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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
RAPPORT D'ACTIVITES
2014
46, rue Henri Huchard
75018 PARIS
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
Sommaire
ORGANIGRAMME ......................................................................................................................................................... 5
PRESENTATION DES ACTIVITES ..................................................................................................................................... 6
DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE ..................................................................................................................... 7
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ........................................................................................................................... 7
ESSAI DREAM (FRANCE) ....................................................................................................................................................... 8
Promoteur : ANRS ........................................................................................................................................................ 8
Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc Meynard- ................................................................................................. 8
Financement : ANRS, Abbott ........................................................................................................................................ 8
Section analytique : 1082/83LAN10/20mba ................................................................................................................ 8
Objectif ......................................................................................................................................................................... 8
Calendrier : 2009-14 ..................................................................................................................................................... 8
ETUDE VARBVA (AFRIQUE) ................................................................................................................................................... 9
Promoteur : ANRS ........................................................................................................................................................ 9
Investigateurs coordonateurs : Dr Karine Lacombe, Dr Raoul Moh ............................................................................. 9
Financement : ANRS12-240 IMEA ................................................................................................................................ 9
Section analytique : 1032LACmba ................................................................................................................................ 9
Objectif et Résultats finaux .......................................................................................................................................... 9
Calendrier : 2011-14 ................................................................................................................................................... 10
ETUDE ORIVAO (FRANCE) ................................................................................................................................................... 11
Promoteur : CHU de Rouen ........................................................................................................................................ 11
Investigateur-coordonateur : Pr Jean-Christophe Plantier ......................................................................................... 11
Financement : Sidaction ............................................................................................................................................. 11
Section analytique : 1435/36PLA50mba .................................................................................................................... 11
Objectif ....................................................................................................................................................................... 11
Calendrier : 2011-14 ................................................................................................................................................... 11
ESSAI DYNA M-O (AFRIQUE) ............................................................................................................................................... 12
Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 12
Investigateurs coordonateurs : Dr Charles Kouanfack, Pr Jean-Christophe Plantier, ................................................. 12
Financement : ANRS12168 ......................................................................................................................................... 12
Section analytique : 1429PLAmba .............................................................................................................................. 12
Objectifs de la recherche ............................................................................................................................................ 12
Calendrier : 2011-15 ................................................................................................................................................... 12
ESSAI DATA (FRANCE) ......................................................................................................................................................... 13
Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 13
Investigateurs coordonnateurs : Dr Laurence Slama, Dr Roland Landman ............................................................... 13
Financement : BMS .................................................................................................................................................... 13
Section analytique : 1083LANsas ............................................................................................................................... 13
Objectif ....................................................................................................................................................................... 13
Calendrier : 2011-14 ................................................................................................................................................... 13
ESSAI OLE (EUROPE) ........................................................................................................................................................... 14
Promoteur: FCRB, Barcelona ...................................................................................................................................... 14
Investigateurs coordonnateurs: Dr Josep Maria Gatell Artigas Dr José Ramón Arribas ............................................ 14
Financement : Abbott ................................................................................................................................................. 14
Section analytique : 1084LANsas ............................................................................................................................... 14
Objectif ....................................................................................................................................................................... 14
Calendrier : 2012-14 ................................................................................................................................................... 14
ESSAI CESAR (FRANCE) ....................................................................................................................................................... 15
Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 15
Investigateurs coordonateurs: Pr Laurence Weiss, Pr Pierre Marie Girard ................................................................ 15
Financement : Sidaction ............................................................................................................................................. 15
Section analytique : 1084LAN50mba ......................................................................................................................... 15
Objectif ....................................................................................................................................................................... 15
Calendrier : 2012-14 ................................................................................................................................................... 15
ESSAI FLUCOCRYPTO (AFRIQUE) ......................................................................................................................................... 16
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Promoteur : Inserm-ANRS .......................................................................................................................................... 16
Investigateurs coordonateurs : Pr Olivier Bouchaud, Pr Aka Kakou ........................................................................... 16
Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 16
Section analytique : 7460/64BOUmba ....................................................................................................................... 16
Objectif ....................................................................................................................................................................... 16
Calendrier : 2012-16 ................................................................................................................................................... 16
COHORTE THILAO (AFRIQUE) ............................................................................................................................................... 17
Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 17
Investigateurs coordonnateurs : Pr Serge Eholié, Dr Roland Landman ...................................................................... 17
Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 17
Section analytique : 7710, 11, -12, -13, -14, -15LANmba ........................................................................................... 17
Objectif ....................................................................................................................................................................... 17
Calendrier : 2012-15 ................................................................................................................................................... 17
ETUDE OPTISCREEN III (FRANCE) ............................................................................................................................................ 18
Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 18
Investigateur-coordonateur : Dr Julie Bottero ........................................................................................................... 18
Financement Phases I et II : ANRS (1033LAC20), Gilead (1034LAC10), Roche (hors IMEA) ; Biomérieux, Lumiquick,
Ville de Paris (matériels en dons ou à prix coûtant) et, phase III : une partie des fonds privés. ............................... 18
Section analytique : 1033/34LAC20mba .................................................................................................................... 18
Objectif ....................................................................................................................................................................... 18
Calendrier : 2013-14 ................................................................................................................................................... 18
COHORTE ECHAM (EUROPE)................................................................................................................................................ 19
Promoteur : ANRS (France, Belgique)......................................................................................................................... 19
Investigateur coordonnateur : Dr Maud Lemoine ...................................................................................................... 19
Financement : HIVERA (www.hivera.eu/) .................................................................................................................. 19
Section analytique : 1037PMG10mba ........................................................................................................................ 19
Objectif ....................................................................................................................................................................... 19
Calendrier : 2013-16 ................................................................................................................................................... 19
ESSAI METAFIB (FRANCE) ................................................................................................................................................... 20
Promoteur : Bristol Myers Squibb .............................................................................................................................. 20
Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc Meynard ................................................................................................. 20
Financement : BMS .................................................................................................................................................... 20
Section analytique : 1340MEY21sas .......................................................................................................................... 20
Objectif ....................................................................................................................................................................... 20
Calendrier : 2013-15 ................................................................................................................................................... 20
ESSAI 4D (FRANCE) ............................................................................................................................................................ 21
Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 21
Investigateur coordonnateur : Pr Christian PERRONNE ............................................................................................. 21
Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 21
Section analytique : 1085 LAN10mba ........................................................................................................................ 21
Objectif ....................................................................................................................................................................... 21
Calendrier : 2014-16 ................................................................................................................................................... 21
DEPARTEMENT DE FORMATION ..................................................................................................................................22
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 22
9EMES RENCONTRES NORD-SUD .............................................................................................................................................. 23
Promoteur : IMEA, ESTHER & IRD .............................................................................................................................. 23
Coordonateur : Pr. Pierre Marie Girard ...................................................................................................................... 23
Financement : Gilead, Janssen, Abbott & Bristol-Myers Squibb et ViiV ..................................................................... 23
Section analytique : 7421/22/23PMG20mba ............................................................................................................. 23
CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES PVVIH AU SENEGAL ET AU BENIN ....................................................................... 29
Promoteur : GIP ESTHER............................................................................................................................................. 29
Coordonnateur : Pr Pierre Marie Girard ..................................................................................................................... 29
Financement : GIP ESTHER ......................................................................................................................................... 29
Section analytique : 7418PMG50mba ........................................................................................................................ 29
Objectif ....................................................................................................................................................................... 29
PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL............................................................................................................... 30
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Promoteur : GIP ESTHER............................................................................................................................................. 30
Coordonnateur : Pr Olivier Bouchaud......................................................................................................................... 30
Financement : ESTHER ............................................................................................................................................... 30
Section analytique : 7459/61/62BOU50mba ............................................................................................................. 30
Objectif ....................................................................................................................................................................... 30
SEMINAIRE DES VOYAGES ...................................................................................................................................................... 31
Promoteur : SMV ........................................................................................................................................................ 31
Coordonnateur : Olivier Bouchaud ............................................................................................................................. 31
Financement : inscriptions ......................................................................................................................................... 31
Section analytique : 1062BOU53mba ........................................................................................................................ 31
DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE ....................................................................................................32
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 32
ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE ......................................................................................................................................... 33
Activités BioPanel (France) ......................................................................................................................................... 33
Surveillance des pathogènes par spectrométrie de masse Plex-ID (France) .............................................................. 34
Detection des pathogènes par spectrométrie de masse IRIDICA (France) ................................................................. 34
Etude Radical (Europe) ............................................................................................................................................... 34
Detection des CMV par PCR (France) ......................................................................................................................... 35
Analyses Post-Kalesolo (France) ................................................................................................................................. 36
MecaMO (France) ...................................................................................................................................................... 35
ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE .................................................................................................................................. 37
Etude échappement immunitaire bactérien (France) ................................................................................................ 37
Efficacité chez l’animal du ceftobiprole et de la rifampicine (France) ........................................................................ 38
Etude EVERGREEN (France) ........................................................................................................................................ 38
ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE - MYCOLOGIE ................................................................................................................ 40
Centre National de Référence du paludisme (France) ................................................................................................ 40
Résistance de P.falciparum à l’atovaquone-proguanil (France)................................................................................. 44
Aero-biocontamination fongique (France) ................................................................................................................. 45
Formation continue de techniciens de laboratoire (France) ...................................................................................... 46
DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES .......................................................................................47
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 47
Partenariat Sida/Hépatites (Brésil) ............................................................................................................................ 48
Coordination VIH hépatites Outre-Mer (France) ........................................................................................................ 50
Etude mucoviscidose (France) .................................................................................................................................... 52
DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES .........................................................................................................................54
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 54
Conception Formation Interactive Multimedia PEC fièvres Paramédicaux (Gabon) ................................................. 55
Conception Formation Interactive Multimedia PEC fièvres Paludisme (Afrique) ....................................................... 55
Montage Etude hépatite B Vientiane (Laos) .............................................................................................................. 60
Montage Essai LAMIDOL (France) .............................................................................................................................. 61
Montage Essai TAC- hepatite C (Afrique) ................................................................................................................... 62
Montage Essai MODERATO (Afrique) ........................................................................................................................ 64
Montage Essai PHACO (France) ................................................................................................................................. 65
Essai Matthis (France) ................................................................................................................................................ 66
Etude ancillaire Reflate-TB (France) ........................................................................................................................... 67
Chirurgie Palliative au Bénin (Afrique) ...................................................................................................................... 67
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ORGANIGRAMME
Directoire
Pr. Jacques Le Bras, UMR 216, IRD-Univ. Paris V-Sorbonne Paris Cité, Président du Directoire
Dr Roland Landman, Président de la SAS IMEA Consulting, Directeur du Département de Recherche Clinique
Pr. Olivier Bouchaud, Univ. Paris XIII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du Département de Formation
Pr. Marc Brodin, Univ. Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du département de Santé Publique
Pr. Serge Paul Eholié, Univ. Abidjan, Directeur de la recherche en PED
Conseil de Surveillance
Pr. Pierre Marie Girard, UMR 707, INSERM-Univ. Paris VI-UPMC, Président du Conseil de Surveillance
Mme. ou M. le Ministre de la Santé, des Affaires sociales, de la Solidarité et de la Famille de la République du
Gabon
Mme. ou M. l'Ambassadeur de la République du Gabon en France
Mme. ou M. le Ministre français des Affaires étrangères et européennes
Mme. ou M. le Ministre français de l'Intérieur, de l'Outre-Mer et des Collectivités territoriales
Mme. ou M. le Ministre français de la Santé, de la Jeunesse et des Sports
Mme. ou M. le Secrétaire Général de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Pr. Eric Delaporte, UMI 233, IRD-Univ. Montpellier-UCAD Dakar-Univ.Yaoundé,
Pr. Patrick Yeni, Université Paris VII, Maladies Infectieuses et Tropicales
M. Jean-Michel Debrat, Conseiller financier, Agence française de Développement
Pr. Jean-Pierre Coulaud, Président de l'association "Les amis de l'IMEA"
Conseil Scientifique
Pr. François Simon, UMR 941 INSERM-Univ. Paris VII, Hôpital Saint-Louis, Président du Conseil scientifique
Pr. Michel Cot, UMR 216, IRD-Univ. Paris V, Paris
Pr. Moïse Desvarieux, UMR 707, INSERM-Univ. Paris VI, Paris
Pr. Arnaud Fontanet, Institut Pasteur, Paris
Pr. Maryvonne Kombila, Faculté de Médecine de Libreville, Gabon
Pr. Eric Pichard, Faculté de Médecine d'Angers
Cellule de Gestion et de Recherche Clinique
Mme. Béatrice Gadaleta, Assistante de Direction, Tél. +33 (0)1 40 25 69 58 - Fax +33 (0)1 40 25 63 63, Mel.
[email protected]
Mme. Hayette Rougier, Assistant de Recherches Cliniques – Chef de Projets, Mel. [email protected]
Mme. Aïda Benalycherif, Assistant de Recherches Cliniques, Mel. [email protected]
Mme. Karine Amat, Assistant de Recherches Cliniques, Mel. [email protected]
M. Babacar Sylla, Assistant de Recherches Cliniques, Mel. [email protected]
Départements
Recherche Clinique (Dr Roland Landman)
Formation (Pr Olivier Bouchaud)
Microbiologie de référence (Pr François Simon)
Santé Publique et Sciences Sociales (Pr Marc Brodin)
Projets Pilotes (Pr J Le Bras)
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PRESENTATION DES ACTIVITES
L'IMEA est une Fondation internationale, reconnue d’utilité publique, qui développe des programmes de
formation et de recherche appliquées aux grandes endémies sévissant dans les pays aux ressources limitées,
particulièrement en Afrique francophone.
Depuis 1968, son directoire identifie des
questions de santé prioritaires nécessitant une
recherche médicale dont le bénéfice est
mesurable à court terme. Ses partenaires sont
des experts et des agences de moyens qui
connaissent ses capacités à mettre rapidement
en œuvre des projets de taille moyenne avec
une grande exigence de qualité, et une
structure décisionnelle courte et réactive.
L’IMEA, au fil des années, a constitué un réseau
de compétences et l’a renforcé par des actions
de formation. Son équipe de prévention des maladies transmissibles s’est autonomisée, dans les années 90, pour
former l’InVS. L’IMEA dispose au CHU Bichat Claude Bernard de 900 m2 de bureaux et laboratoires. Ses acteurs sont
bénévoles et s’appuient sur cinq permanents : une assistante de direction et quatre assistants de recherche clinique. La
Fondation recrute chaque année 10 à 20 médecins ou scientifiques pour la durée du projet. Les projets sont financés
par des agences de recherche, l’industrie du médicament et des dispositifs médicaux ou des dons. La pertinence des
programmes financés directement par la Fondation est soumise à un Conseil Scientifique indépendant du directoire.
La gestion des projets est assurée par une assistante de direction qui est aidée, depuis juillet 2014, d’un
comptable mis à disposition par l’agence d’expertise comptable. Le suivi des projets est sous le contrôle du Directeur de
l’IMEA (subventions publiques, notées MBA dans les sections analytiques) ou du Directeur de sa filiale IMEA Consulting
(prestations, notées SAS dans les sections analytiques).
Le Département de recherches Cliniques, coordonné par le Dr. Roland Landman, a
poursuivi la réalisation de 12 études cliniques et a ouvert une nouvelle étude. Les 13
projets sont liés au VIH-SIDA, quatre études sont réalisées en Afrique, neuf en Europe.
L’IMEA a recruté et mis à la disposition de l’ANRS trois médecins pour animer ses
programmes en Côte d’Ivoire, au Sénégal et au Viêt-Nam (rapports sur le site ANRS).
Le Département de Formation, coordonné par le Pr. Olivier Bouchaud, a organisé les 9è
rencontres Nord-Sud consacrées au VIH-SIDA « au-delà des chiffres », il a assuré la gestion
de deux programmes de compagnonnage d’équipes de soins Nord et Sud ESTHERExpertise France (formation, organisation de la prise en charge de patients et évaluation)
au Burundi et au Bénin. Il a animé un séminaire de médecine des voyages.
Le Département de Microbiologie de Référence, coordonné par le Pr. François Simon, a
poursuivi la réalisation d’un projet de contrôle de qualité en virologie et a initié cinq
évaluations de nouvelles approches diagnostiques. En bactériologie, une étude est en
cours, une se termine et une s’est engagée en 2014 avec l’ANSM. Le Centre National de
Référence du paludisme, qui analyse plus d’un millier de souches par an de Plasmodium reste le seul
utilisateur, en 2014, des laboratoires de la Fondation. Une recherche sur l’aéro-contamination fongique se
poursuit.
Le Département de Santé Publique et Sciences Sociales, coordonné par le Pr. Marc
Brodin, a pris en charge, pour l’ANRS, l’organisation d’échanges franco-brésiliens sur la
prévention du SIDA et des hépatites et celle d’un séminaire sur ce même thème aux
Antilles-Guyane. Une étude sur la mucoviscidose en France est rattachée à ce
département.
Le Département des Projets Pilotes, coordonné par le Pr Jacques Le Bras, décrit pour la
première fois l’activité prospective de l’IMEA. Ce département a assuré, sans financement
externe, le montage de cinq propositions d’essais cliniques, l’amorçage de trois projets
médicaux et a construit deux programmes de formation multimédia numériques. Quatre
projets sont liés au VIH, deux aux hépatites, deux aux fièvres, un au VIH + tuberculose, un à la chirurgie.
Dans un contexte économique difficile, la Fondation et sa filiale SAS ont constaté en 2014 une
diminution des financements externes. Un niveau élevé d’activité est cependant maintenu, en partie par
l’investissement de la Fondation dans des projets pilotes.
Pr Jacques Le Bras
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DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT
Responsable : Dr Roland LANDMAN
Coordonnateurs : Mme Aïda BENALYCHERIF/Mme Karine AMAT/M. Babacar SYLLA
L’équipe a pour mission de mettre en place des essais thérapeutiques en France et en Afrique en partenariat
avec les institutions type ANRS, NIH, industrie pharmaceutique, Sidaction et des projets de recherche
propres à l’IMEA.
Elle assure un rôle de promotion et d’organisation des projets.
La coordination intervient alors à plusieurs niveaux, à savoir :
 finalisation de la rédaction du protocole,
 budgétisation,
 création des cahiers de suivis patients,
 prise de contact avec les centres investigateurs potentiels (directeurs des hôpitaux et
investigateurs),
 procédures administratives (CCP, CNIL, ANSM, CCTIR, CNOM …),
 intervention du chef de projet pour le financement et la rédaction des contrats avec les partenaires,
 mise en place des essais dans les différents centres investigateurs,
 organisation de réunions d’investigateurs, rédaction de newsletters,
 monitoring, échanges réguliers avec les investigateurs durant l’essai,
 analyse des résultats,
 articulation avec les différents intervenants de l’essai (cliniciens, pharmacologues, virologues,
méthodologistes, etc.)
Par ailleurs, les acteurs de la recherche clinique sont amenés à présenter les essais et les résultats dans des
articles, posters et communications orales lors de différents congrès ou conférences internationaux et
nationaux. Nous apportons une aide à la rédaction et à la soumission des résultats.
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ESSAI DREAM (FRANCE)
Titre : Essai clinique comparant l’efficacité et la tolérance de deux stratégies
thérapeutiques de maintenance : monothérapie par lopinavir/ritonavir ou trithérapie en
comprimé unique quotidien par éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir chez des patients
infectés par le VIH-1 ayant une mesure de l’ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL.
PROMOTEUR : ANRS
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR JEAN-LUC MEYNARDHôpital St Antoine-SMIT- Paris
Responsable scientifique : Dr Roland Landman
FINANCEMENT : ANRS, ABBOTT
SECTION ANALYTIQUE : 1082/83LAN10/20MBA
OBJECTIF
Comparer l’efficacité propre de deux stratégies thérapeutiques de maintenance sur une durée de 2
ans : une monothérapie par lopinavir/ritonavir ou une trithérapie fixée par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
chez des patients infectés par le VIH-1 dont la mesure d’ARN VIH-1 plasmatique est inférieure à 50
copies/mL.
•Objectifs secondaires :
1) Comparer les deux groupes de S00 à S96 sur la réponse virologique et sa durabilité à un seuil de 50 et de
400 cp/mL, l’évolution des lymphocytes T CD4+, la tolérance clinique et biologique, la survenue d’un ARN
VIH-1 plasmatique ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures et de mutations de résistance du VIH-1 en cas d’ARN
VIH-1 ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures, la proportion de patients présentant un syndrome
lipodystrophique ou un syndrome métabolique, l’observance mesurée par auto-questionnaire, l’évolution de
la qualité de vie, la prévalence des déficits cognitifs légers et des troubles cognitifs modérés, le coût des
traitements et de la surveillance ;
2) Etudier les déterminants de la durabilité de la réponse virologique en fonction des principales
caractéristiques immuno-virologiques avant l’instauration du premier traitement antirétroviral et au
moment de l’instauration du traitement de l’essai ;
3) Etudier les relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie et/ou pharmacogénétique en
fonction des résultats de l’essai (fera l’objet de sous-études éventuelles).
