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Bon usage des an+coagulants chez les pa+ents à risque Pr J Schmidt – Clermont-­‐Ferrand Pa#ent à risque de quoi ou pourquoi ? Pa#ent à risque ou pa#ents fragiles ? •  Risques liés aux pa#ents – 
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Âge Poids Insuffisance rénale Risque hémorragique Insuffisance hépa+que Observance thérapeu+que … •  Risques liés aux médicaments –  Héparine et fondaparinux / AVK / AOD = risques propres –  Interac+ons médicamenteuses •  Pathologies nécessitant un recours aux an#coagulants –  FA : valvulaire / non valvulaire –  MTEV : préven+on; TVP / EP aiguë; cancer, … Profil des pa#ents a<eints de FA en France(1) Etude base rétrospective observationnelle. Données recueillies entre juillet 2010 et juin 2011 à partir d’une base de
données longitudinale de patients > 18 ans avec un diagnostic de FA auprès de 1200 médecins généralistes. Total N= 15 623 Age moyen (en années) (médian) 74,6 (77) Age ≥ 75 ans (%) 57,5% Hommes (%) 59,5% IMC (kg/m²) moyen (médian) 27,9 (5,3) Pression Artérielle Systolique (mmHg) moyenne (ecart type) 133 (15,3) Pression Artérielle Systolique (mmHg) moyenne (ecart type) 76 (9,1) Comorbidités (%) Valvulopathies Hypertension Diabète Insuffisance Cardiaque 5,1% 59,2% 17,2% 11,4% Antécédents (%) Accident Vasculaire Cérébral Accident Ischémique Ttransitoire Infarctus du Myocarde 4,9% 3,2% 4,3% Score CHADS2 0 1 ≥2 n (%) 2638 (16,9%) 5026 (32,2%) 7511(51,0) Score CHA2DS2-­‐VASc 0 1 ≥2 n(%) 998(6.4) 1774 (11.4) 12851(82.2) (1 ) P.Sabouret et al. : A cross-­‐sec#onal assessment of atrial fibrilla#on management among French pa#ents in primary care. Abstract Congress. IPSOR. Nov 2012 Préven#on du risque thromboembolique des pa#ents a<eints de FA en France (1) •  Pa+ents à haut risque TE (CHADS ≥2 ) sont sous traités : 2
55% des pa+ents sont traités par un an+coagulant oral sur traités : •  Pa+ents à faible risque TE (CHADS2 = 0 ) sont 41 % des pa+ents sont traités par un an+coagulant oral CHADS2=0 N=2638 CHADS2=1 N=5026 CHADS2 ≥2 N=7959 Total N=15623 AVK* n(%) 1090 (41,3%) 2460 (48,9%) 4372 (54,9%) 7922 (50,7%) Aspirine* n(%) 610 ( 23,1%) 1079 (21,5%) 1571 (19,8%) 3260 (20,9%) Rien n(%) 938 (35,5 %) 1487 (29,6%) 2016 (25,3%) 4441 (28,4%) * Seul ou associé (1 ) P.Sabouret et al. : A cross-­‐sec#onal assessment of atrial fibrilla#on management among French pa#ents in primary care. Abstract Congress. IPSOR. Nov 2012 An#coagula#on An#coagula#on : Indica#on = Bénéfice ! Choix d’un traitement an#thrombo#que adapté au pa#ent : une décision de PEC importante dans la FA ATTÉNUER LE RISQUE AVC/ Accident
Thromboembolique
(mortalité)
Saignement
(mortalité)
Le choix du traitement anti-thrombotique doit reposer sur le risque
absolu d’AVC/de thromboembolie et d’hémorragies, ainsi que sur le
bénéfice clinique net pour un patient donné.
Classe I
Niveau A
1. Fang MC. Ann Intern Med 2011;155:636-­‐7. 2. Mise à jour ciblée 2012 des RecommandaEons de l’ESC pour la prise en charge de la fibrillaEon atriale -­‐ European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 -­‐ doi:
10.1093/eurheartj/ehs253-­‐-­‐ www.escardio.org/guidelines Fibrilla#on atriale : de la bonne démarche à la bonne prescrip#on FA non valvulaire Oui FA valvulaire* < 65 ans et FA isolée (y compris les femmes) Non Évaluer le risque d’AVC (score CHA2DS2-­‐VASc) 0 1 AVK *Comprend valvulopathie rhuma+smale et prothèses valvulaires ≥ 2 Traitement ACO Évaluer le risque hémorragique (score HAS-­‐BLED) Tenir compte des valeurs et des préférences du pa+ent Aucun traitement an#thrombo#que AOD AVK Couleurs : CHA2DS2-­‐VASc => vert = 0, bleu = 1, rouge ≥ 2. Ligne pleine = meilleur choix ; ligne poin#llée = alterna+ve. D’après la mise à jour ciblée 2012 des RecommandaEons de l’ESC pour la prise en charge de la fibrillaEon atriale -­‐ European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 -­‐ doi:10.1093/eurheartj/ehs253-­‐-­‐ www.escardio.org/guidelines Une bonne indica#on; pour quel risque ? Le<re Points Caractéristique clinique
H Hypertension 1 A Anomalie de la fonction rénale et/ou hépatique
(1 point chacune)
S Accident Vasculaire Cérébral (Stroke) 1 B Hémorragie (Bleeding)
1 L INR Labiles
1 E Âge avancé (par exemple, âge > 65 ans) (Ederly)
1 D Médicaments ou alcool (1 point chacun) (Drugs or alcohol)
1 or 2 1 or 2 Maximum Un score ≥ 3 indique un « risque élevé », et certaines précautions et une réévaluation régulière
sont nécessaires, après la mise sous traitement antithrombotique, par un ACO ou un antiagrégant
plaquettaire (Niveau de Preuve = A).
