치료제, 항고혈
의 농도를 증가시키는 반면, Gq 단백에 결합 작용하는 수
압약물 등을 비롯한 수 백가지 약물의 표적으로서 이미 가
용체들은 Phospholipase C (PLC)라는 효소를 활성화시켜, 세
장 판매율이 높은 약물의 20%를 차지하는 것을 비롯하여
포내 칼슘 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다 (1-4). 특
제약 시장의 50% 이상을 차지하고 있으며 계속적으로 이
히 G단백결합수용체들은 서로 다른 종류의 G단백결합수용
들 수용체를 표적으로 한 새로운 약물 후보들이 연구 개발
체들끼리 상호 작용도 가지며, 생리적 반응을 가지기 위하
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여 일종의 상승효과를 갖는다고도 잘 알려져 있다. 또한, 최
알려져 있다.
근 들어 매우 흥미롭게 주목을 끌고 있는 것은 다른 수용
G단백결합수용체를 분류하는 기준은 바로 G단백결합수
체 군에 의해 활성화되어지는 다른 종류의 신호전달체계와
용체의 리간드 혹은 아미노산 서열에 따라 분류를 하는데
도 긴밀한 상호작용을 가진다는 점이다. 본 종설에서는 이
크게 두 체계가 언급되고 있다. 가장 많이 언급되고 있는
미 알려진 G단백결합수용체의 신호전달 체계를 간략히 요
것은 Kolakowski에 의해 제시된 것으로 A에서 F까지의 여
약하고 최근에 밝혀진 G단백결합수용체의 신호전달의 새로
섯 그룹으로 나누고 있다 (4, 5). A군은 로돕신 (rhodopsin)
운 조절기전과 인자들을 살펴보고자 한다.
과 연관된 군으로 아민성 신경전달물질의 수용체를 비롯하
여 많은 펩타이드 호르몬, 혹은 당단백질 (glycoprotein), 그
리고 후각 수용체 (olfactory receptor) 등이 여기에 속한다.
이들 A군의 수용체는 리간드에 따라 또한 크게 세 가지로
1. G단백결합수용체: 구조와 기능
1) G단백결합수용체의 분류
모든 G단백결합수용체의 구조적인 특성은 각 20-25개의
아미노산으로 구성된 7개의 transmembrane (TM) domain 을
가지고 있으며, 이 TM부위는 3개의 세포내 loop (i1, i2 그
리고 i3) 와 3개의 세포 외 loop (e1, e2, e3)등에 의해 연
결되어있다 (그림 1). 이 부분은 G단백결합수용체들 간에
아미노산 서열의 유사성이 가장 높은 부분이기도 하다. G
단백결합수용체의 아미노산 서열, 구조에 따라 결합하는 리
간드가 다르며 또한 리간드의 결합은 수용체의 구조에 변
화를 일으키는 것으로 알려져 있다. 세포내 loop i2, i3 는
이러한 변화에 따라 G단백과 상호작용 하는 중요한 부위로
그림 1. G단백결합수용체의 도식적 구조 .
G단백결합수용체의 구조를 도식화한 그림. 각 20-25개의 아미노산
으로 이루어진 7개의 transmembrane domain이 나타나 있고, 세
포외부에 있는 loop는 e-1, e-2, e-3로 나타내었으며 세포내부 쪽
loop는 i-1, i-2, i-3로 나타내었다.
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생화학·분자생물학소식
그림 2. G단백 결합수용체의 분류.
가장 대표적인 A,B,C 군의 수용체를 나타내었으며 리간드가 수용
체에 결합하기 위해 상호작용하는 부위를 타원형으로 나타내었다.
(A) A 군중에서도 3가지 소그룹의 수용체를 나타내었으며 A-1 그
룹은 후각리간드, 로돕신과 카테콜아민과 같은 작은 크기의 리간드
가 결합하는 수용체들로 결합부위는 수용체의 TM부위 간에 자리하
고 있다. A-2 그룹은 펩타이드 리간드가 결합하는 수용체로서 주로
수용체의 아미노 말단, 그리고 세포외 loop1, 2가 관여한다. A-3 군
은 주로 당단백호르몬 수용체로서 매우 큰 크기의 아미노 말단이
세포외 loop 1,2와 함께 리간드와의 결합에 관여하는 것으로 알려
져 있다 세포외 A군 수용체 그룹에서 보존된 아미노산 서열이 표
시되어있다. (B) B군의 수용체들은 A-3그룹과 비슷한 모양의 수용
체 구조를 보이나 실제적인 아미노산 유사성은 거의 없다고 할 수
있다. (c) C군의 수용체로는 글루타메이트 (metabotropic) 수용체,
칼슘감지 수용체 (Ca2+-sensing receptor), GABA-B 수용체등이 이
그룹에 포함된다 (4).
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나눌 수 있는데 첫 번째 소그룹에 해당하는 수용체들은 아
상당한 유사성을 가지고 있다 (그림 2, C). 이들 큰 세 개
민성 신경전달물질, 혹은 후각리간드처럼 작은 리간드들의
의 A, B, C 군에 해당하는 수용체가 G단백결합수용체의 많
수용체로서 이들 리간드는 TM-III부위와 TM-IV부위의 사이
은 수를 차지하고 있다고 할 수 있으며 그 외, D군은 효모
에 결합하는 것으로 알려져 있다 (그림 2, A-1). 두 번째 소
의 STE2 페로몬 수용체 그룹이며 E군은 STE3 수용체 그
그룹은 작은 펩타이드에 의해 결합하는 수용체로서 주로 펩
룹, F는 점균류의 cAMP 수용체를 포함하고 있다. 하지만
타이드가 수용체의 세포외 loop 부위와 아미노 말단 부위
이후 인간 유전체 염기분석이 끝나고 또한 다른 새로운 G
에 결합하는 것으로 알려져 있으나 펩타이드의 카복시 말
단백결합수용체가 클로닝되면서 이 분류체계에 맞지 않는
단부위가 TM-III와 TM-IV 사이의 부위와도 상호작용 하는
G단백 결합 수용체가 추가되기 시작하였다. 예를 들어 friz-
것으로 알려져 있다 (그림 2, A-2). 세 번째 소그룹은 조금
zled, smoothened 수용체와 페로몬 수용체인 서골코 수용체
더 큰 크기의 당단백질 호르몬 수용체들로서 이들 수용체
(vomeronasal receptor)등이 대표적인 수용체 들이다 (4, 5).