• Traitements de l’essai :
Groupe 1 : Lopinavir/ritonavir à la posologie de 800/200 mg/jour, soit 4 comprimés en 2 prises par jour, par
voie orale, pendant 98 semaines
Groupe 2 : éfavirenz/emtricitabine/ténofovir à la posologie de 600/200/245 mg/jour respectivement, soit 1
comprimé en 1 prise par jour, par voie orale, pendant 98 semaines
• Taille prévue de l’essai :
420 patients, soit 210 dans chaque groupe. Recrutés dans 42 centres entre le 12 novembre 2009 et le 30
juin 2011. Le dernier suivi du dernier patient a eu lieu en juillet 2013.
Le gel de la base a été fait le 20 novembre 2014.
Une assemblée générale de présentation des résultats est prévue pour le premier trimestre 2015.
La fermeture de l’ensemble des centres s’organisera dans l’année 2015.
Un abstract a été présenté
au 20th international AIDS conférence Melbourne Juillet 2014
L’article princeps est en cours d’écriture.
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ETUDE VARBVA (AFRIQUE)
Titre : Etude de la variabilité génétique de l’HBV et co-infection par le VIH
L’accès aux antirétroviraux des patients infectés par le VIH dans les pays du sud est associé à
l’émergence de co-morbidités, en particulier chroniques, en premier lieu l’hépatite B chronique, cause
d’hépatotoxicité. Les recommandations préconisent de traiter les patients co-infectés VIH-VHB par des
antirétroviraux ayant une activité anti VIH et anti VHB comme la lamivudine. Cependant, l’échappement
virologique est quasi constant après quelques années d’exposition par apparition de mutations sur le gène
pol, plus fréquent et plus rapide chez les patients co-infectés VIH-VHB. Dans les pays du sud à forte endémie
VIH-VHB dans lesquels les patients sont en général traités à un stade d’immunodépression avancée, l’impact
clinique et de santé publique de l’émergence de souches VHB mutées n’est pas connu.
PROMOTEUR : ANRS
INVESTIGATEURS COORDONATEURS : DR KARINE LACOMBE, DR RAOUL MOH
UMR-S707 INSERM-UPMC, Paris, France, SMIT, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France (responsable scientifique Pr PM
Girard) & Programme PAC-CI, SMIT, CHU de Treichville, Abidjan, Côte d’Ivoire
Coordinateurs virologiques Prs Fabien Zoulim et Paul Dény, Inserm U1052 Hépatologie, Hospices Civils de Lyon, France
(responsable Pr Zoulim) ; coordinateur biostatistique Anders Boyd, UMR-S707
FINANCEMENT : ANRS12-240 IMEA
SECTION ANALYTIQUE : 1032LACMBA
OBJECTIF ET RÉSULTATS FINAUX
Etude de l’impact des antirétroviraux sur la variabilité génétique du virus de l’hépatite B (VHB), dont
l’émergence de mutations des gènes pol, S et C, dans un contexte de haute endémie de co-infection VIH-VHB
Les 201 patients étudiés ont une sérologie qui confirme une infection chronique par le VHB (ceux qui
avaient une sérologie AgHBs négative ont eu un test de sérologie Anti-HBc II Architect, Abbott). Ensuite,
nous avons regardé le profil de réplication du VHB au cours de suivi chez 27 patients AgHBs négatifs, stratifié
par le statut AcHBc pour identifier les patients ayant une infection VHB occulte. Parmi ces patients, 22
(81,5%) avaient une sérologie anti-HBcAb positive (qui indique l’exposition par le virus VHB) dont13 (59.1%)
pourrait être classés comme une infection « occulte », pourtant les charges virales du VHB fluctuaient au
cours de suivis pour tous ces patients. Pour les 5 patients ayant les sérologies AgHBs et anti-HBc Ac
négatives, 2 avaient une charge virale détectable (mais très faible : 226-320 copies/mL) au moins une fois
lors de suivi. Une vérification de ces résultats par PCR a pu être faite pour un patient (ayant une charge
virale à 320 copies/mL) et a montré un résultat négatif . Au total, il y avait 84 et 86 patients respectivement
sous un traitement antirétroviral associé à la LAM et TDF, en majorité des femmes d’âge médian 35 ans.
Nous avons contesté qu’il n’y ait pas de grandes différences significatives entre les deux études, sauf au
niveau du stade OMS, le taux de CD4+ et le type de patients. Le suivi médian était à 35,5 mois (IQR : 24,236,5). Chez les patients ayant une charge virale du VHB détectable à l’inclusion (N=129), nous avons ainsi
étudié la probabilité cumulée d’atteindre une charge virale du VHB indétectable entre les deux groups de
traitement. Puisque l’étude de Trivacan avait eu plusieurs bras de traitement différents, nous avons stratifié
par le bras de randomisation chez les patients traités par la lamivudine : (i) randomisé au bras de traitement
en continue (Cont), (ii) randomisé au bras de traitement avec des interruptions basées sur le taux de CD4+
(Adapted), (iii) randomisé au bras de traitement avec des interruptions fixes (4 mois sous traitements et 2
mois sans traitements, Fixed) et (iv) patients non randomisés au traitement en continue parce qu’ils n’ont
pas atteint les critères de jugement (Non-rand).
Nous avons caractérisé les profils de réplication du VHB au cours de suivi en utilisant la classification
d’une analyse précédente. En fonction de la dernière visite de suivi, les patients avaient soit une charge
virale du VHB détectable ou soit indétectable (<12 IU/mL). Parmi les patients qui ont eu une charge virale
indétectable, les patients ont été classés dans deux sous-groupes : réponse virologique stabilisée (ont atteint
une charge virale VHB indétectable et sont restés indétectable jusqu’à la fin de suivi) ou virémie persistante
temporaire (ont atteint une charge virale du VHB indétectable et ont eu une période brève de la réplication
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détectable au cours de suivi). Parmi les patients qui ont eu une charge virale détectable, les patients ont
également été classés dans deux sous-groupes : virémie persistante à bas-niveau (charge virale du VHB entre
12-105 copies/mL) ou virémie persistante à haut-niveau (la charge virale du VHB >105 copies/mL). Enfin,
deux raisons sont possibles pour expliquer la virémie persistante à haut-niveau : soit une non-réponse aux
traitements (les patients n’ont jamais eu une charge virale du VHB supérieure à 105 copies/mL), soit une
reprise de réplication. Nous avons regardé les mutations du VHB en fonction de ces profils de réplication.
Parmi les patients avec les séquences disponibles à l’inclusion de l’étude (N=49), les changements des acides
aminés, reconnues pour leur association avec la pression sélective immunitaire ou par les antiviraux, ont été
trouvé aux positions sur le gène S sP120A/L/T (n=3) et sE164G/V (n=6). A la fin des suivis, aucune mutation
incidente n’a été trouvée aux positions s120, s145, s164 ou s195 chez les patients ayant un profil de
réplication VHB de virémie persistante à bas-niveau (N=9/28 avec les séquences disponibles). Nous avons
identifiés deux patients ayant un profil de réplication VHB de virémie persistante à haut-niveau (N=10/11
avec les séquences disponibles) qui ont eu une mutation incidente sE164D+sI195M lors de traitement par la
LAM. Aucune mutation n’a été observée aux positions s120, s145, s164 ou s195 parmi les patients traités
par TDF avec le même profil de réplication.
Chez les patients ayant une sérologie positive de l’Ag HBe (N=33), le taux médian de cet Ag au départ
était plus bas que celui d’autres études dans les pays industrialisés. Au cours de traitement, nous avons
observé une décroissance de la qHBeAg quel que soit le traitement anti-VHB associé à l’ART. Pour tous les
patients (N=161), le taux médian de la qHBsAg à l’inclusion représente un niveau associé à un stade
chronique de l’hépatite B inactif selon les études publiées. Aucune différence n’a été trouvée entre l’ART
associé à la LAM ou le TDF. Au total, 14/33 (42,4%) patients ayant une sérologie positive de l’Ag HBe ont
perdu cet antigène au cours de traitement soit par baisse rapide au cours de la 1ère année de traitement, soit
du fait d’un niveau très bas au départ. Parmi tous les patients, 10/161 (6,2%) patients ont perdu l’antigène
HBs au cours de suivi (basse au départ ou en décroissance rapide à l’initiation des antirétroviraux) Un
patient ayant perdu l’antigène HBs n’a pas eu une quantification stable au cours des premiers 12 mois,
suggérant que la décroissance n’est pas forcément rapide au début du traitement.
Ensuite, nous avons comparé plusieurs facteurs cliniques, immunologiques et virologiques entre les
patients ayant perdu l’antigène HBe versus les patients restant positifs. La valeur initiale de l’antigène HBs
était le seul facteur qui était significatif (analyse univariée), signalant l’importance du stade d’infection
chronique au VHB en tant que prédicteur de la perte de l’Ag HBe. Nous avons fait les mêmes analyses en
comparant les patients ayant perdu l’antigène HBs versus ceux qui sont restés Ag HBs positifs lors du
traitement. Le statut AgHBe positif, l’âge élevé, l’indice de masse corporelle diminuée et la qHBsAg très
basse ont été tous associés aux patients ayant perdu l’antigène HBs. Aucun facteur lié au VIH n’a été associé
à ce critère de jugement, mais les patients dans cette cohorte n’étaient pas sévèrement immunodéprimés.
Nous avons essayé de catégoriser chaque patient selon les phases d’infection VHB données par les
recommandations européennes (EASL). La plupart de patients avait une infection chronique (n=43). Nous
avons voulu ainsi stratifier les patients par leur charge virale du VHB afin d’établir en quelque sort l’infection
hépatite B chronique « active » (une charge virale >105 copies/mL au cours de suivi) versus « inactive » (une
charge virale toujours <105 copies/mL au cours de suivi).
En ce qui concerne les séquences du VHB, aucune mutation sur le gène S aux codons s120, s145,
s164 ou s195 n’a été trouvée. Il est important de souligner qu’aucune mutation à la résistance par la LAM
n’est apparue lors de suivi (six patients ont eu un séquençage complet au cours de suivi). Parmi ces patients,
il est évident que la charge virale du VHB pourrait changer drastiquement au cours de l’histoire naturelle de
l’infection par le VHB. De plus, les mutations majoritaires qui appariassent au cours de suivi pourraient
également changer. Ces données suggèrent que l’infection par le VHB en Afrique pourrait être très
dynamique, mais sans le développement de mutations à la résistance aux antiviraux VHB.
Publications :
Boyd A, Moh R, Gabillard D, Le Carrou J, Danel C, Anglaret X, Eholie SP, Maylin S, Delaugerre C, Zoulim F, Girard PM,
Lacombe K. Low risk of lamivudine-resistant hepatitis B virus and hepatic flares in treated HIV-HBV co-infected patients from Côte
d’Ivoire [under review, AIDS] et 2 communications à Montpellier (avril 2014) et Boston (march 2014)
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ETUDE ORIVAO (FRANCE)
Titre : Réponse Immuno-virologique aux antirétroviraux des patients infectés par un VIH-O
L’infection à VIH-O est essentiellement retrouvée au Cameroun, où elle représente
actuellement 1% des infections à VIH. Du fait de la rareté des données cliniques, l'histoire naturelle des
infections par VIH-O et leur prise en charge thérapeutique restent largement méconnues. De même, aucun
algorithme d’interprétation génotypique de résistance n’est élaboré spécifiquement pour ces variants.
PROMOTEUR : CHU DE ROUEN
INVESTIGATEUR-COORDONATEUR : PR JEAN-CHRISTOPHE PLANTIER
CHU et Université de Rouen
FINANCEMENT : SIDACTION
SECTION ANALYTIQUE : 1435/36PLA50MBA
OBJECTIF
ORIVAO est une étude observationnelle non comparative, multicentrique concernant 47 centres situés dans
toute la France.
L’objectif principal est de mesurer la réponse immuno-virologique et la durée du succès thérapeutique, chez
tous les patients infectés par le VIH-1 groupe O (VIH-O) identifiés en France.
Les objectifs secondaires sont de décrire mutations de résistances sélectionnées lors de l’échec et d’analyser
la réponse virologique en fonction de la diversité génétique des variants.
Tous les patients identifiés VIH-O suivis en France, qui n’ont pas manifesté d’opposition ont été inclus, quelle
que soit l’ancienneté du diagnostic.
Voir rapport 2013 pour la méthodologie.
Etat d’avancement du projet
Toutes les données de suivi immuno-virologique et thérapeutique ont été recueillies, de façon rétrospective
pour les données concernant un suivi antérieur à l’inclusion et de façon prospective pour les patients qui
étaient toujours suivis au moment de leur inclusion dans l’étude.
Au 1er mai 2014, 101 patients étaient inclus dans l’étude, 65% sont de sexe féminin, 72% sont d’origine
Camerounaise, les circonstances de contamination étaient hétérosexuelle dans 82% des cas, au moment du
diagnostic, 12% des patients étaient classés C selon la classification CDC enfin, 74 étaient toujours suivis au
moment de l’inclusion dans l’étude.
Les analyses des données recueillies entre avril 2012 et Avril 2014 sont en cours, et conformément au nouvel
amendement, le recueil des données se poursuivra dans le cadre de l’étude jusqu’en Avril 2017.
Publications
Characteristics of patients recently infected with HIV-1 non-B subtypes in France: a nested study within the mandatory notification
Brand D, Moreau A, Cazein F, Lot F, Pillonel J, Brunet S, Thierry D, Le Vu S,
Plantier JC, Semaille C, Barin F. J Clin Microbiol. 2014 Nov;52(11):4010-6. doi: 10.1128/JCM.01141-14.
Epub 2014 Sep 17.
system for new HIV diagnoses.
HIV-1 group O integrase displays lower enzymatic efficiency and higher susceptibility to raltegravir than HIV-1 group M subtype B
Depatureaux A, Quashie PK, Mesplède T, Han Y, Koubi H, Plantier JC, Oliveira M, Moisi D,
Brenner B, Wainberg MA.
integrase.
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7141-50. doi: 10.1128/AAC.03819-14. Epub 2014 Sep 15.
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ESSAI DYNA M-O (AFRIQUE)
Titre : Diversité moléculaire de VIH-1 gr-O et prise en charge thérapeutique au Cameroun
PROMOTEUR : ANRS
INVESTIGATEURS COORDONATEURS : DR CHARLES KOUANFACK, PR JEAN-CHRISTOPHE PLANTIER,
Hôp Central Yaoundé, CHU Rouen.
Partenaires :
Cameroun :
Centre Pasteur du Cameroun : Service de virologie
IMPM/IRD : Laboratoire de virologie
Hôpital Central
Hôpital de la CNPS
Hôpital Militaire de Yaoundé
Hôpital baptiste d’Etoug-Ebé
France :
CHU de Rouen : Service de virologie
Institut pasteur de Paris : Unité d’épidémiologie des maladies émergentes
IRD Montpellier : UMR 145
Hôpital Saint Louis : Service de microbiologie
FINANCEMENT : ANRS12168
SECTION ANALYTIQUE : 1429PLAMBA
OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
L’objectif principal de l’étude est de comparer sur une période de 24 mois les réponses cliniques,
virologiques et immunologiques à un traitement par Duovir® (AZT+3TC génériques) + Aluvia® (LOPINAVIR +
RITONAVIR thermorésistant) de patients naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par un VIH-O et
appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe, le taux d’hémoglobine et le statut VHB à des patients naïfs
infectés par un VIH-M. Pour les sujets anémiés (taux d’hémoglobine < 8 g/l) et pour les sujets co-infectés
HIV-HBV, l’AZT est remplacée par le TDF.
Les objectifs secondaires sont de caractériser les réponses au traitement des souches VIH-O en
fonction de leurs positions phylogénétiques et de leurs profils de résistance naturelle avant traitement et de
comparer les cinétiques d’apparition des résistances lors du traitement entre VIH-O et VIH-M.
Méthodologie :
Il s’agit d’une étude non randomisée, sans insu sur les traitements, avec suivi standardisé comparant deux
groupes parallèles de patients déséquilibrés 1:2 pour VIH-1/O et VIH-1/M appariés sur la classe d’âge, de
CD4, le sexe, le taux d’hémoglobine et le statut VHB. Tous les patients sont suivis sur 24 mois.
Etat d’avancement du projet
Les inclusions ont pris fin en novembre 2013. 47 patients VIH-1/O ont été inclus et appariés à 94 patients
VIH-1/M. En décembre 2014, 53 patients VIH-1/M ont fini leur suivi de 24 mois et 30 patients VIH-1/O ont
passé la visite M24. Ces derniers sont toujours suivis dans l’étude, du fait de la décision, validée par le
comité d'éthique, de prolonger leur suivi jusqu'à la fin de l’étude (Novembre 2015).
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ESSAI DATA (FRANCE)
Titre : Etude de phase IV évaluant à 48 semaines l’efficacité et la tolérance de l’association
atazanavir/ritonavir ou du darunavir/ritonavir avec le ténofovir et l’emtricitabine chez des
patients infectés par le VIH ayant moins de 200 CD4/µL et naïfs de traitement antirétroviral.
PROMOTEUR : IMEA
INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : DR LAURENCE SLAMA, DR ROLAND LANDMAN
Hôpital TENON, Maladies Infectieuses et Tropicales, 4, rue de la Chine 75020 PARIS
IMEA, C.H.U. Bichat – Claude Bernard - 46 rue Henri Huchard 75018 PARIS
FINANCEMENT : BMS
SECTION ANALYTIQUE : 1083LANSAS
OBJECTIF
Evaluer (multicentrique, randomisée, en ouvert) chez des patients infectés par le VIH-1 ayant un taux de CD4 <
200/µL et naïfs de traitement antirétroviral, l’efficacité virologique définie comme une charge virale VIH1<50 copies/ml à 48 sem. et la tolérance de deux combinaisons d’antirétroviraux comportant atazanavir/r
(ATZ/r, 300/100 mg) ou darunavir /r (DRV/r, 800/100 mg) en une prise par jour en association fixe de deux
analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Principaux objectifs secondaires :
- évaluer 1) la proportion de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml à S24 ; 2) la proportion de
patients en échec virologique, l’échec étant défini par une charge virale supérieure à 50 copies/ml, confirmée par un
deuxième prélèvement espacé d’au moins quatorze jours à compter de S24 de traitement ;
- évaluer la réponse immunologique par une mesure standard du taux de lymphocyte CD4, différentiation et activation
des lymphocytes à S-4, S2, S4, S12, S24 et S48 ; 3) les concentrations plasmatiques résiduelles (Cmin) des ARVs à S4, S24
et S48 ; 4) les concentrations des antirétroviraux dans le liquide séminal à S4 et S48, évaluer les paramètres glucidolipidiques ; 5) la tolérance clinique et biologique de chaque bras de traitement ; 6) l’observance aux traitements à S2,
S24 et S48 ;
- quantifier la charge virale VIH dans le liquide séminal à S0, S4 et S48 ;
- décrire 1) la corrélation entre Cmin d’ATV et DRV et la réponse virologique dans le plasma et le liquide séminal à S4 et
S48; 2) les comportements sexuels (sous étude comportementale) à S0, S24 et S48 ;
- déterminer les fractions libres et totales de l’ATV et du DRV dans le plasma et dans le liquide séminal ;
- comparer la diffusion des analogues nucléos(t)idiques dans le liquide séminal ;
- étudier la relation entre l’évolution de la bilirubinémie et les Cmin plasmatiques d’ATV.
Traitements de l’essai :
Groupe 1 : ATV + TDF/FTC (ou Abacavir/Lamivudine, [ABC/3TC], en cas de contre-indication au TDF/FTC)
l’atazanavir/ritonavir à la posologie de 300/100mg/jour et TDF/FTC à la posologie de 245 /200 mg jour, soit 3
comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas
Groupe 2 : DRV+ TDF/FTC (ou ABC/3TC en cas de contre-indication au TDF/FTC)
darunavir/ritonavir à la posologie de 800/100mg/jour et TDF/FTC à la
posologie de 245 /200 mg jour, soit 4
comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas
Critère principal de jugement
Proportion de patients ayant une charge virale VIH-1 < 50 copies/µl à la semaine 48 de traitement.
Nombre de sujets inclus 120 patient
Les inclusions ont été réalisées dans 32 centres entre mars 2011 et janvier 2013 avec 120 patients
inclus dans l’étude principale et 12 patients dans la sous-étude sperme. La sous-étude immuno a inclus la
totalité des patients attendus soit 31 patients. Le dernier conseil scientifique a eu lieu le 31 janvier 2014.
Tous les patients ont terminé l’essai depuis janvier 2014. Le monitoring des données a été finalisé en 2014.
Les plasmathèques ont été rapatriés vers l’hôpital Bichat pour les dosages pharmacologiques. L’analyse
finale est en cours et la fermeture des centres va s’organiser courant 2015. L’article est en cours d’écriture.
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ESSAI OLE (EUROPE)
Titre : essai clinique contrôlé, ouvert et randomisé de 48 semaines comparant la tolérance et la
durabilité de la suppression virologique chez des patients infectés par le VIH sous trithérapie par
LPV/r, 3TC ou FTC et un INTI, randomisés dans l’un des groupes suivants : poursuite du tt par LPV/r
+ 3TC/FTC + INTI ou simplification par bithérapie LPV/r + 3TC.
