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UNIVERSITÄTSKLINIKUM HAMBURG-EPPENDORF
Institut für Systemische Neurowissenschaften
Direktor: Prof. Dr. med. Christian Büchel
Trigemino-nozizeptive Stimulation und neuronale Verarbeitung bei
Patienten mit Clusterkopfschmerz
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin an der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg.
vorgelegt von:
Monica-Antoanela Kreuzpointner
aus Klausenburg, Rumänien
Hamburg 2014
Angenommen von der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 16.02.2015
Veröffentlicht mit Genehmigung der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg.
Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende:
Prof. Dr. Arne May
Prüfungsausschuss, zweite/r Gutachter/in: Prof. Dr. Tim Magnus
Prüfungsausschuss, dritte/r Gutachter/in:
Prof. Dr. Friedrich Thaiss
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ..................................................................................................................... 1
1.1. Einteilung der Kopfschmerzen .............................................................................. 1
1.2. Epidemiologie ........................................................................................................ 2
1.3. Klinik des Clusterkopfschmerzes .......................................................................... 3
1.4. Therapie ................................................................................................................. 5
1.4.1. Akuttherapie der Clusterattacken .................................................................... 5
1.4.2. Prophylaktische Therapie des Clusterkopfschmerzes ..................................... 5
1.4.3. Invasive Verfahren .......................................................................................... 6
1.5. Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes ......................................................... 7
1.5.1. Von der vaskulären zur trigemino-vaskulären Genese ................................... 7
1.5.2. Funktionelle Bildgebung bei Clusterkopfschmerzpatienten ........................... 9
1.5.3. Erkenntnisse aus der Tiefenhirnstimulation .................................................. 11
1.6. Schmerzverarbeitende Hirnareale ........................................................................ 12
2. Fragestellung .............................................................................................................. 15
3. Material und Methoden .............................................................................................. 16
3.1. Probandenkollektiv .............................................................................................. 16
3.2. Experimentelles Design ....................................................................................... 19
3.2.1. Event-Related-Design ................................................................................... 19
3.2.2. Aufbau der Stimulationsmethode (Olfaktometer) ......................................... 19
3.2.3. Trainingsphase .............................................................................................. 21
3.2.4. Innerhalb des Scanners .................................................................................. 22
3.2.5. Logfiles.......................................................................................................... 24
3.3. Datenakquisition mittels fMRT und technische Daten ........................................ 24
3.4. Datenverarbeitung ................................................................................................ 25
3.4.1. Analyse der behavioralen Daten ................................................................... 25
3.4.2. Analyse der funktionellen MRT-Daten ......................................................... 25
3.4.2.1. Bildverarbeitung und statistische Analyse ............................................. 25
I
Inhaltsverzeichnis
3.4.2.2. Vorbereitung der Daten (Preprocessing) ................................................ 25
3.5. Statistische Auswertung der funktionellen MRT-Daten ...................................... 26
3.5.1. Einzelanalyse (First-Level-Analyse) ............................................................. 27
3.5.2. Gruppenanalysen (Second-Level-Analyse)................................................... 27
3.5.2.1. Gemeinsames Aktivierungsmuster der Clusterpatienten und
Gesunden während trigeminaler Schmerzverarbeitung ....................................... 27
3.5.2.2. Unterschiede der Aktivierungsmuster zwischen Gesunden und
Clusterkopfschmerzpatienten während trigeminaler Schmerzverarbeitung ........ 27
4. Ergebnisse................................................................................................................... 28
4.1. Behaviorale Daten (subjektive Schmerzbewertung) ............................................ 28
4.2. Funktionelle Bildgebungsdaten ........................................................................... 30
4.2.1. Gemeinsames Aktivierungsmuster der Clusterpatienten und Gesunden
während trigeminaler Schmerzverarbeitung (main effect) ..................................... 30
4.2.2. Unterschiede der Aktivierungsmuster zwischen den Gesunden und den
Clusterkopfschmerzpatienten während trigeminaler Schmerzverarbeitung ........... 33
4.2.2.1. Vergleich zwischen Gesunden und allen Clusterkopfschmerzpatienten 33
4.2.2.2. Vergleich zwischen Gesunden und Episodikern .................................... 35
4.2.2.3. Vergleich zwischen Gesunden und Chronikern ..................................... 36
4.2.2.4. Vergleich zwischen Episodikern und Chronikern .................................. 38
5. Diskussion .................................................................................................................. 42
5.1. Ergebnisse der behavioralen Daten ...................................................................... 42
5.2. Ergebnisse der funktionellen Bildgebung ............................................................ 43
6. Ausblick ...................................................................................................................... 48
7. Zusammenfassung ...................................................................................................... 50
8. Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................. 52
9. Literaturverzeichnis .................................................................................................... 53
10. Danksagung .............................................................................................................. 59
11. Lebenslauf ................................................................................................................ 60
12. Anhang ..................................................................................................................... 61
13. Eidesstattliche Erklärung .......................................................................................... 66
II
1. Einleitung
1. Einleitung
Der Clusterkopfschmerz wird von Betroffenen häufig als der stärkste je erlebte Schmerz
beschrieben. Er wird auch „suicide headache“ (Suizidkopfschmerz) genannt (Roberts
1954). Frauen beschreiben den Clusterkopfschmerz stärker als den Geburtsschmerz. Der
Leidensdruck bei den Betroffenen ist dementsprechend groß, nicht zuletzt weil eine
beträchtliche Zeit zwischen Auftreten der ersten Clusterattacke und der endgültigen
Diagnosestellung und damit wirksamen Therapiemöglichkeiten vergeht. Diese Zeit liegt
bei durchschnittlich 7,8 Jahren (Bahra et al. 2002). Die gesundheitsbezogene
Lebensqualität der Patienten ist, gegenüber der Normalbevölkerung, deutlich
beeinträchtigt (D'Amico et al. 2002).
Der Clusterkopfschmerz (CK) ist sehr selten und liegt mit einer Prävalenz von unter
einem Prozent deutlich hinter der Migräne (Prävalenz ca. 14-16 %) (Stovner und
Andree 2010) und der des Kopfschmerzes vom Spannungstyp (Prävalenz ca. 12,5 %)
(Yoon et al. 2012). Die Pathophysiologie des CK ist trotz zahlreicher Studien auf
diesem Gebiet weiterhin nicht geklärt. Diese experimentelle Arbeit soll dazu beitragen,
die Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes besser zu verstehen.
1.1. Einteilung der Kopfschmerzen
Die Klassifikation der International Headache Society (IHS) unterteilt die
Kopfschmerzen in primäre (idiopathische) Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1) und
sekundäre (symptomatische) Kopfschmerzen. Während bei den häufigeren, primären
Kopfschmerzen der Schmerz selbst die Erkrankung darstellt und sich keine den
Kopfschmerz verursachende Erkrankung finden lässt, liegt beim sekundären, seltener
auftretenden Kopfschmerz eine strukturelle oder funktionelle Läsion zugrunde.
Der Clusterkopfschmerz ist ein primärer Kopfschmerz und gehört, gemeinsam mit dem
SUNCT (Short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and
tearing) und der paroxysmalen Hemikranie, zu der Gruppe der Trigeminoautonomen
Kopfschmerzen (TAK).
1
1. Einleitung
Tabelle 1: Primäre Kopfschmerzerkrankungen nach
der Klassifikation der IHS (The International
Classification of Headache Disorders: 3rd edition
(beta version), 2013).
Primäre Kopfschmerzerkrankungen
1. Migräne
2. Kopfschmerz vom Spannungstyp
3. Trigeminoautonome Kopfschmerzen
4. Andere primäre Kopfschmerzen
Die TAK umfassen Kopfschmerzsyndrome, die als Gemeinsamkeit starke, meist kurz
anhaltende Schmerzattacken im Bereich des N. trigeminus und obligat ipsilateral zum
Schmerz vorhandene autonome Begleitsymptome aufweisen. Ihr prominentester
Vertreter ist der Clusterkopfschmerz (The International Classification of Headache
Disorders: 3rd edition beta version, 2013).
1.2. Epidemiologie
Epidemiologische Studien zum Clusterkopfschmerz innerhalb Europas ergaben
Lebenszeitprävalenzen von 0,056 % - 0,38 % (Tonon et al. 2002, Sjaastad und
Bakketeig 2003, Torelli et al. 2005, Ekbom et al. 2006). Für Deutschland ergab sich
eine Zwölfmonatsprävalenz von 0,15 % (Evers et al. 2007). Die Anzahl der Betroffenen
liegt demnach bei etwa 120.000.
Im Gegensatz zur Migräne sind beim Clusterkopfschmerz Männer mit einem Verhältnis
von 2,5-3,5 zu 1 häufiger betroffen als Frauen (Bahra et al. 2002, Schurks et al. 2006).
Eine Metaanalyse ergab sogar ein Verhältnis von 4,5 zu 1 (Fischera et al. 2008).
Die Erstmanifestation erfolgt in der Regel im jüngeren Erwachsenenalter, mit einem
Gipfel bei 28-30 Jahren (May 2005). Nur 3 % erkranken nach dem 51. Lebensjahr
(Rozen und Fishman 2012). Bis zu 80 % leiden nach 15 Jahren immer noch an dem
Clusterkopfschmerz (May 2005).
Genetische Faktoren sind bislang nicht bekannt, jedoch lässt sich eine familiäre
Häufung beobachten. So ergab eine italienische Studie ein 39-fach erhöhtes Risiko bei
2
1. Einleitung
Angehörigen ersten Grades und ein bis zu achtfach erhöhtes Risiko bei Angehörigen
zweiten Grades (Leone et al. 2001a). Eine dänische Studie ergab ein 14-fach erhöhtes
Risiko bei Angehörigen ersten Grades, bzw. ein zweifach erhöhtes Risiko bei
Angehörigen zweiten Grades (Russell et al. 1995).
Clusterkopfschmerzattacken
können
typischerweise
durch
Alkoholgenuss
oder
Nitroglycerin ausgelöst („getriggert“) werden, allerdings nur während einer aktiven
Phase, dem sogenannten "bout" (siehe weiter unten). Die Raucherquote unter den
Betroffenen ist deutlich höher als in der Normalbevölkerung. So rauchen 79 % der
episodischen und 88 % der chronischen Clusterkopfschmerzpatienten (Manzoni 1999).
Ob und wie Rauchen die Clusterkopfschmerz-Pathogenese beeinflusst, ist bislang
jedoch unbekannt. Ein Rauchstopp führt zu keiner Veränderung der Attacken (May
2005). Trotz der überdurchschnittlich hohen Anzahl an teilweise starken Rauchern
kommt es relativ selten zu kardiovaskulären Erkrankungen oder Lungenkrebs (Rozen
und Fishman 2012).
1.3. Klinik des Clusterkopfschmerzes
Der Clusterkopfschmerz zeichnet sich aus durch Attacken eines schweren, streng
unilateralen Kopfschmerzes, der meist orbital, supraorbital oder temporal gelegen ist.
Die Attacken dauern, gemäß der Diagnosekriterien der IHS (siehe Tabelle 2), 15-180
Minuten und können mit einer Frequenz von einem Mal in 48 Stunden bis hin zu acht
Mal pro Tag auftreten. Begleitet werden sie, stets ipsilateral, von autonomen
Begleiterscheinungen wie etwa parasympathischen Plus-Symptomen (konjunktivale
Injektion, Lakrimation, nasale Kongestion, Rhinorrhoe, vermehrtes Schwitzen im
Bereich von Stirn und Gesicht) oder sympathischen Minus-Symptomen (Miosis, Ptosis
oder Lidödem) (The International Classification of Headache Disorders: 3rd edition
(beta version), 2013). Ein Seitenwechsel kann bei etwa 15 % (Manzoni et al. 1983)
erfolgen.
Im
Gegensatz
zu
Migränepatienten
sind
die
meisten
Clusterkopfschmerzpatienten während einer Attacke unruhig, agitiert bis aggressiv,
laufen umher („pacing around“) oder schaukeln in sitzender Position mit dem
Oberkörper vor und zurück („rocking“) (May 2005).
3
1. Einleitung
Tabelle 2: Diagnostische Kriterien nach der Klassifikation der IHS für den
Clusterkopfschmerz (The International Classification of Headache Disorders: 3rd edition
(beta version), 2013) (ICHD-3)
Diagnostische Kriterien nach der Klassifikation der IHS
A. Wenigstens fünf Attacken, welche die Kriterien B-D erfüllen
B. Starke oder sehr starke einseitig orbital, supraorbital und/oder temporal
lokalisierte Schmerzattacken, die unbehandelt 15 bis 180 Minuten anhalten.
C. Ein oder beide folgende Kriterien:
1. Mindestens eines der folgenden, zum Kopfschmerz ipsilateralen
Symptome:
a) konjunktivale Injektion und/oder Lakrimation
b) nasale Kongestion und/oder Rhinorrhoe
c) Lidödem
d) Schwitzen im Bereich der Stirn oder des Gesichtes
e) Erröten im Bereich der Stirn oder des Gesichtes
f) Völlegefühl im Ohr
g) Miosis und/oder Ptosis
2. Gefühl von Unruhe oder Agitiertheit
D. Die Attackenfrequenz liegt zwischen einer Attacke jeden zweiten Tag und
acht pro Tag, in mindestens der Hälfte der Zeit, in der die Krankheit aktiv
ist
E. Nicht auf eine andere ICHD-3-Diagnose zurückzuführen
Es werden zwei Subtypen unterschieden: Der episodische und der chronische
Clusterkopfschmerz. Der Name "Cluster" (engl. für Bündel, Haufen) rührt von den
lediglich in begrenzten Zeitabschnitten (auch „bouts“ oder „aktive Phase“ genannt)
auftretenden Attacken bei der episodischen Clusterkopfschmerzform her. Diese bouts
dauern in der Regel mehrere Wochen an (gemäß IHS-Kriterien von sieben Tagen bis
zwölf Monaten), gefolgt von symptomfreien Remissionsphasen, die mindestens einen
4
1. Einleitung
Monat andauern. Diese episodische Form ist mit etwa 80 % die häufigste Form; 20 %
leiden hingegen unter einem chronischen Clusterkopfschmerz. Ein chronischer
Clusterkopfschmerz geht per definitionem ohne oder mit Remissionsphasen kürzer als
einem Monat einher. Ein chronischer Clusterkopfschmerz kann de novo entstehen
(primär
chronischer
Clusterkopfschmerz)
oder
sich
aus
einem
episodischen
Clusterkopfschmerz entwickeln (sekundär chronischer Clusterkopfschmerz).
Eine Besonderheit des Clusterkopfschmerzes ist die ausgeprägte zirkadiane und
zirkannuale Rhythmik. So wird er auch „alarm clock headache“ genannt, aufgrund
seiner häufig zur exakt gleichen, meist nächtlichen Uhrzeit auftretenden Attacken.
Gegen zwei Uhr nachts treten sie statistisch am häufigsten auf (May 2006a, Rozen und
Fishman 2012). Eine zirkannuale Rhythmik wurde mit einer Häufung der bouts im
Frühling und Herbst in mehreren Studien beobachtet (Ekbom 1970, Bahra et al. 2002).
1.4. Therapie
In der Therapie des Clusterkopfschmerzes unterscheidet man Akutmedikation und
prophylaktische
Medikation.
Während
die
Akutmedikation
lediglich
zur
Attackencoupierung bei Auftreten von Symptomen angewendet wird, ist eine
prophylaktische Medikation dauerhaft und regelmäßig einzunehmen und soll die
Attackenfrequenz und –intensität verringern, im Idealfall das Auftreten der Attacken
ganz verhindern.
1.4.1. Akuttherapie der Clusterattacken
Als Akuttherapie werden Sauerstoffinhalation und Triptane empfohlen. Die Inhalation
von hochdosiertem Sauerstoff (8–12 l/Minute) führt innerhalb von 15 Minuten bei 78 %
der Patienten zur Schmerzfreiheit (Cohen et al. 2009). Auch subkutan oder nasal
applizierte Triptane, wie etwa Sumatriptan, besitzen eine sehr effektive, rasch
einsetzende Wirkung (Law et al. 2010). Die intranasale Applikation von Lidocain 4 %
ist ebenfalls möglich, jedoch der Wirkung von Triptanen unterlegen (Gaul et al. 2011).
1.4.2. Prophylaktische Therapie des Clusterkopfschmerzes
Das Ziel der prophylaktischen Medikation ist eine Frequenz- und Intensitätsreduktion
der Clusterkopfschmerzattacken.
5
1. Einleitung
Mittel der ersten Wahl ist Verapamil. Eine Dosis von max. 560 mg/Tag wird
empfohlen, wobei höhere Dosen bis zu 960 mg/Tag häufig notwendig werden.
