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원
저
07-152(저자교정ok)
급성기 허혈성 뇌졸중 아형에 따른 혈장 D-dimer와
Fibrinogen/Fibrin Degradation Products의 차이
전남대학교 의과대학 신경과학교실
김동욱 김명규 윤금진 김준태 최성민 이승한 박만석 김병채 조기현
Plasma Levels of D-dimer and Fibrinogen/Fibrin Degradation
Products According to Subtypes of Ischemic Stroke
Dong-Uk Kim, MD, Myeong-Kyu Kim, MD, Geum-Jin Yun, MD, Joon-Tae Kim, MD, Seong-Min Choi, MD,
Seung-Han Lee, MD, Man-Seok Park, MD, Byeong-Chae Kim, MD, Ki-Hyun Cho, MD
Department of Neurology, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea
Background: Although levels of D-dimer and fibrinogen/fibrin degradation products (FDP) are low in the
circulation of healthy individuals, their levels are significantly elevated in patients with thromboembolic diseases.
The aim of this study was to investigate the clinical utilities of D-dimer and FDP in the early diagnosis of stroke
subtypes and the prediction of early prognosis.
Methods: Hospitalized patients due to acute ischemic stroke underwent measurement of plasma levels of D-dimer
and FDP within 12 hours after admission. Stroke severity was assessed on admission and 2 weeks later using the
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Stroke subtypes were classified according to the criteria of the
Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment criterion.
Results: D-dimer and FDP levels were significantly higher in the cardioembolic group than in the atherosclerotic
and lacunar groups. There was independent correlation between the level of FDP and cardioembolism. Ninety-six
patients showed clinical improvement that was defined by a reduction of more than 4 points on the NIHSS two
weeks later compared with that on admission. The level of D-dimer was higher in patients with clinical improvement than in patients without improvement (p=0.032). However, there was no correlation between the level
of D-dimer and early improvement.
Conclusions: These results show that measurement of FDP in acute ischemic stroke could be helpful in subtype
classification. However, D-dimer and FDP were not related with early prognosis.
J Korean Neurol Assoc 26(2):123-127, 2008
Key Words: D-dimer, Fibrin Degradation Products, Thromboembolism, Cerebral infarction
서
론
1
분류를 조기에 시행하는 것이 매우 중요하다. 이를 위해서 최
신 진단 기법들이 발달되었음에도 불구하고 여전히 허혈성 뇌
허혈성 뇌졸중은 일반적으로 TOAST 분류법에 의해 몇 가지
졸중의 40% 정도에서는 아형의 결정이 부적절하게 이루어지고
아형으로 분류하는데, 각각의 아형에 따라 급성 허혈성 뇌졸중
2
있다. 폐색전증, 심부정맥혈전증, 관상동맥질환, 말초동맥폐쇄
환자의 치료 방침, 재발 위험성, 예후 등이 크게 달라지므로 아형
질환 등 몇몇 혈전색전성 질환의 경우 응고계 및 섬유소 용해계
(hemostatic and fibrinolytic system)의 주요 인자들이 혈전
Received December 12, 2007
Accepted February 5, 2008
＊Myeong-Kyu Kim, MD
Department of Neurology, Chonnam National University Medical
School, 8 Hak-dong, Dong-gu, Gwangju, 501-757, Korea
Tel: +82-62-220-6173 Fax: +82-62-228-3461
E-mail: [email protected]
색전성 질환 발생의 위험성과 관련이 있는 것으로 널리 알려져
3-7
있다.
이 중 D-dimer와 fibrinogen/fibrin degradation
products (FDP)는 심부정맥혈전증, 폐색전증, 범발성 혈관 내
응고 질환, 심근 경색, 종양성 질환, 패혈증 등 혈전색전성 질환
J Korean Neurol Assoc Volume 26 No. 2, 2008 123
김동욱 김명규 윤금진 김준태 최성민 이승한 박만석 김병채 조기현
이 있는 경우 현저하게 상승하여, 이러한 질환을 평가하는 데
항응고제를 지속적으로 복용 중이던 24명, 급성 혈전용해 치료
유용하게 사용되고 있으며 특히 낮은 혈중 D-dimer 수치는 심
를 시도한 25명, 패혈증이나 심근경색 등 심각한 내과적 질환을
부정맥혈전증의 가능성을 제외시킬 수 있는 가치를 가지고 있
보였던 4명, 골절 1명과 불완전한 검사와 의무기록 미비 15명이
8-12
다.