PROMOTEUR: FCRB, BARCELONA
Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica – CIF : G59319681 - C/ Villarroel, 170 -Barcelone 08036
INVESTIGATEURS COORDONNATEURS: DR JOSEP MARIA GATELL ARTIGAS DR JOSÉ RAMÓN ARRIBAS
Hospital Clínic de Barcelone, Hospital Universitário La Paz
Investigateur-coordinateur France : Karine Amat/ Dr. Roland Landman
FINANCEMENT : ABBOTT
SECTION ANALYTIQUE : 1084LANSAS
OBJECTIF
Objectif principal : démontrer que l’efficacité clinique de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de
contrôle (trithérapie) dans le cadre d’un traitement de 48 semaines chez des patients infectés par le VIH
ayant une charge virale (ARN VIH) inférieure aux seuils de détection (toujours <50 copies/ml).
Objectifs secondaires: 1) démontrer que l’activité antivirale de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de
contrôle (trithérapie) après 48 semaines de traitement, 2) démontrer que la tolérance et la sécurité de la bithérapie
sont supérieures à celles du bras de contrôle.
Schéma et durée de l’étude : essai clinique randomisé, multicentrique, international, de phase III,
prospectif, avec administration aléatoire, sans insu sur le traitement, en deux groupes parallèles. La phase
de traitement est de 48 semaines. La durée totale de l’étude est d’environ 72 semaines. La phase d’inclusion
est de 24 semaines et celle de suivi, de 48 semaines.
Population à l’étude et nombre total de patients : l’étude est menée chez des patients infectés par le
VIH-1 en situation de suppression virologique. Elle inclut 336 patients au total (dont 50 patients en France),
soit 168 par groupe de traitement.
Critère de jugement principal : proportion de patients sans échec thérapeutique à 48 semaines, défini
par deux mesures consécutives de la charge virale >50 copies/µl à au moins 2 semaines d’intervalle, décès
du patient, développement d’une nouvelle maladie caractéristique du SIDA, patient perdu de vue ou
changement/interruption définitive de l’un des traitements antirétroviraux à l'étude.
Déroulement de l'étude : au total, 336 patients infectés par le VIH-1 sous HAART (traitement
antirétroviral hautement actif) par lopinavir/ritonavir, emtricitabine (FTC) ou lamivudine (3TC) et un INTI
pendant au moins les 2 mois précédant leur randomisation dans la présente étude, ayant une charge virale
de <50 copies/µl pendant au moins les 6 derniers mois, sont inclus dans l’étude. Les patients éligibles sont
répartis de manière aléatoire (1:1) dans l’un des bras suivants :1) poursuite du traitement en cours ; 2)
simplification par une bithérapie associant LPV/r + 3TC. La phase de traitement est de 48 semaines. Les
patients doivent se rendre aux visites de pré-inclusion et de randomisation, ainsi qu’aux visites des
semaines 4,12, 24, 36 et 48, pour effectuer les contrôles et tests indiqués dans le calendrier de l’étude.
En France, 11 centres ont été ouverts (tous actifs), 37 patients ont été randomisés dans l’essai. La fin
des inclusions a été prolongée au 28 février 2013. Au total, 250 patients ont été randomisés entre l’Espagne
et la France. La fin du suivi du dernier patient en mars 2014.Tous les patients français ont terminé l’essai en
avril 2014, finalisation de monitoring en mai 2014. Le rapatriement des échantillons vers l’équipe espagnole
est prévu pour 2015.
- La fermeture des centres va s’organiser courant 2015.
Un poster a été présenté au congrès IAS de Melbourne en juillet 2014.
L’article va être soumis à Lancet Infectious Diseases en Juin 2015(major findings : Dual therapy with lopinavir/ritonavir and lamivudine demonstrated non-inferior therapeutic efficacy and was similarly tolerated compared to triple therapy.
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ESSAI CESAR (FRANCE)
Titre : Essai pilote ouvert multicentrique de l’effet, chez des patients infectés par le VIH
sous traitement antirétroviral efficace CESAR (Crestor En Sus des AntiRétroviraux),
PROMOTEUR : IMEA
INVESTIGATEURS
COORDONATEURS:
PR LAURENCE WEISS, PR PIERRE MARIE GIRARD
FINANCEMENT : SIDACTION
SECTION ANALYTIQUE : 1084LAN50MBA
OBJECTIF
Essai pilote ouvert multicentrique de l’effet, chez des patients infectés par le VIH sous traitement
antirétroviral efficace CESAR (Crestor En Sus des AntiRétroviraux), de l’administration de Rosuvastatine à la
dose de 20 mg/jour durant 3 mois puis suivis 3 mois supplémentaires après arrêt de la Rosuvastatine sur
l’activation lymphocytaire T CD8 mesurée par la proportion de lymphocytes T CD8 qui co-expriment les
marqueurs d’activation CD38 et HLA-DR. Objectifs secondaires : 1) évaluer l’effet de l’administration de
Rosuvastatine sur l’activation lymphocytaire résiduelle T CD4 et T CD8 et sur les principaux biomarqueurs
solubles (CRP US, D-dimères, IL-6 et CD14s) et subcellulaires (microparticules (MP) totales, leucocytaires,
plaquettaires et endothéliales) d’activation des cellules du système immunitaire ou des cellules
endothéliales ; 2) évaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur l’évolution des marqueurs de
sénescence (prélamine A, p53, p21WAF-1, p16INK-4) ; 3) évaluer l’effet de l’administration de rosuvastatine sur
le chiffre de lymphocytes CD4 par microL et sur le rapport CD4/CD8 ; 4) étudier la relation entre activation
du système immunitaire (marqueurs cellulaires et solubles) et réplication résiduelle (ARN-VIH plasmatique
ultrasensible) ; 5) évaluer l’effet de l’administra-tion de Rosuvastatine sur les paramètres lipidiques et la
corrélation entre le taux de HDL cholestérol et le rapport CD4/CD8 ; 6) évaluer la tolérance de la
rosuvastatine à la dose de 20 mg/j.
Nombre de patients : 40 patients sont prévus. La durée d'inclusion est de 6 mois. La durée de participation à
l’étude est de 6 mois, le critère principal de jugement étant évalué à 3 mois. Deux centres investigateurs
(HEGP et St Antoine) participent à cet essai, ouvert en mars 2012, inclusion depuis avril 2012, fin des
inclusions avril 2013. 50 patients ont été inclus dont 45 ont terminé le suivi de l’essai.
Publication
Rosuvastatin is effective to decrease CD8 T-cell activation only in HIV-infected patients with high residual T-cell activation
under ART L WEISS, M F. CHEVALIER, L ASSOUMOU, J-L PAUL, M ALHENC-GELAS, C DIDIER, S TAIBI, MANEA, P CAMPA, P-M
GIRARD, D COSTAGLIOLA and the IMEA 043-CESAR trial working group (submitted AIDS 2015)
Objective(s): Residual chronic immune activation in treated HIV infection is associated with increased morbidity/mortality. The
aim of the trial was to evaluate in patients under antiretroviral therapy (ART) the effect of rosuvastatin on cellular and soluble
markers of immune activation/inflammation, as well as to identify patients who better benefit from statin administration.
Methods: IMEA-043-CESAR was a Phase II open-label pilot trial that enrolled patients under suppressive ART and CD4
<500/mm3. Patients received rosuvastatin (20mg/d) for 3 months. The primary outcome was the variation at week 12 (W12)
in the proportion of CD38+HLA-DR+ CD8 T lymphocytes. Secondary outcomes included evolution of other markers of T-cell
activation and of inflammatory biomarkers between baseline (BL), W12 and W24.
Results: Fifty patients were enrolled; endpoints were available for 43 patients. When considering all patients, the proportion of
CD38+HLA-DR+ CD8 T cells did not significantly decline throughout the follow-up with a median (IQR) percentage decrease of 10.4% (-38.5;+31.9). However, the proportion of CD38+ CD8 T cells significantly decreased at W12 with a median percentage
change of -22.2% (-32.3;+1.4), which was sustained until W24. Principal component analysis allowed identification of 3 groups
of patients based on their baseline activation/inflammation profiles. Interestingly, the proportion of CD38+HLA-DR+, CD38+
and Ki-67+ CD8 T cells significantly decreased only in the particular group of patients with higher baseline CD8 T-cell
activation.
Conclusion: This study shows that combining rosuvastatin with effective ART can result in a sustained decrease in CD8 T-cell
activation and highlights the importance of identifying patients who can benefit from specific immunotherapeutic strategies.
Communiqué à IAS juillet 2014 Melbourne
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ESSAI FLUCOCRYPTO (AFRIQUE)
Titre : Etude pilote d’évaluation d’une prise en charge standardisée de la cryptococcose
méningée chez des patients séropositifs VIH
PROMOTEUR : INSERM-ANRS
INVESTIGATEURS COORDONATEURS : PR OLIVIER BOUCHAUD, PR AKA KAKOU
CHU Avicenne, Service des Maladies Infectieuses, Bobigny
CHU Treichville, Côte d’Ivoire
Investigateurs Dr Christophe Padoin, pharmacologie Avicenne.
Coordinateur général de l’étude Dr Amélie Chabrol, SMI, Hôpital Avicenne
Centre de monitoring et de Gestion : Babacar Sylla, Dr Roland Landman, IMEA
FINANCEMENT : ANRS
SECTION ANALYTIQUE : 7460/64BOUMBA
OBJECTIF
Evaluation d’une pec de la cryptococcose méningée chez des patients VIH+ à ressources limitées par
fluconazole (1600mg/j) + flucytosine (100mg/kg/j) po pendant 2sem, puis consolidation par fluco 800mg/j
pendant 8sem. Le traitement associe des ponctions lombaires évacuatrices standard en cas d’hypertension
intracrânienne et introduction du traitement antirétroviral à J15, sous réserve d’une amélioration clinique.
L’objectif principal de l’étude est d’obtenir un taux de mortalité à 10 semaines < 40%.
Objectifs secondaires :
- déterminer 1) le taux de mortalité en fin de traitement d’induction (J14) et à la fin de l’étude (S24), 2) le
nombre de rechutes pendant toute la durée de l’étude, 3) le nombre de syndromes inflammatoires de
restauration immune (SIRI) pendant toute la durée de l’étude et déterminer des facteurs de risque ;
- évaluer le délai de stérilisation du liquide céphalo-rachidien avec ce traitement ;
- mesurer la concentration des antifongiques utilisés aux différentes phases de traitement, dans le sang et le
LCR des patients, ainsi que celle d’efavirenz à l’état d’équilibre ;
- décrire : 1) la tolérance des traitements testés, 2) la prise en charge de l’hyperpression intracrânienne dans
les deux premières semaines de traitement, 3) la réponse immuno-virologique sous traitement
antirétroviral, 4) la sensibilité des souches au fluconazole en cas d’échec ou de rechute, 5) la sensibilité de
l’antigène cryptocoque par bandelette LFA sur les urines, dans le plasma et dans le LCR, pour le diagnostic de
cryptococcose méningée.
Méthodologie et population de l’essai : voir rapport IMEA 2012
Etude ancillaire : Etude pharmacocinétique de l’efavirenz associé au fluconazole 800 mg/j. N de sujets : 10.
Etat d’avancement en Avril 2014
Il a été décidé en accord avec l’ANRS de fermer le centre de Burundi (faible taux de recrutement) pour ouvrir
le centre de Côte d’Ivoire dont l’investigateur principal est le Pr Aka Kakou et le médecin d’étude clinique est
le Dr Adama Doumbia . Etant donné la différence de coûts entre ces deux pays, le budget a été revu à la
hausse et accepté par l’ANRS. Le nombre de patients à inclure a été revu à 41 (à la baisse).
La mise en place de l’essai en Côte d’Ivoire s’est déroulée les 12,13 et 14 mai 2014, par le Dr Amélie Chabrol
et Babacar SYLLA. Le calendrier de l’essai est actualisé comme suit :
Date de début de l’essai : mai 2012
Durée des inclusions : 42 mois
Durée de participation par sujet : 6 mois
Durée totale prévue de l’essai : 48 mois
Date prévisionnelle de la fin de l’essai : mai 2016
CALENDRIER : 2012-16
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Rapport d’Activités 2014
COHORTE THILAO (AFRIQUE)
Titre : Renforcement de l’observance et traitement à base de darunavir/r et raltegravir
chez des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de
traitement antirétroviral en Afrique sub-Saharienne
PROMOTEUR : ANRS
INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : PR SERGE EHOLIÉ, DR ROLAND LANDMAN
FINANCEMENT : ANRS
SECTION ANALYTIQUE : 7710, 11, -12, -13, -14, -15LANMBA
OBJECTIF
Estimer, chez des personnes adultes infectés par le VIH-1 en échec de deux lignes de traitement
antirétroviral ayant reçu une première ligne à base d’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
puis une seconde ligne à base d’inhibiteur de la protéase boostée par le ritonavir dans des pays d’Afrique
sub-Saharienne :
L’efficacité d’une phase de renforcement d’observance de 3 mois sur le contrôle virologique, et les facteurs
associés au succès de ce renforcement ;
Chez les patients chez qui le renforcement aura été efficace : le maintien de cette efficacité à 16 mois, et les
facteurs associés à ce maintien ;
Chez les patients chez qui le renforcement n’aura pas été efficace : l’efficacité à 12 mois d’un traitement
antirétroviral de troisième ligne à base de raltégravir et de darunavir/r, et les facteurs associés à cette
efficacité.
Méthodologie, population de l’essai et critères de jugement : voir rapport IMEA 2012
Les ouvertures des centres pour la Cote d’Ivoire et le Burkina Faso et le Sénégal ont eu lieu en février 2013,
avril 2013 et mai 2013 respectivement. En ce qui concerne le Mali, l’ouverture du site ne sera effective dès
que les ARVs de troisième ligne étaient disponibles dans le pays. Le premier patient a été inclus en Côte
d’Ivoire début mars 2013. Au 24/04/2014, 97 patients sont inclus au total selon la répartition suivante : Cote
d’ivoire : 62, Burkina Faso : 29, Sénégal : 6
Le conseil scientifique a eu lieu le 29 avril 2014 lors du congrès AfraVIH à Montpellier. L’objectif de 200
patients inclus n’est pas atteint, il a été décidé :
de continuer le recrutement des patients ;
d’autoriser officiellement le centre Ouagadougou, CHU Yalgado à participer à l’étude THILAO. La
présentation du projet à l’équipe a eu lieu en février 2014 ; le site Ouagadougou remplacera le site du
Cameroun qui ne fait plus partie officiellement des centres participant au projet THILAO ;
au nom du conseil scientifique, les investigateurs principaux informeront officiellement l’ANRS ainsi que les
coordonnateurs Nord et Sud de la non-participation du Cameroun à l’étude THILAO ; compte tenu de la
prolongation de recrutement jusqu’en septembre 2015 pour atteindre les 200 patients, l’IMEA devra faire
une estimation budgétaire qu’elle soumettra à l’ANRS ; le suivi des premiers patients inclus arrive à terme
en juin 2014 ; les membres du CS ont évoqué de contrôler les charges virales de ces patients tous les 6 mois
pendant deux ans ; il faudra soumettre à l’ANRS une proposition budgétaire sur la prise en charge de ces
charges virales par le projet ; une lettre d’information aux différents comités d’éthique a été diffusée sur la
prolongation de la durée de recrutement jusqu’en septembre 2015 et sur la participation du centre
Ouagadougou à l’étude.
Présentation orale : Appropriation de mesures de renforcement d'observance par les patients en échec de
seconde ligne d'ARV : cas de l'étude THILAO ANRS 12269 Raoul Moh, Aida Benalycherif, …Roland Landman,
Serge Eholie. Congrès AfraVIH avril 2014 Montpellier (voir rapport 2013)
CALENDRIER : 2012-15
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
ETUDE OPTISCREEN III (FRANCE)
Titre : Etude pilote visant à évaluer l’intérêt en pratique de l’utilisation des tests rapides
VHB, VHC, VIH pour promouvoir le dépistage de ces infections en population précaire à
risque et favoriser l’accès aux soins des personnes infectées
PROMOTEUR : ANRS
INVESTIGATEUR-COORDONATEUR : DR JULIE BOTTERO
Inserm UMR-S707, Paris, France, SMIT, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France. Responsable scientifique Dr
Karine Lacombe, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France. Chef de Projet Hayette Rougier.
Hépatologue : Dr Maud Lemoine, Service d’Hépatologie de l’hôpital Saint-Antoine
Virologue : Dr Joel Gozlan, Service de Virologie de l’hôpital Saint-Antoine.
Epidémiologie des maladies infectieuses et modélisation, Inserm, UMR-S 707 : Pr Fabrice Carrat, Frédéric
Chau, Mathieu Caudron, Frédéric Fotré et Sylvain Bitschine
FINANCEMENT PHASES I ET II : ANRS (1033LAC20), GILEAD (1034LAC10), ROCHE (HORS IMEA) ;
BIOMÉRIEUX, LUMIQUICK, VILLE DE PARIS (MATÉRIELS EN DONS OU À PRIX COÛTANT) ET, PHASE III : UNE
PARTIE DES FONDS PRIVÉS.
SECTION ANALYTIQUE : 1033/34LAC20MBA
OBJECTIF
Du fait de la qualification de la seconde phase d’Optiscreen B phases I et II par l’ANSM comme recherche
biomédicale, il n’a pas été possible d’inclure des personnes sans couverture sociale ou avec une AME. De ce
fait, la prévalence du portage de l’AgHBs a été inférieure aux prévisions et n’a pas permis d’obtenir une
puissance suffisante pour évaluer l’impact en pratique de l’utilisation des tests rapides sur le lien vers le soin
des personnes infectées. Afin de compléter l’évaluation menée lors de la phase II du programme Optiscreen
B, une étude pilote complémentaire, Optiscreen III (étude de soins courants), a été menée. L’objectif était
d’apporter des premiers éléments de réflexion concernant l’utilité en pratique de l’utilisation des tests
rapides VHB, VHC, VIH pour promouvoir, en population précaire, à risque le dépistage de ces infections et
l’accès aux soins des personnes infectées. Au total 327 patients ont été inclus de fin février à fin juin 2013 et
ont été suivies jusqu’à fin décembre 2013.
Etat d’avancement du projet Pour Optiscreen B phases I et II, l’ensemble des données a été recueillie et en
grande partie analysées. Ainsi ont pu être précisées :
les caractéristiques socio-démographiques et médicales de la population cible du dépistage,
les performances des pratiques actuelles et des algorithmes de dépistage,
les performances des tests rapides AgHBs et AcHBs,
les caractéristiques cliniques au moment du dépistage des personnes infectées
le statut VHB des personnes ayant des AcHBc isolés
les pratiques de vaccination post-dépistage
Pour l’étude complémentaire, Optiscreen III, le recueil et la saisie des
données sont terminées ; une publication est en cours de rédaction.
Publications 2014
Current state of and needs for hepatitis B screening: results of a large screening study in a low-prevalent, metropolitan region. Bottero J, Boyd A, Lemoine M, Carrat F, Gozlan J, Collignon A, Boo N, Dhotte P, Varsat B,
Muller G, Cha O, Valin N, Nau J, Campa P, Silbermann B, Bary M, Girard PM, Lacombe K. PLoS One. 2014
Mar 24;9(3):e92266. doi: 10.1371/journal.pone.0092266
Communications : EASL, Poster: Effectiveness of HBV rapid tests in involvement of care. Results of a randomized,
multicenter study. JNI : Poster : L’utilisation de tests d’orientation diagnostique VIH, VHB, VHC améliore la prise en
charge.
CALENDRIER : 2013-14
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Rapport d’Activités 2014
COHORTE ECHAM (EUROPE)
Titre : Assessing the severity of metabolic-related liver injuries in aging HIV-monoinfected
patients: a European multicentre study”
PROMOTEUR : ANRS (FRANCE, BELGIQUE)
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR MAUD LEMOINE
Hépatologue, Imperial College London, St Mary’s Hospital campus, UK
Equipes partenaires Dr Hayette Rougier, IMEA, Paris ; Dr Juliette Saillard, ANRS ; Dr Dominique Costagliola,
Lambert Assoumou, Serge Rodrigues, Laurette Prély, UMR-S1136, Paris, France
FINANCEMENT : HIVERA (WWW.HIVERA.EU/)
SECTION ANALYTIQUE : 1037PMG10MBA
OBJECTIF
Evaluer le % de patients monoinfectés VIH-1 présentant une stéatosehépatique quantifiée par IRM.