Regelmäßige kardiologische Kontrollen sollten unter der Therapie erfolgen. Lithium ist
ebenfalls wirksam, weist jedoch einen langsameren Wirkeintritt und mehr
Nebenwirkungen als Verapamil auf (Bussone et al. 1990). Als zweite Wahl können
Topiramat oder Ergotamine eingesetzt werden, jedoch sind letztere aufgrund der
Nebenwirkungen (Ergotismus, Klappenfibrosen, vasokonstriktive Wirkung) nur in
Ausnahmefällen
und
nicht
gleichzeitig
mit
Triptanen
einsetzbar.
Einzelfallbeschreibungen gibt es für Valproat, Gabapentin und Pizotifen (Gaul et al.
2011).
Häufig wird eine Kombination mehrerer Prophylaktika nötig. Bei chronischen
Clusterkopfschmerzen kann etwa alle sechs Monate ein Reduktionsversuch erfolgen.
Bei kurzen oder bei besonders schweren Episoden, wie auch zur Überbrückung bis zum
Einsetzen der Wirkung von Verapamil oder Lithium kann eine Cortisonstoßtherapie
erfolgen (May et al. 2006a).
1.4.3. Invasive Verfahren
Invasive Verfahren werden aufgrund der Nebenwirkungen und Komplikationen nur in
Ausnahmefällen bei therapierefraktären Patienten und nach sicherem Ausschluss eines
symptomatischen Clusterkopfschmerzes durchgeführt.
Neurodestruktive oder ablative Verfahren erfolgen etwa durch HochfrequenzRhizotomien des Ganglion Gasseri, Radiation der Eintrittszone des N. trigeminus
(Gamma Knife), Applikation von Glyzerol oder Lokalanästhetika in das Ganglion
Gasseri, Resektionen des N. petrosus superficialis major oder des Ganglion
sphenopalatinum. Aufgrund schwerer, irreversibler Nebenwirkungen (Anästhesia
dolorosa oder Hyposensibilitäten) werden die meisten destruierenden Therapieoptionen
nicht mehr empfohlen.
Neuromodulatorische Verfahren wie die wenig invasive Stimulation des Nervus
occipitalis oder die Tiefenhirnstimulation (s.u.) brachten Erfolgsraten von etwa 50 %
(Gaul et al. 2011).
6
1. Einleitung
1.5. Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes
1.5.1. Von der vaskulären zur trigemino-vaskulären Genese
Ein vollständiges Modell für die Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes muss
folgende Aspekte des Clusterkopfschmerzes erklären:
Den streng einseitigen Schmerz und seine trigeminale Ausbreitung, die ipsilateralen
autonomen Begleitsymptome und die zirkadiane und zirkannuale Rhythmik.
Beim Clusterkopfschmerz, wie auch bei anderen primären Kopfschmerzen, ging man
lange Zeit von einer vaskulären Genese aus, bis man schließlich zu dem aktuell
vorherrschenden pathophysiologischen Konzept der neuro-vaskulären Genese kam.
Das Konzept der vaskulären Genese basiert auf der Vorstellung, dass Änderungen des
Gefäßdiameters oder Änderungen des cerebralen Blutflusses den Schmerz auslösen. In
diesem Rahmen wurde ein aseptischer entzündlicher Prozess des retroorbital gelegenen
Sinus cavernosus und der abführenden Venen als Ursache benannt (Hardebo 1994). Mit
diesem Modell konnten der trigeminale Schmerz und die autonomen Begleitsymptome
teilweise erklärt werden, da sich im Sinus cavernosus entsprechende Strukturen
(trigeminale, sympathische und parasympathische Nervenfasern) in topographischer
Nähe befinden. So würden die sympathischen Fasern, die die A. carotis interna als
dünnes Geflecht ummanteln und u.a. das Augenlid und das Auge sympathisch
innervieren, durch die Entzündung geschädigt, was das für den Clusterkopfschmerz
typische Hornersyndrom erklären würde. Der Schmerz könne durch Schädigung des
ebenfalls durch den Sinus cavernosus ziehenden ersten Trigeminusastes (N.
ophthalmicus)
erklärt
werden
und
die
konjunktivale
Injektion
durch
das
Abflusshindernis der V. ophthalmica. Lässt die Entzündung nach, würden sich diese
Strukturen erholen und damit die aktive Periode enden, indem die mechanische
Irritation sensibler und sympathischer Fasern sistiert. Diese Theorie wurde unterstützt
durch
pathologische
Phlebographiebefunde
bei
sich
im
bout
befindenden
Clusterkopfschmerzpatienten: Diese zeigten eine ipsilaterale Verengung der V.
ophthalmica superior und einen partiellen Verschluss des Sinus cavernosus, ähnlich
einer venösen Vaskulitis (Hannerz et al. 1987).
7
1. Einleitung
Die Fähigkeit vasodilatierender Faktoren (Alkohol, Nitroglyzerin, Histamin, Hypoxie)
Clusterattacken während aktiver Clusterphasen zu provozieren, ist mit diesem Modell
kompatibel (Bogucki 1990).
Weitere vergleichbare Phlebographiebefunde und Studien mit neueren Verfahren wie
SPECT legten jedoch nahe, dass zwar eine paraselläre Hyperaktivität besteht, diese
jedoch nicht spezifisch für den Clusterkopfschmerz ist, zumal sie sich ebenso bei
Migränepatienten, beim Tolosa-Hunt-Syndrom und Spannungskopfschmerz findet
(Hannerz et al. 1986, Bovim et al. 1992). Eine PET-Studie zeigte ein verstärktes Signal
im Sinus cavernosus bei trigeminaler Reizung durch eine Capsaicin-Injektion in die
Stirn gesunder Probanden (May et al. 1998a).
Die pathologischen Veränderungen
innerhalb des Sinus cavernosus sind demnach allenfalls ein Epiphänomen bei
allgemeiner trigeminovaskulärer Aktivierung (May et al. 1998b). Das heißt die
vaskulären Veränderungen können bei jedem Schmerz im Bereich des N. ophthalmicus
auftreten und sind nicht für den Clusterkopfschmerz spezifisch (May und Goadsby
1999). Man gelangte somit von der vaskulären zur neuro-vaskulären und speziell
trigemino-vaskulären Theorie der Clusterkopfschmerzentstehung, die besagt, dass der
Schmerz das Gefäßkaliber beeinflusst, nicht andersherum.
Nicht erklärbar durch jenes rein vaskuläre Modell war zudem, wie es zu dem meist
exakten zirkadianen und zirkannualen Rhythmus kommt und woher eine eventuelle
intermittierende Entzündung kommen soll.
Neuroendokrinologische
Studien
Plasmatestosteronspiegel
bei
sich
ergaben
im
u.a.
bout
signifikant
erniedrigte
befindenden
männlichen
Clusterkopfschmerzpatienten, erniedrigte Melatoninspiegel in der Nacht und eine
verminderte Antwort auf das Hormon TRH (Thyreotropin releasing hormone)
(Waldenlind et al. 1987, Leone et al. 1990, Strittmatter et al. 1996) . In Zusammenschau
dieser Befunde und der chronobiologischen Rhythmik wurde vermutet, dass der
Hypothalamus,
als
vegetatives,
chronobiologisches
und
hormonelles
Steuerungszentrum, eine wichtige Rolle in der Entstehung des Clusterkopfschmerzes
spielen muss.
8
1. Einleitung
Durch moderne bildgebende Verfahren zeigten schließlich May et al. 1998 eine für
trigemino-autonome
Kopfschmerzen
hochspezifische
Aktivierung
bei
Clusterkopfschmerzpatienten im Mittelhirn im Bereich des inferioren posterioren
Hypothalamus (May et al. 1998b).
1.5.2. Funktionelle Bildgebung bei Clusterkopfschmerzpatienten
Sowohl in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes als auch der Migräne, haben
moderne bildgebende Verfahren, wie die funktionelle Magnetresonanztomographie
(fMRT), die Positronenemissionstomographie (PET) und die EinzelphotonenEmissionscomputertomographie (SPECT) das pathophysiologische Verständnis dieser
Erkrankungen grundlegend verändert.
Bei Clusterkopfschmerzpatienten hat man strukturelle und funktionelle Veränderungen
im Hypothalamus gefunden (May et al. 1998b, May et al. 1999), bei der Migräne im
Hirnstamm (Bahra et al. 2001). May et al. führten 1998 die erste Studie durch, bei der
mittels PET der regionale cerebrale Blutfluss (rCBF) als Zeichen synaptischer Aktivität
bei neun Clusterkopfschmerzpatienten während einer Attacke im Vergleich zu acht
Clusterkopfschmerzpatienten, die nicht in
der aktiven Phase waren, untersucht wurde.
Dabei
wurden
Nitroglycerin
die
ausgelöst,
Attacken
mit
welche,
wie
klinische und experimentelle Daten zeigen,
mit spontanen Clusterkopfschmerzattacken
vergleichbar sind (Goadsby und Edvinsson
1994) und sich, wie die spontanen, rasch
und effektiv mit Sumatriptan beenden
lassen.
Neben
bekanntermaßen
den
Arealen,
unspezifisch
in
die
Abbildung 1: Aktivierung des inferioren
posterioren Hypothalamus (gelb) aus der
Arbeit von May et al. (May et al. 1998b)
der
Schmerzverarbeitung involviert sind wie das anteriore Cingulum, die Inselrinden und
der kontralaterale Thalamus (siehe Tabelle 3), wurde in dieser Studie eine spezifische
Aktivierung des ipsilateralen, inferioren Hypothalamus gefunden (siehe Abbildung 1).
Diese wurde ausschließlich beim Clusterkopfschmerz, jedoch nicht bei anderen
Schmerz- oder Kopfschmerzarten gefunden.
9
1. Einleitung
Dieser Befund wurde in mehreren Studien bestätigt. So wurde eine solche Aktivierung
während einer spontanen, nicht getriggerten Clusterkopfschmerzattacke mittels PET
gemessen (Sprenger et al. 2004). Das gleiche Ergebnis brachte eine fMRT-Messung von
vier Patienten während einer Attacke (Morelli et al. 2009). May et al. fanden zudem
mittels struktureller MRT-Aufnahmen (Voxel based morphometry, VBM) eine
Volumenvermehrung
im
inferioren,
posterioren
Hypothalamus
bei
Clusterkopfschmerzpatienten im Vergleich zu Gesunden. Diese Veränderung bestand
innerhalb und außerhalb der bouts und bilateral (May et al. 1999). Patienten mit anderen
Kopfschmerzarten wiesen diese Veränderung nicht auf (Schmidt-Wilcke et al. 2008).
Im gleichen Areal wiesen Lodi et al. 2006 mittels Magnetresonanzspektroskopie einen
im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant verminderten Gehalt an NAcetylaspartat nach, sowohl bei Patienten mit episodischem als auch mit chronischem
Clusterkopfschmerz außerhalb einer Schmerzattacke. Diese Substanz ist ein neuronaler
Marker; eine Reduktion wird bei Verlust an Neuronen oder bei neuronalen
Dysfunktionen beobachtet, sodass das verminderte N-Acetylaspartat im Hypothalamus
auf eine neuronale hypothalamische Dysfunktion hindeuten kann (Lodi et al. 2006).
Diese Beobachtungen bei Patienten außerhalb einer Attacke unterstützen die These,
dass die hypothalamischen Veränderungen nicht bloß eine Schmerzantwort sind,
sondern als echtes pathophysiologisches, gegebenenfalls pathogenes Korrelat zu gelten
haben.
Die hypothalamische Aktivierung in funktionellen Aufnahmen ist weder beim
experimentellen Kopfschmerz, noch in der Migräneattacke (hier besteht eine spezifische
Aktivierung des Hirnstamms) zu finden, obwohl bei allen der erste ophthalmische Ast
des
N.
trigeminus
involviert
ist.
Dieses
Aktivierungsmuster
ist
beim
Clusterkopfschmerz anscheinend spezifisch und unverwechselbar. Deswegen und auch
in Anbetracht der biologische Rhythmen kontrollierenden und steuernden Funktion des
Hypothalamus, postulierten May et al. eine auslösende, permissive Rolle des
Hypothalamus bei diesem Kopfschmerz (May 2005).
Während die starken, einseitigen Schmerzen über den ophthalmischen Ast des N.
trigeminus vermittelt werden, ist der mit dem N. facialis (VII. Hirnnerv) laufende
10
1. Einleitung
parasymphatische Nervenstrang mit im Verlauf beteiligtem Ganglion sphenopalatinum
für die autonomen Symptome verantwortlich (May 2006a).
Dieses Modell vereint somit alle drei pathophysiologischen Aspekte: Den trigeminalen
Schmerz, die autonomen Begleitsymptome und die biologische Rhythmik.
1.5.3. Erkenntnisse aus der Tiefenhirnstimulation
Tierexperimentell wurden modulierende Verbindungen zwischen dem posterioren
Hypothalamus und dem Trigeminus (Nucleus caudalis trigemini) gefunden (Malick et
al. 2000). Bartsch et al. zeigten ebenfalls tierexperimentell, dass eine Stimulation des
posterioren Hypothalamus die Aktivität der trigeminalen Neurone im Nucleus caudatus
trigemini moduliert (Bartsch et al. 2004), der posteriore Hypothalamus also eine Rolle
in der Modulation trigeminaler Aktivität haben könnte.
All diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung einer neuen Behandlungsmethode für
den therapierefraktären Clusterkopfschmerz mittels Tiefenhirnstimulation (deep brain
stimulation, DBS).
Dabei wird stereotaktisch eine Elektrode in den ipsilateralen
posterioren inferioren Hypothalamus implantiert und dieser darüber kontinuierlich
stimuliert (Leone et al. 2001b, Franzini et al. 2003). Eine Metaanalyse ergab einen
Therapieerfolg (definiert als totale oder beinahe Schmerzfreiheit) von 62 % bei
insgesamt 58 derart versorgten Patienten (Leone et al. 2010).
In vivo wurde das Bestehen einer direkten hypothalamisch-trigeminalen Verbindung
erstmals von May et al. 2006 mittels PET-Studie belegt. Sie beobachteten eine erhöhte
Aktivität sowohl im Ort der Stimulation (ipsilaterales posteriores inferiores
hypothalamisches Grau) als auch im ipsilateralen trigeminalen System bei
Clusterkopfschmerzpatienten
mit
Hypothalamus-Tiefenhirnstimulation.
Diese
hypothalamisch-trigeminale Aktivierung löste keine Clusterkopfschmerzattacke aus.
Zudem wurde eine Wirklatenz von mehreren Tagen bis Wochen zwischen An- und
Abschalten des Stimulators und Wechsel des klinischen Bildes verzeichnet. Diese
Beobachtungen legen eine komplexere Bedeutung des Hypothalamus, als die eines
einfachen „Ein- und Ausschalters“ nahe, zumal die Stimulation des Hypothalamus
neben der o.g. Aktivierung des Hypothalamus und ipsilateralen trigeminalen Systems
auch Aktivierungen und Deaktivierungen in der sogenannten „Schmerzmatrix“
11
1. Einleitung
hervorruft (May et al. 2006b). Auch ist die Schmerzschwelle für kalte Schmerzreize im
Bereich des ersten Trigeminusasts bei solchen Patienten ipsilateral herabsetzt (Jurgens
et al. 2009). Eine Erklärung hierfür wäre, dass in Anbetracht der längeren Wirklatenz
der DBS eine schrittweise Modulation des antinozizeptiven Systems stattfindet, etwa
über neuroplastische Umbauvorgänge (Jurgens et al. 2009). Ein verminderter
Metabolismus in der Schmerzmatrix bei Clusterpatienten außerhalb einer Attacke,
verglichen zu Gesunden, deutet nach Sprenger et al. darauf hin, dass eine insuffiziente
Schmerzmodulation eine Rolle für die Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes
spielt und dass durch die DBS eine langsame Wiederherstellung der normalen Funktion
in diesen hypometabolischen Arealen bewirkt wird (Sprenger et al. 2007).
Ob der Hypothalamus die Rolle eines Initiators oder eine die Attackendauer
regulierende bzw. terminierende Rolle spielt (Leone und Bussone 2009), bleibt aktuell
unklar. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Clusterkopfschmerz-Attacken
charakteristischerweise
mit
einer
hypothalamisch-trigeminalen
Aktivierung
einhergehen, mit dem Hypothalamus als zentrale Schaltstelle dieser Erkrankung (May
2005).
1.6. Schmerzverarbeitende Hirnareale
In der Literatur wird Schmerz als multifaktorielles Geschehen beschrieben, welches
somatosensorisch-diskriminative, emotional-affektive und kognitiv-evaluative Faktoren
beinhaltet (Tracey 2008). Durch moderne bildgebende Verfahren (PET, fMRT) konnten
durch experimentelle Schmerzreize spezifische Areale identifiziert werden, die an der
Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Funktionelle Aktivierungen werden dabei im PET
als Zunahme des rCBF beschrieben, im fMRT hingegen werden Unterschiede der
BOLD (blood oxygen level dependent)-Antwort gemessen. Peyron et al. beschreiben in
einer Metanalyse die unterschiedlichen Areale und deren unterschiedliche Funktionen
innerhalb der Schmerzwahrnehmung und -verarbeitung (Peyron et al. 2000) (s. Tabelle
3 und Abbildung 2).