Les facteurs de risque hémorragique modifiables (par ex. HTA mal contrôlée, INR labiles sous
AVK, associations médicamenteuses [aspirine, AINS etc.., alcool, etc.) doivent être corrigés
((Niveau de Preuve = B).
Le score HAS-BLED doit être utilisé pour identifier les facteurs de risque hémorragique modifiables
qui doivent être corrigés, mais il ne doit pas par lui-même faire exclure les patients du
traitement ACO ((Niveau de Preuve = B).
9 points Classe
IIa
NiveauA/
B
1. D’après Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429 2. Mise à jour ciblée 2012 des Recommandations de l’ESC pour la prise en charge de la fibrillation atriale - European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 doi:10.1093/eurheartj/ehs253-­‐-­‐ www.escardio.org/guidelines Evaluation du risque hémorragique
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Decision-making for thromboprophylaxis needs to balance the risk of stroke against the
risk of major bleeding.
A formal bleeding risk assessment is recommended for all patients with AF.
Of the available bleeding risk scores, only 3 derived and validated in AF populations
–  HEMORR2HAGES [Hepa+c or renal disease, Ethanol abuse, Malignancy, Older (age ≥75 years), Reduced platelet count or func+on, Rebleeding risk, Hypertension (uncontrolled), Anaemia, Gene+c factors, Excessive fall risk, and Stroke] –  HAS-­‐BLED [Hypertension, Abnormal renal/liver func+on, Stroke, Bleeding history or predisposi+on, Labile INR, Elderly (e.g. age .65, frailty, etc.), Drugs/alcohol concomitantly] –  ATRIA (AnTicoagula+on and Risk factors In Atrial fibrilla+on) The 2010 ESC Guidelines on AF, Canadian Cardiovascular Society Guidelines, the
consensus document by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the ESC
Working Group on Thrombosis, all recommended use of HAS-BLED, rather than the more
complicated HEMORR2HAGES score, or the less practical ATRIA score.
HAS-BLED
–  HAS-­‐BLED score has be<er predic#ve value than that of ATRIA. HAS-­‐BLED score has been validated in several independent cohorts and correlates well with ICH risk. –  HAS-­‐BLED highlights risk factors that can be ac+vely managed to reduce the bleeding risk. –  HAS-­‐BLED score ≥3 – cau+on and regular review are appropriate, as well as efforts to correct the poten+ally reversible risk factors for bleeding. Camm AJ et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillaEon. Eur Heart J. 2012 Aug 24 Evaluation du risque hémorragique
HAS-BLED score per se
Ø  should not be used to exclude patients from OAC therapy
Ø  but allows clinicians to make an informed assessment of
bleeding risk (rather than relying on guesswork)
Ø  and, importantly, makes them think of the correctable risk
factors for bleeding: for example,
Ø  uncontrolled blood pressure,
Ø  concomitant use of aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs),
Ø  labile INRs,
Ø  etc. Camm AJ et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillaEon. Eur Heart J. 2012 Aug 24 ARISTOTLE : evaluation du risque hémorragique
sous apixaban selon le score HAS-BLED
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Patients on apixaban had lower rates of major bleeding than those on warfarin, with no difference
across all HAS-BLED subgroups, p for interaction=0.7127).
Relative risk reduction in intracranial bleeding tended to be greater in patients with HAS-BLED
scores ≥ 3 (HR 0.22, 95% CI 0.10–0.48) than those with HAS-BLED scores of 0–1 (HR 0.66, 0.39–1.12;
p for interaction = 0.0604).