들의 아미노 말단은 300-400개의 아미노산으로 이루어져 있
위의 A-F 분류가 여러 종을 포함한 G단백결합수용체의
어 다른 수용체들에 비해 상당히 크며 이들 당단백질 호르
분류인 반면, 인간 유전체 분석 후 인간의 G단백결합수용
몬들이 수용체의 아미노 말단부위 뿐 아니라 세포외 loop의
체에 대한 새로운 분류가 최근 Fredriksson에 의해 제시되
e1, e2도 상호작용 하는 것으로 알려져 있다 (그림 2, A-3).
었다 (6). 일명 GRAFS 분류라는 것으로 Glutamate, Rhodopsin,
실제로 그룹 A군의 수용체들은 활성화되면 TM-III와 TM-
Adhesion, Frizzled/taste2, Secretin등의 다섯 가지 그룹으로
IV의 상대적인 구조 배치가 틀려진다고 알려져 있으며 TM-
나뉘며 각 그룹별 대표적인 수용체의 첫 자를 딴 분류로
II의 Asp와 TM-III와 세포내 i2 loop 사이에 있는 DRY 혹
이 분류 또한 수용체의 아미노 말단 구조 및 아미노산 서
은 ERW의 아미노산 등이 수용체 활성화에 매우 중요한 것
열 특성에 따라 분류한 것이다.
으로 보인다. 비교적 작은 리간드가 결합하는 수용체들은
이런 아미노산을 중심으로 다른 TM 부위와 더불어 리간드
2) G단백의 구조와 기능
를 결합할 수 있는 일종의 ‘결합주머니 (binding pocket)’를
G단백결합수용체의 활성화는 여러 가지 G단백을 통해
형성하는 것으로 알려져 있다 (4, 5). 하지만 이러한 A군의
cAMP나, 혹은 칼슘과 같은 2차 전령 (second messenger)을
수용체에 보존되어있는 아미노산들은 매우 특이적으로, 다
형성, 다시 이들이 세포내 신호를 전달하게끔 되는데 이러
른 군의 수용체에는 찾아볼 수 없다.
한 특이성을 결정하는 G 단백은 3개의 소단위체로 이루어
B군은 비교적 크기가 큰 펩타이드들과 결합하는 G단백
결합수용체로서 글루카곤 (glucagon), 부갑상선 호르몬
진 이종삼합체 (heterotrimer)로서, Gα (39-45 kDa)와 Gβγ
(Gβ= 35-39 kDa, γ= 6~8 kDa)로 이루어져 있다.
(parathyroid hormone), 그리고 세크레틴 (secretin) 등의 수용
체 그룹으로 이 군의 수용체들도 100여개의 아미노산으로
Ga
구성된 비교적 큰 크기의 아미노 말단부위를 가지며 이곳
Gα는 지금까지 16개의 서로 다른 유전자가 밝혀졌으며
에 리간드들이 결합하는 것으로 알려져 있다 (그림 2, B).
23개의 Gα단백질이 알려져 있다. Gα단백질의 아미노말단
C군은 글루타메이트 (metabotropic gluatmate) 수용체를 포함
부위는 미리스테이트 (myristate)나 혹은 팔미테이트 (palmi-
하여 칼슘 감지 수용체 (Ca2+-sensing receptor), GABA-B 수
tate)와 같은 지방산에 의해 변형이 되어있다. 광수용체와 결
용체 등을 포함하는 그룹으로 매우 큰 크기의 아미노 말단
합하는 Gt (transducin)를 제외한 모든 Gα는 아미노말단 부
부위를 가지고 있다. 이 아미노 말단 부위는 박테리아의 원
위 근처의 cysteine에 팔미테이트가 결합되어있으며 Gαi 단
형질막주위공간 결합 단백질 (periplasmic binding protein)과
백질들의 아미노말단 부위의 Glycine에는 미리스테이트가
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결합을 한다. 이러한 지방산에 의한 Gα단백질들의 변형은
표 1. G단백의 분류 및 효과기 활성화 조절.
Gα가 세포막에 위치하게 하는데 매우 중요한 역할을 한다
G
G
단백분류 단백소체 조절 효과기 (effector)
고 알려져 있다. 예를 들어 팔미테이트 결합이 없이 미리스
GS
GαS
AC1-9
c-Src
RGS-PX1
Tubulin
활성화
활성화
활성화
GTPase 활성화
Gi
Golf
Gαtr
Gαtc
Gαg
Gαi-3,
Gαo
ACS
PDE6
PDE6
PDE
AC5, AC6
c-Src
Ca2+ channels
G-protein-activated
inwardly rectifying
K+ channel (GIRK)
channels
Tubulin
활성화
활성화
활성화
활성화
억제
활성화
억제 (Gαo)
활성화 (Gαi)
테이트만 결합된 Gα는 세포막이 아니라 세포질에 대부분
위치하게 된다는 보고가 있었다 (7, 8). 따라서 이러한 Gα
의 지방산에 의한 변형은 Gα를 특정 세포막 부위에 위치
하도록 하여 G단백결합수용체, Gβγ, 그리고 AC와 같은 효
과기와도 상호작용이 가능하도록 한다고 할 수 있다.
