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대한내과학회지: 제 75 권 제 2 호 2008
쥐의 결장운동에서 Neuropeptide Y의 작용기전
충북대학교 의과대학 내과학교실
나병규 ․ 전원중 ․ 유일영 ․ 채희복 ․ 박선미 ․ 윤세진 ․ 고병성
The mechanism of action of neuropeptide Y in rat colonic motility
Byung Kyu Nah, M.D., Won Joong Jeon, M.D., Il Young You, M.D., Hee Bok Chae, M.D.,
Seon Mee Park, M.D., Sei Jin Youn, M.D. and Byung Sung Ko, M.D.
Department of Internal Medicine, Chungbuk National University
College of Medicine and Medical Research Institute, Cheongju, Korea
Backgrouond/Aims: Neuropepetide Y (NPY) is involved in the regulation of several gut functions, but the neuronal
action of NPY has not been fully investigated. This study was designed to investigate the effect and mechanism of action
of NPY on motility in the proximal and distal rat colon.
Methods: Rat colon with an intact superior mesenteric artery was isolated. After a basal period, NPY was administered
at concentrations of 14 pM, 70 pM, 140 pM, and 280 pM. Intraluminal pressures were monitored in the proximal and
distal colon. The contractile response was expressed as a percent change of motility indices over the basal level. After a
pre-infusion of atropine (AT), tetrodotoxin (TTX), propranolol, hexamethonium, and phentolamine, NPY was infused at a
concentration of 140 pM, and pressures were monitored.
Results: NPY increased the colonic motility at concentrations of 14, 70, 140, and 280 pM in the proximal colon
(28.5±28.2%, 48.4±34.3%, 122.9±97.3%, 68.2± 28.1%, respectively) and in the distal colon (44.9±25.9%, 103.8±72.0%,
237.1±131.0%, 93.0±63.9%, respectively) in a dose-dependent manner. The enhancing effect of NPY (140 pM) on colonic
motility was significantly suppressed by pretreatment with atropine, propranolol, and TTX. However, the effect of NPY
was not inhibited by hexamethonium or phentolamine.
Conclusion: NPY increases colonic motility. The enhancing effect of NPY on colonic motility may require cholinergic
input via muscarinic receptors or adrenergic input via beta-receptors. (Korean J Med 75:186-193, 2008)
Key Words: Neuropeptide Y; Colon; Motility
서
론
내분비 세포에서 생성되는 PP와 50% 동일한 아미노산 배
열을 가지고 있으며 신경세포에서 만들어지는 peptide YY
Neuropeptide Y (NPY)는 36개의 아미노산으로 구성되었
으며 pancreatic polypeptide (PP)와 유사한 구조를 갖는 물질
(PYY)와는 69%가 동일하여 소위 PP 계열 펩타이드 군에
1)
속한다 .
로 신경세포에 존재함이 밝혀졌다1-3). 이 펩타이드는 췌장
NPY는 위장관 전체에 걸쳐 분비 작용과 위장관 운동의
∙Received: 2007. 12. 7
∙Accepted: 2008. 4. 23
∙Correspondence to: Sei Jin Youn, M.D., Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine and
Medical Research Institute, San 48, Gaeshindong, Hungdukgu, Cheongju 361-763, Korea
E-mail: [email protected]
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－ Byung Kyu Nah, et al: The mechanism of action of neuropeptide Y in rat colonic motility －
조절 등 다양한 생리학적인 작용을 나타낸다. 위산 분비를
작용에 대한 약물들의 작용 실험에 약물당 각각 5마리를
억제하고 위배출을 감소시키며, 췌장의 여러 가지 외분비
사용하였다. 본 연구는 충북대학교 동물실험윤리규정에 따
효소의 분비를 억제하고 인슐린 및 글루카곤의 분비도 억
라 시행되었다.
4, 5)
제한다
. 또한 위장관과 췌장의 혈류를 감소시키고 소장
2. 방법
점막 상피에서 장내 물질의 흡수를 증가시키며 위장관 운
6)
동을 조절하는 작용이 있다 . 장운동에 대한 NPY의 작용은
합성 흰쥐 NPY (Sigma Chemical Co., St, Louis, USA),
실험동물의 종에 따라서 일치하지 않는 결과를 보이고 있
hexamethonium bromide (Sigma Chemical Co., St, Louis,
어서 기니피그의 소장 운동성과 고양이의 결장 운동성은
USA), dextran (Sigma Chemical Co., St, Louis, MO, USA),
7-9)
억제하였으나, 흰쥐의 소장과 결장 운동성은 증가시킨다 .
bovine serum albumin (Amresco, Solon, OH, U.S.A), phento-
NPY는 위와 소장 등 위장관의 신경총에서도 발견되는데
lamine mesylate (CIBA, Basel, Switzerland), propranolol HCl
10)
특히 장근신경총(myenteric plexus)에 풍부하게 분포한다 .