12
1. Einleitung
Tabelle 3: Allgemeine „Schmerzmatrix“ mit ihren verschiedenen Arealen nach Peyron
(Peyron et al. 2000) und Neugebauer (Neugebauer 2006).
Die allgemeine Schmerzmatrix mit ihren Arealen zur Verarbeitung
sensorischer, kognitiver und affektiver Schmerzkomponenten
S1
Stimuluslokalisation und Intensitätswahrnehmung
schmerzhafter und nicht-schmerzhafter, kontralateraler
somatosensorischer Stimuli.
S2
sensorimotorische Schmerzintegration, affektive und
kognitive Funktion.
Inselrinde (Insula)
emotionale Bewertung von Schmerzen
Anteriorer Cingulärer
Kortex (ACC)
affektive und aufmerksamkeitsbezogene
Schmerzwahrnehmung und Auswahl der Schmerzantwort
Contralateraler und
bilateraler Thalamus
Schmerzweiterleitung an die Großhirnrinde
Dorso-lateraler
präfrontaler Kortex
(DLPF) und Posteriorer
Parietaler Kortex (PPC)
Aufmerksamkeits- und Gedächtnisnetzwerke, die durch
nozizeptive Reize aktiviert werden; kognitive
Schmerzbewertung und -verarbeitung.
Periaquäduktales Grau
Schmerzregulation
Amygdala
Verarbeitung affektiver Schmerzkomponenten
Motorische Areale wie
das Striatum, das
Cerebellum (Vermis)
und die supplementäre
motorische Rinde
(SMA)
Unklar, evtl. (prä-)motorische Antwort zur
Schmerzvermeidung
13
1. Einleitung
Abbildung 2: Die allgemeine Schmerzmatrix (May 2006b): Sie besteht hauptsächlich aus
dem Thalamus (Th), der Amygdala (Amyg), dem insulären Kortex (Insula), der supplementärmotorischen Rinde (SMA), dem posterioren parietalen Kortex (PPC), dem präfrontalen Kortex
(PFC), dem cingulären Kortex (ACC), dem periaquäduktalen Grau (PAG), den Basalganglien,
dem cerebellären Kortex (nicht eingezeichnet), und dem primären (S1) und sekundären (S2)
sensorischen Kortex. Abbildung nach May (May 2006b).
14
2. Fragestellung
2. Fragestellung
Trotz intensiver Forschungsbemühungen ist die Pathogenese des Clusterkopfschmerzes
bisher weiterhin ungeklärt. Aktuelle Studien deuten jedoch auf die entscheidende Rolle
des trigemino-vaskulären Systems hin. Weiterhin zeigen Bildgebungsstudien, dass
Strukturen
des
Mittelhirns
maßgeblich
am
Pathomechanismus
akuter
Clusterkopfschmerz-Episoden beteiligt sind. Intensiv wird in diesem Zusammenhang
der Hypothalamus als rhythmusgebende Struktur diskutiert (May et al. 1998b, Sprenger
et al. 2004). Die meisten Arbeiten wurden bisher während der Attacken durchgeführt.
Außerdem wurde als Methode häufig das PET angewandt. Ein funktionelles MRT
(fMRT) bietet jedoch den Vorteil einer genaueren räumlichen und, gekoppelt mit einem
Event-Related-Design, zeitlichen Auflösung. In der vorliegenden Arbeit wurde mit
Hilfe der funktionellen MRT und eines eigens zur nozizeptiven Stimulation im
Trigeminusbereich konstruierten, MR-fähigen Geräts (Olfaktometer) (Stankewitz et al.
2010)
systematisch
die
Clusterkopfschmerzpatienten
-
trigeminale
verglichen
mit
Schmerzverarbeitung
gesunden
von
Kontrollprobanden
-
untersucht. Dafür wurden Patienten innerhalb der aktiven Episode, jedoch nicht
während einer Attacke („Episodiker“), sowie chronische Clusterkopfschmerz-Patienten
(„Chroniker“) gewählt.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es dabei, folgende Fragestellungen zu beantworten:
1. Bewerten
die
Patienten
und
Kontrollprobanden
die
erhaltenen
standardisierten trigeminalen Schmerzreize auf der visuellen Ratingskala
signifikant unterschiedlich?
2. Unterscheidet sich - außerhalb einer Attacke - die trigeminale
Schmerzverarbeitung von Clusterkopfschmerzpatienten im Vergleich zu
der gesunder Kontrollprobanden auf kortikaler und subkortikaler Ebene?
3. Weicht die neuronale Antwort der Chroniker auf einen standardisierten
trigeminal-nozizeptiven Reiz von der Verarbeitung der Episodiker und
gesunder Kontrollprobanden ab?
15
3. Material und Methoden
3.1. Probandenkollektiv
Es wurden 54 Patienten mit der Diagnose eines Clusterkopfschmerzes gemäß der
Klassifikation der IHS (2004) und 36 gesunde, alters- und geschlechtsgematchte
Kontrollprobanden rekrutiert. Die Rekrutierung der Clusterpatienten erfolgte über die
Kopfschmerzambulanz des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, die der
gesunden Kontrollprobanden über ein Informationsblatt in der Mitarbeitermensa sowie
über die Probandenkartei des Instituts für systemische Neurowissenschaften, Hamburg.
Elf Clusterpatienten wurden aus der Datenanalyse aufgrund von vordefinierten Kriterien
ausgeschlossen. Hierzu zählten: Klinische Parameter (Diagnosekriterien) (n=5),
Substanzmissbrauch (n=1) oder technische Probleme mit dem Scanner und
Bewegungsartefakte (Translation mehr als drei Millimeter oder Rotation mehr als drei
Grad auf drei Achsen) (n=3). Dabei gab es lediglich eine Ausnahme, bei der ein Patient
über fünf Grad langsam driftete, ohne Auswirkung auf die Aktivierung. Weitere
Ausschlusskriterien waren eine zusätzliche Kopfschmerz- oder andere neurologische
und psychiatrische Erkrankungen (n=2) sowie allgemeine MRT-Kontraindikationen wie
metallische Implantate. Die Einnahme von Kopfschmerzmedikation wurde akzeptiert.
Die gesunden Kontrollprobanden durften keine Kopfschmerz- sowie andere
neurologische
und
psychiatrische
Erkrankungen
aufweisen.
Vier
gesunde
Kontrollprobanden wurden aufgrund technischer Probleme (n=3) und psychiatrischer
Erkrankung (n=1) aus der Datenanalyse ausgeschlossen.
Die vorliegende Dissertation befasst sich mit den chronischen und den sich innerhalb
der aktiven Phase befindlichen episodischen Clusterkopfschmerzpatienten (im
Folgenden „Chroniker“ und „Episodiker“ genannt). Die Personen der gesunden
Kontrollgruppe werden dementsprechend als „Gesunde“ bezeichnet.
Es konnten somit die Messergebnisse von 32 Clusterkopfschmerzpatienten (16
Episodiker, davon drei weibliche und 16 Chroniker, davon eine weibliche) und 32
16
3. Material und Methoden
Gesunden verwertet werden. Keiner der Patienten erlitt eine Clusterattacke während der
Messung innerhalb des Scanners.
Detaillierte Angaben zu demographischen Daten des untersuchten Kollektivs finden
sich in Tabelle 4 und 5.
Tabelle 4: Patientenkollektiv: Episodiker
Patienten mit Episodischem Clusterkopfschmerz (innerhalb einer Episode)
Geschlecht
Alter zum
Untersuchungszeitpunkt [Jahre]
prophylaktische
Medikation
[mg/Tag]
Erkrankungsdauer [Jahre]
1
F
40
V 640, Li
6
2
M
47
Keine
10
3
M
33
Keine
17
4
M
43
V 240
13
5
M
46
V
5
6
M
51
Keine
20
7
M
45
Keine
3
8
M
25
Keine
7
9
M
41
Keine
20
10
M
24
Keine
4
11
M
50
V 240
1
12
M
39
V 320
13
13
M
49
V 600
8
14
F
34
Keine
19
15
F
27
Keine
3
16
M
29
Keine
18
V=Verapamil, Li=Lithium
17
3. Material und Methoden
Tabelle 5: Patientenkollektiv: Chroniker
Patienten mit Chronischem Clusterkopfschmerz
Erkrankungsdauer
[Jahre]
Primär
(PCC)
oder
sekundär
chronisch
(SCC)
Geschlecht
Alter zum
Untersuchungs
zeitpunkt
[Jahre]
1
M
51
V 720
21
SCC
2
M
51
V 960, Dox
33
SCC
3
M
50
V 840
20
SCC
4
M
45
V 480, Cort
10
SCC
5
M
49
V 720
1
PCC
6
M
67
n.n.
4
SCC
7
M
49
V 480, Top
12
SCC
8
M
45
V 240, Gaba, Valp
17
SCC
9
F
60
V 480
12
PCC
10
M
65
V 600
13
SCC
11
M
54
V 640, Top
16
SCC
12
M
60
V 720
30
SCC
13
M
46
V 240, Gaba, Valp
10
SCC
14
M
53
V 960, Trip
7
SCC
15
M
51
Li, Sertralin, Top
20
SCC
16
M
43
V 240, Gaba, Valp
21
SCC
prophylaktische
Medikation
[mg/Tag]
V=Verapamil, Li=Lithium, Dox=Doxepin, Cort=Cortison, Top=Topiramat,
Trip=Triptan, Gaba=Gabapentin, Valp=Valproat, n.n. = nicht bekannt
18
3. Material und Methoden
Alle Probanden (Patienten und Gesunde) nahmen nach ausführlicher Information über
Ziele
und
Durchführung
der
Studie
freiwillig
und
nach
schriftlicher
Einverständniserklärung an den Untersuchungen teil und wurden für den Aufwand
finanziell entschädigt. Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki geführt
und unterlag einem positiven Votum der Ethik-Kommission Hamburg.
3.2. Experimentelles Design
3.2.1. Event-Related-Design
Als Versuchsdesign wurde das Event-Related-Design gewählt. Beim Event-RelatedDesign wird die Reaktion des Gehirns auf zeitlich weit getrennte, kurze Einzelstimuli
gemessen. Dadurch wird eine hohe zeitliche Auflösung erzielt.
3.2.2. Aufbau der Stimulationsmethode (Olfaktometer)
Die bisherigen Möglichkeiten, nozizeptive Stimulation des trigeminalen Systems
innerhalb des MR-Scanners und während eines Event-Related-Designs zu erreichen,
hatten mehrere Nachteile: eine Laserstimulation birgt die Gefahr von Verbrennungen im
Gesichts- oder Augenbereich, eine nozizeptive Stimulation mittels intranasaler CO2Applikation (Boyle et al. 2007) kann den Blutfluss im Gehirn erhöhen und somit die
BOLD-Antwort verfälschen. Daher wurde im Vorfeld von Stankewitz et al. ein
Olfaktometer konstruiert, der das trigeminale System durch die Applikation von
Ammoniakgas reizt (Stankewitz et al. 2010). Wird Ammoniakgas intranasal appliziert,
bewirkt dies eine schmerzhafte Reizung der Schleimhaut, die vom ersten und zweiten
Ast des Trigeminusnervs (N. ophthalmicus und N. maxillaris) innerviert wird (Hummel
und Kobal 1992, McKeegan 2004). Mittels einer vorangegangenen Testreihe war von
Stankewitz et al. eine Konzentration ermittelt worden, bei der neun von zehn Probanden
einen erträglichen aber spürbaren Schmerzreiz empfanden.
Das Ammoniakgas wurde über einen langen, nicht ferromagnetischen Schlauch, der in
einem Nasenloch der Probanden bzw. Patienten lag, an die Nasenschleimhaut für eine
sehr kurze Zeit (800 ms) appliziert. Dies löste einen etwa ein bis zwei Sekunden
andauernden, stechenden Schmerz aus. Mittels einer nicht-ferromagnetischen Handbox
konnten die Probanden bzw. Patienten innerhalb des Scanners die Intensität des
Schmerzreizes auf einer numerischen Ratingskala von 0 ("kein Schmerz") bis 10
19
3. Material und Methoden
("maximal erträglicher Schmerz") bewerten, welche ihnen über eine Beamer-SpiegelKonstruktion dargeboten wurde. Kontrollstimuli waren Rosenduft und geruchlose
Luftstöße (Stankewitz et al. 2010).
Wie von Stankewitz et al. beschrieben, bestand der Olfaktometer hauptsächlich aus
einem luftdichten Schlauchsystem aus Polytetrafluorethylen (Teflon). Ein Luftdruck
von 60 Millibar wurde durch eine Druckluftflasche an das Schlauchsystem gelegt und
konstant gehalten. Zudem kamen drei Glasflaschen zum Einsatz, die am
Schlauchsystem
angeschlossen
waren.
Diese
wurden
jeweils
mit
einer
Ammoniaklösung (25 ml), mit synthetisch hergestelltem Rosenöl (20 Tropfen) bzw.
nicht (Raumluft) befüllt. Die drei Substanzen (Ammoniak, Rose und Luft) wurden
durch einen dünnen Teflonschlauch (Durchmesser: 4 mm; Länge: 8 m) in ein Nasenloch
der Studienteilnehmer geleitet. Der Schlauch lag etwa ein bis zwei Zentimeter tief in der
Abbildung 3: Technische Konstruktion der MR-fähigen Stimulationsmethode nach
Stankewitz (Stankewitz et al. 2010): Drei Gasflaschen, befüllt mit Ammoniaklösung, Rosenöl
bzw. Raumluft, wurden an ein Schlauchsystem angeschlossen. In diesem herrscht ein Druck von
60 Millibar, der durch eine Druckluftflasche erzeugt und durch einen Druckminderer konstant
gehalten wird. Magnetventile, die sich hinter den Flaschen befinden, werden durch ein
Computerprogramm gezielt angesteuert und öffnen sich für jeweils 800 ms, um den jeweiligen
Flascheninhalt in das Schlauchsystem einzuspritzen. Die Substanzen erreichen die Nase des im
Scanner liegenden Patienten/Probanden über einen dünnen Schlauch. Der Olfaktometer selbst
befindet sich im Vorraum, nur der Schlauch erreicht den Scannerraum. Abbildung modifiziert
nach (Stankewitz et al. 2010).
20
3. Material und Methoden
Nase. Während des fMRT-Experiments befand sich lediglich dieser Schlauch im
Scannerraum; das Stimulationsequipment, an dem dieser Schlauch angeschlossen war,
stand im Vorraum. Über einen kleinen Schacht gelangte der Schlauch in den
Scannerraum. Der technische Aufbau ist in Abbildung 3 dargestellt.
Die Konzentration der Ammoniaklösung (25 ml) in der Flasche betrug 4,3 %, das
gasförmige Ammoniak am probandenseitigen Ende des Schlauches wies eine
Konzentration von 2,5 % auf, welche über das gesamte Experiment konstant blieb
(Stankewitz et al. 2010).
Um die Reize gezielt zu steuern, wurden Magnetventile eingesetzt. Im Ruhezustand
waren alle Ventile geschlossen. Um diese gezielt zu öffnen, wurde das
Stimulationsprogramm
„Presentation“
(http://www.neurobs.com,
Version
13.0)
eingesetzt, welches das Öffnen und Schließen zu bestimmten Zeitpunkten für jeweils
800 ms kontrollierte. Rückschlagventile verhinderten den Eintritt des Gefäßinhaltes in
das zuführende Schlauchsystem. Zusätzlich wurde hierfür nach jedem Stimulus das
Schlauchsystem mit einem Luftstoß gespült. Der Luftstrom floss dabei über den
Schenkel des luftgefüllten Probengefäßes für drei Sekunden (Stankewitz et al. 2010).
Das Stimulationsprogramm „Presentation“ wurde des Weiteren für die visuelle
Stimulation über eine Beamer-Spiegel-Konstruktion genutzt, sowie für das Schreiben
eines Logfiles pro Experimentdurchlauf, wodurch alle Zeiten des Stimulationsablaufes
den Bildaufnahmen des fMRT zugeordnet werden konnten (genauere Beschreibung
weiter unten).
3.2.3. Trainingsphase
Vor dem Experiment wurden die Studienteilnehmer über die Studieninhalte aufgeklärt
sowie einer MRT-ärztlichen Untersuchung unterzogen. Weiterhin erhielten sie einen
Fragebogen zu personenbezogenen und klinischen Parametern (siehe Anhang) sowie
das Beck-Depressions-Inventar (Beck et al. 1961) und die Symptom-Checkliste SCL90-R (Franke 2002).