기존의 연구들에 따르면 혈중 D-dimer가 허혈성 뇌졸
13
중의 아형 분류에 도움을 줄 수 있으며, 평균 동맥혈압에 따라
이에 해당되어 본 연구에서 제외되었고 남은 총 326명의 환자
들을 대상으로 하였다.
서 허혈성 뇌졸중의 조기 진행을 예측하는 데 도움을 줄 수 있
14
다고 보고하였다. 하지만 허혈성 뇌졸중의 경우 증상 발생 초
2. 방법
기에 뇌졸중의 아형이나 진행을 예측할 만한 특이적이며 민감
한 검사가 없고, 또한 D-dimer와 FDP에 따른 허혈성 뇌졸중의
허혈성 뇌졸중의 원인별 아형 분류는 뇌 자기공명영상 검사,
아형 분류나 조기 예후와 관련된 연구는 많이 부족한 실정이다.
뇌전산화단층촬영, SPECT, 심전도, 심초음파, 경동맥 초음파,
이에 본 연구에서는 응급 검사로 쉽게 사용하고 있는 D-dimer
경두개 초음파, 혈관조영술 등 신경학적 영상 기법 등을 시행
와 FDP를 이용하여 허혈성 뇌졸중의 원인에 따른 조기 분류에
하여 The Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment
도움이 될 수 있는지 알아보고자 하였다.
15
(TOAST) 분류법에 근거하여 대동맥 죽상경화증(large-artery
atherosclerosis, LAA), 소동맥 폐색(small vessel occlusion,
대상과 방법
SVO), 심색전증(cardioembolism, CE), 기타 원인에 의한 뇌경
색(stroke of other determined etiology, SOE), 원인을 결정
1. 대상
할 수 없는 뇌경색(stroke of undetermined etiology, SUE)으
로 나누었다. 각 군 간에 나이, 성별을 비롯한 여러 뇌경색 위험
2005년 6월부터 2006년 4월까지 전남대학교병원 신경과에
인자와 CRP, lipid profile, AST, HbA1c, FDP, D-dimer를
뇌자기공명영상이나 뇌 CT상 급성 허혈성 뇌졸중으로 확인한
측정 비교하였으며, 또한 대상 환자들을 심색전성군(Cardio-
18세 이상 입원 환자 544명을 대상으로 후향적으로 연구하였다.
embolism, CE)과 비심색전성군(Non-cardioembolism, Non-
대상 환자 중 D-dimer와 FDP에 독립적으로 영향을 미칠 수 있
CE)으로 나누어 위에 언급한 여러 요인들을 비교 분석하였다.