(Astrazeneca, London, UK), TTX (Tocris Cookson Inc.,
신경총에서 분비된 NPY의 작용기전은 정확히 알려져 있지
Bristol, UK), 그리고 atropine sulfate (제일제약, 대구광역시)
않으며 외부에서 주입한 NPY는 직접적으로 작용하기도 하
등을 사용하였다.
고 자극성 신경전달 물질에 의해 위장관 운동 및 분비에 흥분
23)
실험 동물의 준비는 Cuber 등 에 의해 기술된 수술방법
성 또는 억제성으로 작용하여 효과를 나타낸다. 이러한 다양
을 변형하여 시행하였다. 약 250～300 g의 흰쥐를 48시간
11-17)
한 작용은 NPY 수용체의 분포와 밀접한 관계가 있다
.현
금식시켜 결장 내의 변을 제거한 후, sodium pentobarbital
재까지 알려진 NPY 수용체는 Y1, Y2, Y4, Y5, Y6로 5개가
(30 mg/kg)을 복강 내 주입하여 마취시킨 후, 복부에 정중
알려져 있으며 각각은 위치와 분포에 따라 다른 작용을 한
절개를 가하여 개복하고 위, 비장과 소장은 절제하였다. 맹
11, 12)
다
. Y1 수용체는 포유류에서 장관신경총에 존재하나
장과 직장을 제외한 전체 결장에 혈액을 공급하는 상장간
토끼, 기니피그, 쥐, 사람에서는 장근신경총 뿐만 아니라
막동맥에 폴리에틸렌 캐뉼라(0.58 mm 내경, 0.96 mm 외경)
13-16)
. Y2 수용체의
를 삽입하여 관류를 확인한 후 기타 혈관은 모두 결찰하고,
활성화는 세포 내 inositol 1,4,5-triphosphate (IP3)- induced
간 문맥은 절단 후 자연 배액 되도록 한 다음 결장을 분리
Y2 수용체와 함께 평활근에도 분포한다
2+
Ca
17)
Release (IICR) 기전을 통해 수축을 유발한다 .
시켰다. 삽입된 캐뉼라에는 37℃로 유지되는 0.1% 우혈청
위장관내 장관신경계에 대한 연구에서 결장의 장근신경
알부민과 3% dextran이 포함된 Klebs' 용액을 1.2 mL/min 속
총의 형태가 결장의 근위부와 원위부 사이에 차이가 있으
도로 관류시켰다. 실험이 지속되는 동안 Klebs' 용액을 95%
며, 또한 물리적인 자극과 신경-호르몬적인 자극에 대한 반
산소와 5% 이산화탄소에 노출시켰다. 분리된 결장은 37℃
응도 부위에 따라 차이가 존재한다18-21). Wager-Page 등22)은
로 유지되는 수조에 위치시키고 결장 내에 분비물을 배출
흰쥐의 결장에서 NPY가 평활근 수축을 증가시키지만 결장
시키기 위해 근위부와 원위부 결장의 양끝에 고무캐뉼라
운동에 있어서 NPY의 작용기전을 설명하는데 일치된 결과
(5.0 mm 내경, 6.5 mm 외경)를 삽입하였다. Microtip catheter
를 보이지 않으며 결장 평활근 절편을 이용한 체외 실험에서
pressure transducer (2 mm diameter, Miller Inst. Inc., Houston,
NPY의 부위에 따른 결장 운동에 대한 영향과 작용 기전에 대
TX, USA)를 결장 양끝 2 cm 부위에 각각 위치시키고
하여는 자세히 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구의 목적은
Gould Recorder (RS 3400, Gould Inc., Valley view, OH,
NPY가 흰쥐의 근위부와 원위부 결장운동에 미치는 효과와
USA)를 이용하여 결장 내압을 기록하였다(그림 1).
작용기전을 규명하고자 하였다.
1) 결장 운동지수의 계산방법
대상 및 방법
생리적 기록기에 지속적으로 기록된 관강의 내압으로부
터, 5분 동안의 수축파의 진폭과 수축시간의 곱으로 운동지
1. 대상
수를 구하고 기저기(basal period)의 운동지수와 비교하여 %
체중이 약 250～300 g 정도되는 Sprague-Dawley 흰쥐(샘
변화를 수축반응으로 표현하였다.
