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Novedades en la genética de la ELA.
Alberto García Redondo
Unidad de E.L.A.
Hospital Universitario 12 de Octubre
U. 723
27 de abril de 2015
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
Genética en la ELA
27 de abril de 2015
Denominación
ELA 1
Gen
SOD1
Nº
mutaciones
 170
Localización
cromosómica
Proteína
Herencia
21q22
Cu-Zn SOD
citosólica
AD / AR
(D90A)
Inicio
Frecuencia
Fenotipo
predominante
Características
atípicas
Adulto
20-25% ELA
F
1-3% ELA E
ELA clásica pero
también ELA atípica
con fenotipo
variable
Parestesia, implicación
del sistema nervioso
autónomo, problemas
de incontinencia
ELA 2
ALS2
10 ELA y ELP
(13PEH)
2q33-35
Alsin (Elaína)
AR
Juvenil
Aislado
(Túnez y
Kwait)
ELA 3
No
identificado
-
18q21
-
AD
Adulto
-
SETX
9 ELA y AMP
(86 AOA2)
SPG11
2 ELA (125
PEH)
ELA 6
ELA 7
ELA 4
ELA 5
ELA 8
ELA 9
9q34
Senataxina
AD
Juvenil
Neurona motora
superior
predominantemente:
Esclerosis Lateral
Primaria o
Paraparesia
espástica hereditaria
infantil (PEHI - SPG)
ELA clásica
No publicado
Aislado
ELA de progresión
muy lenta
Ligera afectación de
músculos bulbares y
respiratorios, ataxia.
Algunas mutaciones
conducen a Ataxia con
Apraxia Oculomotora
de tipo 2 (recesiva)
También mutado en
Paraplejía espástica
hereditaria autosómico
recesiva (PEH - SPG11)
15q15,1-21,1
Espataxina
AR
Juvenil
Aislado
ELA de progresión
lenta con una
amplia variedad de
fenotipos clínicos
FUS
66 ELA (2 EP
y 2 DFT)
16q12,1-12,2
Proteína de
unión a ARN FUS
(Fusionada en
Sarcoma)
AD / AR
Adulto
4-5% ELA F
0,5-0,8%
ELA E
ELA clásica, también
con algunos
fenotipos variados
ELA-DFT y ELAParkinsonismo (temblor
esencial) y DFT
No
identificado
-
20ptel
-
AD
Adulto
-
ELA clásica
No publicado
20q13
Proteína de
membrana
vesicular
asociada a la
proteína B/C
Adulto
Aislado
(Brasil y
Cabo
Verde)
Fenotipo variable
con ELA clásica, ELA
Temblor esencial en
atípica de progresión
algunos pacientes,
muy lenta y Atrofia
algunas mutaciones
Muscular Espinal de
inicio tardío
Aislado
ELA clásica con
mayor proporción de
lo esperado de
enfermedad de
inicio bulbar
VAPB
ANG
3
26 ELA (6 EP
y 2 PEH)
14q11
Angiogenina –
Ribonucleasa 5
AD
AD
Adulto
ELA-Parkinsonismo y
ELA-DFT. Paraplejía
espástica hereditaria
(EPH – SPG)
ELA 10
ELA 11
ELA 12
ELA 13
TARDBP
49 ELA (6
DFT)
FIG4 (Factor
Induced Gene
4)
9 ELA y ELP
(19 CMT4J)
OPTN
22 ELA (17
glaucoma)
ATXN2
Expansión
CAG (24 a
33
repeticiones
– riesgo / 33
a 39 rep. –
ELA)
1q36.22
Proteína de
unión al sitio TAR
del ADN - 43
(TDP-43)
6q21
Polifosfoinosítido
fosfatasa,
también
conodida como
fosfatidilinositol
3,5-bisfosfato 5fosfatasa or
proteína 3 que
contiene el
dominio SAC
(Sac3)
10p15-14
Optineurina
AD
AD
AD / AR
Riesgo
Adulto
Adulto
Adulto
ELA clásica
ELA-DFT, ELAParkinsonismo, Corea
Aislado
ELA clásica y
Esclerosis Lateral
Primaria
ELP, mutaciones
recesivas causan
enfermedad de nervio
periférico CMT4J
(Neuropatía periférica
Charcot-Marie-Tooth
autosómico recesiva
tipo 4J)
Aislado
ELA clásica con
algunos fenotipos de
progresión muy lenta
Gen también mutado
en Glaucoma de
Ángulo Abierto Primario
y Ataxia
ELA clásica
Ataxia
Espinocerebelosa
(SCA2) 32 a 500 rep.