Gα는 크게 Gαs (Gs, Golf), Gαi (Gtr, Gtc, Gg, Gi1-3, Go,
Gz), Gαq (Gq, G11, G14, G15/16),그리고 Gα12 (G12, G13)
등의 네 가지 종류로 나눌 수 있는데 지금까지 알려진 Gα
와 그 효과기들은 표 1에 정리되어 있다 (표1).
대부분의 Gα단백 중 Gαs, Gtαs의 경우는 콜레라 독소
Gβγ
(Cholera toxin)에 의해 ADP-ribosylation이 되거나, 혹은 Gαi
의 경우는 백일해 독소 (pertussis toxin)에 의해 ADP-ribosylation이 되어 G단백의 기능은 이들 독소들에 의해 저지될
수 있고 실제로 이 물질들은 G단백의 신호전달 분석에 많
이 쓰이고 있다. 콜레라 독소의 경우 Gαs의 arginine에 ADPribosylation을 촉매하여, Gαs를 늘 활성화 상태로 있게끔 하
는 반면, 백일해독소는 Gαo/i 의 cystein에 ADP-ribosylation
을 일으켜 이들 Gαi 단백의 활성화를 저지한다.
G βγ
Gβγ는 늘 같이 결합되어 있어, 함께 기능을 수행하는 한
단위로 말할 수 있다. Gβ는 5개, γ는 12개의 서로 다른 이
할 수 있다. Gγ의 경우는 카복시 말단 부위에 파네실 기
Gq
Gαq, 11, PLCβ1-4
14, 15/16
(farnesyl group)와 제라닐제라닐 기 (geranylgeranyl group)의
하도록 하는데 중요한 역할을 하고 있다.
키는 반면, Gβγ는 Gα와 결합함으로써, 결합한 Gα의 신호
를 중단시키는 역할을 한다고 알려져 있으나, 실제로 Gβγ
의 기능은 이러한 조절보다도 더 광범위한 것으로 최근 보
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생화학·분자생물학소식
GTPase 활성화
활성화
활성화
억제
활성화
세포막으로 이동
활성화
활성화
억제
세포막으로 이동
활성화
활성화
활성화
calmodulin kinase 억제
GTPase 활성화 증가
GTPase 활성화 증가
활성화 (간접적인
MAPK의 활성화)
Gβγ 분리
활성화
(간접적인 ras 활성화)
활성화
Leukemia-associated-Rho- 활성화 (간접적인
GEF (LARG-RhoGEF)
Rho 활성화)
GRK2, GRK3
활성화
Bruton’
s tyrosine kinase 활성화 (간접적인
p38 MAPK 활성화)
지방산등에 의해 변형이 되어 이것이 Gβγ가 세포막에 위치
일반적으로, 많은 경우 Gα는 effector를 자극, 활성화 시
PI3Kγ, PI3Kβ
AC2, AC4, AC7
AC1
PLCβ1-3
GRK2, GRK3
GIRK1, GIRK2, and GIRK4
ATP-sensitive K+ channels
Ca2+ channels
Small GTP binding
proteins (Rho and Rac)
Bruton’
s tyrosine kinase
Tsk tyrosine kinase
Protein kinase D
Calmodulin
Tubulin
Dynamin Ⅰ
Shc
Raf1 protein kinase
Ras guanine nucleotide
releasing factor
성체가 알려져 있으며 서로 다른 Gβγ의 조합이 가능하여
결국 G단백결합수용체의 신호의 다양성에 기여하고 있다고
효과기 활성화 조절
G12
Gα12,
Gα13
P115-RhoGEF, PDZRhoGEF, LARG-RhoGEF
ras의 GTPase-activating
protein
E-cadherin
활성화 (간접적인
Rho 활성화)
활성화 (간접적인
ras 활성화)
활성화 (β-catenin
유리 활성화)
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고 되고 있다. Gβγ자체가 특정 효과기를 자극할 수 있다고
nine nucleotide exchange factors: GEFs)라고 할 수 있다.
알려진 것은 Logothetis 등에 의해 심장의 심방세포에서 Gβγ
GDP와 분리된 Gα는 GTP와 결합하게 된다. GTP와의 결합
+
가 K ion channel을 활성화 시킨다는 보고로부터 알려지기
은 Gα내에 존재하는 3개의 소위 스위치 영역 (Switch
시작했다 (9). 또한 효모에서는 Gα보다는 Gβγ가 G단백결
region)이라는 부위의 구조 변화를 일으켜 Gβγ와 분리하도
합수용체들의 신호전달체계의 특이성을 결정한다는 것으로
록 하는 것이다. GTP를 결합한 Gα나 혹은 Gα와 분리된
알려져 있다 (10). 따라서, Gβγ도 실제로 특정 효과기에 결
Gβγ, 둘 다 각각 다른 효과기 단백질과 상호 작용하여 신
합, 자극하여 이들을 활성화시킨다고 할 수 있다 (표 1). 특
호전달에 참여할 수 있다. Gα자체가 GTP를 GDP로 분해할
히 최근 주목을 끌고 있는 G단백결합수용체에 의한 MAPK
수 있는 GTPase 활성도를 가지고 있는 효소로서 결국 GTP
(mitogen-Activated Protein Kinase)의 활성화에는 일부 수용
를 결합한 Gα의 이 효소기능에 의해 GTP는 GDP로 분해
체 등에서 βγ가 중요한 역할을 하는 것으로 보이고 있어
되고 결국 Gα는 비활성상태로 다시 돌아오게 되는 것이다.