타코바이오코리아, 오산시) 32마리를 사용하였다. 흰쥐 결
장운동에 대한 NPY의 영향에 관한 실험에 7마리, NPY의
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pranolol (10-5 M), atropine (10-5 M) 및 hexamethonium (10-3
2) NPY가 결장운동에 미치는 영향
M)을 각각 2 mL/hr의 속도로 15분간 주입하여 이들 각각의
약물로 전처치한 상태에서 NPY 140 pM을 15분간 주입하
며 결장내압의 변화를 측정하였다. 이후 NPY 140 pM 단독
주입 시의 운동지수와 비교하여 NPY에 의해 항진된 결장
운동에 신경 작용 차단이 어떠한 변화를 유발하는지를 알
아보았다.
3. 통계 처리
모든 자료의 결과는 평균±표준오차로 표현하였고, 통계
분석은 PC-SAS for Windows (Release 6.12) 통계 package를
Figure 1. Schematic diagram of experimental system used in
isolated rat colon with vascular perfusion. NPY, neuropeptide Y; SMA, superior mesenteric artery; PV, portal vein
사용하여 시행하였다. NPY가 결장운동에 미치는 영향의
농도 의존 반응은 상관분석을 이용하여 평가하였다. 근위부
와 원위부 결장에서 NPY의 운동자극 반응의 차이 비교와 실
험약들에 대한 NPY 운동자극의 억제 여부는 Wilcoxon
결장을 분리한 다음 1시간의 안정기가 지난 후 기저기의
내압을 측정하고, NPY 14 pM을 15분간 동맥 내 주입하였
rank-sum test를 사용하였다. p 값이 0.05 이하인 경우 통계
적으로 유의 하다고 정의하였다.
으며 15분 중 마지막5분 동안의 결장내압을 측정하였다. 이
결
후 NPY 70 pM, 140 pM, 280 pM의 순으로 점차 주입농도
과
를 증가시키면서 같은 방법으로 결장내압을 측정하였다.
1. 결장운동에 미치는 NPY의 효과
3) NPY의 작용에 대한 약물들의 효과
-6
NPY를 각각 14 pM, 70 pM, 140 pM, 280 pM의 농도로
-5
동맥을 통해 TTX (10 M), phentolamine (10 M), pro-
주입하였을 때 근위부 결장에서 수축반응(운동지수 백분율
A
B
Figure 2. Representative traces of response of isolated rat colon to intraarterial infusion of NPY
in the proximal (A) and distal colon (B). Infusion of NPY increased contractile response in the
proximal and distal part of the isolated rat colon.
- 188 -
－ 나병규 외 6인: 쥐의 결장운동에서 Neuropeptide Y의 작용기전 －
(그림 2). 근위부와 원위부의 수축성을 비교하였을 때 원위
p
부의 수축성이 근위부에 비해 더 증가하는 경향이 관찰되
p
었으나 통계적 유의성은 없었다. 특히 원위부에서는 NPY
280pM을 제외하면 NPY의 농도가 증가함에 따라 농도 의존
적으로 수축 강도가 유의하게 증가하였다(p<0.05)(그림 3).
2. NPY 의해 항진된 결장운동에 대한 콜린동작성 및 아
드레날린 수용체 차단 효과
1) Atropine의 효과
atropine으로 전처치한 상태에서 NPY를 주입하였을 때
Figure 3. Effect of NPY on proximal and distal colonic
motility. In the distal colon, the motility indices increased in
a concentration-dependent manner (*p<0.05). Data are expressed
as a percentile change of the motility index over the basal
level. Each point represents the mean of 7 experiments.
근위부 수축반응은 각각 122.9±97.3%와 6.3±6.3%이었으며,
원위부는 각각 237.1±131.0%와 44.9±25.9%이었다(p<0.05)
(그림 4, 5, 6A).
2) Tetrodotoxin (TTX)의 효과
변화)은 각각 28.5±28.2%, 48.4±34.3%, 122.9±97.3%, 68.2
TTX로 전처치한 상태에서 NPY를 주입하였을 때의 근위
±28.1%이었으며, 원위부 결장에서 수축반응은 각각 44.9±
부 수축반응은 각각 122.9±97.3%와 19.0±34.3%이었으며, 원
25.9%, 103.8±72%, 237.1±131.0%, 93±63.9%로 근위부와 원
위부는 각각 237.1±131.0%와 34.7±8.2%이었다(p<0.05) (그
위부 결장의 수축성을 모두 유의하게 증가시켰다(p<0.05)
림 4, 5, 6B).