También riesgo EP (22 a
35 rep.) y obesidad
Miopatía por cuerpos
de inclusión,
Enfermedad de Paget y
demencia
3-6% ELA F
12q24.3
Ataxina-2
Adulto
9p13.3
ATPasa de
retículo
endoplásmico en
transición (TER
ATPase) o
también proteína
que contiene
valosina (VCP)
AD
Adulto
Aislado
ELA clásica
ELA 14 (ELAMCI o ALS/IBM)
VCP
4 ELA y 1
ELA-MCI (21
MCI, 1 EA, 1
autismo, y 1
miopatía)
ELA 15
PFN1
3
17p13.2
Profilina-1
AD
Adulto
Aislado
ELA clásica
ELA-X
UBQLN2
13 ELA (1
DFT)
Xp11
Ubiquilina-2
Xd
Adulto
Aislado
ELA clásica
ELA-DFT
ELA-DFT o
ALS/FTD
C9orf72
Expansión
GGGGCC
IVS1 (> 40
rep.)
9q21-22
C9ORF72
AD
Adulto
30-40%
ELAF
5-8% ELA E
ELA clásica
ELA-DFT, DFT y EP
ELA-DFT
CHMP2B
1 ELA y 2
AMP (6 DFT)
3p11.2
Proteína
modificadora de
cromatina 2B
AD
Adulto
Aislado
AMP
DFT
ELA-DFT
GRN
6 ELA y 1
ELA-DFT (108
DFT y 6 EA)
17q21.32
Progranulina
AD
Adulto
Aislado
ELA clásica
DFT
Denominación
ELA E
Gen
Nº
mutaciones
Localización
cromosómica
Proteína
HNF
7
22q12.2
Cadena pesada
de los
neurofilamentos
PRPH
3
12q12-q13
Periferina
14q11.2-q12
Enzima
reparadora de
ADN
multifactorial
(APEX nucleasa)
APEX1
5
VEGFA
1
6p12
Factor de
crecimiento del
endotelio
vascular A
CHGB
1
20pter-p12
Cromogranina B
Secretogranina 1
Herencia
Riesgo
Inicio
Frecuencia
Fenotipo
predominante
Adulto
ELA clásica
Adulto
Aislado
Enfermedad de
neurona motora
inferior (segunda
NM) progresiva. ELA
con demencia
Aislado
Enfermedad de
neurona motora
superior (primera
NM) progresiva
DCTN1
6 ELA (5
Perry)
SPG4
5 ENMS (424
PEH – SPG)
2p24-p21
Espastina
AD
Adulto
AMEB
AR
Expansión
CAG (40 a
52
repeticiones)
Xq21-22
Receptor de
andrógenos
Xr
Adulto
Atrofia muscular
espinal y bulbar
AME
SMN 1
1 ELA (82
AME)
5q11,2-13,3
Survival Motor
Neuron
AR
Infantil
Atrofia muscular y
espinal de inicio
infantil y juvenil
ENMI (LMND)
ENMS (UMND)
2p13
Dinactina
AD
Características
atípicas
Síndrome Perry
Genética en la ELA
Genética en la ELA
ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153
aa)

SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)



Herencia dominante excepto D90A
SOD1 3% ELA E
Penetrancia, actividad de SOD1, edad de
comienzo, supervivencia, manifestaciones
clínicas e histológicas.
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
Genetics and neuropathology ALS
Genética en la ELA
ELA 10 (TARDBP – TDP 43)


ELA F con herencia autosómica dominante, sin
mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43.
414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).