는 아래와 같은 조건을 가진 환자들을 제외하였다. 뇌졸중의 첫
대상군의 신경학적 장애 정도는 내원 시와 뇌졸중 발생 2주 후
증상이 나타나고 48시간 이후에 입원한 104명, 일과성 뇌허혈
에 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)을 이
로 판명된 43명, 내원하여 24시간 이내에 사망한 2명, 기존에
용하여 평가하였으며, 내원 당시 NIHSS가 4점 이상인 환자들
Table 1. Baseline clinical and biochemical characteristics of patients among the ischemic stroke subtypes
Characteristics
Age, yrs
Male, n (%)
Smoking, n (%)
Diabetes mellitus, n (%)
Hypertension, n (%)
Dyslipidemia, n (%)
ESR, mm/hr
CRP, mg/dl
LDL-chol. mg/dl
HDL-chol. mg/dl
Total chol. mg/dl
Triglysceride, mg/dl
AST, U/L
HgbA1c, %
FDP, mg/dl
D-dimer, ㎍/dl
SVO (n=70)
60.8±12.0
51 (73)
27 (39)
20 (29)
43 (61)
24 (34)
16.94±20.19
0.84±3.69
125.17±30.84
46.77±12.87
182.60±32.04
118.20±70.01
24.74±12.75
6.12±1.28
1.51±2.67
0.20±0.21
LAA (n=145)
64.2±11.3
85 (59)
55 (38)
46 (32)
89 (61)
45 (31)
16.92±18.44
1.13±2.20
125.88±37.53
49.09±22.80
187.39±39.85
133.73±100.33
31.27±43.79
6.41±1.50
1.48±1.57
0.21±0.19
CE (n=62)
65.4±12.0
40 (65)
23 (37)
7 (11)
33 (53)
19 (31)
17.77±18.00
2.09±3.59
123.71±41.92
49.17±16.25
187.52±47.36
119.82±181.21
33.81±14.13
5.76±0.85
3.66±5.00
0.35±0.35
SUE/SOE (n=49)
p value
63.9±12.5
37 (76)
20 (41)
9 (18)
24 (49)
5 (10)
15.04±15.34
1.26±2.46
118.39±34.03
46.55±10.97
179.61±42.39
133.08±82.21
30.51±18.88
6.12±1.37
1.81±2.37
0.20±0.23
0.127
0.075
0.981
0.010
0.357
0.020
0.973
0.059
0.967
0.719
0.835
0.565
0.354
0.024
<0.001
<0.001
p value by ANOVA or Chi-square.
SVO; small-vessel occlusion, LAA; large-artery atherosclerosis, CE; cardioembolism, SUE; stroke of undetermined etiology, SOE; stroke of
other determined etiology, FDP; Fibrinogen/fibrin degradation products.
124 대한신경과학회지 제26권 제2호, 2008
급성기 허혈성 뇌졸중 아형에 따른 혈장 D-dimer와 Fibrinogen/Fibrin Degradation Products의 차이
중 발병 2주 후에 4점 이상의 NIHSS 감소를 보이는 경우를 임
FDP, D-dimer, 입원 시 NIHSS를 보정하여 시행한 다중회귀
상적 호전이 있다고 판단하여 호전군(Improvement)으로, 4점
분석에서 FDP와 입원 시 NIHSS는 CE군과의 유의한 연관성을
미만 감소 혹은 증가한 경우를 비호전군(Non-improvement)
보였다(Table 3).
으로 나누었다. 각 군의 일반적인 특성과 D-dimer와 FDP가 차
일반적으로 허혈성 뇌졸중 환자에서 신경학적 장애 정도의
이가 있는지 비교하였다. D-dimer와 FDP에 대한 검사는 입원
단기 호전을 의미하는 입원 시보다 증상 발생 2주 후에 4점 이
후 최소한 12시간 이내에 정맥에서 혈액을 채취하여 즉시 0.11
상의 NIHSS 감소를 보인 호전군은 96명(평균 나이, 63.9세; 남
mol/L sodium citrate와 9:1 비율로 혼합하여 10분간 원심
자 67%)이었다. D-dimer는 호전군에서 0.27±0.29 μg/dl, 비
분리(3000회/분)시킨 후 얻은 혈장에서 실시하였다(D-dimer
호전군에서 0.20±0.22 μg/dl으로 호전군에서 통계적으로 유
PLUS, Sysmex, Dade Behring, USA).
의하게 높았으며(p=0.032), 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백과
평균±표준오차(standard error of mean, SEM)로 표시
고밀도지질단백의 혈중 수치는 낮았다(Table 4). 단별량 분석
했으며, 각각의 아형별 위험 인자의 빈도와 급성 뇌졸중 후 각
에서 차이를 보였던 이러한 단일 요인들을 다중회귀분석 기법
뇌졸중 아형 간의 혈중 FDP와 D-dimer 수치는 χ2 test, t-
을 통하여 보정하였을 때 D-dimer는 통계적 의미를 보이지 않
test, ANOVA, 다중회귀분석을 이용하여 유의성을 검증하였다.