Major Bleeding Intracranial Bleeding Lopes RD et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to paEent risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillaEon: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet (2012) Pa#ents à risque ou pa#ents fragiles ? No#on du pa#ent fragile Fragilité / risque Hémorragique è stratégie posologique par+culière •  FDR « pharmacociné+ques » •  FDR « physio-­‐pathologiques » è « accumula+on » è « fragilité +ssulaire » è  pa#ents fragiles : âge ≥ 75 ans ou poids < 50 kg ou IR modérée -­‐ ClCr < 50 ml/mn PK + co-­‐morbidités PK ± co-­‐morbidités PK ± co-­‐morbidités è début de l’histoire : Fondaparinux et prophylaxie MTEV / MOS, n = 7 344 pts ETE HM fonda 2.5 mg od énoxaparine 6.8 % 2.7 % 13.7 % 1.7 % <0.01 <0.01 Turpie AG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833-­‐40 No#on du pa#ent fragile Risque Hgique sous fondaparinux / prophylaxie MTEV et MOS : 7344 PTH-­‐PTG-­‐FH •  Cl. Créa+nine ml / mn •  poids corporel •  âge 30 -­‐ 50 3.8% 50 -­‐ 80 2.4% < 50 kg 5.4 % > 80 1.6% > 50 kg 2.1% < 65 ans 65 -­‐ 75 ans > 75 ans 1.8 % 2.2% 2.7% è Pa#ents « fragiles » = Cl. Creat. < 50 ml/mn, < 50 kg , > 75 ans Turpie AG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833-­‐40 No#on du pa#ent fragile : oui, mais aussi FDR hémorragiques indépendants (MTEV) RIETE : 19 274 VTE pts è âge = 66 ± 17 ans, poids = 74 ± 16 kg è HM = 2.7 % ETE = 2,5 % DC = 8,4 % Mul#variée / HM sous <t OR [IC95%] β p Hgie récente Créat > 106 μmol/l anémie * cancer EP âge ≥ 75 ans 2.7 [1.6-­‐4.6] 2.1 [1.7-­‐2.8] 2.1 [1.7-­‐2.7] 1.7 [1.4-­‐2.2] 1.7 [1.4-­‐2.2] 1.7 [1.3-­‐2.1] 0.996 0.761 0.739 0.553 0.545 0.504 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 • 
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score 2 1.5 1.5 1 1 1 Risque HM et score : LOW (0) = 0.1 % INTERMEDIATE (1-­‐4) = 2.8 % HIGH (>4) = 6.8 % * <12g/dl si F, <13 g/dl si H Ruiz-­‐Gimenez et al. Thromb Haemost 2008;100:26-­‐31. Insuffisance rénale Chronic kidney disease increases the risk of bleeding and all-­‐cause death in AF pa#ents Risk of events in NVAF pa#ents with non-­‐end-­‐stage CKD (n=3587) or with CKD requiring renal replacement therapy (n=901) compared with NVAF pa#ents with no renal disease (n=127,884) -­‐ Danish registry (1997-­‐2008) Reference: patients with no renal disease
HR (95% CI)*
Stroke or systemic thromboembolism
Non-end-stage CKD
1.49 (1.38; 1.59)
CKD requiring renal replacement therapy
1.83 (1.57; 2.14)
Bleeding
Non-end-stage CKD
2.24 (2.10; 2.38)
CKD requiring renal replacement therapy
2.70 (2.38; 3.07)
Myocardial infarction
Non-end-stage CKD
2.00 (1.86; 2.16)
CKD requiring renal replacement therapy
3.00 (2.58; 3.50)
Death from any cause
Non-end-stage CKD
2.37 (2.30; 2.44)
CKD requiring renal replacement therapy
3.35 (3.13; 3.58)
*Adjusted for baseline characteristics
0.8
1.00
1.5
2.0
2.5
3.0
Adapted from Olesen et al. N Engl J Med 2012;367:625-­‐35. RELY (dabigatran) Analyse en sous-­‐groupe chez les pa#ents insuffisants rénaux ROCKET-­‐AF (rivaroxaban) Analyse en sous-­‐groupe chez les pa#ents insuffisants rénaux Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-­‐891. 2.Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):2387-­‐2394. 19 AVERROES (apixaban)
Analyse en sous-­‐groupe chez les pa#ents insuffisants rénaux Rela+on entre le taux de filtra+on glomérulaire eGFR en mL/min par 1,73 m2 et les hémorragies majeures eGFR ≥ 60 ml/min (n= 3828 ) eGFR < 60 ml/min (n=1697) = stage III CKD Rela+on entre le taux de filtra+on glomérulaire eGFR en mL/min par 1,73 m2 et le taux d’AVC et embolies systémiques Eikelboom JW, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429-­‐435. ARISTOTLE (apixaban) Analyse en sous-­‐groupe chez les pa#ents insuffisants rénaux Incidence AVC et embolies systémiques Hohnloser SH et al. European Heart Journal 1012. ARISTOTLE (apixaban) Analyse en sous-­‐groupe chez les pa#ents insuffisants rénaux Incidence hémorragies majeures Hohnloser SH et al. European Heart Journal 1012. Insuffisance Rénale => Résumé des Caractéris#ques Produits Insuffisance
rénale
Terminale
(CrCl< 15 mL/min)
Sévère
(CrCl 15-30 ml/
min)
ELIQUIS (1)
Pas recommandé
Les patients présentant
exclusivement une
insuffisance rénale sévère
doivent également recevoir
la dose faible d’apixaban
Aucun ajustement
posologique
Modérée
(CrCl 30-50 ml/
min)
Légère
(CrCl 51-80 ml/
min)
1. 
2. 
3. 
Les patients présentant une
créatinine sérique ≥ 1,5 mg/
dl (133 micromoles/l)
associée à un âge ≥ 80 ans
ou à un poids corporel
≤ 60 kg doivent recevoir la
dose faible d’apixaban
Aucun ajustement
posologique
PRADAXA(2)
Contre-indiqué
XARELTO(3)
Pas recommandé
Contre-indiqué
Avant l’initiation, la fonction
rénale doit être évaluée en
calculant la clairance de la
créatinine
•  Dose de 220 mg doit être
envisagée chez les patients
à risque élevé de
saignement
•  Une surveillance clinique
étroite est recommandée
Réduction de dose à 15 mg
en une fois par jour
Utilisation avec prudence.