Nombre de patients: 560 patients au total (70 patients par centre clinique)
La durée maximale de l’étude pour chaque patient sera de 4 mois et comportera : 1) une visite de sélection
pour vérifier l’éligibilité des patients (bilan biologique et cs médicale), 2) une visite d’inclusion réalisée dans
le mois suivant la visite de sélection, pour effectuer le bilan biologique et les examens de l’étude (incluant
une collection biologique : sérum, plasma et cellules), 3) une visite de rendu de résultats réalisée dans le
mois suivant la visite d’inclusion, pour rendre les résultats des examens aux patients. Lors de cette visite, il
sera proposé aux patients ayant un ou deux marqueurs non invasifs suggérant une fibrose significative ≥ F2
(Fibroscan 7 kPa et/ou Fibrotest ≥ 0.49) de réaliser une biopsie hépatique, 4) une visite de réalisation de la
biopsie hépatique réalisée dans les deux mois qui suivent la visite de rendu de résultats (uniquement pour
les patients sélectionnés et ayant accepté la biopsie). Ouverture des centres : France (Paris : Hôpitaux St
Antoine et La Pitié Salpêtrière) : avril 2014 ; Allemagne (Hanovre, Berlin, Hamburg et Dusseldorf) : mai-juin
2014 ; Belgique (Bruxelles et Liège) : juin 2014. Durée des inclusions : 24 mois. Durée de participation par
sujet : 4 mois maximum. Durée totale prévue de l’étude : 31 mois (3 mois après la dernière visite du dernier
participant). Date prévisionnelle de la fin d’étude : fin 2016
Etat d’avancement de l’étude au 31/12/2013 :
En 2013, l’équipe de Coordination et du Centre de Méthodologie et Gestion ont mis tout en œuvre afin de
débuter l’étude au plus vite mais l’aspect européen du projet génère de nombreux échanges de
préparation :
Etude ANRS-ECHAM
Etat avancement au
France
Belgique
Allemagne
31/12/2013
Présentation du projet
23/11/2012
Convention ANRS signée, Convention en cours
Discussion en cours avec le
Finance/Budget
1er versement reçu (nov
de préparation par
DLR
2013).
l’ANRS
Protocole
Finalisé et signé (version 1.0 du 22.05.2013)
Information et
Finalisés (version 1.0 du 22.05.2013)
consentement
Avis favorable CPP
Dossier en cours de
12/6/2013
Réglementaire
En cours de soumission préparation pour
Autorisation ANSM
soumission début 2014
01/07/2013
Création e-CRF
Validation en cours
Rédaction des procédures
Rédaction en cours
CALENDRIER : 2013-16
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
ESSAI METAFIB (FRANCE)
Titre : Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients infectés par le VIH-1 ayant un syndrome
métabolique
PROMOTEUR : BRISTOL MYERS SQUIBB
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR JEAN-LUC MEYNARD
Coordination scientifique : Pr Pierre-Marie GIRARD
Coordination en hépatologie : Dr Maud LEMOINE
Coordination méthodologique : Dr Karine LACOMBE
Coordination logistique: Manuela SEBIRE-LECAM, Hayette ROUGIER
FINANCEMENT : BMS
SECTION ANALYTIQUE : 1340MEY21SAS
OBJECTIF
Objectif principal : Estimer la prévalence de l’a fibrose F3-F4 chez les patients infectés par le VIH sans
infection par les virus des hépatites chroniques, et porteurs d’un syndrome métabolique tel que défini par
l’International Diabetes Foundation 2009.
Objectifs secondaires : prévalence de tous les niveaux de fibrose, concordance des scores non invasifs de
fibrose et de stéatose, facteurs de risque de fibrose et de stéatose ans la population de l’étude,
détermination d’un algorithme de suivi des patients diagnostiqués porteurs d’une fibrose avancée.
Etat d’avancement : L’analyse des données est terminée, le papier princeps est en cours d’écriture et un
2ème article est envisagé plus spécifiquement sur les scores de fibrose et de stéatose. Cette étude s’est effectuée en lien avec une autre étude de type cas-témoins nichée dans la même population d’étude, dont
l’objectif principal était de déterminer la fréquence et les déterminants cliniques et biologiques de l’arthrose
des mains chez les patients infectés par le VIH avec syndrome métabolique.
Communications : « Hand osteo-arthritis, a joint disorder frequent and more severe in HIV patients, METAFIB-OA
study”, communication orale CROI 2014.
“Metabolic Syndrome, accelerated ageing and hand-osteo-arthritis: the HIV METAFIB-OA study”, OARSI 2014.
CALENDRIER : 2013-15
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
ESSAI 4D (FRANCE)
Titre : Etude en ouvert multicentrique évaluant la capacité à maintenir le succès
virologique d’une stratégie de prise du traitement anti rétroviral 4 jours consécutifs sur 7
en relai d’une stratégie à 7j/7, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge
virale indétectable depuis au moins 12 mois.
PROMOTEUR : ANRS
Coordinateurs scientifiques : Dr Jacques LEIBOWITCH, Immuno-hématologie, Hôpital Raymond Poincaré,
92380 Garches ;, médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : PR CHRISTIAN PERRONNE
médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré , 92380 Garches
co-investigateurs coordonnateurs : Pr. Jean-Claude Melchior, Dr Pierre de Truchis, Dr Damien Le Du
Coordination Méthodologique : Mme Dominique Costagliola- UPMC –Unité INSERM 943
Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar SyllaIMEA
FINANCEMENT : ANRS
SECTION ANALYTIQUE : 1085 LAN10MBA
OBJECTIF
Évaluer à 48 semaines, la capacité à maintenir le succès thérapeutique, d’une stratégie d’un
traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une
charge virale indétectable depuis au moins 12 mois, en traitement de suite d'un même traitement pris
depuis au moins 4 mois. Le succès thérapeutique est défini par l’absence d’échec virologique (survenue de
deux valeurs successives de charge virale > 50 copies/mL dans un délai de 2 à 4 semaines d’intervalle), et
l’absence d’arrêt de la stratégie thérapeutique (interruption ou modification de la stratégie 4 jours sur 7 sur
une durée supérieure à 30 jours).
Objectifs secondaires : voir rapport IMEA 2013
Traitements de l’essai
Une association d’au moins 2 INTI associés à 1 INNTI ou 1 IP/r, à choisir entre : INTI = tenofovir,
emtricitabine, abacavir, lamivudine et INNTI = efavirenz, rilpivirine, ou etravirine IP boostée = lopinavir/r,
darunavir/r, atazanavir/r. Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de préinclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois.
Nombre de sujet : Suite aux différentes discussions avec les équipes investigatrices et conceptrices de ce
projet , il a été retenu que l’essai 4D serait finalement une étude monobras, pilote sur 100 patients au total
contrairement à ce qu’il avait été décidé en 2011.
Le recrutement s’étendra sur 12 mois. La durée d’étude s’étend sur 51 semaines pour chaque patient inclus dans
l’étude, La durée totale de l’étude sera donc de 2 ans environ. La version finale du protocole a été validée par
l’ensemble du Conseil Scientifique. Nous avons les avis favorables du CPP et de l’ANSM. Une assemblée générale a été
organisée le 1er avril 2014 pour présenter le projet. L’ensemble des 17 centres ont été ouverts entre juin et juillet
2014. La première pré-inclusion a eu lieu le 07/07/2014 et la première inclusion le 28/07/2014. L’ensemble des 100
patients ont été inclus en moins de 6 mois. La dernière inclusion ayant eu lieu en décembre 2014.
Tous les patients sont en cours de suivi, le monitoring s’organise dans les centres. La fin de suivi est estimée
à décembre 2015-janvier 2016. Les premierS CS et CI ont eu lieu le 28/11/2014 avec présentation des
premières données de l’essai.
CALENDRIER : 2014-16
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
DEPARTEMENT DE FORMATION
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT
Responsable : Pr Olivier Bouchaud
A côté de la recherche, la formation a toujours été un axe important des activités de l’IMEA,
- soit en partenariat avec des Universités : Sorbonne Paris Cité P5-7-13, UPMC P6, UCAD Dakar, U
Abidjan, U Burundi ;
- soit en promotion directe : séminaires, ateliers, mémentos et bases numériques de connaissances.
Les champs couverts par ces formations sont le VIH-SIDA dans sa dimension tropicale, la santé tropicale et la
médecine des voyages.
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
9EMES RENCONTRES NORD-SUD
PROMOTEUR : IMEA, ESTHER & IRD
COORDONATEUR : PR. PIERRE MARIE GIRARD
FINANCEMENT : GILEAD, JANSSEN, ABBOTT & BRISTOL-MYERS SQUIBB ET VIIV
SECTION ANALYTIQUE : 7421/22/23PMG20MBA
Objectif : animation du réseau des investigateurs de l’IMEA et de ses partenaires
Pour la 9ème année consécutive, les Rencontres NORD-SUD IMEA–IRD/UMI 233 ont convié les acteurs de la
lutte contre le VIH/Sida dans les pays en développement et singulièrement en Afrique Sub-Saharienne.
Trente ans plus tard, les réponses à la pandémie VIH sont évaluées à l’aune des statistiques tels que le
nombre de PVVIH, la mortalité, la « couverture antirétrovirale », le taux de rétention dans les programmes,
le taux de prévention de la transmission mère-enfant… Au-delà de ces chiffres, quelle est la réalité de terrain
? Comment sont-ils calculés ? Avec quelle précision ? Comment sont-ils interprétés ? Comment évaluer la
dynamique de l’épidémie ? Certes, 60% des PVVIH auraient besoin d’un traitement ARV mais quels en
seraient les bénéfices réels, individuels et collectifs ? Comment numérateurs et dénominateurs ont-ils été
déterminés ? Comment évaluer la cascade de soins ? Quelle est la pertinence des indicateurs d’efficience
d’un programme de lutte contre le VIH utilisés par les organismes internationaux ? Comment les coûts sontils calculés et interprétés ?
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
Compte-rendu : Dr Pauline CAMPA, SMIT, Hôpital Saint Antoine & Fondation Léon Mba - IMEA, Paris
Conférence introductive : Epidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest
Actualité oblige, Serge EHOLIE (CHU Treichville, Côte d’Ivoire) rappelle en préambule les faits marquants des
épidémies antérieures à virus Ebola. En Novembre 2014, près de 15000 cas avaient été déclarés au Sierra
Leone, en Guinée Conakry, au Liberia, au Mali et le taux de décès moyen était de 36 % (Guinée 60.7%,
Liberia 40% et Sierra Leone 21%) La maladie tuerait progressivement moins (meilleure immunité,
amélioration de la prise en charge voire diminution de la virulence). A cette même date, 570 soignants ont
été déclarés malades, avec un taux de mortalité de 57% : les contaminations surviennent majoritairement
dans les centres de santé non dédiés à Ebola : la plupart des malades présentent des symptômes (fièvre,
diarrhées…) communs à d’autres pathologies infectieuses classiques et le diagnostic n’est souvent pas
évoqué. Le taux de contagiosité (indice Ro) du virus Ebola est estimé à 1.34 à 1.83. Les formes
asymptomatiques sont fréquentes : 45% des contacts proches asymptomatiques d’un malade Ebola ont
développé une séroconversion IgG Ebola. (Lancet 2000 Jun 24;355(9222):2210-5). De plus, beaucoup de cas
sont cachés et les enterrements tenus secrets afin d’éviter les réactions de rejet des proches des défunts :
par rapport aux données de l’OMS, la sous déclaration des cas serait de l’ordre de 50 %.
Il ne faut pas négliger les conséquences sociétales et médicales des pays touchés : pathologies habituelles
(paludisme, cholera, etc..) moins prises en charge, écoles fermées, système de santé désorganisé, familles
déchirées, nombreux orphelins, dans un contexte d’insuffisance sanitaire.
Comment évaluer l'incidence de l'infection par le VIH par la méthode du rétro-calcul à partir des données
de surveillance épidémiologique : l'exemple du Cameroun
Jacques NDAWINZ (UMRS 1136 INSERM/UPMC, Paris) relate l’intérêt du rétrocalcul : la majorité des pays à
revenus faibles ou intermédiaires utilisent le logiciel EPP basé sur un modèle épidémiologique aux données
de prévalence existantes puis l’incidence est estimée à partir de prévalences ajustées (Spectrum). Une
modification méthodologique des analyses des données faites par l’Onusida explique une « baisse »
artéfactuelle de l’incidence et de la prévalence entre 2006 et 2007. Les modifications méthodologiques tous
les deux ans, ne permettent pas une comparaison cohérente des résultats.
Un nouveau modèle de rétrocalcul est développé à partir du nombre de nouvelles personnes mises sous
antirétroviraux (ARV) et du taux de CD4 connu au moment de la mise sous ARV; la validité de ce modèle est
montrée sur des données camerounaises issues des cohortes (CNLS + enquête sur 55 sites, 5000 dossiers
patients étudiés). Cette méthode est facile à implémenter car elle est basée sur des données colligées en
routine et utilisant très peu d’hypothèses. Cependant, l’incertitude reste grande si le délai entre le diagnostic
de l’infection et la mise sous ARV est long, comme c’était le cas au début de l’épidémie VIH au Cameroun.
Conclusion des analyses récentes (Onusida et rétrocalcul) : l’épidémie du VIH au Cameroun n’est pas
contrôlée et 2/3 des nouveaux cas sont des femmes.
Evaluation de l’incidence de l’infection VIH à partir d’une enquête transversale en population
Stéphanie BLAIZOT (Université de Lyon) analyse le modèle d’estimation de l’incidence à partir des données
de prévalence. L’étude se situe à Ndhiwa (Kenya), où la prévalence du VIH en 2012 est estimée à 24% de la
population (27% chez les femmes, 20% chez les hommes). L’intervalle des âges de la population étudiée, est
de 15 à 59 ans et la prévalence atteint un pic entre 40-45 ans (homme ou femme) : la prévalence augmente
du fait des nouvelles infections, puis son taux diminue au-delà du pic, reflet de la survie des personnes
infectées. Le modèle utilise les données de cette enquête transversale de prévalence de l’infection VIH selon
l’âge pour évaluer l’incidence. La probabilité de survivre et celle de s’infecter d’une année à l’autre sont
calculées. Les incidences retrouvées correspondent aux données observées : elle est plus forte chez les
femmes que chez les hommes, plus intense durant les jeunes années de la population féminine, tandis que
ce pic chez les hommes est observé plus tardivement vers l’âge de 25 ans.
Mais ce modèle repose sur l’hypothèse d’un taux d’incidence constant sur la période étudiée et nécessite
d’avoir une bonne connaissance des taux de mortalité (ou de surmortalité) et de tenir compte de l’aléa de
l’échantillon.
Au-delà des chiffres des « Enquêtes Démographique et Santé » : Exemple d’une étude au Burundi
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
Christian LAURENT (UMI 233, Montpellier) prend l’exemple d’une étude au Burundi pour analyser les Etudes
Démographiques de Santé (EDS). Elles sont réalisées en population générale, régulièrement, avec une
méthodologie standardisée sur des échantillons de grande taille. Depuis 15 ans les coordonnées
géographiques sont également recueillies. Depuis 2001, des tests VIH sont effectuées lors de ces EDS. Au
Burundi, dans la région des Grands lacs, 8087 personnes ont été testées selon cette méthodologie. Des
méthodes statistiques sont appliquées aux données de l’EDS 2010. Les prévalences ne sont pas identiques
d’une région à l’autre et varient même en intra régional. Après analyse des données des EDS, on remarque
que la répartition des services de prise en charge des PVVIH n’est pas en adéquation avec la prévalence (en
dehors de Bujumbura) : Les centres de prise en charge sont plus nombreux dans la région Sud où la
prévalence est moindre. L’enquête menée ne concerne néanmoins que 5% des zones de dénombrement, les
grappes sont déplacées de 2 à 10 km pour respecter la confidentialité et donc des données peuvent être
biaisées….Les données des EDS sont obtenues à moindre coût et sont globalement encore peu utilisées pour
orienter les décisions sanitaires.
Que valent les tests biologiques de mesure de l’incidence du VIH ?
Francis BARIN, (CNR VIH et INSERM U966, Tours) a mis au point dans son laboratoire des tests « maison »,
afin d’évaluer l’incidence VIH ; ces tests visent à différencier une infection VIH dite récente (inférieure à 6
mois) d’une infection chronique. Leur validation a été effectuée dans les cohortes Seroco et Primo, puis chez
des donneurs de sang réguliers avec suivi sérologique. Ces tests sont appliqués aux sérologies de
découvertes VIH récentes et un modèle statistique a été élaboré (Le Vu, Lancet Inf Dis, 2010) pour estimer
l’incidence du VIH, à partir des tests effectués et renseignés par les déclarations obligatoires de découverte
de sérologie VIH. Cependant, le stade d’infection VIH et/ou le traitement peuvent fausser dans une petite
proportion ces tests. L’étude CEPHIA (Kassanjee, AIDS 2014) a comparé des tests commerciaux dans cet
objectif et des différences de spécificité de 10% entre deux tests ont été retrouvées.
Les caractéristiques des réponses immunitaires, différentes d’une population à l’autre, et la diversité des
souches VIH, devraient donc être prises en compte pour évaluer la performance d’un test dans une
population donnée pour calculer l’incidence VIH.
Épidémiologie moléculaire et clusters de transmission du VIH
. L’exemple des MSM en Afrique Martine PEETERS (UMI 233, Montpellier) décrit l’épidémiologie moléculaire
du VIH parmi les HSH (hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes) en s’appuyant sur les clusters virologiques en Afrique. Il est reconnu que la prévalence du VIH est 10 à 15 fois supérieure parmi les
HSH par rapport à la population générale, en Afrique, même si la plupart des HSH doit se cacher, voire se
marier et ont également des relations hétérosexuelles. L’impact virologique de ces données est analysé.
L’épidémiologie moléculaire du VIH étudiée par H Ndiaye (AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Sep;29(9):126572 ; J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Oct 1;52(2):249-52) au Sénégal, montre que 40% de sous type C circule parmi les HSH, versus une petite minorité dans la population générale. Elle prouve qu’un cluster d’un
virus sous type C est commun entre des femmes et des HSH infectés. Jung M (PLoS One. 2012;7(3):e33579)
met en évidence un ancêtre commun des clusters de ce sous type C introduit au Sénégal parmi les HSH dans
le début des années 1980. De même en Afrique du Sud, au Kenya, au Togo, et en RDC, sont décrits des clusters de même sous type (C ou CRFO2-AG) commun entre des HSH et des femmes. Ainsi les clusters de VIH
circulant parmi les HSH sont différents par rapport à ceux de la population générale, avec des chaînes de
transmission identifiées, même si des femmes sont touchées. Par ailleurs, des co-infections par plusieurs
clusters du même sous-type virologique sont décrites parmi les HSH. Cette surveillance virologique est également nécessaire pour la surveillance de la transmission de virus résistant aux antirétroviraux.
L’exemple des MSM en Ile de France Laurence MORAND-JOUBERT (Hôpital Saint Antoine, Paris) a réalisé
une étude phylogénétique des VIH d’une population non traitée et dépistée autour d’un quartier de Paris (le
Marais). La période concernée est 2008 à 2011.Deux virus sont considérés comme étant du même cluster si
la distance entre les séquences génétiques est inférieure à 0.015%.Parmi les 547 patients inclus, 92% sont
contaminés par relations entre HSH, la médiane de charge virale (CV) était de 4.69 log et celle des CD4 à
447/mm3 au moment de l’inclusion. 71% des génotypages ont été effectués lors du diagnostic et le test
d’infection récente EIA RI de F. Barin est effectué. 20% des virus des patients appartiennent à un cluster,
sous type B majoritairement. Il n’y a pas de différence significative en terme de CD4 et de CV, et en
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pourcentage de virus comportant des résistances primaires (10%) selon les clusters. Les patients d’un cluster
donné sont plus jeunes et plus récemment infectés que les autres.
La majorité des HSH dépistés le sont alors que l’infection est considérée comme chronique.
Leçons apprises par l’évaluation du fardeau d’autres endémies : critiques de la mesure de la mortalité liée
au paludisme
Lise DENOEUD (Epicentre, Paris) critique les études estimant la mortalité liée au paludisme selon différentes
analyses. D’importants efforts financiers ont été effectués pour lutter contre le paludisme dans les années
2000 et en 2010 ; l’OMS annonçait une réduction de 26% des décès et une diminution de l’incidence de 17%,
liés au paludisme, de 2000 à 2010. Or Murray (Lancet. 2012 ;379(9814):413-31) rapporte à un taux de décès
lié au paludisme supérieur à celui du rapport de l’OMS pour la même période. Les critiques ont porté sur les
qualités des données recueillies dans des conditions difficiles puisque 30% de la population mondiale vit
dans des régions où seulement 5% des décès sont enregistrés… Les méthodes de calculs conduisent à des
estimations différentes. Même si Murray et l’OMS se rejoignent pour constater une décroissance du nombre
de décès liés au paludisme en 2013, les nombres absolus diffèrent. Conclusion : il vaut mieux améliorer les
bases de données, plutôt que de complexifier les méthodes de calculs et tenir compte plutôt des évolutions
que des données absolues. En cas de baisse, on conclut que les luttes sont efficaces, en cas de hausse, on
affirme que les méthodes de recueil et de calculs des données se sont améliorées…
Évaluation en population générale de la cascade de soins : exemple du Malawi/ Kenya/Afrique du Sud
David MAMAN (Epicentre, Paris) a évalué la cascade de soins en Afrique (Kenya, Malawi et Afrique du Sud).
L’objectif initial de réduire la mortalité dans la prise en charge des PVVIH a désormais aussi rejoint celui de
réduire la transmission du VIH. On recueille les données des PVVIH sous ARV, de ceux dans la filière de soins
mais sans ARV, et de ceux non suivis. On quantifie la charge virale de ces différentes populations, rapportées
à la population générale non infectée par le VIH. L’incidence et la prévalence du VIH peuvent être mesurées,
de même que l’efficacité des prises en charge. Dans ces trois pays, MSF intervient mais selon des
programmes différents. Au total, 9802 foyers (sondage en grappe) ont été visités, interrogés et chaque
personne consentante a été testée pour le VIH, avec examens complémentaires chez 96% des 4117 PVVIH.