A
B
C
D
E
Figure 4. Representative traces of the effect of atropine (A), TTX (B), propranolol (C),
hexamethonium (D), and phentolamine (E) on proximal colonic motility stimulated by
NPY. The enhancing effect of NPY on colonic motility was significantly inhibited by
propranolol, atropine, and TTX.
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－ The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 2, 2008 －
A
B
C
D
E
Figure 5. Representative tracings of the effect of atropine (A), TTX (B), propranolol (C),
hexamethonium (D), and phentolamine (E) on distal colonic motility stimulated by NPY.
The enhancing effect of NPY was significantly inhibited by atropine, TTX, and propranolol.
3) Propranolol의 효과
중추신경계에 의해 영향을 받으며, 이는 여러 종류의 위장
propranolol로 전처치한 상태에서 NPY를 주입하였을 때
관 신경 펩타이드들의 복잡한 상호 작용에 의해 유지되고
근위부 수축반응은 각각 122.9±97.3%와 12.5±5.1%이었으며,
24)
있다 . 위장관에서 분비되는 신경 펩타이드들은 혈중으로
원위부는 각각 237.1±131.0%와 32.0±6.3%이었다(p<0.05)
유리되어 내분비 호르몬으로서 작용을 나타내거나 측분비
(그림 4, 5, 6C).
(paracrine) 또는 자가분비(autocrine) 작용을 통해 위장관의
운동을 조절하는 역할을 하는데 galanin과 substance P,
4) Hexamethonium의 효과
neurotensin 등은 주로 위장관 운동을 증가시키는 작용이 있
hexamethonium으로 전처치한 상태에서 NPY를 주입하였
으며, vasoactive intestinal peptide (VIP), peptide histidine
을 때 근위부 수축반응은 각각 122.9±97.3%와 136.4±89.5%
isoleucine (PHI) 등은 위장관 운동을 억제하는 작용이 있다
이었으며, 원위부는 각각 237.1±131.0%와 191.8±176.9%이었
고 알려져 있다24-26).
다(p>0.05) (그림 4, 5, 6D).
종에 따라 결장운동에 대한 NPY의 반응이 다양해서 기
니피그에서는 NPY의 농도가 증가할수록 근위부 및 원위부
5) Phentolamine의 효과
결장의 수축력이 증가하는 반면 쥐의 근위부 결장에서는
phentolamine으로 전처치한 상태에서 NPY를 주입하였을
22)
유의한 변화가 관찰되지 않았다 .
때 근위부 수축반응은 각각 122.9±97.3%와 187.1±102.4%이
본 연구에서는 NPY가 근위부 및 원위부 모두에서 결장
었으며, 원위부는 각각 237.1±131.0%와 237.1±187.2%이었다
운동을 증가시켰는데 이것은 본 연구에서 사용된 실험 모
(p>0.05) (그림 4, 5, 6E).
델에 따른 부분적 요인의 차이에 의해 기인 될 수 있으며,
고
또한 NPY가 근위부 결장보다는 원위부 결장에서 더 강력
찰
한 수축 반응을 유발하였는데 이는 일반적으로 원위부 결
위장관 운동의 조절과 흡수, 분비작용은 자율신경계와
장에 근육층이 더 두껍고 NPY가 주로 작용하는 윤상근의
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－ Byung Kyu Nah, et al: The mechanism of action of neuropeptide Y in rat colonic motility －
A
B
C
D
Figure 6. Effect of atropine (A), TTX (B), propranolol (C),
hexamethonium (D), and phentolamine (E) on colonic motility
stimulated by NPY. The stimulating effect of NPY on colonic
motility was completely inhibited by atropine, propranolol, and
TTX (＊p<0.05). Data are expressed as a percent increase of the
motility index over the basal level. Each bar represents the
mean±SE.
E
12)
종주근의 수축을 억제시킨다고 하였다. 그러나 Pheng 등 은
분포가 많은 점도 한 요인이라고 생각한다.