Anschließend wurden, wie bei Stankewitz et al. beschrieben, die Patienten und
Probanden zunächst außerhalb des Scanners mit dem Ablauf vertraut gemacht. Das
Bewerten der Stimuli wurde mit Hilfe der Handbox eingeübt.
21
3. Material und Methoden
Bei den nozizeptiven Ammoniakstimuli sollte die Schmerzintensität, bei den
olfaktorischen Stimuli die Geruchsintensität auf einem Kontinuum von 0 bis 10 auf
einer numerischen Ratingsskala (NRS) bewertet werden. Das linke Ende der Skala
(=„0“) stand hierbei für keine Reizwahrnehmung, das rechte Ende („10“) präsentierte
bei den Ammoniakstößen „den stärksten sich vorstellbaren Schmerz“ bzw. bei den
Rose-Stimuli eine „sehr starke Geruchsintensität“. Diese Skala wurde nach jeder
Stimulusapplikation auf einem Bildschirm präsentiert. Mittels der Handbox regelten die
Probanden mit dem Daumen den Cursor runter, mit dem Zeigefinger den Cursor hoch
und mit dem Mittelfinger bestätigten sie die eingegebene Zahl. Die „4“ diente hierbei
als vordefinierte Schmerzschwelle (Stankewitz et al. 2010).
Des Weiteren wurden die Studienteilnehmer instruiert, möglichst still zu liegen und
während des gesamten Experiments durch den Mund zu atmen, um eventuelle
Konzentrationsschwankungen der in die Nase geleiteten Reize zu vermeiden
(Stankewitz et al. 2010).
3.2.4. Innerhalb des Scanners
Die Teilnehmer wurden im Scanner in entspannter Rückenlage positioniert. Der Kopf
wurde zur Minderung von Bewegungsartefakten seitlich fixiert. Der mittels Klebeband
befestigte Schlauch wurde in die Nase und die Handbox an die rechte Hand gelegt. Eine
auf der Brust liegende Notfallklingel ermöglichte es allen Teilnehmern, das Experiment
jederzeit abzubrechen.
Das im Folgenden beschriebene Paradigma wurde den Teilnehmern über eine sich am
Kopfende befindende Leinwand präsentiert, welche mit Hilfe eines auf der Spule
angebrachten Spiegels sichtbar gemacht wurde.
Ein Kopfhörer wurde den Teilnehmern als Gehörschutz und zur Kommunikation vor
und nach dem Experiment aufgesetzt.
Nach dem Localizer (neun Bilder) zur Überprüfung der vollständigen Abbildung der
gewünschten Areale begann das Paradigma, wie von Stankewitz et al. beschrieben: Vor
jedem Stimulus wurde eine Reaktionsaufgabe durchgeführt. Hierzu wurde den Patienten
und Probanden ein rotes Fixationskreuz auf dem Bildschirm präsentiert, das nach etwa
acht bis zehn Sekunden seine Farbe zu gelb wechselte. Die Teilnehmer wurden
22
3. Material und Methoden
instruiert, mit einem Tastendruck auf der Handbox zu reagieren, sobald sie den
Farbwechsel bemerkten. Hierdurch konnte eine ausreichende Vigilanz während des
gesamten Experimentes überprüft werden. Daraufhin wurde der Bildschirm schwarz
und etwa vier bis sechs Sekunden später wurde den Teilnehmern einer der drei Stimuli
(Ammoniak, Rose oder Luft) über 800 ms verabreicht. Hiernach folgte ein drei
Sekunden langer Luftstoß zur Spülung des Schlauchsystems. Die jeweilige Substanz
benötigte etwa vier Sekunden, bis sie die Nase der Probanden erreichte und
wahrgenommen wurde. Nach weiteren sechs bis acht Sekunden erschien die oben
erwähnte numerische Ratingskala, auf der die Teilnehmer den soeben erhaltenen Reiz
bewerteten. Nach dem Bewertungsprozess folgte ein schwarzer Bildschirm über etwa
vier bis sechs Sekunden und ein neuer Durchlauf begann. Dieser Ablauf wiederholte
sich 45 Mal. Jeder der drei Stimuli wurde jeweils 15 Mal in randomisierter Reihenfolge
verabreicht (siehe Abbildung 4) (Stankewitz et al. 2010).
Abbildung 4: Experimentelles Paradigma nach Stankewitz et al. (Stankewitz et al. 2010):
Zu Beginn bestand eine Aufmerksamkeitsaufgabe, dann erfolgte die Verabreichung 15
trigeminal nozizeptiver Reize (Ammoniak), 15 olfaktorischer Duftreize (Rosenduft) sowie 15
Luftstöße als Kontrolle in randomisierter Abfolge. Die mittels einer Handbox eingegebenen und
individuell bewerteten Intensitäten dieser Stimuli wurden auf einer numerischen Ratingskala
erfasst. ITI=Interstimulus-Intervall. Abbildung modifiziert nach (Stankewitz et al. 2010).
Die relativ langen Zeiten zwischen zwei Reizen (durchschnittlich 56 Sekunden) wurden
zum einen gewählt, um eine eindeutige sensorische Diskriminierung der Reize zu
ermöglichen; in vergangenen Studien hat sich bei olfaktorischen Reizen ein
23
3. Material und Methoden
Interstimulus-Intervall von mindestens 40 Sekunden bewährt (Hummel und Kobal
1992).
Zum
anderen
musste
man
die
Verzögerung
von
der
eigentlichen
Stimulusverabreichung bis hin zur maximalen BOLD-Antwort berücksichtigen, die
etwa acht bis zwölf (im Mittel zehn) Sekunden betrug. Indem die Stimuli zeitlich weit
genug voneinander getrennt waren, konnte man somit in späteren Analysen die BOLDAntworten eindeutig jedem Event zuordnen (Stankewitz et al. 2010).
Das sofortige Bewerten der Stimuli war wesentlich, denn erinnerte Schmerzbewertung
kann erheblich von einer simultan zum Schmerz getätigten abweichen (Price et al.
1999).
Die Zeiten zwischen den einzelnen Stimuli waren zudem „gejittert“, d.h. das
Interstimulus-Intervall variierte leicht. Dies hat den Vorteil, dass die funktionellen
Bilder des Gehirns zu sehr vielen unterschiedlichen Zeitpunkten aufgenommen wurden
und damit die Zeitauflösung erhöht wurde (Stankewitz et al. 2010).
3.2.5. Logfiles
Pro Experimentdurchlauf wurde von dem Programm „Presentation“ jeweils ein Logfile
geschrieben, welcher es ermöglichte, alle Zeiten des Stimulationsablaufes mit den
Bildaufnahmen des fMRT zu synchronisieren. Hierzu wurden die Zeiten gespeichert, zu
denen
die
jeweiligen
Ereignisse
stattfanden
(Fixationskreuz,
Farbwechsel,
trigeminale/olfaktorische Stimulation, Beginn und Ende des Ratingprozesses sowie die
angegebenen Ratingantworten der Patienten/Probanden).
3.3. Datenakquisition mittels fMRT und technische Daten
Die Untersuchung wurde an einem drei Tesla MRT-Scanner (TRIO) der Firma
Siemens, Erlangen/Deutschland durchgeführt. Dabei wurde eine Zwölf-Kanal-Spule
verwendet. Die Erfassung der neuronalen Aktivität erfolgte indirekt über den im fMRT
gemessenen BOLD-Effekt. Alle Messungen wurden mit Hilfe von T2* (BOLDsensitiven echo-planaren) Pulssequenzen durchgeführt. Nach dem üblichen Localizer,
der die axiale, sagittale und coronale Position des Probanden bestimmte, wurden die
funktionellen, echo-planaren Bilder mit folgenden Parametern gewonnen: 42 axiale
Schichten; Voxel-Größe = 3 mm3 , mit 1 mm Schichtabstand, time to echo (TE) = 30
24
3. Material und Methoden
ms, repetition time (TR) = 2620 ms, Flipwinkel 80°, field of view 192 mm2. Zusätzlich
wurden hochauflösende T1-gewichtete strukturelle Bilder (Voxelgröße = 1mm3)
gewonnen (MPRAGE-Sequenz).
3.4. Datenverarbeitung
3.4.1. Analyse der behavioralen Daten
Für die Analyse der behavioralen Daten wurde das Auswertungsprogramm SPSS
(Statistical Program for Social Sciences, version 15.0; SPSS Inc., Chicago, USA)
benutzt. Zunächst erfolgte eine deskriptive Statistikanalyse. Dabei wurden Mittelwerte,
Mediane und Standardabweichungen (SD) der NRS-basierten Rating-Daten für
Ammoniakstimulation der Gruppen „alle Clusterpatienten“, „Chroniker“, „Episodiker“
und „Gesunde“ berechnet (15 Werte pro Session).
Ein Einstichproben-t-Test für die Gruppen „alle Clusterpatienten“ und „Gesunde“
wurde berechnet, um die Ratingdaten auf statistisch signifikante Unterschiede zu testen.
Schließlich wurde eine Varianzanalyse (ANOVA) mit anschließendem post-hoc Test
(Scheffé) berechnet, um die Ratingdaten der drei Gruppen (Chroniker, Episodiker und
Gesunde) auf signifikante Unterschiede zu testen. Die minimale Signifikanzschwelle
wurde a priori auf p<0.05 festgelegt.
3.4.2. Analyse der funktionellen MRT-Daten
3.4.2.1. Bildverarbeitung und statistische Analyse
Die Vorverarbeitung sowie die statistischen Analyseschritte der fMRT-Daten erfolgte
mit Hilfe des Programms Statistical Parametric Mapping (SPM5; Wellcome Department
of Cognitive Neurology, London, UK). SPM ist eine Software zur Berechnung von
fMRT- und PET-Daten, die als Matlab-Applikation verfügbar ist. Die Auswertung der
fMRT-Daten erfolgte in mehreren Schritten.
3.4.2.2. Vorbereitung der Daten (Preprocessing)
Vor der statistischen Auswertung wurden die Daten einem Preprocessing unterzogen,
um eine bessere interindividuelle Vergleichbarkeit zu erzeugen und Artefakte zu
minimieren. Die Daten wurden in vier Schritten bearbeitet, die im Folgenden erklärt
werden: Slice Time Correction, Realignment, Normalisierung und Smoothing.
25
3. Material und Methoden
Als erstes wurde die „Slice Time Correction“ durchgeführt, bei welcher die
Intensitätswerte auf einen definierten Akquisitionszeitpunkt (Referenzschicht) innerhalb
der repetition time (TR; 2,62 Sekunden von der ersten bis zur letzten Schicht)
interpoliert werden (Wohlschläger et al. 2006).
Dann erfolgte das „Realignment“, das eine Bewegungs- und Lagekorrektur zur
Minimierung der Bewegungsartefakte darstellt. Hierzu wurden alle Einzelbilder einer
EPI-Serie (Echo Planar Imaging) durch Translation und Rotation an das erste Bild
angeglichen („Rigid-Body“-Transformation).
Bei jedem Datensatz wurde zusätzlich überprüft, ob die Bewegungsparameter in der
Translationsebene weniger als 3 mm und in der Rotationsebene weniger als 3° betragen,
denn jegliche Überschreitung dieser Parameter würde bei einer Voxelgröße von 3 mm³
fälschlicherweise eine Aktivierung im benachbarten Voxel darstellen. Zusätzlich wurde
ermittelt, dass bewegungsbezogene Regressoren statistisch nicht signifikant mit den
Schmerzstimuli korrelierten (Stankewitz et al. 2010).
Anschließend wurde eine zeitliche und räumliche „Normalisierung“ durchgeführt.
Dabei wurden die individuellen Gehirnbilder der Probanden und Patienten auf ein
„Standardgehirn“ (template) gelegt und mittels Transformation in den stereotaktischen
Raum des Montreal Neurological Institute gebracht. Dadurch können auf Gruppenebene
die individuellen Gehirne standardisiert verglichen werden (Wohlschläger et al. 2006).
Zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses wurden die normalisierten Bilder
anschließend mit einem isotropen Gauß-Filter von 6 mm³ geglättet (full-width at halfmaximum, „Smoothing“) (Stankewitz et al. 2010).
3.5. Statistische Auswertung der funktionellen MRT-Daten
Diese vorverarbeiteten funktionellen Bilder gingen dann in die statistische Analyse mit
Hilfe des Allgemeinen linearen Modells (ALM) (Friston et al. 1995) ein. Dieses
analysiert den Zusammenhang zwischen Einflussgröße und Zielgröße.
26
3. Material und Methoden
3.5.1. Einzelanalyse (First-Level-Analyse)
Es erfolgte zunächst die Einzelanalyse (auch „First-Level-Analyse“ oder „singlesubject-analysis“ genannt), in der für jede Versuchsperson ein ereigniskorreliertes
(„event-related“) Studiendesign mit Hilfe der Informationen aus dem Presentationlogfile erstellt wurde. Folgende Regressoren wurden in das statistische Modell
aufgenommen: (1) Ammoniak (=Schmerz), (2) Rose (=Geruch), (3) Luft, (4)
Reaktionsaufgabe (=Zeit der Fixationskreuzanzeige bis zum Tastendruck nach
Farbänderung) und (5) Rating (= Zeit von der Präsentation der Numerischen
Ratingskala bis hin zum Einloggen der Ratingzahl).
Ein Hochpassfilter diente dazu, niedrigfrequente Störeffekte wie Puls und Atmung zu
eliminieren. Als Basisfunktion für die statistische Auswertung wurde eine
hämodynamische Antwortfunktion mit Zeitverzögerung („hrf with time derivative“)
gewählt, die in SPM implementiert ist. Für jede Versuchsperson ergab sich schließlich
eine statistische parametrische Karte und ein dazugehöriges Kontrastbild. Die
vorliegende Arbeit thematisiert die zentrale Schmerzverarbeitung, so dass hier
ausschließlich die Ergebnisse des Schmerzkontrastes (Ammoniak) dargestellt werden
sollen.
Diese
Kontrastbilder
der
Bedingung
Schmerz
(Ammoniak)
versus
Ruhebedingung gingen im zweiten Schritt in die Gruppenanalyse („second level“) ein.
Folgende Analysen wurden berechnet:
3.5.2. Gruppenanalysen (Second-Level-Analyse)
3.5.2.1. Gemeinsames Aktivierungsmuster der Clusterpatienten und Gesunden
während trigeminaler Schmerzverarbeitung
Um die Gehirnareale zu identifizieren, die ein erhöhtes BOLD-Signal während der
Schmerzstimulation aufweisen, wurden die Haupteffekte des Schmerzkontrastes
(Ammoniak) gegenüber Ruhebedingungen mittels t-Tests für jede Gruppe berechnet
(Ergebnisse ab Punkt 4.2.1.).
3.5.2.2. Unterschiede der Aktivierungsmuster zwischen Gesunden und
Clusterkopfschmerzpatienten während trigeminaler Schmerzverarbeitung
Im
nächsten
Schritt
erfolgte
die
Analyse
von
statistisch
signifikanten
Gruppenunterschieden. Mittels t-Tests für unabhängige Stichproben wurden folgende
Gruppenvergleiche berechnet: 1.) Vergleich zwischen gesunden Kontrollprobanden und
27
allen Clusterpatienten (Episodiker und Chroniker), 2.) Vergleich zwischen gesunden
Kontrollprobanden
und
Episodikern,
3.)
Vergleich
zwischen
gesunden
Kontrollprobanden und Chronikern und 4.) Vergleich zwischen Episodikern und
Chronikern.
Es wurde eine statistische Signifikanzschwelle von p<0.001 gewählt („whole brain“,
unkorrigiert). In der Ergebnisdarstellung wurde eine Clustergröße von zehn definiert,
d.h. Aktivierungen werden erst ab einer Größe von mindestens zehn aktiven Voxel als
signifikant angesehen, um Zufallsbefunde zu minimieren. Zur visuellen Darstellung
wurde unter die Ergebnisse der funktionellen Daten das Template (Vorlage) gelegt, in
dessen Berechnung die einzelnen anatomischen hochaufgelösten Aufnahmen aller
Patienten und gesunden Probanden eingingen.
4. Ergebnisse
4.1. Behaviorale Daten (subjektive Schmerzbewertung)
Der Vergleich der gemittelten Schmerzratingangaben ergab, dass sich die zwei Gruppen
„alle
Clusterpatienten“
und
„Gesunde“
statistisch
signifikant
unterschieden
(unabhängiger Einstichproben-t-Test, p=0,004; t=3,02).
Werden die Mittelwerte der drei Gruppen betrachtet, erkennt man, dass die Gesunden
den Schmerz am stärksten bewerteten und die Chroniker am schwächsten; die
Episodiker lagen im Mittel (Boxplot siehe Abbildung 5). Die Varianzanalyse (ANOVA)
über die drei Gruppen (Chroniker, Episodiker und Gesunde) war signifikant (F=3,15).