Gβγ의 중요성은 더욱 크게 부각되고 있다.
GDP와 다시 결합한 Gα는 Gβγ와 다시 결합하고 이것으로
또한 특정 Gβγ의 조합이 어떠한 신호에 특이적으로 작용
서 G단백결합수용체의 리간드 결합에 의해 시작된 신호전
하는 지에 대한 연구보고도 점점 증가하고 있다. 예를 들면
달이 종료된다고 할 수 있다 (1-4). 결국 이러한 G단백결합
Gβ1γ1의 경우 어떤 다른 Gβγ보다도 로돕신과 훨씬 특이적
수용체의 기본 모델에서는 Gα가 GTP를 결합하고 있는 상
으로 작용한다고 알려졌으며 Gγ3의 경우 소마토스타틴
태의 시간정도가 결국 Gα-GTP, 혹은 분리된 Gβγ의 신호전
(somatostatin)의 수용체 결합에 따른 L형 칼슘채널 활성화
에 특이적으로 관여하며 Gγ4의 경우는 무스카린성 아세틸
콜린 수용체에 의한 L형 칼슘채널 활성화에 특이적으로 작
용한다는 것이 최근 보고되었다 (11).
2. G단백결합수용체의 신호전달 조절
1) G단백에 의한 G단백결합수용체의 신호전달
이미 오래전부터 제시되었던 G단백결합수용체의 신호전
달의 기본적인 모델은 그림 3에 그려져 있다. Gα는 GDP
혹은 GTP를 결합할 수 있는 강한 친화력의 결합 부위를
가지고 있는데 GDP를 결합하고 있는 Gα (Gα-GDP)는 비
활성화된 상태라고 할 수 있고, GTP를 결합한 Gα가 βγ로
부터 분리될 때, 다른 효과기들을 조절할 수 있는 기능을
가지게 되는 것으로 알려져 있다. Gα-GDP에 Gβγ가 결합
한 경우 GDP의 분리를 저지하는 일종의 구아닌 뉴클레오
티드 분리억제자 (guanine nucleotide dissociation inhibitor:
GDI)로서 역할을 하고 있다고 할 수 있다. 반면 리간드가
결합한 G단백결합수용체는 Gα가 결합하고 있는 GDP를 분
리하도록 촉진하는 구아닌 뉴클레오타이드 교환인자 (gua-
그림 3. G단백결합수용체의 신호전달.
(a) 수용체 (R)가 활성화 되지 않은 상태에서는 G단백의 Gα와 Gβγ
는 같이 결합된 상태로 머물러 있으며, 이때 Gα는 GDP를 결합하
고 있는 상태이다. (b) 수용체에 리간드가 결합, 수용체가 활성화
되면 일단 Gα는 GDP에 대한 친화력이 떨어지면서 GTP와 결합하
도록 한다. (c) GTP와 결합한 Gα는 Gβγ와 분리하게 된다. (d) GαGTP는 특정 효과기 (effector)를 자극, 이차 전령 (second messenger)을 형성하게끔 한다. 이때 분리된 Gβγ는 직접적으로 한 효
과기 (E1)과 상호작용하기도 하며 또 다른 효과기 (E2)와 작용하기
도 한다. (e) 일단 효과기 (E1)를 자극시키고난 Gα는 GTP를 가수
분해하게 되고 다시 GDP를 결합하게 된 상태가 되며 다시 Gα와
βγ가 결합하는 초기의 상태 (a)로 돌아오게 되는 것으로 알려져 있
다.
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달의 지속정도를 결정한다고 할 수 있다.
위에 언급한 것처럼 Gα는 4종류로 크게 나눌 수 있고 이
달의 복잡성 및 그 기전에 대한 근거자료 또한 더해지고
있다 (17).
들에 대한 하위 효과기는 연구가 잘 되어있는 편이다. 처음
최근에는 또한 G단백결합수용체를 조절하는 단백질 그룹
으로 Gα의 효과기로 알려진 것은 AC로서 Sutherland 와
인 G단백신호조절인자 (Regulator of G protein signaling; RGS)
Rall의 연구로 1958년에 보고가 되었다 (12, 13). 그 후 20
들이 밝혀졌으며 이들 그룹의 단백질은 Gαi에 대한 GAP로
년후에나 처음으로 AC를 활성화시키는 것이 GTP 결합단
작용함으로써 G단백결합수용체의 신호를 억제하는 것으로
백질이라는 것이 Gilman에 의해 밝혀졌으며 AC를 활성화
알려져 있다 (18, 19). 그러나 RGS 중에서도 수용체와 G단
시킨다 하여 stimulate의 s를 표기하여 Gαs로 명명하게 되
백, 그리고 효과기 단백들을 모으는 일종의 scaffold 역할을
었다 (14). 바로 그 얼마 후 AC를 억제하는 Gαi (억제한다
함으로써 G단백신호를 오히려 활성화 시키는 RGS도 있는
는 inhibitory의 i를 따옴)이 또한 동정되었다. Gαs의 활성화
것으로 보고되었다 (20). RGS에 대해서는 아래에서 좀 더
는 1형에서 9형까지의 AC를 활성화 시킬 수 있으며 그 대
자세히 언급하였다. 이외에도 실제 G단백결합수용체의 신
신 Gαi의 경우는 5형과 6형의 AC를 억제하는 것으로 보고
호를 종료시키는 신호로는 탈민감화 (desensitization), 신경전
되었다. Gβγ의 경우는 Gαs를 통한 2형, 4형, 7형의 AC의
달물질의 재흡수 (reuptake), 혹은 해당 리간드의 분해 등으
활성화를 더욱 강화시켜주는 역할을 하며 AC1은 억제하는
로 수용체 신호를 종료시키는 신호들이라 하겠다.