Réduction de dose à 15 mg
en une fois par jour
•  Evaluation régulière de la
fonction rénale
Aucune adaptation de la
dose
ELIQUIS, Résumé des Caractéris+ques du Produit. PRADAXA, Résumé des Caractéris+ques du Produit. XARELTO, Résumé des Caractéris+ques du Produit. Aucun ajustement
posologique
FA et SCA Eur Heart J 2010; 31 : 2369-­‐2429 Poursuite du traitement par an#agrégant à long terme ? •  L’arrêt de l’aspirine doit se discuter chez un pa+ent avec main+en d’un seul an+coagulant. => Recommanda#on ESC 2012 : Chez les pa+ents présentant une pathologie vasculaire stable (c’est-­‐à-­‐dire > 1 an, sans événement aigu), un AVK en monothérapie peut être envisagé, et un traitement an+agrégant plaque‚aire concomitant ne doit pas être prescrit en l’absence de nouvel événement cardio-­‐vasculaire (IIb C) •  En cas de main+en, à noter que dans les essais de phase 3 évaluant l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban respec+vement 30 %, 40% et NC % des pa+ents recevaient de l’aspirine à l’inclusion et 14,5%, 16% et 17% des pa+ents respec+vement avaient des antécédents d’infarctus du myocarde. •  Majora#on du risque hémorragique avec les bithérapies FA et AVC Faut-­‐il donner un traitement an#coagulant à la phase aiguë d’un infarctus cérébral ? Pas de bénéfice du traitement anticoagulant en
phase aiguë de l’ischémie cérébrale
n = 23 748 patients, 24 essais
Héparine non fractionnée (8), HBPM (8), héparinoïdes (3), AVK (2), inhibiteurs de la thrombine (3).
<12h (1) - <24h (2) - <48h (10) - <14j
Sandercock et al. Cochrane Database of Systematic Reviews (2008).
Faut-­‐il donner un traitement an#coagulant à la phase aiguë d’un infarctus cérébral ? Pas de bénéfice du traitement anticoagulant en
phase aiguë de l’ischémie cérébrale chez un patient
en FA
Récidive d’infarctus cérébral •  3,0% vs 4,9% •  OR 0,68 (0,44 – 1,06) •  p=0,09, NNT 53 AVC (tout type) HIC symptoma#que •  2,5% vs 0,7% •  OR 2,89 (1,19 – 7,01) •  p=0,02, NNH 55 n = 4624 pa+ents, 7 essais Paciaroni et al. Stroke 2007;38:423-30.
Faut-­‐il donner un traitement an#coagulant à la phase aiguë d’un infarctus cérébral ? Pas de bénéfice du traitement anticoagulant en
phase aiguë de l’ischémie cérébrale chez un patient
en FA
Décès et handicap •  73,5% vs 73,8% •  OR 1,01 (0,82 – 1,24) Décès ou handicap (AC vs. Placebo) Paciaroni et al. Stroke 2007;38:423-30.
n = 4624 pa+ents, 7 essais Dans quel délai peut-­‐on débuter un traitement an#coagulant oral (préven#on secondaire) ? Recommanda#ons ESO 20081 AHA/ASA 20072 ACCP 20123 AIT ou un IC mineur Immédiatement < 4 semaines < 2 semaines IC grande taille ou HTA non contrôlée > 2 semaines Délai supplémentaire (non précisé) Délai supplémentaire (non précisé) 1 Cerebrovasc Dis 2008;25:457–507.
2 Stroke 2007;37:577-617.
3Chest 2012; 141;e601S-e636S.
Faut-­‐il débuter par une héparine et faire un relais ou peut-­‐on débuter le traitement an#coagulant oral directement ? • 
Aucune étude ayant comparé une stratégie avec héparine puis an+coagulant oral versus an+coagulant oral directement Pour –  Efficacité immédiate versus AVK –  Meilleure ges+on du risque (au moins les premiers jours) Contre –  Risque hémorragique au moment du chevauchement versus AVK –  Prolonge l’hospitalisa+on versus AVK => N’a plus d’intérêt si recours aux an+coagulants oraux directs Place de l’aspirine avant le traitement an#coagulant ? Recommanda+on de l’ACCP 2012 •  Before an#coagula#on is ini#ated and during the #me that an#coagula#on is started but has not yet reached therapeu#c levels (ie, INR < 2.0), treatment with aspirin is recommended. • 
This is based on data that aspirin is beneficial in the early treatment of acute stroke and indirect data from randomized trials of aspirin in pa+ents with AF who have not yet had a stroke that suggest a rela+ve risk reduc+on of recurrent stroke of approximately 20%. • 
EAFT provides addi+onal data that suggest benefit of aspirin over placebo. It compared the long-­‐term efficacy of aspirin (300 mg/d) to placebo in pa+ents with AF who had suffered a stroke or TIA. In this trial, aspirin was associated with a 14% reduc+on in the annual rate of stroke (HR, 0.86; 95% CI, 0.64-­‐1.15); this difference was not sta+s+cally significant. Chest 2012; 141;e601S-e636S.