결장 평활근 수축을 유발하는 NPY의 작용기전에 대해서
NPY가 근위부 및 원위부 결장의 수축을 유발시키며 원위
는 언급한 바와 같이 연구방법에 따라 차이를 보이는데, 흰
부 결장에서 수축이 더 강력하였으며 atropine과 TTX에 의
쥐의 결장 종주근을 이용한 연구에서 NPY는 노르에피네프
해 차단되었다고 보고하였다. 기존의 연구에서는 근절편을
린의 유리를 증가시켜 시냅스 후 콜린동작성 자극을 억제
사용하였다는 한계점이 존재하여 본 연구에서는 혈류가 유
시키는 작용으로 종주근의 이완을 유발시키며 atropine과
지된 결장을 사용하여 NPY의 작용기전을 명확히 하려고
TTX에 영향을 받고 알파-2 수용체 길항제인 yohimbin에 의
하였다. 흰쥐 결장의 근위부와 원위부에서 NPY에 의해 증
하여 이완이 억제된다고 하여 NPY는 교감신경인 아드레날
가되는 결장 운동이 신경전도 차단제인 TTX에 의해 차단
린동작성 신경에 작용을 하여 콜린동작성 신경에 영향을 미
되었다. 이러한 결과는 NPY가 신경을 통해 작용한다는 것
쳐 근이완을 유발시킨다27). Holzer 등28)도 NPY가 윤상근 및
을 의미하는 것이다. NPY의 결장운동 항진효과가 콜린동
- 191 -
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작성 무스카린 수용체 차단제인 atropine에 의해 억제되었
농도가 높을수록 농도 의존적으로 수축 강도는 유의한 증
지만, 콜린동작성 니코틴 수용체 차단제인 hexamethonium
가를 나타냈다. 원위부에서 근위부보다 수축반응이 더 증
에는 영향을 받지 않았는데, 이는 NPY가 국지적인 콜린동
가하는 경향이 있었으나 통계적 유의성은 없었다. NPY(140
작성 신경의 무스카린 수용체를 통해 작용함을 의미한다.
pM)에 의해 증가되는 결장운동은 atropine, TTX, propranolol
NPY의 결장운동 항진 효과가 비선택적 베타수용체 차단제
전 처치에 의해 통계적으로 유의하게 억제되었지만, phen-
인 propranolol에 의해 억제되지만, 알파 아드레날린동작성
tolamine과 hexamethonium 전 처치에는 억제되지 않았다.
수용체 차단제인 phentolamine에 의해서는 영향을 받지 않
결론: NPY는 흰쥐 결장운동을 촉진시키는 작용이 있으
았다. 이는 NPY가 국지적인 아드레날린동작성 신경의 베
며, 이러한 결장 평활근 수축 촉진 작용은 무스카린 수용체
타수용체를 통해 작용함을 의미하는 결과이다. 결과적으로
를 통한 콜린동작성 신경 또는 베타 아드레날린동작성 신
결장 운동에 대한 NPY의 효과는 신경을 매개로 이루어지
경의 영향 하에 있을 것으로 생각한다.
며 국지적인 아드레날린동작성 베타수용체를 통하거나 콜
중심 단어: Neuropeptide Y; 대장; 대장운동
린동작성 무스카린 수용체를 통해 이루어짐을 알 수 있었다.
그러나 향후 정확한 기전을 밝히기 위해서는 촉진제(agonist)
REFERENCES
를 이용한 추가 실험이 필요할 것으로 생각한다.
결론적으로 NPY는 흰쥐 결장 운동을 촉진하는 작용이
있고, 결장의 근위부와 원위부 사이에 차이는 없다. 신경
작용기전은 무스카린 수용체를 통한 콜린동작성 경로 또는
베타수용체를 통한 아드레날린동작성 경로를 통한 신경자
극에 의해 작용할 것으로 생각되나 추후 촉진제를 이용한
추가 실험이 필요하다.
요
약
목적: Neuropepetide Y (NPY)는 다양한 생리작용이 있으
나 작용기전에 대해서는 명확하게 밝혀져 있지 않다. 흰쥐
의 근위부와 원위부 결장 운동에서 NPY의 작용과 기전을
알아보고자 하였다.
방법: 상장간맥동맥을 포함하여 분리한 흰쥐 결장에서
NPY를14 pM, 70 pM, 140 pM과 280 pM을 단계적으로 동
맥으로 투여하여 근위부와 원위부 결장 내압을 측정하였다.
운동성은 각 농도 별 약물 투여 시 운동지수를 계산하여 %
변화로 표시하였다. 약물투여에 의한 억제 실험은 근위부
와 원위부에 각각 140 pM의 NPY 투여 때와 비교하였고 먼
저 atropine, tetrodotoxin (TTX), propranolol, hexamethonium
과 phentolamine 각각을 관류시킨 후 NPY를 같이 투여하면
서 운동성 변화를 측정하였다.
결과: NPY(14 pM, 70 pM, 140 pM, 280 pM)를 투여할 때
근위부 결장에서 수축반응은 각각 28.5±28.2%, 48.4± 34.3%,
122.9±97.3%, 68.2±28.1%이었으며, 원위부 결장에서는 각각
44.9±25.9%, 103.8±72.0%, 237.1±131.0%, 93.0± 63.9%로 기
저치에 비해 근위부와 원위부 결장에서 모두 수축반응이
유의하게 증가하였다(p<0.05). 근위부와 원위부에서 NPY의
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