것으로 알려져 있다. Gq단백의 경우는 1형에서 4형까지의
phospholipase Cβ (PLCβ)를 활성화 시키며 Gα12, Gα13 종
2) G단백결합수용체의 신호종료-탈민감화 (desensitization)
류는 소형 G단백 (small G protein)의 종류인 Rho구아닌뉴
G단백결합수용체의 신호전달체계 중 중요한 특징 중의
클레오타이드 교환인자 (RhoGEF)를 조절하는 것으로 알려
하나는 신호가 계속 일정하게 유지되는 것이 아니라 신호
져 있다.
의 정도나 이전의 활성화가 신호전달에 반영될 수 있다는
한편 Gα와 분리된 Gβγ도 AC, PLCβ, phospholipase A2,
것이다. 따라서 강하게 활성화되었던 수용체의 경우 그 활
tyrosine kinase, phosphodiesterase (PDE), phosphoinositide 3-
성화 정도가 감소될 수 있으며 (탈민감화: desensitization), 반
kinase (PI3K) 등 여러 효과기 단백질을 직접 활성화시키거
면 약한 활성화가 반복된 경우 활성화 정도가 다음에는 좀
나 혹은 간접적으로 조절하는 것으로 알려졌다. 특히 MAPK
더 촉진될 가능성이 높다 (민감화: sensitization). 따라서 같
를 활성화시키는 조절은 아직 그 기전은 확실하게 알려져
은 약물의 농도로도 그 수용체가 이전에 어떠한 상태로 활
있지 않지만 대단히 중요한 조절로 간주되고 있으며 실제
성화 되었었는지에 따라 그 반응이 다르게 나타날 수 있다.
Gβγ를 결합하여 그 작용을 저지하는 인자 등에 의해 Gβγ
결국 G단백결합수용체의 탈민감화는 수용체의 과다한 활성
에 의한 MAPK 활성화 또한 저지되는 것이 보고 되어
화를 방지하는 중요한 조절이라 할 수 있겠다. G단백결합
MAPK 활성화가 Gβγ에 의해 특이적으로 조정된다고 할 수
수용체의 탈민감화는 이들 수용체의 성질 중에서도 가장 연
있다 (15, 16). 또한 Gβγ와 상호작용하는 단백질의 종류가
구가 많이 된 부분중의 하나로, 그러나 계속 새로운 패러다
점점 늘어나고 있는데 그들의 많은 수가 PH 영역 (pleck-
임이 제시되고 있는 부분이라고도 할 수 있다. 탈민감화는
strin homology domain)을 가지고 있는 것을 볼 수 있다. 물
작용제 (agonist)의 반복된 자극에 의한 수용체 반응의 둔감
론 PH 영역을 가지고 있다고 모두 Gβγ와 상호작용 하는
화라고 할 수 있으며 이 과정은 좀더 자세히 살펴보면 두
것은 결코 아니지만 Gβγ와 상호작용 하는 많은 단백질들이
가지 형태로 나눌 수 있는데, 이종탈민감화 (heterologous
이 영역을 가지고 있고 또한 최근 PH 영역과 상호작용 하
desensitization)과 동종탈민감화 (holomolous desensitization)가
는 Gβγ의 부위가 좀더 자세히 밝혀짐으로써 Gβγ의 신호전
그것이다. 이종탈민감화는 수용체의 활성화에 따른 이차 전
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령 (second messenger) 생성으로 조절되는 kinase들에 의해
또한 4가지 정도의 이성체가 존재하는 것으로 알려져 있다.
수용체의 신호가 조절되는 것으로서, 주로 protein kinase A
GRK는 아미노 말단에 RGS 유사 영역을 가지고 있으며 중
(PKA), 혹은 portein kinase C에 의해 수용체의 3번째 세포
장에는 kinase 영역, 그리고 카복시 말단은 GRK종류에 따
내 loop 혹은 카복시말단 부분의 serine이 인산화가 일어남
라 다양한 아미노산 서열을 가지고 있는 것으로 알려져 있
으로서 유도되는 수용체의 탈민감화로서, 원래 활성화되어
다. G단백결합수용체가 활성화되면 분리된 Gβγ가 GRK의
PKA의 활성화를 제공한 수용체가 아니라 다른 종류의 수
카복시말단에 결합하고, 이것이 일종의 신호로 GRK가 세
용체가 PKA에 의해 탈민감화 될 수 있는 것이다.
포막에 붙어있는 수용체로 이동, 수용체를 인산화 시킬 수
이해 반해 주로 일어나는 탈민감화의 경우인 동종탈민감
있는 것으로 알려져 있다. 이렇게 해서 인산화된 수용체는
화는 해당 수용체가 활성화되어야만 일어나는 탈민감화로
격리 되고, β-arrestin이 수용체의 인산화된 부분에 결합을
서 G단백결합수용체 kinase (GPCR Kinase: GRK)와 β-arrestin,
하게 되는 것이다 (그림 4). 이렇게 β-arrestin이 결합된 수
이 두 단백질이 관여하여 두 단계에 걸쳐 일어나는 과정이
용체는 더 이상 G단백과 상호작용할 수 없게 되고 clathrin-
라 할 수 있다. 일단 리간드가 결합하고 있는 G단백결합수
coated pit을 매개로 세포내이동 (internalization)을 거쳐 세포
용체에 GRK가 인산화를 시키면 이 부분에 β-arrestin이 결
내이입 (endocytosis)이 일어나게 된다. 이렇게 세포내 이입
합하여 G단백에 의한 신호를 둔화시키는 것이라 할 수 있
된 수용체는 다시 세포막쪽으로 이동되어 재사용 (recycling)
다. GRK는 지금까지 7개의 종류가 알려져 있고 β-arrestin
되거나 혹은 세포내의 리소좀 (lysosome)에서 분해되게 된
다 (21, 22).