Un haut niveau de suppression virologique dit « populationnel » est observé dans l’ordre décroissant du
Malawi, en Afrique du Sud et enfin au Kenya. Ce gradient est très probablement lié aux anciennetés
respectives de passage à l’échelle des ARV dans ces trois pays. L’absence de diagnostic est la raison
principale de la perte dans la cascade de soins. Ces études coûteuses avec biais de déclaration, ne sont
réalisables que si la prévalence du VIH est supérieure à 5%.
Comment évaluer les perdus de vue et les décès dans les files actives
Didier EKOUEVI (Inserm U 897 Bordeaux, site ANRS, Cote d’Ivoire) analyse les données de perdue de vue et
de décès dans les files actives. Le nombre de patients sous ARV croît, mais seulement 37% des PVVIH en
ayant besoin sont traités en Afrique (19 à 41%). Les décès sont évalués sur une base déclarative
essentiellement. Et l’International Epidemiologic Database to Evaluate AIDS (IeDEA) concernant l’Afrique de
l’Ouest rapporte des taux de mortalité très variables entre les pays et entre les cohortes, reflétant les
difficultés de suivi et de déclaration. X Anglaret (J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Mar 1;35(3):320-3)
montre que les probabilités de survie à 3 ans varient de 73% à 56% selon qu’il y ait ou pas de recherche
active des PVVIH suivis (téléphone, pages nécrologiques dans la presse, visites de la famille). D’autres
critères doivent être retenus pour évaluer l’impact des ARV. Mais on constate que 37% des PdV (au-delà de
180 jours) sont décédés en Afrique du Sud (Cornell J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 Oct 1;67(2):e67-75),
les transferts d’un centre à un autre sont fréquents. Le taux de rétention dans la filière de soins est utile,
mais ce taux est surestimé dans les données programmatiques, par rapport aux recueils IeDEA par exemple.
Les recueils de données doivent être standardisés avec des outils simples. La rétention dans les programmes
est une priorité et il faut permettre une approche communautaire pour espérer qu’en 2020, 90% des
patients seront diagnostiqués, 90% traités et 90% avec une charge virale indétectable selon les objectifs de
l’OMS : D Ekouevi y ajoute un dernier point : 90% en rétention de soins.
Qualité des soins : « Indicateurs de processus » versus « Indicateurs de résultats ». Approche comparative
Tuberculose et VIH.
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François BOILLOT (Alter Sante, Montpellier) compare des indicateurs d’évaluation de la qualité des soins
(indicateurs de processus versus résultats). Pour renseigner la chaîne de valeur conceptuelle des indicateurs
de systèmes de santé (OMS 2008), des indicateurs variés sont nécessaires (infrastructure, personnel,
prévalence, etc…) Dès les années 80, ces processus ont été bien établis pour la prise en charge de la
tuberculose, avec édition de rapports annuels de l’OMS : le pourcentage de guérison sans contrôle
bactériologique et le taux de décès diminuent peu. Le taux de résistance bactériologique reste stable au
cours du temps (OMS 2014) ; la seule franche amélioration est la diminution du taux d’abandon de
traitement. Ce même modèle a été utilisé pour évaluer les cohortes de PVVIH pris en charge. S’il s’avère que
les résultats de suivi clinique sont satisfaisants, le suivi virologique (grâce notamment aux papiers buvards)
révèle, lui, un fort taux d’échec (entre 40 et 50%) (Boillot, AFRAVIH 2014) probablement dû à une
augmentation de la résistance virologique. L’approche TB n’est donc pas applicable au suivi VIH. Et d’autres
évaluations sont utiles : moyens techniques de prise en charge (laboratoire, techniciens), pourcentage de
techniciens formés, taux de rupture de stock des intrants, etc… Reste à savoir si la charge financière de la
mesure de ces indicateurs facilitera la mise en place d’une filière de soins de qualité.
Coût/Efficacité, Prix des ARV
Yazdan YAZDANPANAH (Université Paris VII) analyse l’impact des études coûts/efficacités sur les
recommandations. Suite à la preuve d’un rapport coût/efficacité favorable du dépistage VIH à toute la
population, les autorités sanitaires ont recommandé un dépistage VIH à proposer au moins une fois en 2006
aux USA. Idem, en 2006, en France : suite à la publication (P Sax, CID, 2005 ; 41 :1316-23) en faveur du
coût/efficacité du test génotypique au début de la découverte d’une séropositivité VIH, ce dernier doit faire
partie du bilan initial depuis 2006. Mais les recommandations américaines n’ont pas suivi l’étude qui a
montré que l’utilisation des génériques ARV était coût-efficace (Walensky, Ann Intern Med. 2013 Jan
15;158(2):84-92). La notion du coût n’apparaît que très récemment dans les recommandations françaises
actualisées en 2014 (rapport Morlat 2013 actualisé). Plusieurs études (Inde, M Bender, CID, 2010 ; Cote
d’Ivoire, E Bendavid, AIDS 2011) ont démontré le coût/efficacité du ténofovir versus la stavudine, malgré le
coût absolu supérieur du ténofovir. L’utilisation de la charge virale VIH a démontré un bon rapport
coût/efficacité dans le suivi des PVVIH par S. Boyer et E. Delaporte (Lancet Infect Dis. 2013 Jul;13(7):577-86.),
malgré la conclusion contraire d’articles antérieurs. Concernant la transmission du VIH, le traitement comme
prévention (TasP) a un meilleur rapport coût/efficacité quand il est pris plus précocement, que le traitement
pré exposition (PreP) (I Cremin, AIDS. 2013 Jan 28;27(3):447-58). Souvent les études destinées à évaluer leur
intérêt séparent le TasP, le PreP et la promotion du dépistage, alors que tout est relié.
L’OMS utilise plusieurs critères pour établir ses recommandations, dont des recueils de donnés locales et des
modèles mathématiques spécifiques, dans lesquels les critères de coût efficacité sont pris en compte.
En Egypte, les recommandations ont été de traiter les patients atteints d’une hépatite C avec une fibrose
modérée (F1-F2), du fait de la meilleure réponse attendue (2012). Pourtant, D Obach montre que seul le
traitement des patients plus fibrosés (F4) (CID, 2014 Apr;58(8):1064-71) étaient efficaces. Les
recommandations vont-elles suivre ?
Quels sont les déterminants du coût des médicaments au Nord et au Sud ?
Benjamin CORIAT (Université Paris XIII) décrit les déterminants du coût et du prix des médicaments. Le coût
du médicament comprend celui de la recherche (souvent publique pour la recherche fondamentale, puis par
des firmes industrielles pour le développement clinique), de sa fabrication, du stockage et du marketing. Les
industries pharmaceutiques bénéficient initialement des brevets (une vingtaine d’années) ce qui signifie
l’absence de concurrence, donc le laboratoire pharmaceutique recevra des « rentes » pendant quelques
années. Le passage dans le domaine public ouvre à la concurrence et à une baisse compétitive des prix. Ceux
ci sont théoriquement libres aux USA (mais poids des assurances) et pour les médicaments remboursés en
France, ces prix sont négociés selon plusieurs critères retenus par le Comité Economique des Produits de
Santé, avec les laboratoires pharmaceutiques. (ASMR, prix des traitements équivalents, volume de vente,
conditions d’utilisations).Au Sud, l’accord TRIPS jusqu’à la date butoir 2005 a permis de « génériquer » des
ARV commercialisés avant cette date. Les ARV mis sur le marché après 2005 ne sont plus aussi facilement
génériqués : la hausse importante du prix des secondes et troisième lignes de traitements est constatée. Le
coût global du traitement antirétroviral est majoré : augmentation de la population à traiter, précocité de la
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mise sous ARVs, augmentation du prix des ARVs. D’autres initiatives existent pour diminuer le prix des
traitements : la pré-qualification des médicaments de l’OMS, DNDI concernant un nombre limité de
molécules et le Medecine Patent Pool mais peu accessible. Certains génériqueurs reculent devant les
lourdeurs de ces procédures et les prix des génériques varient selon les pays. B. Coriat préconise donc de
modifier le « business model » des laboratoires pharmaceutiques selon la nature du médicament, du temps
qu’il sera utilisé (durée courte ou vie entière), et selon le nombre de personnes concernées par ce
traitement, et non pas d’appliquer toujours le même modèle.
Discussion et conclusion : D. COSTAGLIOLA (Inserm, UMR 943, Paris) : le chiffre parfait n’existe pas, mais il
est raisonnable d’utiliser au moins deux méthodes différentes pour confronter des résultats et les discuter. G
RAGUIN prône l’intérêt de dénominateurs communs transparents pour les analyses afin que les politiques
de santé publique soient décidées en connaissance de cause et cite pour finir Mark Twain (1835-1910) : « Les
faits sont têtus, alors qu’avec les statistiques, on peut s’arranger ».
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CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES PVVIH AU
SENEGAL ET AU BENIN
PROMOTEUR : GIP ESTHER
COORDONNATEUR : PR PIERRE MARIE GIRARD
Partenaires :
PARTENARIATS HOSPITALIERS
Bénin
COTONOU
-CNHU Hubert Maga
-CTA de l’hôpital de zone de Suru Léré
-Hôpital d’instruction des armées
-Laboratoire national de référence
PORTO NOVO
-Centre hospitalier départemental de l’Ouémé Plateau
-Clinique Louis Pasteur
-Hôpital de zone de Pobé
PARAKOU /NATITINGOU
-Centre Hospitalier de Borgou Alibori
-Hôpital de zone de Natitingou
ABOMEY / LOKOSSA
-Centre hospitalier départemental Mono-Couffo
(Lokossa)
-Centre hospitalier départemental Zou-Collines
(Abomey)
-Centre confessionnel Sainte Camille (Davougon )
France
APHP Saint Antoine
CHU de Besançon
Association APTAA
CHG de Charleville Mézières
CHU de Grenoble
PARTENAIRES FINANCIERS Plan Bénin/Fonds mondial, UNITAID
FINANCEMENT : GIP ESTHER
SECTION ANALYTIQUE : 7418PMG50MBA
OBJECTIF
Soutenir la prise en charge clinique et biologiques des patients
- Renforcement de capacités d’acteurs à la prise en charge : Formations au suivi virologique des patients
/échecs thérapeutiques et passage en 2nde ligne
- 7 missions de compagnonnage et 11 missions d’assistance technique
- Élaboration d’un guide des bonnes pratiques de dispensation des traitements + formations des
dispensateurs des sites
- Soutien à l’accès à la charge virale : mise en place de la charge virale au CNHU, achats
réactifs, soutien
au circuit de prélèvements et aux rendus de résultats.
- Formations sur le suivi biologique : 1 personne formée au DIU de rétrovirologie de Dakar, stage en France,
mission de compagnonnage sur site et expertise technique
- 4 personnels soignants soutenus au DIU Ouaga « prise en charge des PVVIH »
Publication
Cotrimoxazole prophylaxis versus mefloquine intermittent preventive treatment to prevent malaria in HIVinfected pregnant women: two randomized controlled trials. Denoeud-Ndam L, Zannou DM, Fourcade C,
Taron-Brocard C, Porcher R, Atadokpede F, Komongui DG, Dossou-Gbete L, Afangnihoun A, Ndam NT, Girard
PM, Cot M. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 Feb 1;65(2):198-206
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PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL
Le GIP ESTHER est présent au Burundi depuis 2006. Ses interventions sont axées principalement sur le
renforcement des capacités par la formation, l’expertise médicale et l’échange d’expérience pour aboutir à
des soins universels et de qualité. Ce partenariat est entretenu par 3 CHU français (Rennes, Avicenne et
Nantes) et 14 structures au sud (hôpitaux et associations). Des missions de formation et de compagnonnage
sont effectuées par les partenaires du nord (>30 par an) tandis que des professionnels du Burundi
bénéficient de stages de formation en France ou au sud (Rwanda) dans la prise en charge pédiatrique.
L’IMEA intervient dans ce projet par la gestion des échanges entre Avicenne et Bujumbura.
PROMOTEUR : GIP ESTHER
COORDONNATEUR : PR OLIVIER BOUCHAUD
Partenaires :
SUD Pr Théodore Niyongabo Faculté de Médecine de Bujumbura, CNR du Burundi en matière de VIH, CHU
Kamenge - Hôpital Prince Régent Charles - CMC Buyenzi - SWAA Burundi (prison), Bujumbura, Burundi.
NORD Pr Olivier Bouchaud, Dr Johann Cailhol. Faculté de Médecine de Bobigny, Université Paris 13, en
coopération avec la Faculté de Médecine de Rennes, l’Association ReMeD, ANSS, Apecos, FVS, Nouvelle
Espérance, RBP+, ESTHER et l’IMEA
FINANCEMENT : ESTHER
SECTION ANALYTIQUE : 7459/61/62BOU50MBA
OBJECTIF
Contribuer à réduire le taux de transmission du VIH de la mère à l'enfant en augmentant le nombre de
femmes enceintes et d'enfants dépistés et pris en charge.
Augmenter le nombre d'adultes dépistés, pris en charge précocement sous TARV et accompagner le passage
sous 2éme ligne et diagnostic de la TB.
Consolider le niveau de la PEC VIH de la prison centrale de MPIMBA afin d’en faire un centre de référence
nationale de PEC VIH et accompagner le renforcement de la prise en charge des autres prisons par une mise
en réseau des acteurs.
Accompagner la sécurisation des soins dans les structures hospitalières d’intervention ESTHER.
Améliorer l’observance et retenir les patients dans les programmes par un appui au dispositif APS et ETP.
DIU international franco-burundais inter-universitaire de prise en charge multidisciplinaire des personnes
vivant avec le VIH / SIDA au Burundi et dans la région des Grands Lacs
8ème promotion (2013-2014) et 9ème promotion (2014-2015).
Comme tous les ans 50 étudiants sont régulièrement présents aux 2 sessions annuelles (juin et novembre).
Résumé des objectifs et organisation de l’enseignement :
objectifs, former l’ensemble des intervenants à une prise en charge globale et multidisciplinaire des
personnes atteintes par le VIH-sida dans le contexte Burundais et de la région des Grands Lacs.
apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la prise en charge du VIH/sida dans un cadre
de santé publique et dans l’optique d’une décentralisation: définition des lignes de traitement, de suivi
standardisés et de conduite à tenir dans les situations les plus courantes
apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la mise en place de structures d’observance
sensibiliser les professionnels formés à la recherche opérationnelle et à la formation
durée : 2 ans, 5 modules d’une semaine répartis sur 4 sessions
enseignement théorique : (160h, tronc commun et modules spécifiques), acquisition des connaissances en 3
temps : lecture par les étudiants d’un document de référence fourni (temps individuel inclus dans le temps
formation), cours théorique reprenant les points importants ou nécessitant des clarifications, atelier interactif de renforcement des connaissances, basé sur des situations cliniques
stage (20h): présence à des séances de discussion thérapeutique ou à des consultations dans des sites de
prise en charge de PvVIHs partenaires du DIU, circuit et gestion du médicament pour les pharmaciens.
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Rapport d’Activités 2014
SEMINAIRE DES VOYAGES
PROMOTEUR : SMV
COORDONNATEUR : OLIVIER BOUCHAUD
FINANCEMENT : INSCRIPTIONS
SECTION ANALYTIQUE : 1062BOU53MBA
Lundi 01/12/2014
Matin : Eric Caumes
accueil, pré-test
données générales sur la Médecine des Voyages : qu’est-ce que la médecine des voyages ? Sources
d’information ; société de médecine des voyages
épidémiologie, évaluation des risques : « pot pourri »: questions/réponses : jet lag, avion et risque
thrombo-embolique, agressions en voyage, ciguatera, voyageurs à risques particuliers (diabétiques,
femmes enceintes, jeunes enfants, migrants, …)
après midi: Olivier Bouchaud
Contenu d’une consultation du voyage en pratique
prévention du paludisme : topo de recentrage, apprentissage par situations
Mardi 02/12/2014 :
Matin : Olivier Bouchaud
Vaccinations du voyageur
Topo de recentrage : vaccins obligatoires/indispensables, vaccins utiles, vaccins à indications limitées ;
principaux effets secondaires et contre-indications
Apprentissage par situations
Diarrhée du voyageur : prévention et prise en charge
Topo de recentrage
Questions/réponses + cas cliniques
après midi : Eric Caumes
Peau et voyage, envenimations : l’essentiel (topo, iconographie)
IST, nuisances liées aux arthropodes
Mercredi 03/12/2014
matin : Eric Caumes
Infections émergentes : dengue, chikungunya, BMR…
Synthèse : la consultation du voyage en pratique : travail en groupes
groupe 1 : couple de la quarantaine, sans antécédent, à jour vaccins DTP et hépatite B, séjour organisé
« classique » en Thaïlande de 10 jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya), départ dans 2 semaines
groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest, à jour DTP, départ dans 1 mois
groupe 3 : Couple la cinquantaine + 1 enfant de 10 ans ; départ dans 3 mois en expatriation pour 4 ans au
Cameroun (Douala).
après midi : Olivier Bouchaud
Les pharmacies du voyageur : travail par groupes
groupe 1 : a/ couple de la quarantaine, sans antécédent, séjour organisé « classique » en Thaïlande de 10
jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya) ; b/ idem pour 10 jours sur la petite côte au Sénégal en
hôtel club
groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest
groupe 3 : Brésil, 1 mois, couple quarantaine avec 2 enfants 10 et 14 ans, séjour itinérant dans de bonnes
conditions
Fièvre au retour : topo de recentrage : l’essentiel ; apprentissage par cas cliniques
Diagnostic et traitement du paludisme d’importation : topo de recentrage ; cas cliniques
Post-test
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Rapport d’Activités 2014
DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE
.
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT
Responsable : Pr. François Simon
Le Département à comme objectifs de promouvoir les activités inter-laboratoires Nord et Sud,
particulièrement pour les évaluations des
nouvelles technologies appliquées aux diagnostics
microbiologiques et de promouvoir les différentes procédures d’assurance qualité adaptées aux critères
régionaux.
En parallèle avec leurs activités de recherche essentiellement translationnelles, les membres du
département de Microbiologie de référence assurent :
L’évaluation de nouvelles technologies de type NGS et spectrométrie pour le diagnostic
microbiologique,
La mise en place des éléments de collecte et d’analyse pour la surveillance épidémiologique des
maladies infectieuses,
La préparation des panels de références comme souches bactériennes, virales, parasitaires,
La promotion de réactifs adaptés aux questions spécifiques des pays du Sud,
La promotion de l’assurance qualité et de la formation aux nouvelles technologies, aux contrôles
microbiologiques et à la qualité.
L’existence de laboratoires dont un L3, sont des atouts majeurs pour le département pour la
formation et le développement des activités spécialisées.
le Centre National de Référence du Paludisme, par convention avec l’APHP, Hôpitaux Paris Nord VDS, est
hébergé par le département de microbiologie de référence de l’IMEA. Par ailleurs, le laboratoire de
microbiologie du CHU Saint Louis, en partenariat avec l’IMEA, prépare et distribue des souches et du
matériel moléculaire de référence.
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Rapport d’Activités 2014
ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE
ACTIVITÉS BIOPANEL (FRANCE)
Titre : Production de réactif de laboratoire pour la détection des charges virales
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Pr François Simon & Dr Jérôme Le Goff
Financement Mérieux, BioRad
Section analytique : 1823SIM21sas
Objectif :
1/Les objectifs fixés début 2013 était la production d’un panel pour la biologie moléculaire résumé dans le
tableau ci-dessous. L’ensemble de ces échantillons a été adressé à Lyon à la fondation Mérieux qui compare
ses résultats d’analyses à ceux proposés par notre service. L’ensemble de ce panel est alors adressé aux
différents membres du réseau « Gabriel » pour un contrôle de qualité. Les analyses des résultats des
différents laboratoires sont attendues pour fin 2014. Dans les perspectives, la production d’un nouveau
panel est probable avant la fin 2014 toujours pour des contrôles de qualité.
Nom
Virus
Titre
Bactérie
Titre
BIOPANEL BATCH -4
VRS
High
H.Influenzae
High
BIOPANEL BATCH -4
Influenza A
High
S.Pneumoniae
Low
BIOPANEL BATCH -4
VRS
Low
S.Pneumoniae
High
BIOPANEL BATCH -4
Adeno
High
H.Influenzae
Low
BIOPANEL BATCH -4
Nég
Nég
Nég
Nég
BIOPANEL BATCH -4
PIV
High
S.Aureus
Low
BIOPANEL BATCH -4
Coronavirus
Low
S.Aureus
High
BIOPANEL BATCH -4
Rhinovirus
High
Adéno
Low
BIOPANEL BATCH -4
Influenza A
Low
S.Pneumoniae
High
etc, 30 lignes.