Quel traitement an#coagulant oral prescrire ? AVK versus inhibiteurs directs ? Choix de l’inhibiteur direct ? RELY (dabigatran) Délai 1er AVC ou embolie systémique Dabigatran 110 mg Age moyen=71,5 ans Suivi médian=2 ans % temps avec INR 2-­‐3=64% CHADS moyen=2,1 RR=0,91 (95% CI: 0,74-­‐1,11) P<0.001 (NI) 1,69% vs 1,53%/y P<0,34 (Sup) Dabigatran 150 mg RR=0,66 (95% CI: 0,53-­‐0,82) P<0,001 (NI) 1,69% vs 1,11%/y P<0,001 (Sup) RRA=0,58%/an Connolly et al. NEJM 2009;361:1139-51.
Mois ROCKET-­‐AF (rivaroxaban) Délai 1 AVC ou embolie systémique Analyse per protocole er
Age moyen=73 ans Suivi médian=1,9 ans % temps avec INR 2-­‐3=55% CHADS moyen= 3,5 All pa+ents who received at least one dose of a study drug, did not have major protocol viola+on, and were followed for events while receiving a study drug or within 2 days a†er discon+nua+on RR=0,79 (95% CI: 0,66-­‐0,96) P<0,001 (NI) 1,7%/y vs 2,2%/y RRA=0,50%/an Jours Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883-91.
ARISTOTLE (apixaban) Délai 1 AVC ou embolie systémique er
Age moyen=70 ans Suivi médian=1,8 ans % temps avec INR 2-­‐3=66% CHADS moyen=2,1 RR=0,79 (95% CI: 0,66-­‐0,95) P<0.001 (NI) P=0,01 (Sup) 1,27%/y vs 1,60%/y RRA=0,33%/an mois Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Hémorragie intracrânienne %/an -­‐70% -­‐59% -­‐58% -­‐33% * * * * ‡ * Sta+s+quement significa+f Pas de comparaison face à face. ‡ Based on safety on-­‐treatment popula+on An#coagulants et interac#ons médicamenteuses AVK et interac#ons médicamenteuses AOD : Interac#ons médicamenteuses et poten#alisa#on du risque hémorragique Communes aux AOD Aspirine Quelle que soit la dose Autres an+-­‐agrégants plaque‚aires Clopidogrel, prasugrel, +cagrelor AINS Tous Héparines HNF, HBPM An+bio+ques Rifampicine, clarithromycine An+épilep+ques Carbamazépine, phénytoïne An+fongiques azolés Kétoconazole, itraconazole Inhibiteurs de protéase Ritonavir Plante Millepertuis Spécifiques au dabigatran An+arythmiques Immunosuppresseurs Amiodarone, quinidine, vérapamil Ciclosporine, tacrolimus 5A-­‐V-­‐K •  An+ agrégants •  An+ inflammatoire •  An+ épilep+que •  An+bio+que •  An+rétroviraux •  Vérapamil •  Ketoconazole incidence évéts hgiques en fct Cmin
Edoxaban : illustra#on ! §  basal
14 %
§  30-­‐50 ml/mn §  verapamil
12 %
§  verapamil + 30-­‐50 ml/mn 10 %
warfarine
8%
Edoxaban 60 mg od
è
Edoxaban 30 mg od
Salazar et al. Thromb Haemost 2012; online 8 march.
Traitement préven#f de la PTEV Chirurgie : codifié +++ Médecine : des failles ! Situa#on médicale et risque de MTEV Facteur de risque
Fréquence
Insuffisance respiratoire chronique
53,4%
Age > 75 ans
50,3%
Insuffisance cardiaque chronique
32%
Insuffisance veineuse
25%
Obésité
20%
Cancer évolutif
14%
Antécédent thromboembolique personnel
9,4%
Traitement hormonal
2%
D’après Samama et al., N Engl J Med, 1999 Au cours de leur séjour, 15% à 17% des pa#ents hospitalisés en médecine développeraient une maladie veineuse thromboembolique : -­‐  1% une embolie pulmonaire, => PREVENTION INITIEE AUX -­‐  4% une TVP symptoma#que -­‐  10% une TVP asymptoma#que. URGENCES! Traitement de l’embolie pulmonaire aiguë Synthèse des recommanda#ons ESC 2014 – Barcelone Stra#fica#on pronos#que : PESI / PESIs Stra#fica#on pronos#que sur le risque de décès ESC 2014 – Barcelone 1. Traitement de l’EP aiguë à risque élevé de décès HNF Thrombolyse Embolectomie chirurgicale ou percutanée ESC 2014 – Barcelone 2. Traitement de l’EP aiguë à risque intermédiaire élevé de décès HNF (HBPM ?) Thrombolyse ? Embolectomie chirurgicale ou percutanée ESC 2014 – Barcelone 3a. Traitement de l’EP aiguë à risque de décès intermédiaire bas ou faible HBPM ou Fondaparinux et Relais AVK ESC 2014 – Barcelone HBPM et Fondaparinux dans l’EP ESC 2014 – Barcelone 3b. Traitement de l’EP aiguë à risque de décès intermédiaire bas ou risque faible AOD ESC 2014 – Barcelone Embolie pulmonaire et AOD : essais de phase III EINSTEIN DVT + PE « Fragile vs non fragiles » Rivaroxaban Warfarine HR 2.1 % 2.3 % 0.89 [ 0.66 ; 1.19] •  Fragile (n = 1 573) 2.7 % 3.8 % 0.68 [ 0.39 ; 1.18] •  Non fragile (n = 6 708) 1.9 % 1.9 % 0.98 [ 0.70 ; 1.38] 1.0 % 1.7 % 0.54 [ 0.37 ; 0.79] •  Fragile (n = 1 567) 1.3 % 4.5 % 0.27 [ 0.13 ; 0.54] •  Non fragile (n = 6 679) 0.9 % 1.1 % 0.80 [ 0.49 ; 1.29] Récidive MTEV (n = 8 281) Hémorragie majeure (n = 8 246) Fragile : âge ≥ 75 ans ou ClCr < 50 ml/mn ou poids ≤ 50 kg è Ajustement si risque Hémorragique : au moins 2 FDR ? 