Der anschließende post-hoc Test (Scheffé) zeigte einen statistisch signifikanten Effekt
für den Vergleich Gesunde vs. Chroniker (p=0,006). Keinen signifikanten Effekt
zeigten die Gruppenvergleiche Gesunde vs. Episodiker (p=0,27) und Chroniker vs.
Episodiker (p=0,35). Mittelwerte, Mediane und Standardabweichung (SD) der
Ratingdaten aller Gruppen sind in Tabelle 6 zu finden.
28
4. Ergebnisse
Abbildung 5: Boxplot mit Medianen und SD der drei Gruppen
Tabelle 6: Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen (SD) der Gruppen
Anzahl (N)
Mittelwert
Median
SD
32
4,52
4,75
1,46
- Episodiker
16
4,87
5,23
1,51
- Chroniker
16
4,18
4,6
1,36
Gesunde
32
5,54
5,2
1,24
Alle Patienten
29
4. Ergebnisse
4.2. Funktionelle Bildgebungsdaten
4.2.1. Gemeinsames Aktivierungsmuster der Clusterpatienten und Gesunden
während trigeminaler Schmerzverarbeitung (main effect)
Die statistische Analyse der Hauptkontraste Schmerz (Ammoniak) für die einzelnen
Gruppen zeigte Aktivitätserhöhungen in unterschiedlichen kortikalen und subkortikalen
Gehirnarealen, zu denen u. a. folgende zählen: Mittleres und anteriores Cingulum,
Thalamus, präfrontale, pontomedulläre, mesencephale und insuläre Areale. Die
Aktivitätsmaxima der aktiven Cluster sind für jede Gruppe in den Tabellen 7-10
dargestellt.
Tabelle 7: Aktivitätsmaxima der gesunden Probanden für den Kontrast „Schmerz“
Region
Fronto-lateral
Rechts (x;y;z)
57; 6; 6
Insulärer Kortex
Mittlerer Cingulärer Kortex
6; 12; 39
Cuneus
Anteriorer Cingulärer Kortex
Pontomedullär bis mesencephal
Präcuneus
-30; 24; 6
7.00
-12; -18; 42
6.23/4.7
-15; -69; 15
-12; -78; 33
5.31
4.50
-6; 30; 6
4.63
-6; -24; -9
4.26
4.16
-12; -12; 6
12; -69; -18
Voxel-Level
(T) R/L
7.34
18; -75; 36
Thalamus
Cerebellum
Links (x;y;z)
3.88
3.58
30
4. Ergebnisse
Tabelle 8: Aktivitätsmaxima aller Clusterpatienten für den Kontrast „Schmerz“
Rechts (x;y;z)
Links (x;y;z)
Voxel-Level
(T) R/L
Frontal, präzentraler Gyrus
54; -6; 9
-60; 3; 12
7.45/6.46
Mittlerer Cingulärer Kortex
3; 18; 33
-15; -21; 42
5.45/4.88
Region
Präcuneus
12; -78; 39
Frontal, mittlerer frontaler
Gyrus
Cuneus
12; -81; 12
4.47
-45; 45; 18
4.43
-3; -81; 24
4.01/3.81
Tabelle 9: Aktivitätsmaxima der Episodiker für den Kontrast „Schmerz“
Region
Superiorer Temporaler Gyrus
Rechts (x;y;z)
Links (x;y;z)
57; -9; 9
39; 3; -12
Frontal, präzentraler Gyrus
Voxel-Level
(T) R/L
6.86
5.76
-39; -12; 36
6.04
-12; -18; 42
5.99/4.7
Mittlerer Cingulärer Kortex
3; 21; 30
Mesencephal
9; -18; -9
5.37
Cuneus
9; -78; 15
5.20
Insulärer Kortex
-36; 3; 9
-30; 24; 6
4.99
4.41
Gyrus parahippocampalis
-21; 0; -18
4.92
-42; 45; 24
4.38/3.7
4.37
Fronto-lateral
54; 18; 15
36; 27; 3
Tabelle 10: Aktivitätsmaxima der Chroniker für den Kontrast „Schmerz“
Fronto-lateral
-45; 39; 27
-36; 24; 6
Voxel-Level
(T) R/L
5.74/4.14
4.20
5.03
4.80
Insulärer Kortex
-39; -12; 15
4.18
Region
Frontal, präzentraler Gyrus
Gyrus supramarginalis
Mittlerer Cingulärer Kortex
Rechts (x;y;z)
Links (x;y;z)
54; 0; 15
45; -12; 39
-60; 3; 12
63 -24 24
4.17
-3; 9; 39
4.07
31
4. Ergebnisse
Die Betrachtung der Aktivierungen bei nozizeptiver Stimulation im Hauptkontrast der
einzelnen Gruppen verdeutlicht, dass alle drei Gruppen ein ähnliches Muster
hinsichtlich
der
Schmerzaktivierung
aufzeigen
(diverse
Areale
der
sog.
„Schmerzmatrix“), siehe Abbildung 6.
Abbildung 6: Aktivierungsmuster der einzelnen Gruppen (Gesunde, alle Clusterkopfschmerzpatienten, Episodiker und Chroniker): Offensichtlich aktivieren alle Gruppen
in schmerzverarbeitenden und -modulierenden Arealen.
32
4. Ergebnisse
4.2.2. Unterschiede der Aktivierungsmuster zwischen den Gesunden und den
Clusterkopfschmerzpatienten während trigeminaler Schmerzverarbeitung
4.2.2.1. Vergleich zwischen Gesunden und allen Clusterkopfschmerzpatienten
Verglichen wurde das Aktivierungsmuster zwischen den gesunden Probanden und allen
Clusterkopfschmerzpatienten. Das Ergebnis zeigt, dass Gesunde signifikant stärker als
Clusterpatienten in folgenden Arealen aktivierten:
Im dorsalen Pons (Bereich des periaquäduktalen Graus, PAG) (x = 3, y = -39, z = -27; t
= 2.91; p=0.002), temporo-occipital links (x = -39, y = -57, z = 6; t = 3.71; p<0.001),
bilateral frontal (x = -18, y = 36, z = 18; t = 4.68; p<0.001), im anterioren cingulären
Kortex (ACC) links und im ventro-lateralen präfrontalen Kortex (VLPFC) rechts (x =
33, y = 45, z = -9; t = 3.72; p<0.001). Siehe Abbildung 7.
Der gegenteilige Kontrast („alle Clusterkopfschmerzpatienten > Gesunde“) ergab kein
signifikantes Ergebnis.
33
4. Ergebnisse
Abbildung 7: Areale, in denen gesunde Probanden signifikant stärker aktivierten als alle
Clusterpatienten
34
4. Ergebnisse
4.2.2.2. Vergleich zwischen Gesunden und Episodikern
Die Analyse der Daten ergab, dass die Gesunden stärker als die Episodiker in folgenden
Arealen aktivierten:
Im dorsalen Pons (anatomische Region des PAG bzw. der Raphe-Kerne) (x = 0, y = 39, z = -39; t = 3.67; p<0.001) und im VLPFC (x = 36, y = 39, z = -9; t = 3.69;
p<0.001). Siehe Abbildung 8.
Der gegenteilige Kontrast, d.h. „Episodiker > Gesunde“, ergab keinen signifikanten
Effekt.
Abbildung 8: Areale, in denen gesunde Probanden signifikant stärker aktivierten als die
Episodiker
35
4. Ergebnisse
4.2.2.3. Vergleich zwischen Gesunden und Chronikern
Es zeigte sich, dass die Gesunden stärker als die Chroniker in folgenden Arealen
aktivierten:
Im dorsalen Pons (anatomische Region des PAG) (x = 3, y = -36, z = -21; t = 4.28;
p<0.001), im Mittelhirn (Nucleus ruber bis posteriorer Hypothalamus) (x = 3, y = -24, z
= -12; t = 4.16; p<0.001), im VLPFC rechts (x = 30, y = 45, z = -3, t = 3.45; p = 0.001),
im ventro-medialen präfrontalen Kortex (VMPFC) links und rechts (x = -12, y = 54, z =
15; t = 4.09; p<0.001 und x = 15, y = 51, z = 15; t = 3.84; p<0.001), im ACC links (x = 21, y = 36, z = 18; t = 4.13; p<0.001), im Corpus callosum, im Forceps frontalis rechts
(x = 24, y = 18, z = 21; t = 3.75; p<0.001), temporo-occipital links (x = -42, y = -54, z =
0; t = 3.90; p<0.001) und im Cerebellum paravermal rechts (x = 12, y = -69, z = -39; t =
3.43; p = 0.001). Siehe Abbildung 9.
Der gegenteilige Kontrast, d.h. „Chroniker > Gesunde“ ergab kein signifikantes
Ergebnis.
36
4. Ergebnisse
Abbildung 9: Areale, in denen gesunde Probanden signifikant stärker
aktivierten als Chroniker
37
4. Ergebnisse
4.2.2.4. Vergleich zwischen Episodikern und Chronikern
Der Vergleich dieser beiden Gruppen ergab, dass die Episodiker stärker als die
Chroniker in folgenden Arealen aktivierten:
Im Mesencephalon in der Region des PAG (x = 3, y = -27, z = -15; t = 3.82; p<0.001),
Nucleus ruber bis posteriorer Hypothalamus (x = 6, y = -21, z = -9; t = 3.94; p<0.001),
weiterhin im Hippocampus bilateral (x = 24, y = -21, z = -9; t = 3.74; p<0.001 und x = 21, y = -24, z = -18; t = 4.60, p<0.001), im occipitalen Kortex (Cuneus) beidseits: (x =
6, y = -93, z = 12, t = 4.34; p<0.001), (x = -6, y = -90, z = 30, t = 3.31; p = 0.001) (x =
15, y = -87, z = 33, t = 3.20; p = 0.002) sowie im temporalen Pol rechts (x = 39, y = 12,
z = -24; t = 3.90; p<0.001). Siehe Abbildung 10.
Abbildung 11 zeigt eine Bilderserie der mesencephalen Aktivierung mit Einbezug des
posterioren Hypothalamus zur genaueren Darstellung dieser Areale.
Der gegenteilige Konstrast, d.h. „Chroniker > Episodiker“ ergab keinen signifikanten
Effekt.
Tabelle 11 gibt eine Übersicht der Aktivierungen aller differentiellen Kontraste.
38
4. Ergebnisse
Abbildung 10: Areale, in denen Episodiker signifikant stärker aktivierten
als Chroniker
39
4. Ergebnisse
Abbildung 11: Mesencephale Aktivierung mit Einbezug des posterioren
Hypothalamus des Kontrasts „Episodiker > Chroniker“
40
4. Ergebnisse
Tabelle 11: Übersicht der Aktivierungen in den Gruppenvergleichen
41
5. Diskussion
5. Diskussion
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Fragestellung, ob sich die trigeminale
Schmerzverarbeitung von Clusterkopfschmerzpatienten im Vergleich zu der gesunder
Kontrollprobanden auf kortikaler und subkortikaler Ebene unterscheidet. Die meisten
bislang veröffentlichten Bildgebungsstudien untersuchten Patienten während einer
Clusterkopfschmerzattacke.
Dabei
wurden
spezifische
Aktivierungen
in
der
„Schmerzmatrix“ und im Hypothalamus beobachtet (May et al. 1998b). In der
vorliegenden Arbeit wurden zwei Clusterkopfschmerz-Patientengruppen untersucht:
Patienten, die sich in der aktiven Phase befanden (Episodiker) und solche, die an einem
chronischen Clusterkopfschmerz litten (Chroniker). Beide Patientengruppen hatten zum
Zeitpunkt der Messung keine Attacken. Diese Daten wurden mit gesunden
Kontrollprobanden verglichen.
Es zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen Clusterpatienten und gesunden
Probanden - sowohl in den behavioralen Daten (subjektive Schmerzwahrnehmung) als
auch in den Analysen der funktionellen Bilder. Im Folgenden wird auf die Analysen
einzeln eingegangen und diese mit den Ergebnissen anderer Studien verglichen.
5.1. Ergebnisse der behavioralen Daten
Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Ratingdaten zwischen allen
Clusterpatienten und gesunden Probanden. Betrachtet man die einzelnen Untergruppen
(Chroniker, Episodiker und Gesunde), zeigt sich, dass Gesunde den Schmerzreiz
signifikant stärker als die Chroniker bewerteten. Die Bewertungshöhe der Episodiker
lag im Mittel. Der extern applizierte und standardisierte trigeminale Schmerzreiz wird
von den Chronikern demnach als weniger stark bewertet als von den Gesunden.
Interessanterweise fanden Ladda et al. eine erhöhte Schwelle thermischer und
mechanisch-nozizeptiver Reize bei 16 Clusterpatienten (Episodikern und Chronikern) sowohl im Trigeminusbereich als auch an den Händen beidseits. Eine erhöhte
Sensitisierung, im Sinne einer Allodynie, wie bei Migränikern bekannt, wurde nicht
gefunden (Ladda et al. 2006).
42
5. Diskussion
Diesen von uns gefundenen Unterschied in der Schmerzbewertung kann man
dahingehend deuten, dass die Clusterkopfschmerzpatienten den experimentellen
Schmerzreiz mit dem üblicherweise erlittenen Clusterkopfschmerz vergleichen, welcher
allgemein als sehr starker bis extremer Schmerz mit einer Stärke von 8-10/10 auf der
NRS beschrieben wird (Torelli und Manzoni 2003). Gesunde Probanden dagegen
bewerten den Schmerzreiz aufgrund fehlender extremer Vergleiche relativ höher. Das
würde bedeuten, dass die Gruppen die Bewertungsskala des Schmerzes basierend auf
Schmerzerfahrungen unterschiedlich interpretieren. Dagegen spricht, dass sich
Clusterpatienten und Gesunde auch in der neuronalen Verarbeitung des trigeminalen
Schmerzreizes unterscheiden. Wahrscheinlicher ist daher, dass (zumindest bei dem hier
verwendeten phasischen Schmerzreiz) die zentrale Schmerzverarbeitung und dadurch
sekundär auch die Perzeption bei Clusterpatienten tatsächlich verändert sind. Zu
bedenken ist jedoch, dass es sich hier um Gruppengrößen von 16 Patienten handelt, was
die statistische Power zur Identifizierung solcher Unterschiede als nicht gänzlich
zweifelsfrei erscheinen lassen kann. Zukünftigen Studien bleibt es vorbehalten diesen
Befund in noch größeren Stichproben zu replizieren.
5.2. Ergebnisse der funktionellen Bildgebung
In früheren Arbeiten wurde gezeigt, dass bei spontanen oder Nitroglyzerin-getriggerten
Clusterkopfschmerzattacken (May et al. 1998b, Sprenger et al. 2004) neben dem
spezifischen Hypothalamus-Areal die sogenannte „Schmerzmatrix“ (Peyron et al. 2000)
aktiv ist. Dabei handelt es sich um ein Netzwerk kortikaler Strukturen, das immer bei
nozizeptivem Input in der funktionellen Bildgebung sichtbar wird. In unserer Studie
erfolgte bei trigeminal appliziertem Schmerzreiz ebenfalls die Aktivierung der
„Schmerzmatrix“
-
sowohl
bei
den
Gesunden
als
auch
bei
den
Clusterkopfschmerzpatienten (main effect).
Veränderungen in schmerzverarbeitenden kortikalen und subkortikalen Arealen
Vergleicht man die Gesunden mit den Clusterkopfschmerzpatienten (Episodiker und
Chroniker), wird ersichtlich, dass die Gesunden einige der Schmerzareale stärker
aktivierten. Es fanden sich stärkere Aktivierungen der Gesunden vor allem in
antinozizeptiven, schmerzmodulierenden Arealen: Im Pons (PAG/Raphe-Kerne), im
ACC sowie in präfrontalen Arealen (VLPFC, VMPFC). In diesem Zusammenhang ist
43
5. Diskussion
wichtig, dass Schmerzwahrnehmung als Interaktion zwischen nozizeptiven und
antinozizeptiven Mechanismen verstanden wird. Eine präfrontale Aktivität (v.a. im
DLPFC, VLPFC) während eines Schmerzreizes wird generell mit kognitiver und
aufmerksamkeitsbezogener Schmerzverarbeitung, Schmerzregulation und -modulation,
Evaluation sensorischer Reize und Regulation der Aufmerksamkeit in Zusammenhang
gebracht (Casey 1999, Coghill et al. 1999, Buchel et al. 2002, Richter et al. 2011). Das
PAG
wird,
als
Teil
der
antinozizeptiven
Schmerzmatrix,
ebenfalls
mit
Schmerzregulation in Verbindung gebracht. Es erhält sowohl aszendierende,
nozizeptive spinothalamische Afferenzen als auch deszendierende, regulatorische
Signale von höheren Hirnstrukturen, um nozizeptive Signale zu modulieren bzw. zu
inhibieren (Andersen 1986). Valet et al. fanden eine erhöhte Aktivität des PAG und des
ACC bei Ablenkung von einem Schmerzreiz, was die schmerzmodulierende Funktion
dieser Region unterstreicht (Valet et al. 2004).