2/ bioPanel Biorad : Avec BIORAD, a été évaluée la nouvelle technique BIOPLEX de dépistage de 5 ème
BIOPANEL BATCH -4
Coronavirus
High
Adeno
Low
génération des anticorps anti VIH. Une très large étude portant sur l’analyse systématique des demandes de
sérologies
dans
notre Influenza
service,A sur 1500 High
échantillonsS.Pneumoniae
ainsi qu’une étudeLowcomplémentaire sur des
BIOPANELVIH
BATCH
-4
prélèvements congelés et complexes de type VIH2 ou VIHO a été réalisée. Un article a été publié :
BIOPANEL BATCH -4
Nég
Nég
Nég
Nég
Clinical evaluation of BioPlex 2200 HIV Ag-Ab, an automated screening method providing discrete detection of HIV-1 p24 antigen,
-4
Coronavirus
Low
S.Aureus
HIV-1BIOPANEL
antibody,BATCH
and HIV-2
antibody.
Salmona M, Delarue S,
Delaugerre C, Simon
F, Maylin S. J ClinHigh
Microbiol. 2014 Jan;52(1):103-7.
doi: 10.1128/JCM.02460-13. Epub 2013 Oct 23.
BIOPANEL BATCH -4
Rhinovirus
High
Adéno
Low
S.Pneumoniae
High
The differentiation capabilities of the BioPlex 2200 HIV Ag-Ab assay for HIV-1, HIV-2, dual HIV-1/HIV-2, and
earlyBIOPANEL
infections
100%, 90.7%,
100%, andLow90.9%, respectively.
BATCHwere
-4
VRS
S.Pneumoniae The BioPlex
High 2200 is a sensitive and
specific assay that offers advantages over conventional HIV combo assays, also referred to as fourthBIOPANELassays,
BATCH -4to accurately
Adeno
High
Low and HIV-2 antibodies
generation
differentiate and
report HIV-1H.Influenzae
p24 antigen and HIV-1
Calendrier
: permanent,
débutA en 2011 Low
BIOPANEL BATCH
-4
Influenza
BIOPANEL BATCH -4
Coronavirus
High
Adeno
Low
BIOPANEL BATCH -4
PIV
High
S.Aureus
Low
BIOPANEL BATCH -4
VRS
High
H.Influenzae
High
BIOPANEL BATCH -4
Adeno
High
H.Influenzae
Low
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Rapport d’Activités 2014
SURVEILLANCE DES PATHOGÈNES PAR SPECTROMÉTRIE DE MASSE PLEX-ID (FRANCE)
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff
Financement : Ibis-Abbott Molecular USA
Section analytique : 1824SIM21mba
Objectif
Mise au point du prototype Plex-ID qui se déroule depuis 2012 et à pris fin en 2014 avec la mise en place du
système IRIDICA. La mise au point de cette PCR/ESI-MS avec lecture en spectrométrie de masse permet la
détection large d’un ensemble de pathogènes bactériens, viraux et fongiques.
Articles publiés en 2014 :
Virological diagnosis of central nervous system infections by use of PCR coupled with mass spectrometry analysis of cerebrospinal
fluid samples. Lévêque N1, , Mercier-Delarue S, N'guyen Y, Renois F, Tissier F, Simon F, Izopet J, Andréoletti L. J Clin Microbiol. 2014
Jan;52(1):212-7. doi: 10.1128/JCM.02270-13. Epub 2013 Nov 6.
Molecular identification of Mucorales in human tissues: contribution of PCR electrospray-ionization mass spectrometry.
Alanio A, Garcia-Hermoso D, Mercier-Delarue S, Lanternier F, Gits-Muselli M, Menotti J, Denis B, Bergeron A, Legrand M, Lortholary
O, Bretagne S; the French Mycosis Study Group. Clin Microbiol Infect. 2015 Jan 28. pii: S1198-743X(15)00222-0. doi:
10.1016/j.cmi.2015.01.017. [Epub ahead of print]
Calendrier : 2012-14
DETECTION DES PATHOGÈNES PAR SPECTROMÉTRIE DE MASSE IRIDICA (FRANCE)
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff
Financement : Ibis-Abbott Molecular USA
Section analytique : 1829SIM21mba
Objectif
Cette activité reprend la suite de la mise au point du prototype PLEX-ID et a été initiée en septembre 2014
pour une durée d’environ 18 mois pour évaluer les performances diagnostiques de la plateforme IRIDICA :
PLEX vs. Hémocultures dans 50 épisodes fébriles de leucémies aigues (Neutro-PLEX, 3 mois), PLEX vs. BAC et
Fungal dans les pneumopathies collectées (BAL PLEX bis, 2 mois), folliculite décalvante.
Calendrier : 2014-16
ETUDE RADICAL (EUROPE)
Titre : RApid Diagnosis of Infections in the CriticAlly-ilL by mass spectrography
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Dr Nicolas Libert, HIA du Val de Grâce
Investigateurs associés : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff (CHU St Louis),
Dr Stéphane Mérat (HIA Bégin), Dr Vincent Peigne (HIA Percy).
Financement : Ibis-Abbott Molecular USA
Section analytique : 1825SIM24sas
Objectif
Comparer une nouvelle technique d’analyse bactériologique par PCR multiples couplées à la spectrométrie
de masse à la méthode standard de bactériologie par culture. L’objectif initial fixé en termes de patients
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Rapport d’Activités 2014
pour les centres Français était l’inclusion de 50 patients en état de sepsis grave ou avec une pneumopathie
sous ventilation mécanique par service de réanimation des 3 HIA. L’étude a débutée en France en décembre
2013.
Etat d’avancement au 31/12/2014 (fin de l’étude) :
Avec 540 patients inclus, l’évaluation de la PCR/ESI-MS a conclut à une sensibilité de 81% pour une
spécificité de 69%. Une valeur prédictive négative de 97% suggère un potentiel clinique et économique élevé
par réduction de l’usage non justifié d’antibiotiques.
Publication ou présentation des résultats :
Rapid diagnosis of infection in the critically ill (RADICAL), a multicentre study of molecular detection in sepsis,
pneumonia and sterile site infections. Vincent JL, Brealey D, Libert N et al. soumis Lancet Infect Dis
Calendrier : 2013-15
DETECTION DES CMV PAR PCR (FRANCE)
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff
Financement : CERBA
Section analytique : 1828SIM21mba
Objectif
Evaluer deux anticoagulants quant à la sensibilité de détection du CMV par l’automate Roche 5800 (étude
sur 3500 échantillons)
Calendrier : 2014-15
MECAMO (FRANCE)
Titre : Formes recombinantes du VIH-1 inter-groupes M et O : caractérisation génotypique, fonctionnalité et analyse
phénotypique.
Promoteur : Sidaction
Investigateur coordonnateur : Pr. J.C. Plantier,
laboratoire de virologie du CHU de Rouen, EA2656 GRAM, avec le laboratoire Rétrovirus et Evolution
moléculaire, UPR 9002 CNRS, IBMC, Strasbourg.
Financement : Sidaction
Section analytique : 1438PLA mba
Objectif.
Etudier les limites évolutives des VIH en étudiant la recombinaison entre des souches éloignées sur le plan
phylogénétique (VIH-M et VIH–O) 1) caractériser les profils de recombinaison MO in vitro et in vivo, 2)
évaluer les conséquences de cette recombinaison MO sur la fonctionnalité protéique et sur les
caractéristiques phénotypiques virales.
Avancées actuelles et perspectives
I. Doubles infections VIH-M+O et recombinants VIH-MO : dépistage séro-moléculaire et impact en biologie
clinique. Grâce à l'activité CNR, 141 échantillons de patients VIH-O de 2004 à 2014 ont pu être collectés et
analysés. Pour 7% des prélèvements, on retrouve la présence des génomes M et O. Nous avons ainsi détecté
2 doubles infections M+O chez 2 patients, 2 recombinants MO séquencés complètement et circulant avec la
souche parentale O (détectés chez deux patients liés), 1 recombinant séquencé partiellement, circulant avec
les deux souches parentales M et O et 6 recombinants retrouvés sans souche parentale dont 3 séquencés
complètement. La veille permanente de ces formes ( CNR VIH) permet la connaissance des profils MO
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Rapport d’Activités 2014
retrouvés in vivo ainsi que des données sérologiques (sensibilité des tests de dépistage), et viro-cliniques
(génotypage de résistance et réponse au traitement) (communication orale au 17th Annual Meeting of ESCV,
Prague 2014) et affiche au CROI2015. Elles feront l'objet d'une publication collaborative.
II. Cartographie des points de recombinaison MO. Afin d'étudier in vitro le phénomène de recombinaison
rétrovirale, deux souches M et deux souches O (O1, clade A et O2, non classable) sont utilisées pour les
essais de cartographie en cycle unique et cycles multiples. La cartographie de recombinaison MO en cycle
s'appuie sur une méthode déjà utilisée par le laboratoire strasbourgeois pour l'étude des recombinants
intra-groupe M. Elle repose sur la génération de vecteurs lentiviraux portant dans leur génome les régions
ou gènes d'intérêt, et la transduction (infection) avec ces vecteurs d'une lignée lymphocytaire suivie du
séquençage par NGS de l'ADN épisomal cellulaire. Pour les 4 souches choisies, 4 fenêtres couvrant la région
Gag-Pol-Acc ont été clonées : W1 (Gag_Prot), W2 (Prot_RT), IN (intégrase) et ACC (gènes accessoires). Les
clonages et les transductions ont été réalisés pour W1, W2 et IN, le séquençage est en cours. D'autre part,
des cultures réplicatives mixtes M+O ont été réalisées à Rouen et l'ARN des surnageants de culture a été
extrait, amplifié par PCR puis deux mélanges ont été séquencés avec la technologie 454 ( shotgun). Analyse
en cours : pour le mélange VIH-M1+O1, l'assemblage des reads générés a permis la reconstitution des
génomes parentaux à 98%. Un algorithme permettant la détection des recombinants MO est en cours de
programmation.
III. Recombinaison MO et réseaux de coévolution protéiques : impact sur la fonctionnalité virale
Afin d'étudier les réseaux de coévolution protétiques au sein de la région génomique gag/pol, nous utilisons
une variante du plasmide p8.91, contenant des sites de restriction qui permettent d'échanger sous forme de
« cassettes » les différents gènes afin de pouvoir générer des virions chimériques par génétique inverse.
L'efficacité d'intégration est mesurée après transduction de cellules-cibles par des vecteurs lentiviraux
chimériques portant un gène de résistance à la puromycine, et l'efficacité de la transcription inverse par PCR
quantitative. Les premiers résultats découlant de ces expérimentations montre une rupture du lien
coévolutif lorsque l'on associe GagProt d'origine O et le couple RT/intégrase d'origine M d'une part, et
lorsque la fin de l'intégrase O à partir de l'acide aminé 240 est remplacée par son homologue M. Des
chimères sont en cours de production afin de déterminer quelle protéine de Gag est impliquée dans cette
perturbation.
Calendrier: 2012-14
ANALYSES POST-KALESOLO (FRANCE)
Titre : Etude ancillaire sur cohorte observationnelle prospective de suivi prolongé à 96 semaines des patients inclus
dans l’essai KALESOLO
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonnateur : Dr. Jean-Luc Meynard
Financement : autofinancement de la prolongation
Section analytique : 1081LAN50mba
Objectif.
158 patients ont été suivis dans cette cohorte (soit près de 85% des patients inclus dans Kalesolo). Le suivi
post-essai des patients s’est déroulé de janvier 2007 à décembre 2008.
Tous les échantillons de l’étude principale Kalesolo et une partie de celle de la cohorte ont été rapatriés dans
le laboratoire du Pr Izopet (Toulouse) qui est en charge de cette analyse. Résultats en attente
Calendrier: 2012-14
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Rapport d’Activités 2014
ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE
ETUDE ÉCHAPPEMENT IMMUNITAIRE BACTÉRIEN (FRANCE)
Titre : Rôle des récepteurs Fc dans l’échappement bactérien au système immunitaire
Promoteur : Conseil Scientifique IMEA
Investigateur coordonnateur : Pr Renato Monteiro
Equipe : UNITE U1149 (ex-699) INSERM rue H Huchard 75018 PARIS. Renato Monteiro, Sanae Ben
Mkaddem, post doc, Nicholas Heming, médecin reanimateur étudiant en thèse financée FRM ; De Tymowski
Christian, medecin réanimateur, étudiant en master 2 financé FRM), Margot Sauvadet, secrétaire.
Financement : IMEA don privé
Section analytique : 4030MONmba
Objectif
1) Caractériser l’interaction entre une bactérie à Gram+ « S. pneumoniae » et ou une bactérie Gram- « E.
coli » et le CD89 ainsi que les conséquences de cette interaction sur 1) l’induction des voies de signalisation
ITAM ou ITAMi en utilisant des souris transgénique pour le récepteur CD89 humain, 2) l’invasion bactérienne
ainsi que le retentissement sur les paramètres inflammatoires dans deux modèles de sepsis : un modèle de
pneumopathie en utilisant la souche S. pneumoniae et un modèle de ponction ligature caecal chez des souris
transgénique pour le récepteur CD89 humain. 2) Identifier les différents motifs bactériens susceptibles
d’interagir avec le CD89 afin de développer de nouvelles thérapies pour la prise en charge du sepsis, soit en
bloquant l’interaction bactérie-récepteur, soit en bloquant directement la voie de signalisation ITAMi.
Résumé de l’état d’avancement :
S. pneumoniae et E.coli sont capables in vitro de lier directement le FcαRI soluble ainsi que le FcαRI
membranaire exprimé au niveau des macrophages (en absence de ligand spécifique pour le FcαRI). Par
ailleurs, S. pneumoniae et E. coli ne se lient pas à une protéine irrelevante (Beta-synucléine). Cette
interaction induit une réponse inflammatoire caractérisée par une production très importante de cytokines
pro-inflammatoires et des formes réactives de l'oxygène. Ces effets sont associés à une phagocytose et une
bactéricidie. La réponse inflammatoire engendrée par l'interaction entre le FcαRI et la bactérie (S.
pneumoniae ou E.coli) induit une activation de la voie de signalisation activatrice caractérisée par une
phosphorylation de la kinase Syk et qui est dépendante du motif ITAM. Enfin, dans un modèle murin de
pneumopathie à S. pneumoniae, nous avons observé que les souris transgéniques pour le FcαRI sont
protégées par rapport aux souris wildtype (WT). Cette protection est associée à une diminution secondaire
d’expression d’ARNm de cytokines pro-inflammatoires après la phase aiguë. Afin d’étayer le rôle protecteur
du FcαRI dans le sepsis, nous avons effectué d’autres expériences en utilisant cette fois ci E. coli. De même,
la présence de FcαRI diminue significativement la mortalité induite par infection au cours de la CLP. Cet effet
protecteur du FcαRI est associé à une inhibition de l'invasion bactérienne dans les souris transgéniques pour
ce récepteur. Ces expériences seront complétées par un modèle de pneumopathie à E. coli utilisant la
souche 536. Ces résultats permettront de généraliser l’effet protecteur du FcαRI dans le sepsis
indépendamment du type de bactérie (Gram- ou Gram+) et du type d’infection (pneumopathie ou
péritonite). Les étapes suivantes consisteront à: i) caractériser la signalisation intra-cellulaire (activatrice ou
inhibitrice) du FcαRI en déterminant l’état de phosphorylation d’ERK, de Syk, de SHP-1 in vitro et in vivo ; ii)
caractériser la réponse inflammatoire pulmonaire par histologie et immuno-histologie pulmonaire ; iii)
exclure le rôle des ligands naturels du FcαRI telles que la CRP et l’IgA dans l’interaction FcαRI/S. pneumoniae
ou FcαRI/E.coli in vivo à l’aide de souris CRP knock-out (KO) et CRP KO-FcαRITg (disponibles dans notre
laboratoire). Notre collaboration avec le laboratoire du Pr I. Velasco et du Dr F. Pinheiro da Silva a permis
d’identifier le motif par lequel E.coli interagit avec le récepteur CD16 (FcγRIII) en utilisant la technique du «
phage display ». Nous examinerons si ce motif est aussi responsable de l’interaction d’E.coli avec le FcαRI et
si une mutation de ce motif pourrait diminuer l’interaction d’E.coli avec le FcαRI. Les perspectives et
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Rapport d’Activités 2014
objectifs de cette étude sont de valider nos observations chez l’homme afin d’ouvrir le développement de
molécules bloquant ou favorisant l’interaction bactérie/récepteur afin d’améliorer la prise en charge des
patients souffrant de sepsis et de compléter les traitements par antibiotiques.
N.
Heming, C. de Tymowski, I. Velasco, F. Pinheiro da Silva, R.C. Monteiro and S.Ben Mkaddem. A new role for Fcalpha
Receptor I in bacteria invasion. (soumis).
Calendrier : 2011-17
EFFICACITÉ CHEZ L’ANIMAL DU CEFTOBIPROLE ET DE LA RIFAMPICINE (FRANCE)
Titre : Efficacy of ceftobiprole alone or combined with Rifampin in a model of osteomyelitis due to PVLpositive CA-MRSA
Promoteur : Janssen-Cilag
Investigateur coordonateur : Pr Anne-Claude Crémieux
Equipe : A Saleh-Mghir, AC Crémieux (Responsable du projet), EA 3647 Université Versailles St Quentin,
Hôpital Raymond Poincaré, Garches
Gérard Lina, François Vandenesch, Jérôme Etienne INSERM, U851, Université Lyon 1, Centre, National de
référence des Staphylocoques, Faculté Laennec, Lyon, F-69008 France
Financement : Janssen-Cilag
Section analytique : 4803CRE20mba
Objectif
Calendrier : 2010-12
prolongé 2013 pour l’aspect physiopathologique de l’infection, clôture 2014
rapport final déc. 2014
non communiqué
ETUDE EVERGREEN (FRANCE)
Titre : EVERGREEN Evaluation de l’efficacité in vivo des génériques utilisés dans le traitement des infections
sévères à bacilles gram negatifs multi-résistants
Promoteur : ANSM
Investigateur coordonnateur : Pr AC Crémieux
Equipe : A Saleh-Mghir, AC Crémieux (Responsable du projet), EA 3647 Université Versailles St
Quentin, Hôpital Raymond Poincaré, Garches
Frédéric Laurent INSERM, U851, Hospices Civils de Lyon, F-69008 France
Marie Clémence Verdier, Pierre Tattevin, INSERM , CHU Rennes
Coordination Méthodologique : Idir Ghout, Jacques Ropers
Financement : ANSM
Objectif
Evaluation rigoureuse de l’efficacité in vivo de la colistine, fosfomycine, pénèmes et piperacillinetazobactam, seuls ou en associations, sur les modèles animaux adéquats, contre les bactéries gramémergeantes multi-résistantes représentant les plus fortes menaces en santé publique mondiale.
Comité de pilotage sur les activités 2014 (premiers mois de l’étude) :
a – Etat des lieux ‘modèles animaux’
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Rapport d’Activités 2014
- échec avec le modèle endocardite (pas d’endocardite valvulaire même à fort inoculum)
- succès avec les modèles ‘os’ : i) ostéomyélites (modèle ‘post-traumatique’) : lésions localisées, modèle prêt à démarrer ; ii) sur prothèse ostéo-articulaire inoculum 109 : infection agressive et disséminée.
- Propositions de modèle sans chirurgie
b – Etat des lieux ‘microbiologie’
- Contact pour récupérer des souches KPC ou OXA isolées de patients avec endocardite
- Courbes bactéricidie à 4 x CMI faites avec tigécycline, fosfo, imipenem, genta + coli : 4 couples semblent synergiques.
c – Etat des lieux ‘pharmacologie’
- Colimycine : C résiduelle indosable, AUC/CMI mesurée, pas de pb d’administration et de solubilité
- Gentamicine : objectifs PK/PD atteints.
- Pénèmes : Bonne PK avec imipénème, mais modif posologie.
- Fosfomycine : Bonne PK.
- Tigécycline : Dosages non disponibles, en cours de mise au point.
Présentation prévue lors des journées scientifiques de l’ANSM 2015.
Calendrier : 2014-17
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ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE - MYCOLOGIE
CENTRE NATIONAL DE RÉFÉRENCE DU PALUDISME (FRANCE)
Le Centre National de Référence du Paludisme (CNRPAlu) a été créé en 2006, par le regroupement du CNRCP
(Centre National de Référence de la Chimiosensibilité du Paludisme, créé en 1984 par l’IMEA) et du CNRMI
(Centre National de Référence des Maladies d’Importation), créé en 1985 par l’Université Paris 6). Le CNR
Antilles-Guyane s’est regroupé avec le CNR Palu en 2012. L’IMEA est redevenu partenaire du CNR palu en
2009, par mise à sa disposition de la moitié de la superficie de ses laboratoires.
Promoteur : APHP Recherche clinique hôpitaux Paris Nord VDS
Investigateur coordonnateur : Pr Sandrine Houzé
Financement : Institut National de Veille Sanitaire
Section analytique :
Le CNRpalu n’est pas en gestion IMEA mais bénéficie d’une mise à disposition par l’IMEA de 300m 2 de laboratoires et
de bureaux
Objectif
Les missions définies par l’InVS sont :
- assurer simultanément les missions de surveillance épidémiologique du paludisme d’importation, d’appui à
l’investigation des cas autochtones en France métropolitaine et d’évaluation de la chimiosensibilité des
isolats de Plasmodium falciparum (P. falciparum) importés ;
- assurer un rôle d’alerte en cas d’émergence de situations inhabituelles ou nouvelles au plan
épidémiologique ou biologique ;
- participer à l’expertise de nouveaux dispositifs médicaux de diagnostic du paludisme ;
- conseiller les autorités chargées de la Santé Publique sur les mesures de prévention et de traitement du
paludisme d’importation ;
- concevoir et mettre en œuvre, avec le soutien administratif et logistique de l’Institut de Veille Sanitaire et
l’appui de sociétés savantes (Soc Pathol Infect LF, Soc Méd Voy, Soc Réanim LF, etc.), des enquêtes
ponctuelles permettant l'étude des facteurs de morbidité du paludisme d'importation (paludisme grave,
asymptomatique et/ou chronique, etc.).