4. Place des filtres caves ESC 2014 – Barcelone L’EP aux urgences et risque de décès : orienta#on Clinique (risque décès) Biomarqueurs Imagerie Pas de choc sPESI = classe 1 DC < 1 % Pas de choc sPESI = classe > 1 DC 3 – 15 % Hypotension Choc DC > 15 % BNP troponine BNP troponine Taille VD normale Dilata#on VD Risque de décès Traitement Orienta#on Faible HBPM/Fx -­‐AVK AOD Hosp. courte Intermédiaire faible HBPM/Fx -­‐AVK AOD Hospitalisa#on Intermédiaire HNF ou HBPM fort USC / USIC Élevé Thrombolyse USIC / Réa MTEV et risque de récidive à l’arrêt du traitement Regroupement des prédicteurs au sein d'un score de prédic+on clinique Les résultats de l’étude REVERSE 1 REVERSE 1: quelle conclusions ? Trois éléments conclusifs majeurs : 1. La présence d’un syndrome post-­‐thrombo+que à M5-­‐M7 est le facteur prédic+f le plus important de récidive TEV, 2. Un taux de D Dimères supérieur à 250 ng/ml, chez la femme, est facteur prédic+f fort de récidive TEV 3. Les résultats perme‚ent d’iden+fier des femmes à faible risque de récidive REVERSE 2: en cours ! MTEV et cancer MTEV et cancer Quelles conséquences ? •  9% des décès chez les pa#ents cancéreux •  Mortalité du cancer X 3 à 1 an si MTEV •  Mortalité des pa+ents hospitalisés avec MTEV x 2 à 3 (avec ou sans métastases) => 25 % des décès lors de l’hospitalisa+on •  Chirurgie : mortalité x 3 si MTEV •  Récidive de MTEV x 2 chez les pa+ents cancéreux •  Risque hémorragique x 2 sous an#coagulants •  Durée d’hospitalisa+on augmentée (11 j pour une TVP …) •  Coût ! Lyman et al. J Clin Oncol 2007; 25:5490-­‐5505 Khorana et al. Cancer 2007;110:1339-­‐46 Repérer un patient à risque
Recommandations
ESMO
MODÈLE PRÉDICTIF
scores bas (0)
intermédiaire (1 à 2)
élevé (≥3)
INCIDENCE
« ÉTÉ »
Site du primitif
Taux plaquettes Concentration
d’hémoglobine - 0,5% si score bas,
Taux leucocytes • 
• 
estomac
pancréas
2
• 
• 
• 
• 
• 
poumon
lymphome
gynécologique
vessie
testicule
1
≥ 350 000/mm3 avant
chimio
1
•  Hb < 10 g/dl
•  utilisation d’ASE
ou les 2 associés
1
> 11 000/mm3
1
≥ 35 kg/m²
1
- 2% si intermédiaire
- 7% si élevé
IMC Mandala M et al, Ann Oncol, 2011, 22, Suppl 6, vi85-vi92
Thrombose et cancer
Les bonnes pratiques
Etude Carmen
500 patients inclus dans 47 centres
Critère d’inclusion : tout patient présent dans l'unité de
soins avec MTEV au cours des 6 derniers mois.
Taux de prescription conforme
selon la localisation du cancer
80
70
60
50
%
40
30
20
10
0
72,5
p < 0,01
67,9 65,4
64,6
57,1
62,4
56,5
50,0
37,3
Thrombose et cancer
Les bonnes pratiques
Etude Carmen
Définition d’une prescription conforme
- Pas d’IR, traitement initial 10 j ET HBPM > 3 mois
n= 291
- IR , HNF et AVK
n=3
- Anticoagulants CI
Soit 295/500 (59%)
n=1
Thrombose et cancer
Les bonnes pratiques
Les recommandations
thérapeutiques
InCa
AFSSAPS
ASCO
ISTH
Recommandation visant
l’amélioration des
pratiques
(prévention, traitement)
Choix d’une
héparine de bas
poids moléculaire
(HBPM) en
traitement curatif
Durée minimale de 3
à 6 mois en
l’absence de contreindications
Thrombose et cancer
Les bonnes pratiques
Prévention primaire de la MTEV
hors KT en milieu médical
Pa#ent hospitalisé ? oui Pathologie
médicale
aiguë
Chimiothérap
ie
Pas de prévention
systématique
(voir facteurs de risque)
non Préconisation
Compression veineuse
Clairance créa+nine < 20 ml/mn ? oui Préconisations
HNF 5000 UI/12h
+ compression veineuse
Durée = 2 semaines
Hormonothéra
pie
Préconisation
Contre-­‐indica+on An+coagulants ? oui non non non Myélom
e
Prolongation
du risque
1ère ligne < 3 mois de TT Lénalidomide + déxa ou CT Thalidomide + déxa ou CT oui Préconisation
HBPM préventive
Durée = 3 mois
Préconisations
HBPM préventive
+ compression veineuse
Durée = 2 semaines, si risque
accru, discuter au delà de
cette durée
Copyright AFSOS, version de travail 01/12/2011 Préconisations
Discuter en fonction
bénéfice/risque
(pancréas+++)
+ compression veineuse
Carrier et al, J Thromb Haemost 2013 69
1. Récidive sous traitement
anticoagulant
1.  Si traitement AVK, passer à HBPM
2.  Si HBPM, monter la dose (25%)
3.  Si récidive: antiXa au « peak » pour calculer
prochaine dose
Filtre?