Hinsichtlich der Aktivierungsstärke im Pons (PAG/Raphe-Kerne) zeigte sich
interessanterweise eine Stufenabfolge: Gesunde aktivierten in dieser Region stärker als
Episodiker (und Chroniker) und Episodiker wiederum stärker als Chroniker. Offenbar
zeigen Patienten, die an einem Clusterkopfschmerz leiden, eine Dysfunktion in diesem
schmerzmodulierenden Areal und zwar möglicherweise umso deutlicher, je häufiger sie
unter Attacken leiden.
Die Daten lassen sich demnach so interpretieren, dass die gesunden Probanden, die
insgesamt stärker präfrontal und im PAG aktivieren, eine stärkere Schmerzkontrolle
besitzen. Dies würde im Umkehrschluss für eine Dysfunktion dieser antinozizeptiven
Areale im Sinne eines funktionellen Defizites bei den Clusterkopfschmerzpatienten
sprechen, insbesondere bei den Chronikern. Dazu passen frühere PET-Befunde: Bei elf
episodischen Clusterkopfschmerzpatienten während des bouts (bout = aktive Episode),
aber außerhalb einer Attacke und ohne nozizeptive Stimulation, zeigte sich im ACC, im
präfrontalen und orbitofrontalen Kortex ein Hypometabolismus (FDG-PET). Die
Autoren erklärten dies mit einer ungenügenden Modulation antinozizeptiver
Schaltkreise.
Somit
bestehe
eine
unzureichende
Fähigkeit
bei
Clusterkopfschmerzpatienten, Schmerz zu modulieren, was zu einer Initiation des bouts
und akuter Attacken führen könnte (Sprenger et al. 2007). Diskutiert wurde in diesem
44
5. Diskussion
Zusammenhang, dass durch die Tiefenhirnstimulation des Hypothalamus, die bei
chronischen Clusterkopfschmerzpatienten eingesetzt und untersucht wurde, eine
langsame Attackenreduktion mit einer Wiederherstellung der normalen Funktion in
diesen hypometabolischen Arealen einhergeht. In Anbetracht der längeren Wirklatenz
fände somit eventuell eine schrittweise Modulation des antinozizeptiven Systems statt,
etwa über neuroplastische Umbauvorgänge.
Veränderungen im Mittelhirn
Eine signifikante Aktivierung des Hypothalamus wurde als Antwort per se auf die
trigeminal-nozizeptive Stimulation weder bei den Clusterpatienten, noch bei den
Gesunden gefunden. In Gruppenvergleichen zeigte sich jedoch, dass sowohl Gesunde
als auch Episodiker gegenüber den Chronikern zumindest eine signifikante
Mehraktivierung im Mittelhirn mit Einbezug des Hypothalamus zeigten (s. Tabelle 11
und Abbildung 11).
Der Hypothalamus ist strukturell mit verschiedenen schmerzverarbeitenden Arealen
verbunden, u.a. mit dem trigeminalen System (Malick et al. 2000, May et al. 2006b).
Offenbar
ähneln
sich
die
Gesunden
und
Episodiker
hinsichtlich
der
Hypothalamusaktivierung mehr als die Episodiker und Chroniker. Es stellt sich die
Frage, ob die Biologie zwischen Chronikern und Episodikern unterschiedlich ist, oder
ob dieser Effekt mit der Erkrankungsdauer bzw. Attackenanzahl, die bei den Chronikern
definitionsgemäß viel höher ist als bei den Episodikern, zusammenhängt. Nach
aktuellem Wissensstand wird davon ausgegangen, dass der episodische und chronische
Clusterkopfschmerz die gleiche Krankheitsentität darstellen und dass ein fließender
Übergang besteht, zumal viele primär episodische Clusterkopfschmerzpatienten
sekundär
die
chronische
Form
entwickeln.
Für
ein
Kontinuum
beider
Erkrankungszustände (episodisch – chronisch) spricht auch eine Studie von Sprenger et
al., die zeigen konnte, dass die Verminderung der Opioid-Rezeptoren im ACC und im
Hypothalamus umso ausgeprägter war, je länger die Patienten erkrankt waren (Sprenger
et al. 2006).
Die zuvor genannten Hypoaktivierungen der Clusterpatienten im Hypothalamus
könnten somit eine funktionelle Dysfunktion darstellen, die umso stärker wird, je länger
die Patienten unter Clusterkopfschmerzattacken leiden. Die Hypoaktivierung der
45
5. Diskussion
Chroniker im Mittelhirn (Nucleus ruber bis Hypothalamus) könnte daher eher auf eine
andauernde Attackenexposition und nicht auf einen biologischen Unterschied zwischen
Episodikern und Chronikern zurückzuführen sein.
Zusammenfassend kann also die Frage, ob Clusterkopfschmerzpatienten bei trigeminalnozizeptiver Stimulation auch außerhalb einer akuten Kopfschmerzattacke dasselbe
spezifische hypothalamische Areal aktivieren, wie es während akuter Attacken gezeigt
wurde, negiert werden. Die Patienten zeigten keine Mehraktivierung im Hypothalamus
bei externem Schmerzreiz. Dies bedeutet, dass ein externer Schmerzreiz, auch wenn
dieser trigeminal appliziert wird, eine Clusterattacke nicht nachahmen kann - eine
Clusterattacke ist somit ein selbständiges Geschehen. Dieses wird am ehesten zentral in eben dem, in der Literatur häufig beschriebenen, hypothalamischen Areal - gesteuert,
das in ein komplexes schmerzverarbeitendes Netzwerk eingebettet ist (Qiu et al. 2013).
In
der
vorliegenden
Arbeit
konnte
gezeigt
werden,
dass
chronische
Clusterkopfschmerzpatienten bei trigeminal-nozizeptiver Stimulation das mesencephale
Areal (Nucleus ruber bis posteriorer Hypothalamus), genauso wie schmerzmodulierende
Hirnareale, signifikant weniger stark aktivieren. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass die
Chroniker den Schmerzreiz im Mittel niedriger bewerten als Gesunde und Episodiker,
eine neuronale Minderaktivierung könnte somit lediglich die Folge sein. Da die
Chroniker jedoch insbesondere in schmerzhemmenden Arealen weniger Aktivität
zeigen, den Schmerz gleichzeitig jedoch niedriger bewerten, sprechen diese Daten eher
für eine tatsächlich veränderte Schmerzverarbeitung bei diesen Patienten - unabhängig
von der Bewertungsstärke.
Bei der Interpretation
der Daten muss weiter bedacht werden, dass die
Clusterkopfschmerzpatienten, v.a. die Chroniker, Prophylaktika einnahmen. Es war
ethisch nicht vertretbar, den Patienten ihre prophylaktische Medikation für die Studie
abzusetzen, zumal die Ausschleich- und Auswaschphase mehrere Tage bis Wochen
gedauert hätte. Sechs von 16 Episodikern nahmen Verapamil in einer Dosis von 240640 mg/Tag ein, 14 von 16 Chronikern nahmen Verapamil in einer Dosis von 240-960
mg/Tag ein, meist in Kombination mit Antiepileptika (Topiramat, Gabapentin,
Valproat). Eine zentrale schmerzhemmende Wirkung oder Modulation nozizeptiver
Verarbeitung durch die prophylaktische Medikation ist nicht ausgeschlossen.
46
5. Diskussion
Antiepileptika sind bekannt für eine Verminderung der kortikalen Exzitabilität. Eine
schmerzhemmende Wirkung von Verapamil wurde in der Literatur bisher allerdings
hauptsächlich in tierexperimentellen Modellen beschrieben (Yildiran et al. 1997, Prado
2001). Interessant ist, dass gerade in Kombination mit Niktotin der antinozizeptive
Effekt verstärkt scheint, so verlängerte Nifedipin, ebenfalls ein Calciumantagonist wie
Verapamil, die Nikotin-induzierte Antinozizeption bei Ratten (Wong et al. 1994).
Nikotin wirkt anscheinend sowohl via nikotinischen als auch µ-opioid-Rezeptoren
(Simons et al. 2005) und eine andere Studie an Ratten fand heraus, dass gerade die
Kombination von L-Typ Calciumkanalblockern, zu denen auch Verapamil gehört, und
Morphin zu einer deutlichen Schmerzreduktion führt (Kumar et al. 2010). In
tierexperimentellen Studien hat Nikotin einen antinozizeptiven Effekt, bei Menschen
hingegen ist die Datenlage umstritten (Ditre et al. 2011). Dennoch: Zigarettenrauchen
und chronischer Schmerz sind eng miteinander assoziiert (Zvolensky et al. 2009).
Besonders hervorzuheben ist, dass etwa 80% der Clusterkopfschmerzpatienten rauchen
(Rozen 2001, Schurks und Diener 2008). Die Frage, ob Rauchen einen Risikofaktor
darstellt, oder die Clusterkopfschmerzpatienten eine Prädisposition für Nikotinabusus
haben, ist noch nicht geklärt. Ein Verzicht auf Nikotin jedenfalls führt nicht zu einer
Veränderung der Attackenanzahl (May 2005). Interessanterweise zeigen auch Patienten
mit
Medikamentenübergebrauchskopfschmerz
(Fumal
et
al.
2006)
und
mit
Suchterkrankungen (Dom et al. 2005) Minderaktivierungen in prä-/orbitofrontalen
Hirnarealen. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten
Zigarettenkonsum und der präfrontalen Hypoaktivität bei Clusterkopfschmerzpatienten.
Weitere kortikale Aktivierungen
Es zeigten sich einige weitere Aktivierungsunterschiede zwischen den Gesunden und
Chronikern: Gesunde aktivierten stärker temporo-occipital, cerebellär paravermal rechts
und im Corpus callosum rechts (siehe Tabelle 11). Das temporo-occipitale Areal links
liegt a.e. nahe des Gyrus angularis, der eine Rolle in der Vernetzung höherer Seh- und
Hörzentren mit höheren sensorischen und motorischen Arealen spielt. Die Rolle in der
Schmerzverarbeitung in diesen Arealen wurde bisher nicht ausreichend erforscht,
dennoch vermutet man eine Empathiefunktion (Shimo et al. 2013).
47
6. Ausblick
Im Vergleich zu den Episodikern zeigten die Chroniker zudem Hypoaktivierungen im
Hippocampus bilateral, Cuneus bilateral (Teil der Sehrinde) und im temporalen Pol
rechts. Cerebelläre und Hippocampusareale wurden mit motorischer bzw. affektiver
Schmerzverarbeitung in Verbindung gebracht (Peyron et al. 2000, Neugebauer 2006).
Eine
Aktivierung
des
rechten
temporalen
Pols
wurde
während
akuter
Clusterkopfschmerzattacken beobachtet (Hsieh et al. 1996). Nili et al. fanden eine
Korrelation temporopolarer Aktivität mit Angstbewältigung (Nili et al. 2013).
Außerdem weist der temporale Pol Verbindungen zum PAG, zu präfrontalen Regionen
sowie zum Hypothalamus auf (Kondo et al. 2003). Diese temporopolare
Hypoaktivierung der Chroniker würde somit zu der o.g. funktionellen Dysfunktion in
den schmerzverarbeitenden Arealen passen, die umso stärker wird, je länger die
Patienten unter Clusterkopfschmerzattacken leiden.
6. Ausblick
Ein sich aus dieser Arbeit ergebender interessanter Aspekt ist, wie sich die Episodiker
außerhalb der aktiven Phase hinsichtlich der Hirnaktivierungen im Vergleich zu den
bereits untersuchten Gruppen verhalten, d.h. ob sich diese von den Gesunden überhaupt
unterscheiden und ob es einen messbaren Unterschied zwischen den Phasen gibt. So
könnte man eventuell besser verstehen, wie es zum Phasenwechsel (aktive Phase versus
inaktive Phase, aber außerhalb der Attacken) kommt. Gleichfalls ergibt sich die Frage,
ob die Attacke versus attackenfreies Intervall untersuchbar sind, allerdings ist auf Grund
der besonders heftigen Schmerzen, die eine Clusterattacke charakterisieren, eine solche
Untersuchung im Scanner schon wegen möglicher Bewegungsartefakte schwierig.
Um einen Confounding-Effekt der prophylaktischen Medikation auf die Gehirnaktivität
auszuschließen, ist eine Untersuchung mit gleichem experimentellen Design von
Probanden ohne Clusterkopfschmerz nötig, die diese Medikamente (insbesondere
Verapamil) aufgrund anderer Erkrankungen einnehmen. Alternativ könnte man
Clusterkopfschmerzpatienten ohne prophylaktische Medikation messen. Möglich wäre
48
6. Ausblick
dies zu Beginn einer aktiven Episode bei Episodikern, ein Absetzen der Medikation ist
ethisch nicht vertretbar.
Auch wäre es interessant, starke Raucher ohne Clusterkopfschmerzen mit demselben
Studiendesign zu untersuchen, um zu sehen, ob auch diese präfrontale Hypoaktivitäten
aufweisen,
wie
von
Schoenens
Arbeitsgruppe
hinsichtlich
Patienten
mit
Medikationsübergebrauch und substanzabhängigen Patienten nahegelegt (Fumal et al.
2006). Alternativ könnte man Clusterkopfschmerzpatienten ohne Nikotinkonsum
messen. Allerdings rauchen über 90% aller Clusterpatienten, es ist sicher logistisch
schwierig ein ausreichend großes homogenes Patientengut zu finden.
Der Befund, dass die Dysfunktion in schmerzmodulierenden Arealen desto stärker ist, je
häufiger die Patienten unter den Attacken leiden, sollte außerdem in zukünftigen
Studien in größeren Stichproben mit mehr statistischer Power repliziert werden.
Aufschlussreich wäre zudem, mit DBS erfolgreich behandelte Patienten zu untersuchen,
mit der Fragestellung, ob die Hypoaktivierungen behoben und damit die ursprüngliche
Funktion dieser Areale wiederhergestellt werden. Letzteres ginge problemlos nur im
PET-Scanner, weil DBS-Patienten im MR nicht ohne weiteres untersuchbar sind.
Nicht zuletzt ist diese Studie ein weiterer Schritt in die Richtung, spezifische Muster
einer primären Kopfschmerzart, auch außerhalb einer Attacke, zu identifizieren und
bildlich darzustellen. Dies ist besonders im Bereich der Kopfschmerzen wichtig, deren
Diagnosestellung sich sonst zum größten Teil einzig auf die Anamnese stützt.
49
7. Zusammenfassung
7. Zusammenfassung
Der Clusterkopfschmerz, ein sehr seltener primärer Kopfschmerz, geht mit stärksten
unilateralen Schmerzen im Temporoorbitalbereich und ipsilateralen vegetativen
Symptomen wie Lakrimation und Ptose einher. Am häufigsten ist die episodische Form,
charakterisiert durch attackenfreie Intervalle von mindestens einem Monat. 20 % der
Patienten leiden an der chronischen Form. Die Pathophysiologie ist noch nicht geklärt.
Viele Studien deuten auf die entscheidende Rolle des trigemino-vaskulären Systems
hin. Insbesondere bildgebende Verfahren wie PET und fMRT betonen die zentrale Rolle
des inferioren posterioren Hypothalamus in der Entstehung und Aufrechterhaltung
dieser Erkrankung. Die meisten funktionellen Arbeiten wurden bisher während der
Attacken durchgeführt. Diese Studie untersuchte mittels fMRT, ob bereits außerhalb
einer Attacke bei trigeminal nozizeptiver Stimulation eine veränderte Gehirnaktivität im
genannten Hypothalamusareal und anderen schmerzverarbeitenden Arealen bei den
Clusterkopfschmerzpatienten besteht. Auch sollte untersucht werden, ob sich die
Episodiker (innerhalb eines bouts) von den Chronikern unterscheiden.
Dafür wurden 16 Episodikern, 16 Chronikern und 32 Gesunden repetitive trigeminale
Schmerzreize in Form von Ammoniakgas mittels eines MR-fähigen Olfaktometers in
die Nase verabreicht. Die Gehirnaktivität (BOLD-Antwort) der einzelnen Gruppen
wurde miteinander verglichen. Außerdem bewerteten die Probanden und Patienten die
erhaltenen Schmerzreize auf einer visuellen Ratingskala.