최근 들어 이러한 G단백결합수용체의 탈민감화와 세포내
이동 또한 특별한 신호전달체계를 가지는 과정이라는 것이
밝혀지게 되었으며 여기에 β-arrestin이 G단백결합수용체의
신호를 종료시키는 탈민감화를 조절하기도 하지만 다른 단
백질과의 상호작용을 통하여 새로운 신호를 생성하는 중요
한 작용을 한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면 β-arrestin에 의
한 ERK 활성화가 바로 가장 대표적인 예로서, 결국 βarrestin이 활성화된 수용체를 세포내의 다양한 신호 전달 경
로와 연결시켜주는 어댑터 (adaptor) 혹은 scaffold로서 기능
을 한다고 할 수 있겠다 (그림 4) (23, 24).
3) G단백결합수용체의 새로운 신호조절인자-RGS (Regulator
그림 4. G단백 결합수용체의 탈민감화와 β-arrestin의 다른 신호에
대한 조절.
활성화된 G단백결합수용체 (GPCR*)은 Gα와의 상호작용으로 효과
기를 조절하고 이차전령 (second messenger) 체계를 활성화시킨다
(오른쪽 수용체). 한편, 활성화된 수용체에는 GRK가 인산화를 시키
고 여기에 β-arrestin이 결합하여 수용체는 탈민감화 되고 G단백결
합수용체의 활성화에 의한 신호는 종료하게 된다 (desensitization).
그러나 β-arrestin은 G단백결합수용체의 탈민감화를 조절하기도 하
지만 다른 단백질들과의 상호작용을 통하여 MAPK와 같은 여러 신
호경로를 활성화시킨다 (왼쪽 수용체) (24).
of G protein signaling)
위에서도 언급하였지만 G단백결합수용체의 신호전달을
조절할 수 있는 요소로는 Gα 자체 혹은 Gα의 효과기들에
의한 GTP 가수분해의 속도조절이 가장 중요하다고 할 수
있다. 1996년 몇몇 연구팀에 의해 새로운 종류의 GAP
(GTPase-accelerating proteins) 단백질들이 밝혀졌으며 이들을
RGS, 즉 G단백신호조절인자 (Regulator of G protein sig2005. 9. 30/Vol.12/No.3
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이 G단백에 의해 조절되는 한 효과기 단백질의 활성화와
불활성화를 모두 조절하는 것이 보고 되었다 (27, 28). 결국
Gα의 GAP 활성화를 조절하는 것이 RGS의 유일한 기능이
아니라는 것이며 RGS 영역을 가진 이들 RGS 그룹 단백질
들의 기능이 예상외로 다양할 것이라는 시사한다.
실제로 그림 5에서 본 것처럼 여러 RGS 단백질이 신호
전달이나 scaffold 역할을 할 수 있는 구조적인 부위를 가
지고 있다. 예를 들어 RGS 그룹 중 R7 군의 단백질들은
Gβ5와 상호작용 할 수 있는 Gγ유사영역 (Gγ-like (GGL)
그림 5. 여러 RGS (Regulator of G protein Signaling) 그룹 단
백질의 도식적 구조.
각 영역에 대한 설명은 다음과 같다. Cys (cystein-rich region),
RGS (Regulator of G protein Signaling domain), GAIP (G
(alpha) interacting protein), DEP (Dishevelled/EGL-10/pleckstrin homology domain), CGL (Gγ-like domain), PDZ (PSD95/Dlg/ZO-1 homology domain), PTB (phosphotyrosine binding domain), RBD (Ras binding domain), GoLoco (Gαi/oLoco interacting motif), βcat (β-catenin binding domain),
GSK3β (glycogen synthase kinase-3β binding domain),
PP2A (phosphatase PP2A binding domain), DIX (domain
present in Dishevelled and Axin ;Dishevelled와 Axin에 존재
하는 영역), DH (Dbl homology domain: Dbl 유사영역), PH
(Pleckstrin homology domain), Ser/Th-kinase (serine-threonine kinase domain) (2).
domain)을 가지고 있다. 이들 R7군의 단백질들은 GGL영역
뿐 아니라 또한 DEP (Dishevelled/EGL-10/Pleckstrin) 유사영
역을 가지고 있어 이 부위가 세포막을 표적하는데 중요할
것이라고 추정된다 (29, 30).