았다(Table 5).
통계학적 분석은 SSPS (12.0 for Windows; SPSS inc.,
Chicago USA)을 사용하였고, p 값이 0.05 이하인 경우 통
계적으로 의미있는 차이로 판정하였다.
Table 2. Clinical and laboratory characteristics of patients between the
CE and non-CE groups
Characteristics
Cardioembolism Non-cardioembolism
p value
(n=62)
(n=264)
65.4±12.0
63.3±11.8
0.716
40 (65)
173 (66)
0.880
23 (37)
102 (39)
0.822
7 (11)
75 (28)
0.005
33 (53)
156 (59)
0.400
19 (31)
74 (28)
0.682
17.77±18.00
16.58±18.35
0.643
2.09±3.59
1.08±2.71
0.014
123.70±41.92
124.30±35.21
0.909
49.17±16.25
48.00±18.75
0.653
187.52±47.37
184.67±38.43
0.617
119.82±181.21
129.49±89.89
0.544
33.81±14.13
29.40±34.14
0.320
5.76±0.85
6.28±1.42
0.006
3.66±5.00
1.55±2.07
<0.001
0.35±0.35
0.20±0.20
<0.001
9.31±6.31
5.22±4.77
<0.001
3.66±5.00 mg/dl, SOE/SUE군에서 1.89±2.64 mg/dl로
Age, yrs
Male, n (%)
Smoking, n (%)
Diabetes mellitus, n (%)
Hypertension, n (%)
Dyslipidemia, n (%)
ESR, mm/hr
CRP, mg/dl
LDL-chol. mg/dl
HDL-chol. mg/dl
Total chol. mg/dl
Triglyceride, mg/dl
AST, U/L
HgbA1c, %
FDP, mg/dl
D-dimer, μg/dl
Baseline NIHSS
통계적으로 유의한 각 군 간의 평균 차이를 보였으며(p<
p value by t test or Chi-square. CE; cardioembolism.
결
과
대상 환자의 평균 연령은 63.6±11.8세이고 남자가 213
명, 여자가 113명이었다. 뇌졸중의 아형별로는 SVO군 70명
(평균 나이, 60.8세; 남자 73%), LAA군 145명(평균 나이,
64.2세; 남자 59%), CE군 62명(평균 나이, 64.5세; 남자
65%), SUE/SOE군 49명(평균 나이, 63.9세; 남자 76%)이
었다. 각 군 사이의 뇌졸중의 위험 인자를 비교했을 때 나이,
성별, 흡연력, 고혈압 과거력의 빈도는 네 군 사이에 유의한
차이가 없었다. 또한 각 군 간에 ESR, CRP, lipid profiles,
AST의 차이는 보이지 않았다. FDP는 SVO군에서 1.51±
2.67 mg/dl, LAA군에서 1.48±1.57 mg/dl, CE군에서
0.001), D-dimer는 SVO군에서 0.20±0.21 μg/dl, LAA군
에서 0.21±0.19 μg/dl, CE군에서 0.35±0.35 μg/dl, SOE/
Table 3. Analysis of relationship between FDP/D-dimer and cardioembolic
stroke using multiple logistic regression test
SUE군에서 0.20±0.23 μg/dl로 CE군에서 상대적으로 높았
다(p<0.001). 당화혈색소와 당뇨병의 과거력의 빈도는 CE
군에서 다른 군에 비해 낮은 경향을 보였다(Table 1).
CE군과 Non-CE군으로 대별하여 분석한 경우에서도
양 군간에 인구통계학적 차이는 보이지 않았으나 입원 시
NIHSS, D-dimer와 FDP는 각각 CE군에서 높은 경향을
보였다(각 p<0.001). 또한 CE군에서 CRP는 높았고, 당화
혈색소와 당뇨병의 과거력의 빈도는 상대적으로 낮은 결과
를 보였다(Table 2). 당뇨의 과거력, CRP, 당화혈색소와
Factors
Sig.