Résumé du rapport d’activité
Les rapports d’activité des années 2001-10 sont consultables sur le site IMEA.fr
Pôle métropole
En 2014, l’exhaustivité de la transmission des prélèvements est de 75,8% pour 2362 cas à partir de 70
hôpitaux (sur les 82 hôpitaux correspondants du réseau).
Pour ces mêmes cas, la surveillance post-thérapeutique recommandée par la conférence de consensus 2007
de prise en charge du paludisme reste incomplète avec en 2014, 31,1% de suivis parasitologiques et cliniques
pour la détection des échecs précoces et seulement, 17,1% pour la détection des échecs tardifs. La
mobilisation des équipes cliniques pour cette surveillance est difficile compte tenu de la bonne efficacité des
traitements antipaludiques actuellement recommandés, mais dont la biodisponibilité est variable quelle que
soit l’association thérapeutique considérée.
Sur le plan de l’épidémiologie, 2 299 cas de paludisme ont été déclarés au CNR du Paludisme par ses
correspondants. Deux cas sont des paludismes présumés autochtones aéroportuaires. Le nombre de cas de
paludisme d’importation a été estimé à environ 4370 cas pour l’ensemble de la France métropolitaine
(représentativité du réseau 2014 : 52%, stable par rapport à 2013). A déclarants constants, une
augmentation significative des cas, d’environ 8% par rapport à 2013, est observée. Comme pour les
dernières années, les pays de contamination sont toujours majoritairement situés en Afrique subsaharienne
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Rapport d’Activités 2014
(96%), les cas surviennent principalement chez des sujets d’origine africaine (76,5%), résidant en France ou
arrivant d’Afrique, et ils sont dus en majorité à l’espèce Plasmodium falciparum (86%), stable par rapport à
2013. Un accès à Plasmodium knowlesi est diagnostiqué chez un voyageur au retour d’Indonésie (Sumatra,
Pulau-Weh, séjour en forêt avec un contact quotidien avec les singes), traité avec succès par la chloroquine.
Pour les principaux pays de contamination, la tendance à l’augmentation des cas en provenance de la Côte
d’Ivoire (n=638, +22%) et du Cameroun (n=402, +14%) par rapport à 2013 se poursuit. Les cas en provenance
du Mali sont en diminution modérée de 10% essentiellement du fait d’une diminution des cas chez les
militaires (10 cas en 2014 versus 39 cas en 2013). Les cas en provenance de République centrafricaine
augmentent cette année de 69% en lien avec une très forte augmentation des cas chez les militaires (+395
%) (104 cas en 2014 versus 21 en 2013). Il n’y a en 2014 qu’un seul cas de paludisme d’importation au retour
des Comores contre 53 cas rapportés en 2013 (45 en 2012). Le nombre et la proportion des formes graves
311 (13,5%) sont en augmentation par rapport à l’année 2013 (267, 12,6%). Un total de 11 décès est déclaré,
soit une létalité de 0,48% sur l’ensemble des cas et de 3,7% sur les formes graves, ces chiffres sont stables
par rapport à ceux de 2013. Le traitement par artésunate intraveineux, recommandé par le Haut Conseil de
la Santé Public en 2013, est maintenant le traitement le plus prescrit pour la prise en charge des accès
graves, (73% des cas).
Au final, l’année 2014 confirme la tendance à l’augmentation des cas de paludisme importés en France
métropolitaine observée en 2013. Concernant les Comores, le nombre de cas atteint son plus bas niveau
depuis la mise en place de cette surveillance (1996). Les sujets d’origine africaine sont toujours très
majoritaires dans la distribution des cas de paludisme importés. Le nombre de cas graves continue
d’augmenter sans que l’on observe d’augmentation concomitante de la létalité. Les données sur l’évolution
des chimiorésistances aux antipaludiques en 2014 sont sans particularité par rapport aux années
antérieures. Les rares cas de chimiorésistance à la méfloquine et les quelques échecs thérapeutiques à
l’atovaquone-proguanil et à l'artéméther-luméfantrine en traitement curatif incitent à recommander des
contrôles post-thérapeutiques tardifs (J28) pour ces médicaments à longue demi-vie d’élimination. Le nonrespect des recommandations de prévention est à l’origine de la plupart des cas de paludisme d’importation
étudiés. En 2014, quand une chimioprophylaxie est alléguée par le patient (32,1%), celle-ci est infirmée dans
93,4% des cas par le dosage d'antipaludique dans le plasma. Alors que la proportion de patients déclarant la
prise d’une chimioprophylaxie était comprise entre 35% et 23% entre 2006 et 2013, celle-ci était également
infirmée dans 64% à 87% des cas ces dernières années. Le non-respect des recommandations de prévention
est à l’origine de la plupart des cas de paludisme d’importation étudiés.
Sur le plan du diagnostic et de la prise en charge du paludisme importé, un test
immunochromatographique antigénique est associé à une méthode de diagnostic microscopique dabs 99,8%
des diagnostics. La concordance entre le diagnostic d’espèce initial et celui réalisé au CNR du Paludisme est
bonne. L’atovaquone-proguanil reste la première ligne thérapeutique (48,5%) suivie par les combinaisons à
base d’artémisinine, l’association artémether–luméfantrine ou l’association dihydroartémisininepipéraquine. Les échecs thérapeutiques curatifs liés à la résistance parasitaire à l’atovaquone-proguanil sont
inférieurs à 1% sur la période 2006-2014. Aucun cas d’échec prophylactique de l’atovaquone-proguanil n’a
été confirmé.
Sur le plan de l’efficacité et de la tolérance des traitements du paludisme importé, il n’est pas
observé d’augmentation de résistance à l’atovaquone-proguanil et la sensibilité in vitro à la luméfantrine, à
la pipéraquine et à la dihydroartémisinine reste élevée. La sensibilité moyenne des isolats à la chloroquine
continue de s’élever du fait de la baisse des pressions sélectives sur les parasites en Afrique. Il n’a pas été
mis en évidence de mutations associées à la résistance à l’artémisinine dans les isolats de paludisme
d’importation analysés.
Pôle Antilles-Guyane
2014 montre une augmentation du recrutement qui a atteint cette année un niveau d’exhaustivité global de
49% toutes espèce confondues (219 isolats sur 446 déclarés) contre 38% l’année précédente. Cette
augmentation est le fruit d’une sensibilisation conjointe avec la Cire AG et le laboratoire de l’hôpital de
Cayenne dans le centre de santé de Maripa Soula qui diagnostique de nombreux accès palustres notamment
chez les orpailleurs travaillant dans cette commune. Ainsi les isolats collectés proviennent de différentes
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Rapport d’Activités 2014
régions de Guyane incluant les sites d’orpaillages (25% des cas reçus au laboratoire proviennent de ces
zones). Le niveau de participation est cependant très faible pour les centre de santé situés le long de
l’Oyapock et à Régina. Le laboratoire a participé à une étude épidémiologique portant sur la prévalence de
l'infection palustre sur un site d'orpaillage clandestin (Eaux Claires) menée par le Service de Santé des
Armées, en réalisant les diagnostics moléculaires sur les échantillons prélevés. Ainsi, nous avons pu montrer
que 50% des orpailleurs étaient porteurs de plasmodies dont 40% de façon asymptomatique. Le niveau de
sensibilité a pu être étudié chez 85 isolats in vitro, le génotype de 77 isolats a été étudié au niveau du gène
pfK13 et 88 au niveau du gène pfcytb. Le niveau de sensibilité des plasmodies aux antipaludiques
actuellement recommandées en Guyane est satisfaisant et aucune mutation n’a été identifiée dans les deux
gènes étudiés.
L'année 2014 n’a pas permis de confirmer les alertes émises au Suriname et au Guyana en 2012/2013
concernant une éventuelle baisse de la sensibilité aux dérivés de l’artémisinine. Aucune mutation dans le
gène pfK13 n’a été retrouvée dans nos isolats de Guyane ou dans les 73 isolats analysés au laboratoire en
provenance du Guyana. Les premiers tests RSA (n=21) réalisés montrent quelques isolats potentiellement
tolérants mais ces résultats nécessitent d’être consolidés avant une interprétation
définitive. Au niveau international, 2014 a vu la nomination du laboratoire comme centre collaborateur
OMS pour la résistance aux antipaludiques. Ainsi plusieurs actions ont eu lieu dans ce cadre : formation de
personnes du Suriname, génotypage d’isolats en provenance du Guyana, participation à différentes réunions
en tant d’expert. Les activités de recherche ont continué à se concentrer sur la compréhension de l’évolution
des résistances en Guyane en s’attachant plus particulièrement à élucider ce paradoxe guyanais à savoir, une
fraction importante des isolats de P. falciparum sensibles à la chloroquine in vitro, malgré la présence de la
mutation caractéristique de la résistance. Ainsi nous avons pu identifier une mutation C350R dans le gène
pfcrt que tous les isolats chloroquino-sensibles portent aujourd’hui.
Publications 2014 :
Bauer R, Mentré F, Kaddouri H, Le Bras J, Le Nagard H. Benefits of a new Metropolis-Hasting based algorithm, in non-linear
regression for estimation of ex vivo antimalarial sensitivity in patients infected with two strains. Comput Biol Med. 2014
Dec;55:16-25. doi: 10.1016/j.compbiomed.2014.09.011. Epub 2014 Oct 2.
Cottrell G, Musset L, Hubert V, Le Bras J, Clain J; Atovaquone-Proguanil Treatment Failure Study Group. Emergence of resistance to
atovaquone-proguanil in malaria parasites: insights from computational modeling and clinical case reports. Antimicrob Agents
Chemother. 2014 Aug;58(8):4504-14. doi: 10.1128/AAC.02550-13. Epub 2014 May 27.
Dahlström S, Aubouy A, Maïga-Ascofaré O, Faucher JF, Wakpo A, Ezinmègnon S, Massougbodji A, Houzé P, Kendjo E, Deloron P, Le
Bras J, Houzé S. Plasmodium falciparum Polymorphisms associated with ex vivo drug susceptibility and clinical effectiveness of
artemisinin-based combination therapies in Benin. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):1-10. doi: 10.1128/AAC.0179012. Epub 2013 Oct 7.
Desgrouas C, Chapus C, Desplans J, Travaille C, Pascual A, Baghdikian B, Ollivier E, Parzy D, Taudon N. In vitro antiplasmodial activity
of cepharanthine. Malar. J., 2014, 13:327.
Desgrouas C., Dormoi J., Chapus C., Ollivier E., Parzy D., Taudon N. In vitro and in vivo combination of cepharantine with anti-malarial
drugs. Malar. J., 2014, 13, 90.
Dormoi J, Savini H, Amalvict R, Baret E, Pradines B. In vitro interaction of lumefantrine and piperaquine by atorvastatin against
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42/68
IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
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Sutherland CJ, Guérin P, Davis TM, Ménard D, Adam I, Ademowo G, Arze C, Baliraine FN, Berens-Riha N, Björkman A, Borrmann
S, Checchi F, Desai M, Dhorda M, Djimdé AA, El-Sayed BB, Eshetu T, Eyase F, Falade C, Faucher JF, Fröberg G, Grivoyannis A,
Hamour S, Houzé S, Johnson J, Kamugisha E, Kariuki S, Kiechel JR, Kironde F, Kofoed PE, Le Bras J, Malmberg M, Mwai L,
Ngasala B, Nosten F, Nsobya SL, Nzila A, Oguike M, Otienoburu SD, Ogutu B, Ouédraogo JB, Piola P, Rombo L, Schramm B, Somé
AF, Thwing J, Ursing J, Wong RP, Zeynudin A, Zongo I, Plowe CV, Sibley CH; ASAQ Molecular Marker Study Group; WWARN AL.
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Yalcindag E, Rougeron V, Elguero E, Arnathau C, Durand P, Brisse S, Diancourt L, Aubouy A Becquart P, d'Alessandro U, Fontenille D,
Gamboa D, Maestre A, Menard D, Musset L, Noya O, Veron V, Wide A, Carme B, Legrand E, Chevillon C, Ayala F, Renaud F,
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Calendrier : 2012-16
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
RÉSISTANCE DE P.FALCIPARUM À L’ATOVAQUONE-PROGUANIL (FRANCE)
Titre : Résistance de Plasmodium falciparum à l’atovaquone-proguanil parmi les voyageurs traités en France,
2006-13.
Ce travail porte sur les échecs thérapeutiques tardifs par résistance parasitaire au cours du traitement du
paludisme à Plasmodium falciparum par l’association atovaquone-proguanil.
L’association atovaquone-proguanil (commercialisée initialement sous le nom de Malarone™) est
actuellement indiquée pour le traitement de l’accès simple et la prophylaxie du paludisme à P. falciparum.
La résistance in vivo du parasite à l’atovaquone et à l’atovaquone-proguanil est déterminée par des
mutations faux sens du codon 268 du gène mitochondrial cytochrome b (allèle mutant : cytbY268S/C/N). Nos
travaux antérieurs ont montré que la mutation de résistance cytbY268S/C n’est pas transmise à l’homme par
piqûre de moustique, mais apparait indépendamment chez chaque patient par mutation de novo. Elle est
ensuite sélectionnée par le traitement médicamenteux conduisant à un échec thérapeutique tardif.
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonateur : Dr Selva k Pillai
Equipe : Jérôme Clain, Véronique Hubert, Jacques le Bras, CNR Paludisme, APHP, InVS, France
Financement : OMS (phase 1) IMEA (réserves issues projets J Le Bras, phase 2) UMR216 (phase 3)
Section analytique : 5216LEBsas
Objectif
Affiner notre compréhension des échecs tardifs par résistance à l’atovaquone-proguanil en identifiant les
déterminants et facteurs de risque liés à l’hôte et au parasite par une analyse cas-témoins.
Méthode
L’étude porte sur les patients enregistrés dans la base de données épidémiologiques et biologiques
du Centre national de référence du paludisme depuis 2006. Nous avons identifié dans la base 6246 patients
infectés par P. falciparum et qui ont été traités par atovaquone-proguanil. Les informations disponibles pour
ces 6246 patients ont ensuite été analysées afin de sélectionner un échantillon de patients satisfaisant les
critères suivants : mono-infection à P. falciparum, mono-thérapie par atovaquone-proguanil, suivi de
l’efficacité parasitologique du traitement 28 jours après le traitement (J28).
Les cas correspondent aux patients ayant présentés un échec thérapeutique tardif avec sélection de
la mutation de résistance cytbY268S/C/N, et les témoins correspondent aux patients ayant présentés un succès
thérapeutique à J28.
La variable à expliquer est : succès ou échec du traitement. Les variables à tester sont liées à l’hôte
(âge, poids, ethnie d’origine, pays de résidence, pays de contamination, gravité de l’accès palustre,
chimioprophylaxie, ….) ou au parasite (génotype de résistance aux antipaludiques, parasitémie au jour du
diagnostic).
Résultats définitifs :
Nous avons identifiés 1074 patients répondant aux critères d’inclusion parmi lesquels 34 ont fait un échec
thérapeutique Tardif.
Les résultats montrent l’existence de 3 facteurs favorisant la survenue d’un échec thérapeutique tardif par
résistance parasitaire : l’ethnie d’origine du patient, la parasitémie au jour du diagnostic, et la gravité du
l’accès palustre. Cette étude confirme que l’échec thérapeutique suppose une résistance aux deux molécules
associées : le métabolite actif du proguanil et l’atovaquone.
Ces résultats sont en cours de publication.
Le projet a débuté en novembre 2012 et s’est achevé en novembre 2014.
Publication :
Emergence of resistance to atovaquone-proguanil in malaria parasites: insights from computational modeling and clinical case reports. Cottrell G, Musset L, Hubert V, Le Bras J, Clain J; Atovaquone-Proguanil Treatment Failure Study Group.
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Aug;58(8):4504-14. doi: 10.1128/AAC.02550-13. Epub 2014 May 27
Calendrier : 2012-14
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
AERO-BIOCONTAMINATION FONGIQUE (FRANCE)
Promoteur : IMEA Conseil Scientifique
Investigateur Dr Jean Menotti
Financement : IMEA don IERP
Section analytique : 2500MEN53mba
Objectif
Evaluation de l’exposition aux agents fongiques aéroportés, projet conduit en suivant les étapes de
l’appréciation quantitative de risque, conformément à la méthodologie définie par l’OMS, afin de pouvoir
regrouper les éléments permettant une approche par modélisation.
Financement : IMEA – fonds IERP
Objectifs :
Evaluation de l’exposition aux agents fongiques aéroportés : appréciation quantitative de risque, afin
de pouvoir regrouper les éléments permettant une approche par modélisation.
1ère étape : identification des dangers et de leur diffusion.
La priorité est donnée i) au développement et à l’évaluation de méthodes de concentration des
microorganismes présents dans l’air, leur identification spécifique, sub-spécifique et la mesure de leur
viabilité ; ii) à l’identification des principaux responsables de mycoses profondes chez les immunodéprimés
(Aspergillus, zygomycètes, Pneumocystis).
Etat d’avancement du projet :
Diverses méthodes basées sur le dosage de métabolites ou de composants de la paroi des
champignons sont proposées pour la détection de champignons. Avant d’aborder la faisabilité de son
application à la détection de champignons dans l’air, nous avons évalué l’utilisation du dosage sérique de
1,3--D-glucane pour le diagnostic de l’aspergillose invasive. Lors de cette étude menée chez 105 patients
présentant une hémopathie maligne et un diagnostic d’aspergillose invasive prouvée ou probable, 97
patients d’hématologie à risque d’infection fongique invasive, 50 donneurs de sang et 60 patients présentant
une bactériémie, le dosage sérique de 1,3--D-glucane est apparu moins spécifique (82% versus 97% ;
P=0.0001) mais beaucoup plus sensible (81% versus 49% ; P<0.0001) que le dosage sérique de
galactomannane pour le diagnostic d’aspergillose invasive.
Parallèlement, après avoir récemment démontré l’excrétion aérienne de Pneumocystis carinii par
des rats immunocompétents colonisés par Pneumocystis (Menotti et al., PLoS One 2013), nous avons
recherché la diffusion aérienne de Pneumocystis jirovecii dans des prélèvements d’air collectés dans les
chambres de 26 patients colonisés par Pneumocystis. De l’ADN de P. jirovecii a été détecté dans les
prélèvements d’air collectés à 1 m et 5 m du patient pour 4 patients, dans le seul prélèvement d’air collecté
à 1 m pour 4 patients et dans le seul prélèvement d’air collecté à 5 m pour 1 patient. Notre étude met ainsi
en évidence pour la 1ère fois la diffusion de l’ADN de P. jirovecii dans l’air environnant des patients colonisés
et apporte ainsi des arguments supplémentaires en faveur d’un rôle des sujets colonisés dans la transmission
de P. jirovecii.
Publication
Sulahian A, Porcher R, Bergeron A, Touratier S, Raffoux E, Menotti J, Derouin F, Ribaud P. Use and limits of (1-3)-β-d-glucan assay
(Fungitell), compared to galactomannan determination (Platelia Aspergillus), for diagnosis of invasive aspergillosis.
J Clin Microbiol 2014; 52: 2328-33.
Communication Fréalle E, Le Gal S, Pougnet L, Valade S, Hamane S, Damiani C, Totet A, Aliouat EM, Nevez G, Menotti J. Evidence
for the diffusion of Pneumocystis jirovecii DNA in the air surrounding patients with Pneumocystis colonization. 13th International
Workshop on Opportunistic Protists, Sevilla, Spain, 13-15 November 2014.
Calendrier : 2013-18
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
FORMATION CONTINUE DE TECHNICIENS DE LABORATOIRE (FRANCE)
Promoteur : Bioformation
Investigateur : Pr Sandrine Houzé
Financement : Bioformation
Section analytique : 5319HOUsas
Objectif
Acquérir des connaissances de base en parasitologie afin de mener à bien les analyses de parasitologie
réalisées dans un laboratoire polyvalent hospitalier ou privé.
Prérequis : Diplôme de technicien d'analyses biologiques ou équivalent
Programme : Rappels sur les parasites
Classification, notions générales sur les cycles parasitaires
Notions sur les ectoparasites
Relations hôtes-parasites
Notions d'épidémiologie, de thérapeutique, de prophylaxie
Généralités sur les analyses de parasitologie
Coprologie parasitaire
Parasites les plus couramment observés : amibes, Giardia, oxyure, Ascaris...
Réalisation des techniques de concentration et reconnaissances microscopiques
Parasites génito-urinaires
Étude de Trichomonas vaginalis
Parasites sanguins
Parasites les plus couramment observés : Plasmodium,
Leishmania, Toxoplasma, trypanosomes, filaires
Réalisation de frottis et diagnostic différentiel des Plasmodium spp.