70
2. Traitement anticoagulant
et thrombopénie
Plq > 50 G/l: HBPM pleine dose MTEV « aigüe »: 1er mois • Plq < 50 G/l: –  Transfusion plaque‚es (> 50 G/l) – HBPM full dose –  Ou filtre MTEV « non aigüe »: •  Plq 25 -­‐ 50 G/l: réduc+on HBPM 50% ou dose préven+ve • Plq < 25 G/l: stop 3. Hémorragie
Saignement « majeur » • Stop traitement • Filtre si MTEV < 3 mois 72
Interventions not necessarily requiring discontinuation of
anticoagulation
Dental interventions
Extraction of 1 to 3 teeth
Paradontal surgery
Incision of abscess
Implant positioning
Ophthalmology
Cataract or glaucoma intervention
Endoscopy without surgery
Superficial surgery (e.g. abscess incision; small dermatologic
excisions; . . . )
Interventions with low bleeding risk
Endoscopy with biopsy
Prostate or bladder biopsy
Electrophysiological study or radiofrequency catheter ablation for
supraventricular tachycardia (including left-sided ablation via
single transseptal puncture)
m http://europace.oxfordjournals.org/ at OUP site access on May 1, 2013
Table 10 Classification of elective surgical
interventions according to bleeding risk
Ges#on péri-­‐
opératoire Angiography
Pacemaker or ICD implantation (unless complex anatomical setting,
e.g. congenital heart disease)
Interventions with high bleeding risk
Complex left-sided ablation (pulmonary vein isolation; VT ablation)
Spinal or epidural anaesthesia; lumbar diagnostic puncture
Thoracic surgery
Abdominal surgery
Major orthopedic surgery
Liver biopsy
Transurethral prostate resection
Kidney biopsy
For each patient, individual factors relating to bleeding and thrombo-embolic risk
need to be taken into account, and be discussed with the intervening physician.
Recommanda+ons EHRA 2013 Geste programmé / switch : risque hémorragique ? 641
EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants
Table 9 Last intake of drug before elective surgical intervention
Bold values deviate from the common stopping rule of ≥24 h low risk, ≥48 h high risk.
a
No EMA approval yet. Needs update after finalisation of SmPC.
b
Many of these patients may be on the lower dose of dabigatran (i.e. 110 mg BID) or apixaban (i.e. 2.5 mg BID), or have to be on the lower dose of rivaroxaban (15 mg QD).
Low risk ¼ surgery with low risk of bleeding; high risk ¼ surgery with high risk of bleeding. See also Table 10.
CrCl, creatinine clearance.
fall under the ‘high risk of bleeding’ category. This writing group
does not recommend the use of NOACs in the presence of neuraxial anaesthesia.