Genética en la ELA
ELA 6 (FUS/TLS)


Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma
526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Genética en la ELA
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Estudio europeo 2009
2323 ELA E / 9013 Controles
2532 ELA E / 5940 Controles
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Chromosome
9p21.2
27 de abril de 2015
Repeat-primer PCR
700-1600rep
27 de abril de 2015
COUNTRY
USA / Canada Mayo Clinic Florida
C 9orf72 +
Finland
C 9orf72 +
USA
Germany
Italy
C 9orf72 +
Northern England
C 9orf72 +
Ireland
C 9orf72 +
Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function
C 9orf72 +
Greece
C 9orf72 +
ALS
34
8 (23.5%)
402
112
113 (28.1%) 52 (46.4%)
198
41
29
102 (38.1%)
563
63
62 (11%)
27 (43%)
49
21 (11%)
20 (41%)
191
18 (86%)
10
146
5 (50%)
16 (10.95%)
Italy
C 9orf72 +
Sardinia
C 9orf72 +
T O T AL IT AL Y
C 9orf72 +
Germany
Canada (Vancouver)
C 9orf72 +
Belgium
C 9orf72 +
27 de abril de 2015
FALS
231
23 (10%)
137
13 (9%)
120
45 (37.5%)
21
12 (57.1%)
141
9 (22%)
41
62
17 (27.4%)
15
7 (47%)
SALS
195
8 (4.1%)
289
61 (21.0%)
500
35 (7%)
386
19 (5%)
136
11 (8.2%)
169
6 (3.6%)
122
6 (5%)
Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with
Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different
Populations Worldwide
27 de abril de 2015
Bilbao
San Sebastián
Santiago
Pamplona
Burgos
n=936
sALS
781
fALS
155
Barcelona
Zaragoza
Madrid
Valencia
Alicante
Sevilla
ELAE 3.2%
ELA
Controles
Porcentaje
ELAF 27.1%
67 (7.2%)
Número de repeticiones
27 de abril de 2015
27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015
Genética en la ELA
ELA aparentemente esporádica
ELA Familiar
90-95 %
5-10 %
SOD1
TDP-43
FUS
Desconocido
C9orf72
Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013
Controversies and priorities in ALS
ELA familiar
ELA familiar
Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico
Falsos negativos debidos a:
-
Ausencia de información en generaciones previas
El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se
diagnostica un nuevo familiar
Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad
Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas
Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad
esporádica
Falsos positivos debidos a:
-
Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado
Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción
Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
Proposed criteria for FALS
ELA familiar
ELA familiar
Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar
ELAF definida
Historia:
Genética:
Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado
Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva
ELAF probable
Historia:
Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA
ELAF posible
Historia:
Genética:
Neurodegeneración:
Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado)
Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF
Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal
Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos.
Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos
Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos
Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
Proposed criteria for FALS
% de familias
ELA familiar
Nº miembros afectos
Definida
Probable-A
Probable-B
Posible
Esporádica
(Sólo padres)
Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203
Classification of FALS by family history
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352
Genetics and neuropathology ALS
DLFT-ENM
DLFT-ENM
Atrofia frontotemporal
DLFT
DLFT
Degeneración lobular frontotemporal
CHMP2B
TAU
MAPT
GRN
UPS
TMEM106B
DLFT-ELA
DLFT-ELA
ELAac,
ELAac, ELAvc
ELAvc
ELA
ELA
Enfermedad de neurona motora
VCP
TDP-43
C9orf72
TARDBP
UBQLN2
FUS
FUS
OPTN
SOD1
SOD1
ANG
ATXN2
VAPB
Esclerosis lateral amiotrófica
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
The molecular FTLD-ALS spectrum
Espectro ELA - DLFT
Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT
Principales características clínicas
DLFT
vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento
ANFP
DS
DLFT-EMN
DLFT-ELA
ELAac
ELAvc
ELA
estereotípico y disfunción ejecutiva.
Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada.
Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido.
DLFT con alteraciones menores del sistema motor
Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA
ELA con una alteración cognitiva leve
ELA con una alteración de tipo comportamental leve
Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones
DLFT: Degeneración lobular frontotemporal
vcDFT: variante comportamental DLFT
PNFA: afasia no fluente progresiva
DS: demencia semántica
EMN: enfermedad de neurona motora
ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva
ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828
The molecular FTLD-ALS spectrum
Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A.
La ciencia del siglo XXI
27 de abril de 2015
Secuenciación exómica
Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias
muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica.
27 de abril de 2015
Neuron 84, 324-331, October 22, 2014
Nuevo gen TUBA4A
(niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de
TUBA4A mutados – NMPs y HEK293)
27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(Formación de dímeros de αβtubulina)
(incorporación de TUBA4A en astroglía primaria)
27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A)
27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
U. 723
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas
Laboratorio:
Alberto García Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
María del Carmen Herrero Manso
U. 723
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas
Laboratorio:
Alberto García Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
Otros colaboradores
externos:
Jordi Clarimón (Hospital
Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona)
John Landers (Worcester,
MA)
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
María del Carmen Herrero Manso
U. 723
27 de abril de 2015
Ian Blair (Sidney, Australia)
Vincenzo Silani
Nicola Ticozi (Milán, Italia)
Universidad de Zaragoza - LAGENBIO
IP: Rosario Osta
Colaboradores:
Ana Cristina Calvo
Amaya Rando
Janne Toivonen
Samanta Gasco
Raquel Manzano
Sara Oliván
Mª Jesús Muñoz
Pilar Zaragoza
27 de abril de 2015
Esclerosis Lateral Amiotrófica
27 de abril de 2015
Alberto García Redondo
Hospital Universitario 12 de Octubre