Exp (B)
95% C.I. for Exp (B)
Lower
Upper
History of diabetes
0.150
2.205
0.752
6.470
CRP
0.580
1.030
0.928
1.143
HbA1c
0.203
0.773
0.520
1.149
FDP
0.040
1.118
1.005
1.244
D-dimer
0.109
3.046
0.779
11.910
Baseline NIHSS
<0.001
1.139
1.077
1.204
(constant)
0.177
0.127
FDP; Fibrinogen/fibrin degradation products, NIHSS; National institutes of
health stroke scale.
J Korean Neurol Assoc Volume 26 No. 2, 2008 125
김동욱 김명규 윤금진 김준태 최성민 이승한 박만석 김병채 조기현
고
찰
경색 발생 초기에 이뤄진다면 D-dimer의 상승과 함께 조기 예
후는 좋을 것으로 가정하였으며 본 연구에서 비호전군에 비해
섬유소용해는 tissue-plasminogen activator나 urokinase-
유의하게 D-dimer가 상승되어 있었지만, D-dimer의 상승이
like plasminogen activator에 의해 플라스미노젠이 플라스민
조기 임상적 호전과 관련된 독립적 인자는 아닌 것으로 나타났다.
으로 분해되면서 시작된다. 이렇게 생성된 플라스민은 섬유소
본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째는 FDP와 D-
응괴(fibrin clot)와 피브리노젠을 분해시키면서 FDP를 형성한
dimer를 연속적 측정하여 시기에 따른 변화를 보여주지 못하였
다. D-dimer는 섬유소가 분해되면서 생겨나는 특정 FDP이므
고, 둘째는 FDP와 D-dimer는 뇌졸중을 가지지 않은 무증상의
로 D-dimer의 유무는 섬유소 형성 여부를 알려주는 지시자라
심방 세동을 가진 환자에서도 상승한다는 점을 감안하면,
16
할 수 있다. 혈액의 저류로 인해 심장 내에서 혈전이 생기는
심색전성 뇌졸중군에서 심방 세동을 가진 환자들이 많았으므로
경우는 대부분 섬유소와 적혈구가 풍부한(RBC rich clot) red-
심색전성 뇌경군에서 D-dimer와 FDP의 상승이 심방 세동과의
thrombi가 발생하는 반면에 대혈관에서는 혈소판이 풍부한
영향을 받았을 것으로 생각된다.
25,26
(platelet rich clot) white-thrombi가 잘 발생하는 것으로 알
결
려져 있다. 따라서 심색전성 뇌졸중에서 생성되는 혈전은 대부
론
분이 red-thrombi로 이는 섬유소 분해가 더 잘 일어나는 것으
17,18
로 알려져 있다.
Tombul 등은 D-dimer가 심색전성 뇌졸중
본 연구의 결과는 급성 허혈성 뇌졸중에서 혈중 D-dimer와
환자에서 혈소판의 활성화를 반영하는 중요한 표지자임을 보
19
고하였고,
Caephilly Study에서는 대상군을 평균 13년간
추적 관찰하여 피브리노젠과 D-dimer가 관상동맥질환과 허
혈성 뇌졸중의 고전적인 위험 인자로서 가치가 있다고 보고
Table 4. Comparison of some characteristics of patients between the
improvement and non-improvement group
Characteristics
Non-improvement
(n=120)
65.29±10.79
76 (63)
47 (39)
30 (25)
73 (61)
23 (19)
26 (22)
22 (18)
18.12±19.14
1.60±3.60
132.64±38.03
50.71±15.54
193.77±43.10
124.55±83.30
29.43±30.31
6.29±1.43
1.93±3.06
0.20±0.22
Improvement
(n=96)
63.93±13.05
64 (67)
35 (37)
25 (26)
53 (55)
21 (22)
32 (33)
28 (29)
18.76±19.92
1.68±3.29
120.97±35.39
45.32±11.65
177.93±37.06
106.32±69.39
28.22±14.42
6.12±1.10
2.06±3.02
0.27±0.29
p value
것으로 가정할 수 있었으나 D-dimer가 아닌 FDP의 상승이
Age, yrs
Male, n (%)
Smoking, n (%)
Diabetes mellitus, n (%)
Hypertension, n (%)
Atrial fibrillation, n (%)
Dyslipidemia, n (%)
Cardioembolism, n (%)
ESR, mm/hr
CRP, mg/dl
LDL-chol. mg/dl
HDL-chol. mg/dl
Total chol. mg/dl
Triglyceride, mg/dl
AST, U/L
HgbA1c, %
FDP, mg/dl
D-dimer, μg/dl
본 연구에서 심인성 뇌경색의 독립적 예측 인자로 확인되었
p value by t test or Chi-square. FDP; Fibrinogen/fibrin degradation products.