Table 10 Classification of elective surgical
EHRA,2013 interventions according to bleeding risk
Arrêt des AOD avant chirurgie ou gestes invasifs programmés A : Risque hémorragique faible : Pas la veille, le jour, le lendemain de l’interven+on B : Risque hémorragique modéré ou élevé : Jamais de chevauchement Héparine Archives of Cardiovasc Disease 2011 Ann Fr Anesth Réanim 2011 HAS-­‐FA : chirurgie ou acte interven#onnel programmé •  Si le risque hémorragique est faible : –  Le traitement par AOD est arrêté 12 heures à 24 heures avant si la fonc+on rénale est normale, selon le nombre de prises quo+diennes, et repris 6 heures après, en sautant une dose de l’AOD prescrit en 2 prises (avis du groupe de travail). •  Si le risque hémorragique est élevé •  L’a•tude en cas d’AOD ne fait pas l’objet de consensus. Le traitement par AOD doit être arrêté quelques jours avant (24 heures à 6 jours pour le dabigatran), selon le traitement et la fonc+on rénale (avis du groupe de travail). •  En postopératoire : •  La demi-­‐vie courte des AOD peut perme‚re d’éviter le relais par héparine lors de la reprise du traitement an+coagulant. Ce délai de reprise varie selon la nature de l’interven+on. Quelle ges#on pré-­‐opératoire ? Peut-­‐on laisser les ACO jusqu’à l’interven#on ? Pas d’arrêt : en cas de risque thrombo#que majeur (AIC récent +/-­‐ thrombus auricule gauche) –  Chirurgies urgentes (carcinologiques ou non) sans risque hémorragique majeur (intra cérébrale ou oculaire …) ] pas d’acte avec un risque hémorragique sous NACO, switch AVK (INR 1,5 à 2 / an#dote si hémorragie) –  ExcepEons : chirurgies et actes à risque hémorragique mineur ou nul (cataractes, extracEons dentaires simples, PM, endoscopies digesEves/pulmonaires sans biopsies/polypectomies, ablaEons, coronarographies voie radiale …) soit environ 20% des actes en France ] chirurgie sous AVK ou dernière prise NACO la veille au ma#n Quelle ges#on pré-­‐opératoire ? Peut-­‐on laisser les ACO jusqu’à l’interven#on ? Arrêt : les chirurgies de la PTH, urologique, et la polypectomie par voie endoscopique sont des actes à risque hémorragique modéré, élevé ou imprévisible (soit environ 80% actes invasifs) : => il faut arrêter les AC oraux plusieurs jours avant pour éviter d’augmenter le RH de l’interven#on : * Fluindione/warfarine : arrêt 4 jours (HAS 2008) * Apixaban/rivaroxaban/dabigatran : •  Arrêt au moins 48H (HAS 2013) → 2 à 3 ½ vies sans insuffisance rénale •  4 jours si RH élevé/imprévisible et/ou clairance créa+nine 30-­‐50 ml/mn (sujets âgés) Relais préopératoire des AVK ou AOD pour chirurgie à RH modéré/élevé + RTE élevé – J-­‐5 : dernière prise AVK ou AOD –  J-­‐4 : arrêt AVK/dabigatran/rivaroxaban/apixaban –  J-­‐3 : enoxaparine 100UI/Kg à 20H –  J-­‐2 : enoxaparine 100UI/Kg à 8H et 20H –  J-­‐1 : enoxaparine 100UI/Kg à 8H hospitalisa+on et bilan (INR/TCA/TP + créa#nine) –  J0 : chirurgie et préven+on de la MTEV HAS 2008 Chirurgies ou actes invasifs programmés ou non : 1.  a<endre 2 à 3 ½ vies d’élimina#on* : soit moins de 48H chez un pa+ent sans insuffisance rénale ½ vie
Élimination rénale
Dabigatran
14 à 17H
80 %
Rivaroxaban
Apixaban
7 à 13H
33 %
8 à 15H
25 %
2.  ou a<endre normalisa#on des tests de coagula#on (TCA, TT, TP, Ac+vité an+ Xa …) *Sujets âgés : bilan normalisé après 3-­‐4 jours d’arrêt des AOD! CAT post-­‐opératoire Le geste a été hémorragique et/ou il existe un risque hémorragique post-­‐opératoire persistant : . Chirurgie intra-­‐abdominale avec décollements, chirurgie urologique, chirurgie orthopédique, etc … . Polypectomie, coronarographie par voie fémorale, etc … •  La reprise post-­‐opératoire des an+coagulants dépend de l’importance et de la durée de ce risque hémorragique –  J0 : chirurgie et préven+on de la maladie thrombo-­‐embolique veineuse si indiquée •  J0 -­‐ J1 -­‐ J2 : énoxaparine 4000 UI SC/j –  À par+r de J2 ou J3, •  reprise AOD à dose cura+ve si risque hémorragique devenu faible •  Sinon, HBPM dose cura+ve (énoxaparine 100 UI/Kg12H SC) tant que dure le risque hémorragique (jusqu’à 8 à 15 jours : urologie, polypectomie, … Ges#on des saignements : proposi#ons de l’ESC ESC Guidelines on Management of bleeding in pa#ents taking novel oral an#coagulants. Camm AJ et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillaEon. Eur Heart J. 2012 Aug 24 Take home message -­‐ le malade : maladie / fragilité -­‐ la molécule prescrite : Héparine, AVK, AOD -­‐ le niveau de preuve : les exclus des études -­‐ les recommanda#ons : FA / MTEV; Hgie Ra#onnel Le problème des TC sous AVK Ivascu . J Trauma 2005 Smits . Ann Intern Med 2007 Brewer. J Trauma 2011 Leiblich A. Emerg Med J 2011 Mendi‚o . Ann Emerg Med 2012 Nishijima DK. J Trauma 2012 Dowlatshahi D. Stroke 2012 TCL sous AVK Hémorragies retardées à H 24 (0,6 -­‐ 6%) Ra#onnel Les an+coagulants majorent le risque de mortalité des TC Howard J Trauma 2009 Ra+onnel prevact@chu-­‐angers.fr •  Réversion rapide déjà préconisée en cas de TC grave •  La correc+on en urgence de l’INR avec un objec+f <1.5 permet de réduire la taille des lésions Ø La correc+on dans les 2 premières heures suivant le TC perme‚ait de réduire la mortalité de 47% à 10% Ø Au-­‐delà des 2h, la correc+on de la coagula+on ne modifiait pas le taux de mortalité Etude Ivascu et al, Rapid warfarin reversal in an+coagulated pa+ents with trauma+c intracranial hemorrhage reduces hemorrhage 86 progression and mortality. The Journal of trauma 2005;59:1131-­‐7