Die behavioralen Daten (subjektive Schmerzwahrnehmung auf der Ratingskala)
ergaben, dass die Clusterkopfschmerzpatienten die Schmerzintensität signifikant als
weniger stark bewerteten als die Kontrollprobanden. Dabei
ergab sich der größte
Unterschied zwischen Chronikern und Gesunden.
Die funktionellen Daten zeigten, dass alle Gruppen während der trigeminal nozizeptiven
Stimulation schmerzverarbeitende Areale aktivierten. Vergleicht man die Gesunden mit
den Clusterkopfschmerzpatienten, wird eine Hypoaktivierung der Patienten in einigen v.a. schmerzmodulierenden - Arealen
(PAG, präfrontale Areale, ACC) deutlich.
Eine Hypothalamusaktivierung wurde durch trigeminal-nozizeptive Stimulation weder
bei den Clusterpatienten, noch bei den Gesunden beobachtet. In Gruppenvergleichen
zeigte sich hingegen, dass sowohl Gesunde als auch Episodiker gegenüber den
Chronikern eine signifikante Mehraktivierung im Mittelhirn mit Einbezug des
Hypothalamus zeigten.
50
Die neuronale Hypoaktivierung in schmerzmodulierenden Hirnarealen bei den
Clusterpatienten deutet auf eine funktionelle Dysfunktion hin. Vermutlich finden bereits
während der schmerzfreien Phase entscheidende Prozesse statt, die schließlich am
Übergang von der schmerzfreien Phase in die aktive Phase bei episodischen
Clusterpatienten beteiligt sind bzw. zur Attackengenerierung führen.
Die Hypoaktivierung der Chroniker im Mittelhirn (Nucleus ruber bis Hypothalamus) ist
vermutlich auf eine erhöhte Attackenfrequenz und nicht auf einen biologischen
Unterschied zwischen Episodikern und Chronikern zurückzuführen.
51
8. Abkürzungsverzeichnis
8. Abkürzungsverzeichnis
A.
Arteria
ACC
Anteriorer cingulärer Kortex
ALM
Allgemeines Lineares Modell
BOLD
Blood oxygen level dependent
CK
Clusterkopfschmerz
DBS
Deep brain stimulation
DLPFC
Dorso-lateraler präfrontaler Kortex
DTI
Diffusion tensor imaging
EPI
Echo Planar Imaging
FDG-PET
Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie
fMRT
Funktionelle Magnetresonanztomographie
ICHD
The International Classification of Headache Disorders
IHS
International Headache Society
MPRAGE
Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo
MRT
Magnetresonanztomographie
N.
Nervus
NRS
Numerische Ratingskala
PAG
Periaquäduktales Grau
PET
Positronenemissionstomographie
rACC
rostraler anteriorer cingulärer Kortex
rCBF
regional cerebral blood flow
S1
Primärer sensorischer Kortex
S2
Sekundärer sensorischer Kortex
SD
Standardabweichung
SPECT
Single-photon emission computed tomography
SPM
Statistical Parametric Mapping
TAK
Trigeminoautonome Kopfschmerzen
TE
Time to echo
TR
Repetition time
V.
Vena
VBM
Voxel based morphometry
VLPFC
Ventro-lateraler präfrontaler Kortex
VMPFC
Ventro-medialer präfrontaler Kortex
52
9. Literaturverzeichnis
9. Literaturverzeichnis
(2004). "The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition."
Cephalalgia 24 Suppl 1: 9-160.
(2013). "The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta
version)." Cephalalgia 33(9): 629-808.
Andersen E. (1986). "Periaqueductal gray and cerebral cortex modulate responses
of medial thalamic neurons to noxious stimulation." Brain Res 375(1): 30-6.
Bahra A., Matharu M. S., Buchel C., Frackowiak R. S. and Goadsby P. J. (2001).
"Brainstem activation specific to migraine headache." Lancet 357(9261):
1016-7.
Bahra A., May A. and Goadsby P. J. (2002). "Cluster headache: a prospective clinical
study with diagnostic implications." Neurology 58(3): 354-61.
Bartsch T., Levy M. J., Knight Y. E. and Goadsby P. J. (2004). "Differential
modulation of nociceptive dural input to [hypocretin] orexin A and B
receptor activation in the posterior hypothalamic area." Pain 109(3): 36778.
Beck A. T., Ward C. H., Mendelson M., Mock J. and Erbaugh J. (1961). "An inventory
for measuring depression." Arch Gen Psychiatry 4: 561-71.
Bogucki A. (1990). "Studies on nitroglycerin and histamine provoked cluster
headache attacks." Cephalalgia 10(2): 71-5.
Bovim G., Jenssen G. and Ericson K. (1992). "Orbital phlebography: a comparison
between cluster headache and other headaches." Headache 32(8): 408-12.
Boyle J. A., Heinke M., Gerber J., Frasnelli J. and Hummel T. (2007). "Cerebral
activation to intranasal chemosensory trigeminal stimulation." Chem Senses
32(4): 343-53.
Buchel C., Bornhovd K., Quante M., Glauche V., Bromm B. and Weiller C. (2002).
"Dissociable neural responses related to pain intensity, stimulus intensity,
and stimulus awareness within the anterior cingulate cortex: a parametric
single-trial laser functional magnetic resonance imaging study." J Neurosci
22(3): 970-6.
Bussone G., Leone M., Peccarisi C., Micieli G., Granella F., Magri M., Manzoni G. C.
and Nappi G. (1990). "Double blind comparison of lithium and verapamil in
cluster headache prophylaxis." Headache 30(7): 411-7.
Casey K. L. (1999). "Forebrain mechanisms of nociception and pain: analysis
through imaging." Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7668-74.
Coghill R. C., Sang C. N., Maisog J. M. and Iadarola M. J. (1999). "Pain intensity
processing within the human brain: a bilateral, distributed mechanism." J
Neurophysiol 82(4): 1934-43.
Cohen A. S., Burns B. and Goadsby P. J. (2009). "High-flow oxygen for treatment of
cluster headache: a randomized trial." Jama 302(22): 2451-7.
D'Amico D., Rigamonti A., Solari A., Leone M., Usai S., Grazzi L. and Bussone G.
(2002). "Health-related quality of life in patients with cluster headache
during active periods." Cephalalgia 22(10): 818-21.
Ditre J. W., Brandon T. H., Zale E. L. and Meagher M. M. (2011). "Pain, nicotine, and
smoking: research findings and mechanistic considerations." Psychol Bull
137(6): 1065-93.
53
9. Literaturverzeichnis
Dom G., Sabbe B., Hulstijn W. and van den Brink W. (2005). "Substance use
disorders and the orbitofrontal cortex: systematic review of behavioural
decision-making and neuroimaging studies." Br J Psychiatry 187: 209-20.
Ekbom K. (1970). "A clinical comparison of cluster headache and migraine." Acta
Neurol Scand: Suppl 41:1+.
Ekbom K., Svensson D. A., Pedersen N. L. and Waldenlind E. (2006). "Lifetime
prevalence and concordance risk of cluster headache in the Swedish twin
population." Neurology 67(5): 798-803.
Evers S., Fischera M., May A. and Berger K. (2007). "Prevalence of cluster headache
in Germany: results of the epidemiological DMKG study." J Neurol
Neurosurg Psychiatry 78(11): 1289-90.
Fischera M., Marziniak M., Gralow I. and Evers S. (2008). "The incidence and
prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based
studies." Cephalalgia 28(6): 614-8.
Franke G. H. (2002). SCL-90-R, Die Symptom-Checkliste von Derogatis - Deutsche
Version - Manual., Göttingen, Beltz
Franzini A., Ferroli P., Leone M. and Broggi G. (2003). "Stimulation of the posterior
hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first
reported series." Neurosurgery 52(5): 1095-9; discussion 1099-101.
Friston K. J., Holmes A. P., Poline J. B., Grasby P. J., Williams S. C., Frackowiak R. S.
and Turner R. (1995). "Analysis of fMRI time-series revisited." Neuroimage
2(1): 45-53.
Fumal A., Laureys S., Di Clemente L., Boly M., Bohotin V., Vandenheede M., Coppola
G., Salmon E., Kupers R. and Schoenen J. (2006). "Orbitofrontal cortex
involvement in chronic analgesic-overuse headache evolving from episodic
migraine." Brain 129(Pt 2): 543-50.
Gaul C., Diener H. C. and Muller O. M. (2011). "Cluster headache: clinical features
and therapeutic options." Dtsch Arztebl Int 108(33): 543-9.
Goadsby P. J. and Edvinsson L. (1994). "Human in vivo evidence for
trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes
and effects of acute attacks therapies." Brain 117 (Pt 3): 427-34.
Hannerz J., Ericson K. and Bergstrand G. (1986). "A new etiology for visual
impairment and chronic headache. The Tolosa-Hunt syndrome may be only
one manifestation of venous vasculitis." Cephalalgia 6(1): 59-63.
Hannerz J., Ericson K. and Bergstrand G. (1987). "Orbital phlebography in patients
with cluster headache." Cephalalgia 7(3): 207-11.
Hardebo J. E. (1994). "How cluster headache is explained as an intracavernous
inflammatory process lesioning sympathetic fibers." Headache 34(3): 12531.
Hsieh J. C., Hannerz J. and Ingvar M. (1996). "Right-lateralised central processing
for pain of nitroglycerin-induced cluster headache." Pain 67(1): 59-68.
Hummel T. and Kobal G. (1992). "Differences in human evoked potentials related
to olfactory or trigeminal chemosensory activation." Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 84(1): 84-9.
Jurgens T. P., Leone M., Proietti-Cecchini A., Busch V., Mea E., Bussone G. and May A.
(2009). "Hypothalamic deep-brain stimulation modulates thermal
sensitivity and pain thresholds in cluster headache." Pain 146(1-2): 84-90.
54
9. Literaturverzeichnis
Kondo H., Saleem K. S. and Price J. L. (2003). "Differential connections of the
temporal pole with the orbital and medial prefrontal networks in macaque
monkeys." J Comp Neurol 465(4): 499-523.
Kumar R., Mehra R. and Ray S. B. (2010). "L-type calcium channel blockers,
morphine and pain: Newer insights." Indian J Anaesth 54(2): 127-31.
Ladda J., Straube A., Forderreuther S., Krause P. and Eggert T. (2006). "Quantitative
sensory testing in cluster headache: increased sensory thresholds."
Cephalalgia 26(9): 1043-50.
Law S., Derry S. and Moore R. A. (2010). "Triptans for acute cluster headache."
Cochrane Database Syst Rev(4): CD008042.
Leone M. and Bussone G. (2009). "Pathophysiology of trigeminal autonomic
cephalalgias." Lancet Neurol 8(8): 755-64.
Leone M., Franzini A. and Bussone G. (2001b). "Stereotactic stimulation of
posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster
headache." N Engl J Med 345(19): 1428-9.
Leone M., Franzini A., Proietti Cecchini A., Mea E., Broggi G. and Bussone G. (2010).
"Deep brain stimulation in trigeminal autonomic cephalalgias."
Neurotherapeutics 7(2): 220-8.
Leone M., Patruno G., Vescovi A. and Bussone G. (1990). "Neuroendocrine
dysfunction in cluster headache." Cephalalgia 10(5): 235-9.
Leone M., Russell M. B., Rigamonti A., Attanasio A., Grazzi L., D'Amico D., Usai S. and
Bussone G. (2001a). "Increased familial risk of cluster headache." Neurology
56(9): 1233-6.
Lodi R., Pierangeli G., Tonon C., Cevoli S., Testa C., Bivona G., Magnifico F., Cortelli P.,
Montagna P. and Barbiroli B. (2006). "Study of hypothalamic metabolism in
cluster headache by proton MR spectroscopy." Neurology 66(8): 1264-6.
Malick A., Strassman R. M. and Burstein R. (2000). "Trigeminohypothalamic and
reticulohypothalamic tract neurons in the upper cervical spinal cord and
caudal medulla of the rat." J Neurophysiol 84(4): 2078-112.
Manzoni G. C. (1999). "Cluster headache and lifestyle: remarks on a population of
374 male patients." Cephalalgia 19(2): 88-94.
Manzoni G. C., Terzano M. G., Bono G., Micieli G., Martucci N. and Nappi G. (1983).
"Cluster headache--clinical findings in 180 patients." Cephalalgia 3(1): 2130.
May A. (2005). "Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management."
Lancet 366(9488): 843-55.
May A. (2006a). "Update on the diagnosis and management of trigeminoautonomic headaches." J Neurol 253(12): 1525-32.
May A. (2006b). "A review of diagnostic and functional imaging in headache." J
Headache Pain 7(4): 174-84.
May A., Ashburner J., Buchel C., McGonigle D. J., Friston K. J., Frackowiak R. S. and
Goadsby P. J. (1999). "Correlation between structural and functional
changes in brain in an idiopathic headache syndrome." Nat Med 5(7): 836-8.
May A., Bahra A., Buchel C., Frackowiak R. S. and Goadsby P. J. (1998b).
"Hypothalamic activation in cluster headache attacks." Lancet 352(9124):
275-8.
55
9. Literaturverzeichnis
May A. and Goadsby P. J. (1999). "The trigeminovascular system in humans:
pathophysiologic implications for primary headache syndromes of the
neural influences on the cerebral circulation." J Cereb Blood Flow Metab
19(2): 115-27.
May A., Kaube H., Buchel C., Eichten C., Rijntjes M., Juptner M., Weiller C. and Diener
H. C. (1998a). "Experimental cranial pain elicited by capsaicin: a PET study."
Pain 74(1): 61-6.
May A., Leone M., Afra J., Linde M., Sandor P. S., Evers S. and Goadsby P. J. (2006a).
"EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other
trigeminal-autonomic cephalalgias." Eur J Neurol 13(10): 1066-77.
May A., Leone M., Boecker H., Sprenger T., Juergens T., Bussone G. and Tolle T. R.
(2006b). "Hypothalamic deep brain stimulation in positron emission
tomography." J Neurosci 26(13): 3589-93.
McKeegan D. E. (2004). "Mechano-chemical nociceptors in the avian trigeminal
mucosa." Brain Res Brain Res Rev 46(2): 146-54.
Morelli N., Pesaresi I., Cafforio G., Maluccio M. R., Gori S., Di Salle F. and Murri L.
(2009). "Functional magnetic resonance imaging in episodic cluster
headache." J Headache Pain 10(1): 11-4.
Neugebauer V. (2006). "Chapter 11 Subcortical processing of nociceptive
information: basal ganglia and amygdala." Handb Clin Neurol 81: 141-58.
Nili U., Goldberg H., Weizman A. and Dudai Y. (2013). "Fear thou not: activity of
frontal and temporal circuits in moments of real-life courage." Neuron
66(6): 949-62.
Peyron R., Laurent B. and Garcia-Larrea L. (2000). "Functional imaging of brain
responses to pain. A review and meta-analysis (2000)." Neurophysiol Clin
30(5): 263-88.
Prado W. A. (2001). "Involvement of calcium in pain and antinociception." Braz J
Med Biol Res 34(4): 449-61.
Price D. D., Milling L. S., Kirsch I., Duff A., Montgomery G. H. and Nicholls S. S.
(1999). "An analysis of factors that contribute to the magnitude of placebo
analgesia in an experimental paradigm." Pain 83(2): 147-56.
Qiu E., Wang Y., Ma L., Tian L., Liu R., Dong Z., Xu X., Zou Z. and Yu S. (2013).
"Abnormal brain functional connectivity of the hypothalamus in cluster
headaches." PLoS One 8(2): e57896.
Richter M., Miltner W. and Weiss T. (2011). "[Pain words activate pain-processing
neural structures]." Schmerz 25(3): 322-4.
Roberts S. E. (1954). "Histaminic cephalalgia (suicide headache)." Laryngoscope
64(1): 35-44.
Rozen T. D. (2001). "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache
and trigeminal neuralgia." Headache 41 Suppl 1: S25-32.
Rozen T. D. and Fishman R. S. (2012). "Cluster headache in the United States of
America: demographics, clinical characteristics, triggers, suicidality, and
personal burden." Headache 52(1): 99-113.
Russell M. B., Andersson P. G. and Thomsen L. L. (1995). "Familial occurrence of
cluster headache." J Neurol Neurosurg Psychiatry 58(3): 341-3.
56
9. Literaturverzeichnis
Schmidt-Wilcke T., Ganssbauer S., Neuner T., Bogdahn U. and May A. (2008).
"Subtle grey matter changes between migraine patients and healthy
controls." Cephalalgia 28(1): 1-4.
Schurks M. and Diener H. C. (2008). "Cluster headache and lifestyle habits." Curr
Pain Headache Rep 12(2): 115-21.
Schurks M., Kurth T., de Jesus J., Jonjic M., Rosskopf D. and Diener H. C. (2006).
"Cluster headache: clinical presentation, lifestyle features, and medical
treatment." Headache 46(8): 1246-54.