20
하였다. 이와 같이 밝혀진 기전 등을 고려하면 허혈성 뇌졸
중은 아형에 따른 병리 기전의 차이로 인해 심색전증인 경우
섬유소 분해계가 더욱 활성화되어 FDP와 D-dimer가 비심색
전성군보다 더 상승할 것을 가정할 수 있다. 뇌경색 발생 이
후 시간에 따른 D-dimer 변화에 대한 연구에서 심색전성 뇌
경색인 경우 발생 직후에 D-dimer는 상승하는 반면에 동맥
경화성 뇌경색인 경우 뇌경색 발생 48시간째에는 상승이
보이지 않았으나 일주일 경과 시에 상승하였고 열공성 뇌
21
경색인 경우 일주일의 시간이 경과해도 상승하지 않았다.
다른 연구에서는 심색전성 뇌경색인 경우 48시간째 시행한
D-dimer 농도가 유의하게 상승하며 3주째에서도 다른 뇌경
22
색 아형에 비해 높다고 하였다.
따라서 뇌경색 발생 후 48
시간 정도라면 심인성 뇌경색의 경우 D-dimer 상승되어 있을
으며 이러한 결과에 대한 추후 확인이 필요할 것으로 생각하
였다.
심색전성 뇌경색인 경우 섬유소 분해가 더 잘 일어난다고
알려져 있는 red thrombi가 잘 생기는 폐쇄된 뇌동맥의 자
발적 재개통(spontaneous recanalization)이 이뤄질 수
23
있다.
허혈성 뇌경색 급성기에 측정한 D-dimer는 장기 예후와
24
는 관련 없다고 알려져 있다.
하지만 자발적 재개통이 뇌
126 대한신경과학회지 제26권 제2호, 2008
0.401
0.610
0.684
0.861
0.405
0.623
0.055
0.061
0.810
0.869
0.022
0.004
0.005
0.087
0.720
0.341
0.748
0.032
Table 5. Analysis of relationship between FDP/D-dimer and early improvement of ischemic stroke using multiple logistic regression test
Factors
95% C.I. for Exp (B)
Sig.
Exp (B)
Lower
Upper
D-dimer
Total cholesterol
LDL-cholesterol
0.110
0.381
0.876
2.745
0.991
1.002
0.795
0.973
0.981
9.480
1.011
1.022
HDL-cholesterol
(Constant)
0.074
0.019
0.979
6.851
0.957
1.002
급성기 허혈성 뇌졸중 아형에 따른 혈장 D-dimer와 Fibrinogen/Fibrin Degradation Products의 차이
FDP 측정이 심인성 뇌졸중의 진단에 도움을 주며, FDP의 상승
이 심인성 뇌졸중의 독립적 예측 인자로서 유의한 관련성을 보
여주었다. 또한 혈중 D-dimer의 상승이 조기 임상적 호전의 예
12.
측 인자로 사용될 수 있는 가능성을 제시하였다. 따라서 응급
검사로서 널리 간편하게 이용되고 있는 D-dimer와 FDP는 급
13.
성기 뇌졸중에서 조기 아형 분류나 예후 판별에 도움이 될 수
있을 것으로 생각되며 이에 대하여 향후 관련된 연구가 보다 더
14.
필요할 것으로 생각한다.
15.
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