RGS12 단백질군은 G단백결합수용체의 카복시 말단에 결
합하는 것으로 알려진 PDZ (PSD95/Dlg/ZO-I) 영역이나 혹
은 인산화된 tyrosine기에 결합할 수 있는 PTB (phosphotyrosine binding) 영역을 가져 실제 여러 단백질과의 상호작
용이 다양하게 조절될 것을 시사한다 (31). RGS12와, 같은
그룹의 RGS 단백질인 RGS14는 나란히 이어진 두개의 RBD
(Ras-binding domain)영역을 가지고 있으며 이들 RBD영역
naling; RGS)라고 이름 지었다 (18, 19, 25). 이들 RGS 단
은 소형 G단백의 하나인 Rap 단백에 결합하는 것으로 알
백질들은 공통적으로 120개의 유사한 아미노산 서열을 가
려져 있다 (32). RGS12와 RGS14는 또한 Gαi에 결합하는
지고 있어 이 영역을 RGS영역으로 부르며 바로 이 부위가
것으로 알려져 있는 GoLoco 부위 (GoLoco motif: Gαi/o-
Gα와 상호작용 하는 것으로 알려져 있다 (그림 5). 많은
Loco interacting motif)를 가지고 있기도 하다. Loco
RGS 단백질들이 Gα의 신속한 GTP가수분해를 촉진시키며
(Locomotion defects 중 loco를 따옴) 단백질은 초파리의 신
실제로 생체 내에서 리간드에 의한 G단백결합수용체 활성
경교세포 분화에 관련된 단백질로서 처음 발견이 되었는데
화에 의한 생리적인 반응을 약화시키는 것으로 보고 되었
기존 RGS 단백질에서와는 차이를 보이는 Gα와 결합할 수
다 (26). 이러한 RGS의 GAP 활성도로 인해 RGS 단백질들
있는 부위를 가진 것으로 나타났다 (33). 실제 이 부위의 아
은 G단백결합수용체의 신호전달의 탈민감화를 유도하는 중
미노산서열을 근거로 여러 단백질에 이 유사부위가 있음이
요한 인자중의 하나로 여겨지고 있다. 하지만 위에서도 언
밝혀졌고 곧 이 부위는 G단백조절부위 (G protein regulato-
급한 것처럼 더 이상 탈민감화 인자로서가 아니라 G단백결
ry motifs: GRP)라고도 이름 지어졌다 (34). 이 GoLoco 부
합수용체의 신호에 관여하는 여러 요소들을 집합하여 상호
위는 Gαi, 특히 GDP와 결합되어있는 Gαi에 특이적으로 결
작용의 scaffold로서의 역할을 할 수 있다. 이러한 역할은 결
합하여 Gα로부터의 GDP 분리를 저지하는 것으로 알려져
국 G단백결합수용체의 신속한 활성화와 신호 종료를 특이
있다.
적으로 조절할 수 있게 한다. 실제 여러 개의 RGS 단백질
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생화학·분자생물학소식
이외에도 RGS 영역을 가지고 있는 또 다른 단백질중의
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하나는 GRK (GPCR kinase) 2인데 이미 알려진 것처럼,
장도 제기 되었다. 하지만 아직도 G단백결합수용체의 이합
GRK2는 G단백결합수용체의 세포내 loop이나 카복시 말단
체화의 기능에 대해서는 논란이 많다.
을 인산화시키면서 탈민감화 현상과 활성화 감소에 관여하
흥미로운 것은 G단백결합수용체의 이합체화가 가장 두드
는 것으로 알려져 있다. 이러한 GRK2가 RGS 영역을 통하
러지게 조절되는 수용체들이 위에서 언급하였던 G단백결합
여 Gq와 결합하여 결국 Gq 관련 신호에 길항제 (antagonist)
수용체의 분류 중 C군에 해당하는 수용체들의 경우라는 것
처럼 작용한다는 것이 이미 알려졌으며 GRK2가 다양한 방
이다. 예를 들어 글루타메이트 수용체 (metabotropic)나 칼슘
법으로 서로 다른 G단백결합수용체를 조절할 수 있는 것이
감지 수용체등이 수용체의 비교적 넓은 세포외 부위에 이
또한 밝혀졌다. 예를 들어 GRK2는 글루타메이트 수용체
황화결합을 통하여 동종 이합체 (homodimer)를 형성한다는
(metabotropic)를 Gq에 결합하여 GRK의 인산화작용과는 별
것이 보고되었다 (37, 38). 또한 최근 C군에 속하는 또 다
개의 기전으로 그 신호를 조절하게 되는데 이것은 GRK가
른 수용체인 GABA-B 수용체는 이종 이합체 (heterodimer)
G단백결합수용체를 인산화시켜 β-arrestin과의 결합을 유도
를 이루는 것으로 알려졌는데 GABA-B(1) 수용체가 이성체
하여, 그 하위신호는 유지하면서 G 단백신호를 억제하는 것
인 GABA-B(2)와 단백질 생합성단계에서 이미 이합체를 이
과는 매우 큰 차이를 보이고 있다고 할 수 있다 (35, 36).
루어야만 세포막에 두 수용체가 발현이 가능하여 수용체로
이렇게 RGS 단백질은 새로이 나타난 G단백결합수용체의
서 기능을 할 수 있다고 알려졌다 (39, 40). 한편 GABA-B
신호조절인자로서 매우 다양한 상호작용기전과 새로운 역
수용체의 이합체 형성에는 TM 부위가 아닌 카복시 말단이
할을 보여주며 G단백결합수용체의 신호전달기전을 더욱 더
중요한 역할을 하는 것으로 보고 되었다 (40). 그러나 여러
특이적으로 그리고 세밀히 조절하는 중요한 역할을 하고 있
G단백결합수용체의 이합체 형성에는 역시 TM 부위가 가장
다고 말할 수 있겠다.