Shimo K., Ueno T., Younger J., Nishihara M., Inoue S., Ikemoto T., Taniguchi S. and
Ushida T. (2013). "Visualization of painful experiences believed to trigger
the activation of affective and emotional brain regions in subjects with low
back pain." PLoS One 6(11): e26681.
Simons C. T., Cuellar J. M., Moore J. A., Pinkerton K. E., Uyeminami D., Carstens M. I.
and Carstens E. (2005). "Nicotinic receptor involvement in antinociception
induced by exposure to cigarette smoke." Neurosci Lett 389(2): 71-6.
Sjaastad O. and Bakketeig L. S. (2003). "Cluster headache prevalence. Vaga study of
headache epidemiology." Cephalalgia 23(7): 528-33.
Sprenger T., Boecker H., Tolle T. R., Bussone G., May A. and Leone M. (2004).
"Specific hypothalamic activation during a spontaneous cluster headache
attack." Neurology 62(3): 516-7.
Sprenger T., Ruether K. V., Boecker H., Valet M., Berthele A., Pfaffenrath V., Woller
A. and Tolle T. R. (2007). "Altered metabolism in frontal brain circuits in
cluster headache." Cephalalgia 27(9): 1033-42.
Sprenger T., Willoch F., Miederer M., Schindler F., Valet M., Berthele A., Spilker M.
E., Forderreuther S., Straube A., Stangier I., Wester H. J. and Tolle T. R.
(2006). "Opioidergic changes in the pineal gland and hypothalamus in
cluster headache: a ligand PET study." Neurology 66(7): 1108-10.
Stankewitz A., Voit H. L., Bingel U., Peschke C. and May A. (2010). "A new
trigemino-nociceptive stimulation model for event-related fMRI."
Cephalalgia 30(4): 475-85.
Stovner L. J. and Andree C. (2010). "Prevalence of headache in Europe: a review for
the Eurolight project." J Headache Pain 11(4): 289-99.
Strittmatter M., Hamann G. F., Grauer M., Fischer C., Blaes F., Hoffmann K. H. and
Schimrigk K. (1996). "Altered activity of the sympathetic nervous system
and changes in the balance of hypophyseal, pituitary and adrenal hormones
in patients with cluster headache." Neuroreport 7(7): 1229-34.
Tonon C., Guttmann S., Volpini M., Naccarato S., Cortelli P. and D'Alessandro R.
(2002). "Prevalence and incidence of cluster headache in the Republic of
San Marino." Neurology 58(9): 1407-9.
Torelli P., Beghi E. and Manzoni G. C. (2005). "Cluster headache prevalence in the
Italian general population." Neurology 64(3): 469-74.
Torelli P. and Manzoni G. C. (2003). "Pain and behaviour in cluster headache. A
prospective study and review of the literature." Funct Neurol 18(4): 20510.
Tracey I. (2008). "Imaging pain." Br J Anaesth 101(1): 32-9.
Valet M., Sprenger T., Boecker H., Willoch F., Rummeny E., Conrad B., Erhard P. and
Tolle T. R. (2004). "Distraction modulates connectivity of the cingulo-frontal
57
9. Literaturverzeichnis
cortex and the midbrain during pain--an fMRI analysis." Pain 109(3): 399408.
Waldenlind E., Gustafsson S. A., Ekbom K. and Wetterberg L. (1987). "Circadian
secretion of cortisol and melatonin in cluster headache during active cluster
periods and remission." J Neurol Neurosurg Psychiatry 50(2): 207-13.
Wohlschläger A., Kellermann T. and Habel U. (2006). Datenanalyse:
Vorverarbeitung, Statistik und Auswertung. In: Funktionelle MRT in
Psychiatrie und Neurologie. F. Schneider and G. R. Fink (Hrg.),
Berlin/Heidelberg, Springer.134-139.
Wong J. O., Chin C. W., Wu W. H. and Zbuzek V. K. (1994). "The effect of nifedipine
and verapamil on nicotine-induced antinociception in rats." Life Sci 54(22):
1711-8.
Yildiran G., Ulak G., Utkan T., Goldeli E., Gacar N. and Erden F. (1997).
"Antinociception induced by verapamil and chloramphenicol in mice." Biol
Neonate 72(1): 28-31.
Yoon M. S., Katsarava Z., Obermann M., Fritsche G., Oezyurt M., Kaesewinkel K.,
Katsarova A., Santowski I., Diener H. and Moebus S. (2012). "Prevalence of
primary headaches in Germany: results of the German Headache
Consortium Study." J Headache Pain 13(3): 215-23.
Zvolensky M. J., McMillan K., Gonzalez A. and Asmundson G. J. (2009). "Chronic pain
and cigarette smoking and nicotine dependence among a representative
sample of adults." Nicotine Tob Res 11(12): 1407-14.
58
10. Danksagung
10. Danksagung
Ich danke meinem Doktorvater, Professor Arne May, für die freundliche Überlassung
des Themas, für seine großartige fachliche Begleitung, stets hilfreichen Tipps (fachlich
und persönlich), wie auch die fortwährende Motivation. Selten gehe ich so erfrischt und
motiviert heraus, wie nach einem Gespräch mit ihm. Auch hat mich seine Fairness und
Menschlichkeit beeindruckt, die seine wertvolle Forschungsarbeit, die wunderbaren
Vorträge und Vorlesungen, wie auch den Patientenumgang stets begleiten. Deshalb war
und ist er mir ein großes Vorbild!
Größter Dank gilt auch meiner Doktorarbeits-Betreuerin Dr. Anne Stankewitz, die mir
über all die Jahre und alle Höhen und Tiefen des wissenschaftlichen Arbeitens
unermüdlich zur Seite stand. Ohne ihre herausragende Kompetenz und Hilfsbereitschaft
wäre die Dissertation in dieser Form nicht entstanden.
Mein herzlicher Dank geht auch an PD Dr. Tim Jürgens. Während meiner Zeit in der
Kopfschmerzambulanz habe ich sehr von seinem großen Wissen und seiner Erfahrung
profitiert. Es war eine schöne und lehrreiche Zeit!
Vielen Dank auch dem tollen MTA-Team des Instituts, mit dem die Versuche immer
reibungslos über die Bühne laufen konnten; sowie den MR-Ärzten, die auch zu früher
Stund‘ meine Probanden und Patienten untersucht haben. Die angenehme und kollegiale
Atmosphäre in der Arbeitsgruppe und im gesamten Institut hat mir große Freude
bereitet.
Meinen Eltern und meinem Mann bin ich zutiefst dankbar für alles – für ihre Liebe, ihre
Hingabe und bedingungslose Unterstützung.
Auch danke ich herzlich meinen Schwiegereltern für die stete Motivation, die Arbeit zu
Ende zu schreiben.
Sehr dankbar bin ich ebenso allen Patienten und Probanden – die sehr interessiert und
engagiert an der Studie teilgenommen haben. Ich hoffe sehr, dass diese Arbeit ein
weiteres aufklärendes Puzzleteil zum komplexen Gesamtbild und damit zur Therapie
des Clusterkopfschmerzes beiträgt.
59
11. Lebenslauf
11. Lebenslauf
(entfällt aus datenschutzrechtlichen Gründen)
60
12. Anhang
12. Anhang
Fragebogen zur Studienteilnahme
Datum:
Persönliche Angaben / Kontakt:
Name:
Vorname:
Geb.datum:
Adresse:
Tel. privat:
Tel. mobil:
Email:
Soziodemographische Daten: (Bitte Zutreffendes ankreuzen)
- Geschlecht:
□m
□w
- Nationalität:
□ deutsch □ andere: ___________________
- Beruf / Tätigkeit:
□ Schüler
□ Azubi
□ Student
□ Berufstätig als: _________
□ erwerbslos / arbeitsuchend □ Rente / Ruhestand □ sonstiges: _____________
Ausbildung:
□ Hauptschule
□ Mittlere Reife
□ Abitur
□ Keine
□ abgeschl. Studium □ abgeschl. Ausbildung
- Familienstand:
□ ledig / alleinstehend □ verheiratet / feste Beziehung □ geschieden □ verwitwet
□ Kinder: _________________
- Alkoholkonsum / Drogenkonsum::
Alkohol:
□ keinen
□ gelegentlich
□ häufig
(z.B. 1-2x pro Wo)
(mehr als 1 Bier oder
Wein/Tag)
Sonstige Drogen:
□ keine
□ ja: _________________
- Raucher:
□ nein
□ ja --> Zigaretten / Tag: __________
- Händigkeit:
□ links
□ rechts
- Zusätzliche Angaben (nur Frauen):
- Letzte Monatblutung (Beginn): ________ - Zykluslänge (Tage): ______ - □ Menopause
- Schwangerschaft / Stillzeit:
- Orale Kontrazeption (Pille): □ nein
□ nein
□ ja
□ ja
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Bemerkungen:
____________________________________
Kopfschmerzspezifische Daten: (Bitte Zutreffendes ankreuzen)
1. Beginn der Kopfschmerzen:
□ attackenartig (1-2h)
□ schleichender Beginn über mehrere Stunden
2. Seit wie vielen Jahren leiden Sie an Clusterkopfschmerzen? _____ Jahre
3. Periodik des Clusterkopfschmerzes:
□ Die Kopfschmerzperioden halten einige Wochen oder Monate an, gefolgt von
schmerzfreien Intervallen
□ Seit mehr als einem Jahr ohne schmerzfreie Intervalle oder mit nur kurzen
schmerzfreien Intervallen, die nicht länger als einen Monat dauern
□ Früher gab es schmerzfreie Intervalle, die mehr als einen Monat dauerten, jetzt nicht
mehr.
Haben sie bei Frage 3 die erste Möglichkeit angekreuzt, bitte mit Frage 4 fortfahren, haben
Sie eine der letzten beiden Möglichkeiten angekreuzt, bitte mit Frage 7 fortfahren.
4. Wie oft treten die Clusterkopfschmerzperioden auf?
□ weniger als einmal pro Jahr
□ ca. einmal pro Jahr
□ zweimal pro Jahr oder öfter
5. Durchschnittliche Dauer der Clusterkopfschmerzperioden?
_____ Tage oder _____ Monate
6. Gibt es eine jahreszeitliche Häufung z.B. Herbst, Frühling?
□ Ja, und zwar: _________________________________
□ Nein
7. Wie lange dauerten die bisherigen kopfschmerzfreien Perioden?
□ durchschnittlich ______ Tage oder ______ Monate
□ trifft nicht zu, ich habe seit mehr als einem Jahr täglich Clusterkopfschmerzen.
8. Durchschnittliche Häufigkeit der einzelnen Attacken:
ca: ______ x/Tag
oder
_________x/Wo.
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9. Treten die Kopfschmerzen zu bestimmten Tageszeiten auf? (Mehrfachnennung
möglich):
□ ja: □ vor allem morgens □ tagsüber
□abends
□ sonstige ____________________
□ nein
□ nachts (aus dem Schlaf
heraus)
10. Wenn Sie nächtliche Attacken haben, kommen diese eher vor (Mehrfachnennung
möglich):
□ Einige Zeit nach dem Einschlafen
□ Im Schlaf
□ Gegen Morgen, vor dem Aufwachen
11.a. Dauer des einzelnen Kopfschmerzereignisses (ohne Medikamenteneinnahme):
Mindestens __________ Minuten bzw. Stunden
Maximal __________ Minuten bzw. Stunden
Durchschnittlich: __________ Minuten bzw. Stunden
11.b. Dauer des einzelnen Kopfschmerzereignisses (mit Medikamenteneinnahme):
Mindestens __________ Minuten
Maximal __________ Minuten
Durchschnittlich: __________ Minuten
12. Sind Sie zwischen den einzelnen Attacken kopfschmerzfrei?
□Nie
□ Manchmal
□ Meistens
□ Immer
13. Qualität der Kopfschmerzen (Mehrfachnennung möglich):
□ pulsierend
□ bohrend
□ drückend
□ brennend
□ ziehend
□ hämmernd
□ stechend
14. Zunahme der Kopfschmerzen beim Gehen oder Steigen
15. Ruhebedürfnis
ja □ nein □
ja □ nein □
16. Während einer Attacke bin ich unruhig/kann nicht liegen ja □ nein □
17. Begleitsymptome des Kopfschmerzes :
□ Lichtempfindlichkeit
□ Geräuschempfindlichkeit
□ Geruchsempfindlichkeit
□ Übelkeit / Unwohlsein
□ Erbrechen
□ Schwindel (□ Dreh- / □ Schwank-) □ Gereiztheit
18. Einseitige Symptome auf der Seite des Schmerzes (falls beidseitig oder auf nichtschmerzhaften Seite, bitte daneben schreiben):
□ Augenrötung
□ Dickes Augenlid
□ Tränen des Auges
□ Verstopfte
oder laufende Nase
□ Hängendes oder geschwollenes Lid
□ Schwitzen im Gesicht
□ Verengte Pupille □ Einseitige Lichtscheu □ Einseitige Lärmscheu
□ Sonstiges: __________________
□ Keine Begleitsymptome
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19. Triggerfaktoren (auslösende Faktoren):
□ Alkohol
□ Schokolade □ Nikotin □ Stress/Ärger
□ Ruhe, Wochenende, Urlaub □ Wetter □ Licht □ Menstruation
□ Sonstige: _________________
20. Lokalisation:
1. )
□ beidseitig
□ einseitig : □ links □ rechts □ je nach Clusterperiode wechselnd
□ innerhalb einer Clusterperiode wechselnd
2. )
□ Stirn
□ Schläfen
□ hinter den Augen (o.ä.)
□ Nacken
□ ganzer Schädel
□ Hinterkopf
□ Sonstige: ___________________
21. Aura / Erscheinungen unmittelbar vor der Attacke:
□ Keine Aura
□ visuell (Flimmern / Lichtblitze / Gesichtsfeldausfälle o.ä.)
□ sensibel (Missempfindungen / Kribbeln / Taubheit etc.)
□ Sprachstörungen
□ sonstige Erscheinungen: _____________________
Dauer der Aura:
□ <20 min
□ 20-30 min
□ 30-60 min
□ >60 min
22. Prodromalphase / Vorahnung einer Attacke (Reizbarkeit, Heißhunger o.ä.)
□ nein
□ ja, nämlich: _____________________
25. Übliche Kopfschmerzintensität ( von min.=0 bis max.= 10):
□ 0 □ 1 □ 2 □ 3 □ 4 □ 5 □ 6 □ 7 □ 8 □ 9 □ 10
26. Letzte Kopfschmerzattacke
Datum / ggf. Uhrzeit: __________________
27. Therapie:
Bedarfsmedikation: ja □
nein □
Medikamente: _________________________
Dosierung:
_________________________
______
______
letzte Einnahme: ________________
Einnahmehäufigkeit: ca. ______ Tage / Monat
Prophylaxe:
ja
□ nämlich: ___________________________________
nein □
Sonstige Medikation :
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28. Haben Sie Angehörige mit Kopfschmerzen? Wenn ja, welcher
Verwandtschaftsgrad und welcher Kopfschmerz (Migräne, Cluster, etc)?
Angaben zu weiteren Erkrankungen:
- weitere regelmäßige Medikamenteneinnahme:
□ nein
□ ja: ___________________ warum: ________________________
- neurologische Erkrankung (Epilepsie, Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma o.ä.):
□ gesund
□ Begleiterkrankung: _____________________________________
□ Zeitraum: __________
□ Behandlung: __________________
- internistische Erkrankungen (Herz/Nieren/Lungenerkrankungen, Diabetes o.ä. ):
□ gesund
□ Begleiterkrankung: _____________________________________
□ Zeitraum: __________
□ Behandlung: __________________
- psychiatrisch Erkrankungen: (Psychose, Depression, Schizophrenie o.ä.)
□ gesund
□ Begleiterkrankung: _____________________________________
□ Zeitraum: __________
□ Behandlung:
__________________
- vorherige depressive Episode:
□ nein
□ ja (
Zeitraum: __________
Behandlung: □ ja
□ nein)
- Chronische Schmerzen (z.B. Rückenschmerzen, Knieschmerzen o.ä)
□ keine
□ ja: _________________________
□ Zeitraum: __________
□ Behandlung: __________________
- Hör- oder Sehschäden:
□ keine
□ ja: _________________________
Angaben durch die Studienleitung:
Schlauchlage: □ links
□ rechts
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13. Eidesstattliche Erklärung
13. Eidesstattliche Erklärung
Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe
verfasst, andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und
die aus den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln
nach Ausgabe (Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten
Werkes kenntlich gemacht habe.
Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an einer
anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um Zulassung
zur Promotion beworben habe.
Ich erkläre mich einverstanden, dass meine Dissertation vom Dekanat der
Medizinischen Fakultät mit einer gängigen Software zur Erkennung von Plagiaten
überprüft werden kann.
Unterschrift: ......................................................................
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