중요한 요소로 간주되고 있어 실제 G단백결합수용체간의
가장 유사성이 높은 부위인 TM 부위의 중요성이 다시 한
4) G단백결합수용체의 이합체 형성 (dimerization): G단백결
번 강조되고 있다. 그러나 아직 풀리지 않은 문제점은 그렇
합수용체 신호전달의 새로운 국면
다면 대부분의 G단백결합수용체가 이합체 형성을 반드시
고전적인 G단백결합수용체의 신호전달의 패러다임은 한
필요로 하는 것인지, 예를 들어 GABA-B 수용체의 경우처
수용체-한 G단백의 화학량론적인 시각에서의 신호로 보아
럼 이합체 형성자체가 이미 단백질의 생합성 때부터 수용
왔었다. 하지만 G단백결합수용체의 돌연변이 혹은 두 가지
체의 단백질 합성 품질을 제어하는 조건으로 사용되는 지,
서로 다른 수용체를 혼합한 카이메라 (chimera) 수용체의 연
또한 리간드의 결합에 의해 이합체를 이루는 수용체의 경
구를 통해 두 G단백결합수용체가 이합체화 (dimerization) 할
우는 어떤 기전으로 설명되는 지 등은 앞으로 풀어야 할
수 있다는 것이 발견되었다. 이런 G단백결합수용체간의 이
과제 들이다.
합체 형성은 주로 6번째의 TM 부위가 나선처럼 서로 꼬이
면서 (coiled-coil) 상호작용을 하며 이루어지는 것으로 추정
된다. 실제로 이 부위에 해당하는 펩타이드를 첨가하여 경
쟁을 유도하면 아드레날린성 수용체의 경우 이합체화도 억
G단백결합수용체에 의한 신호전달체계는 결국 G단백,
제되지만 수용체의 활성화도 억제되어 결국 수용체의 이합
tyrosine kinase, β-arrestin, GRK, RGS 등의 많은 단백질들
체화가 수용체의 활성화에도 중요한 역할을 한다는 것이 제
을 매개체로 하는 복잡한 신호전달체계임을 알 수 있다. 그
기되었다. 또한 최근에는 이합체로서의 G단백결합수용체가
러나 아직까지도 G단백결합수용체에 대해서는 일단 로돕신
실제 Gα, Gβγ와 상호작용하여 수용체를 활성화시킨다는 주
을 제외하고는 수용체의 구조가 자세히 밝혀지지 않은 것
2005. 9. 30/Vol.12/No.3
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Trends in Medical Research - “G-Protein Coupled Receptor Signaling”
을 비롯하여 이 수용체의 작용기전, 신호전달에 대해서도
진행되고 있으며 최근 들어 작용제 (agonist), 길항제 (antag-
아직 많은 것이 의문점으로 남아있는 상태이다. 예를 들어
onist) 뿐 아니라 G단백결합수용체의 활성화를 낮추면서 수
G단백결합수용체의 가장 중요한 효과기 중의 하나인 AC의
용체의 특정 작용을 없앨 수 있는 역작용제 (inverse ago-
경우에도 현재까지는 아직 AC의 구조와 기능관계, 그리고
nist)의 필요성이 대두되고 있고 그 연구도 활발해 지고 있
여러 가지 이성체의 특이적 기능, 여러 가지 효과기들에 의
다 (43). 새로운 종류의 G단백결합수용체를 밝히고, 이미 알
한 조절 등 많은 부분이 연구가 되지 않은 상태로 남아있
려진 수용체를 비롯하여 이 G단백결합수용체들의 작용기전
다고 할 수 있다. 그 뿐 아니라 어떻게 G단백결합수용체들
과 신호전달체계 그리고 다른 신호전달체계와의 상호작용
이 활성화 상태에 따라 세포내에서 이동하는지, 그리고 위
등을 밝혀내는 일은 미래의 신약개발에 지대한 영향을 줄
에서도 언급하였지만 이들 수용체간의 동종, 혹은 이종 이
뿐 아니라 실제로 관련 질환의 병리기전을 이해하는데 중
합체 형성의 생리적인 의미는 무엇인지도 밝혀야 할 것이
요한 실마리가 될 것이다.
다. 그리고 최근 들어 G단백결합수용체와 상호작용하고 있
다고 밝혀지고 있는 단백질의 수는 점점 늘어가고 있는데,
G단백이 아닌 다른 단백질들과의 상호작용이 생물학적으로
G단백결합수용체의 기능에 어떠한 중요성을 가지고 있는
것인지 또한 연구되어야 할 과제이다.
본 종설의 표와 그림 작성에 도움을 주신 저희 연구실의
송혜영 선생님께 감사드립니다.
또한 RGS를 통한 조절이나 GRK등을 통한 G단백결합수
용체의 탈민감화 또한 현재 새로운 패러다임이 제안되고 있
고 여기에 생각보다 더 많고 새로운 단백질이 관여할 뿐
아니라 그 기전 또한 매우 복잡하다는 것이 알려지고 있다.
수년 전부터 형질전환 동물모델을 이용하여 이들 수용체들
의 실제 생체 내에서의 기능 및 신호전달체계에 대한 연구
가 많이 시도되고 있고 실제로 이들 동물들이 G단백결합수
용체의 신호전달과 관련된 질환의 동물 모델로도 사용되고
있어 이런 복잡성을 해결하는데 큰 도움을 주고 있다고 할
수 있다. 많은 수의 신경전달물질, 호르몬, 그리고 이들을
조절하는 물질들이 G단백결합수용체를 사용하고 있으며 이
들의 상호작용은 매우 미세하게 조절되고 있으므로, 이러한
측면에서 이들은 모두 잠재적인 신약개발의 자원이라고 할
수 있다. G단백결합수용체의 하위 신호전달기전을 이용하
여 이차전령의 활성화에 따른 여러 reporter gene의 전사조
절을 통해 리간드의 해당 수용체에 대한 효과를 생리학적
인 환경에 근접하여 평가하고 여러 가지 후보약물 중 좀
더 효과적인 약물을 스크리닝하는 방법은 매우 일반적으로
사용되고 있다 (41, 42). 실제 이러한 방법으로 G단백결합
수용체의 고아수용체의 리간드를 찾는 일도 매우 활발하게
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