Durée : 5 jours 33 h. Heure de début 1er jour : 9h30. Heure de fin dernier jour : 16h30. TP 50%, théorie 30%,
démo 10%, TD 10%. Outils pédagogiques : Remise de documentation et support de cours, transparents,
diapositives, vidéoprojection. Validation des acquis par reconnaissance sur lame
Participants : 8 techniciens de laboratoire exerçant en laboratoire de biologie médicale privé ou hospitalier.
Intervenants : Dr S. HOUZE, Dr D. HAOUCHINE, Dr C. CHOCHILLON
Les évaluations sont positives. Cette action de formation est programmée de nouveau en septembre 2015.
Calendrier : 2014-15
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES
SOCIALES
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT
Responsable : Pr. Marc Brodin
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
PARTENARIAT SIDA/HÉPATITES (BRÉSIL)
Promoteur : ANRS
Investigateur Dr Bernard Larouzé
Financement : ANRS
Section analytique : 5196/97LAR70/10mba
Objectif
Le programme associant l’ANRS au Departamento DST/AIDS e hepatites virais (ministère Brésilien de
la Santé) a pour objectif de promouvoir et de financer la réalisation de projets de recherche d’intérêt
commun pour les deux institutions.
Résultats
Comme il en avait été convenu en décembre 2013 lors d´une réunion de concertation au Ministère brésilien
de la Santé, l´année 2014 a permis de redéfinir les orientations de recherche du programme à l´occasion
d´une rencontre à l´ANRS avec le directeur du Departamento Nacional et les chercheurs français impliqués et
surtout lors de la réunion d´évaluation et de programmation qui s´est tenue à Brasilia en novembre 2014.
1º Jour – 20 novembre
08:30-09:00
09:00-09:20
09:20-09:40
09:40-10:00
I.
10:00-10:30
11:00-11:30
11:30-12:00
12:00-12:30
Ouverture
Recherches en politiques et développement technologique du Departamento de DST, AIDS e Hepatites
Virais Fabio Mesquita
Partenariats de l´ANRS avec les pays du Sud Brigitte Bazin
Partenariat entre le Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais et l´ANRS Cristina Pimenta Bernard
Larouzé
ACCES AUX MEDICAMENTS ANTIRRETROVIRAUX ET PROPRIETE INTELECTUELLE
Données cliniques, bioéquivalence et médicaments génériques. Une analyse à partir des cas de l'Inde et
du Brésil Claudia Chamas
L’introduction des traitements anti-rétroviraux de 3ème ligne au Brésil : modalités, enjeux, perspectives
Carla Zaire Lia Hasenclaver Benjamin Coriat
Santé publique, innovation et politique industrielle : le développement de nouveaux tests de diagnostic
dans le champ du VIH/sida et des hépatites virales au Brésil Koichi Kameda Marilena Correa Maurice
Cassier
Table ronde : Perspectives de recherche en économie et sciences sociales
 Priorités du Departamento de DST/AIDS/HIV Constance Marie Meiners Chabin Fábio Mesquita
 Priorités de l´ANRS Véronique Doré
II.
RECHERCHE CLINIQUE ET IMMUNOVIROLOGIQUE
14:30-15:00
Essais Reflate I et Reflate II chez des patients naïfs d´antirétroviraux recevant de la rifampicine pour une
tuberculose activeBeatriz Grinsztejn Valdiléa Veloso dos Santos Jean-Michel Molina
15:00-15:30
Caractérisation de l’immunité innée et des biomarqueurs chez les patients infectés par MTB et VIH
Mariza Morgado Daniel Scott
15:30-15:45
Discussion plénière
16:00-16:30
Les virus de l'hépatite B et D en Amazonie brésilienne : analyse de génotypes particuliers ou de mutations
du VHB et du VHD responsables d’interactions modulant la sévérité de la maladie hépatique. Raymundo
Parana Christian Trepo
16:30-17:00
17:00-17:30
17:30-18:00
Influence de l’expression de la molécule immunorégulatrice HLA-G dans l’infection par le virus de
l´hépatite C (VHC) et la co-infection HIV/HCV (projet pilote)Eduardo Donadi Philippe Moreau
Principaux défis - VIH/SIDA et hépatites virales : une perspective de santé publique
Jean-François Delfraissy (ARNS)Fábio Mesquita (DDAHV)Eliza Cattapan Bernard Larouzé
Perspectives en matière de recherche clinique et immunovirologique
Priorités du Departamento de DST/AIDS/HVFábio Mesquita
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Rapport d’Activités 2014
Priorités de l´ANRS Jean-Michel Molina
2º jour – 21 novembre
III.
9:00-9:30
9:30-10:00
10:00-10:20
10:40-11:00
__________
11:00-11h20
11:20-11:40
11:40-12:30
SCIENCES SOCIALES
Etude des facteurs psychosociaux liés à l´adhésion au traitement et expériences de vie des adolescentes
vivant avec le VIH à São PauloEliana Galano
Evaluation de la qualité de vie des personnes vivant avec le vírus de l´hépatite C
Mariliza da Silva Martin Duracinsky
Discussion pleinière
Santé et citoyenneté des personnes Trans au Brésil : approche comparative (projet pilote)
Sergio Carrara Alain Giami _______________________________________________________________
Réseaux sexuels dans l’infection à VIH chez les HSH : observation, analyse et modélisation comparative
au Brésil et en FranceAndré Périssé
Perspectives d´utilisation amplifiée de la PrEP pour la prévention de la transmission du VIH Jean Michel
Molina Valdilea Veloso dos Santos
Discussion plénière
L´accent a été mis sur la continuation des programmes concernant le coût des médicaments, la
sociologie de l´innovation et le développement technologique, thèmes pour lesquels les chercheurs français
sont considérés comme des partenaires privilégiés. Parallèlement, les activitités de recherche clinique qui
avaient permis la réalisation d´un essai sur le traitement de la co-infection HIV-tuberculose ayant donné lieu
à des publications de haut niveau se poursuivront avec la mise en place, dès 2015, sur le même thème, d´un
essai de plus grande amplitude qui impliquera des équipes brésiliennes, françaises, ivoiriennes,
mozambicaines et cambodgiennes. Une nouvelle ligne de recherche est en cours de développement : la
prévention de l´infection VIH pre exposition (Prep) compte tenu des résultats concluants de l´essai ANRS
Hypergay. Une réunion thématique sur ce thème se tiendra à Brasilia début juillet pour décider quels projets
conjoints pourraient être réalisés pour accompagner la mise en place au Brésil de cette stratégie et évaluer
son efficacité à grande échelle. Les travaux de modélisation des réseaux sexuels et des travaux de nature
fondamentale sur la co-infection HIV-TB et sur l´hépatite C seront poursuivis. En ce qui concerne les sciences
humaines, un programme concernant les transgenres, population à très haut risque d´infection VIH, sera
soumis d´offre 2015 ainsi que des projets sur les hépatites virales qui porteront sur le coût des traitements
de l´hépatite C, notamment coûts de l´innovation. D´autres projets sur les hepatites virales devraient
émerger suite aux contacts établis à l´occasion d´une réunion organisée à Brasilia en mai 2014 dans le cadre
de coopération technique sida/hepatites coordonné par le Dr Stéphane Legros.
Depuis sa création em 2001, le programme ANRS/Departamento DST-AIDS inclut une composante
“formation à la recherche” importante. Deux bourses de doctorat ont été financées em 2014 et deux
demandes de bourse, l´une pour un doctorant, l´autre pour une post doctorante, seront soumises à l´appel
d´offre de mars.
Calendrier : 2014
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Rapport d’Activités 2014
COORDINATION VIH HÉPATITES OUTRE-MER (FRANCE)
Promoteur : ANRS
Investigateur : France Lert
Financement : ANRS
Section analytique : 3098LER10mba
Objectif
Coordination de la recherche ANRS dans le champ VIH et Hépatites en Outre-mer : Atelier d’échanges
scientifiques, ANRS et Corevih de Guyane, 6-7 novembre
Avec une population qui approche les 2 millions, les départements d’outre-mer constituent un contexte de
recherche spécifique en raison de l’épidémiologie variable selon les départements des hépatites et de
l’infection VIH. Les enjeux de recherche ne sont à ce jour qu’imparfaitement pris en compte dans les projets
soumis à l’ANRS. La forme des actions coordonnées dans laquelle s’organise l’animation de la recherche à
l’ANRS n’est pas directement applicable et des modalités particulières doivent être mises sur pied pour
permettre la participation des acteurs scientifiques, médicaux, associatifs et de santé publique à la définition
des priorités de recherche. De plus chaque département présente une configuration démographique et
épidémiologique différente, amenant à une approche spécifique à chacun. C’est pourquoi en 2014, une
coordination a été mise en place au sein du département SHS de l’ANRS pour favoriser l’émergence de
projets de recherche qui contribueront à la réduction du fardeau des hépatites et du VIH dans les
populations des DOM.
La situation de la Guyane est la plus préoccupante malgré les progrès importants enregistrés dans les
dernières années. Un séminaire, rassemblant les 6 et 7 novembre 2014 une soixantaine de personnes,
acteurs Guyanais et chercheurs de métropole a été organisé avec le soutien administratif de l’IMEA. Pendant
deux jours plus de 60 personnes ont ainsi présenté et discuté les données disponibles, l’expérience des
acteurs et les conditions particulières du territoire guyanais. Des pistes de recherche ont été dégagées qu’il
appartient maintenant aux équipes de recherche de traduire en programmes scientifiques.
Synthèse/propositions
A. Structuration de la recherche en santé, place du VIH et des hépatites, état des lieux et
perspectives
En raison de la taille du territoire, le potentiel de recherche n’est pas très important dans les structures académiques en Guyane, mais il existe dans le champ de la santé notamment autour du VIH. L’ANRS a
soutenu récemment les enquêtes KABP en population générale et l’enquête Vespa auprès des personnes
atteintes. Un vaste programme d’enquêtes dans le champ VIH a été réalisé dans diverses populations financés par les programmes FEDER et INTERREG et menés dans le cadre du Centre d’Investigation Clinique (CIC).
La création de l’université de Guyane ouvre la perspective d’une plateforme de recherche en santé associant
les disciplines médicales et les sciences humaines et sociales. Dans le champ du VIH et des hépatites, les
programmes actuels et envisagés bénéficient des collaborations avec les réseaux informels ou structurés
(Nadis, cohortes, etc.) de recherche en métropole, avec les pays de la région (travaux sur l’histoplasmose) et
notamment avec le Brésil (site ANRS). Les discussions lors de l’atelier suggèrent de renforcer les collaborations entre disciplines scientifiques, le lien avec les institutions dans le champ de la santé, du social et de
l’éducation et les acteurs associatifs, notamment dans les approches interventionnelles. Comme territoire
européen ultrapériphérique, la Guyane peut bénéficier et a bénéficié pour la recherche notamment du financement du Fond européen de développement économique et régional (FEDER). Ces financements conséquents permettent de précieux recrutements dans un territoire où manquent les postes de chercheurs.
La structuration de la recherche en santé en Guyane est donc prometteuse.
50/68
IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
B. Contexte démographique et social
Les enjeux de santé ne peuvent être pensés sans référence à la structure géographique et démographique
de la Guyane.
- Population jeune et en croissance en raison de la jeunesse de la population et des multiples flux et
formes de migrations
- Une croissance qui modifie les poids relatifs des zones géographiques sur le territoire Guyanais
- Un espace segmenté qui correspond à des populations différenciées, bassins de population le long
des fleuves qui font frontières avec le Brésil d’une part, le Suriname d’autre part ; populations ethniquement différenciées (populations autochtones, populations anciennement installées, migrations
récentes, populations mobiles entre les différentes zones de Guyane etc.) ; immigrations
d’installation des pays de la Caraïbe, surtout de Haïti
- Une application très restrictive et répressive de la réglementation de l’immigration, les attitudes
stigmatisantes envers les étrangers, l’extrême précarité dans laquelle beaucoup vivent contribuent à
un remaniement des identités culturelles et des affiliations communautaires des immigrés, en particulier des Haïtiens très concernés par le VIH. Ces processus doivent être pris en compte pour aborder les populations immigrées dans la recherche.
- Segmentation administrative avec l’existence de barrages routiers vérifiant la régularité du séjour
des étrangers qui circulent sur le territoire, limitant l’accès aux services de santé des villes guyanaises.
Ces données imposent de :
- Améliorer la caractérisation des populations vis-à-vis des problématiques de santé sexuelle,
d’infection VIH et d’hépatites.
- Spécifier les caractéristiques des populations sur lesquelles portent les études proposées.
- S’attacher à développer des recherches sur les populations encore à l’écart : populations amérindiennes, populations migrantes isolées, bassins démographiques transfrontaliers.
C. Hépatite B
C-1 Contexte
Intérêt de développer une approche de santé publique de l’infection à VHB pour la mesure du
problème et l’adaptation de la réponse préventive et médicale
C-2 Pistes de recherche possibles
- Amélioration de la surveillance épidémiologique et de l’évaluation de la couverture vaccinale : travail
en cours par l’InVS (synthèse des données existantes, mise sur pied d’un groupe de travail)
- Intérêt d’expérimenter des stratégies de dépistage innovantes (tests rapides, dépistages groupés
avec le VIH) permettant d’identifier les populations atteintes d’hépatite B chronique et des besoins
de rattrapage vaccinal
- Amélioration de la prise en charge et du traitement pour prévenir les complications de l’hépatite B et
participation aux cohortes « hépatites »
- Evaluer la situation épidémiologique et d’accès aux soins en termes d’hépatite C dans le contexte actuel de progrès thérapeutiques majeurs
D. Santé sexuelle des jeunes
D-1 Contexte
Cette situation relève d’une politique générale de la jeunesse et appelle de la part des pouvoirs publics une politique forte en faveur de la promotion de la santé sexuelle des jeunes et de leur accès à
l’information et aux soins en adaptant les réponses aux contextes géographiques, linguistiques et culturels.
D-2 Pistes de recherche possibles
- Consolider la compréhension des enjeux de la sexualité adolescente dans le contexte social des différentes populations de la Guyane.
- Expérimenter des programmes d’intervention en direction des jeunes dans trois directions :
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-
Rapport d’Activités 2014
en milieu scolaire
en lien avec les stratégies jeunesse
pour surmonter les difficultés d’accès à l’information et aux services de santé
E. Contrôle du VIH en Guyane et cascade de soins
E-1 Contexte
La situation appelle une actualisation de la stratégie VIH de la part des autorités sanitaires. Les recherches notamment interventionnelles peuvent être structurées autour de la mise en œuvre du paradigme
actuel du contrôle de l’épidémie « dépister et traiter ».
E-2 Pistes de recherche possibles
- Affinement de la connaissance de l’épidémie sur le territoire de la Guyane par des approches classiques en épidémiologie (données d’observation, études phylogénétiques etc.) ou par la modélisation. Nécessité d’une réflexion pour l’évaluation de la situation épidémiologique dans les territoires
peu peuplés et les populations clés de petite taille
- Poursuite des expérimentations innovantes de dépistage (incluant éventuellement les hépatites,
tests rapides, autotests etc.) dans les différents contextes populationnels et territoriaux de Guyane
en complément des programmes de population générale (notamment en médecine générale)
- Expérimentation d’interventions garantissant la continuité des soins des ruptures pour les populations : populations isolées, étrangers sans papiers ou en interruption des droits au séjour, populations mobiles sur le territoire guyanais (orpailleurs, travailleuses du sexe, piroguiers etc), personnes
incarcérées.
- Comprendre en profondeur le phénomène de stigmatisation à l’articulation des rapports sociaux ,
des cultures et des formes d’identification
F. Régions frontalières et intérieures
F-1 Contexte
Les réponses aux enjeux de santé dans le champ du VIH et des hépatites sont à l’articulation des problématiques du développement des territoires intérieurs de la Guyane, de la politique en matière de coopération entre la France, le Brésil et le Surinam, des politiques de contrôle de l’immigration.
F-2 Pistes de recherche possibles
- Intérêt de proposer des interventions innovantes pour atteindre et inclure les populations dans une
approche « tester et traiter »
- Opportunités de s’appuyer sur les acteurs associatifs et les structures de santé déjà implantés
- Méthodes de recherche contraintes par la diversité, la dispersion et les difficultés d’accès aux populations des régions frontières ou de l’intérieur
- Rassembler et intégrer aux approches santé, les travaux de sciences humaines existant sur les populations concernées en Guyane, au Brésil ou dans les pays voisins
Calendrier : 2014-15
ETUDE MUCOVISCIDOSE (FRANCE)
Titre : Etude des mécanismes moléculaires contrôlant l'activation de la NADPH-oxydase et la survie des
neutrophiles dans la mucoviscidose: vers de nouvelles pistes thérapeutiques ciblées.
Dans la mucoviscidose, la persistance des neutrophiles activés dans les voies respiratoires des patients est
une cause majeure de la pathologie pulmonaire responsable de la morbidité. Ce projet est conjoint entre
deux équipes expertes dans la biologie du neutrophile et partenaires d'un laboratoire d'excellence sur
l'inflammation ou "Labex Inflamex" (PRES Paris Cité) rassemblées pour former ce "réseau" favorisé par VLM
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Rapport d’Activités 2014
(projet 2011-2012). Ce nouveau projet qui découle des résultats très novateurs du précédent, a pour objectif
d'étudier les mécanismes contrôlant l'activation de la NADPH oxydase (J. El-Benna) et la survie des
neutrophiles (V.Witko-Sarsat), en particulier la régulation du Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA)
cytoplasmique dont nous avons montré le rôle pivôt et qui est surexprimé dans les neutrophiles des
patients. Notre collaboration a permis de mettre en évidence une association structurale et fonctionnelle
entre composants cytosoliques de la NADPH oxydase et le "scaffold" PCNA cytoplasmique, suggérant que ce
dernier régule à la fois la survie et l'état de repos, deux fonctions dérégulées dans les neutrophiles de
patients.
Promoteur : INSERM
Investigateur coordonnateur : Pr Jamel El-Benna
INSERM U1149, Centre de Recherche sur l’inflammation, CHU. X. Bichat. Membres de l’équipe : M-A
Gougerot-Pocidalo, P My-Chan Dang, J-Cl Marie, A Perianin, E Chastre, P Dieudé, M Hurtado-Nedelec, O
Meyer, F Walker, L Kotelevets, V Marzaioli, L Rolas, A Boussif, B Hanène, A Gardette, K Boudhiaf
Investigateurs associés : Véronique Witko-Sarsat (Institut Cochin)
Financement : Vaincre La Mucoviscidose,
(et Labex Inflamex, INSERM, Université Paris 7, et le CNRS).
Section analytique : 4029/31ELB50mba
Objectif
Le but de notre projet était de décrypter les voies de signalisation impliquées dans les mécanismes de
priming et/ou d'activation par l’IL-8 et le LPS de P. aeruginosa en relation avec les mécanismes de survie du
neutrophile soumis aux médiateurs de l’inflammation pulmonaire dans la mucoviscidose. Notre projet a
porté sur les neutrophiles de donneurs sains pour les analyses fonctionnelles in vitro puis sur les
neutrophiles dans les poumons de patients atteints de mucoviscidose pour les marquages de PCNA en
immunohistochimie.
Résultats obtenus :
La protéine PCNA est un nouveau régulateur de la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS)
par les neutrophiles humains (résultats originaux non publiés à ne pas diffuser s.v.p) :
Conclusion et perspectives
Nos résultats montrent un nouveau rôle de PCNA dans la régulation des fonctions des neutrophiles et dans
l’inflammation en régulant la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS). PCNA pourrait être
une nouvelle cible pour le développement de nouvelles molécules anti-inflammatoires.
La poursuite de ce projet est l'étude de l’effet des FRO sur PCNA et dans les neutrophiles de patients atteints
de mucoviscidose et de sa relation avec les fonctions de survie et d'activation du neutrophile.
Publications avec remerciements de la VLM :
Belambri SA, Dang PM, El-Benna J. Evaluation of p47phox Phosphorylation in Human Neutrophils Using
Phospho-Specific Antibodies. Methods Mol Biol. 2014;1124:427-33.
Hurtado-Nedelec M, Makni-Maalej K, Gougerot-Pocidalo MA, Dang PM, El-Benna J. Assessment of priming of
the human neutrophil respiratory burst. Methods Mol Biol. 2014;1124:405-12.
Makni-Maalej K, Marzaioli V, Boussetta T, Belambri SA, Gougerot-Pocidalo MA, Hurtado-Nedelec M, Dang
PMC and El-Benna J. TLR8, but not TLR7, induces the priming of the NADPH oxidase activation in human
neutrophils. J Leuk Biol 2015 (In press).
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Rapport d’Activités 2014
DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES
ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT
Responsable : Pr Jacques Le Bras
L’autofinancement ou l’amorçage de projets est un investissement nécessaire avant de présenter un
dossier à une agence de moyens ou un sponsor. Il est permis par la mobilisation des réserves constituées par
les dons, les fonds non utilisés à l’issue d’une prestation (IMEA Consulting), des soldes positifs de fin de
subvention après imposition (si le bailleur ne demande pas restitution) et des frais de gestion obtenus audelà de 8,5% du budget d’un contrat. Les fonds résiduels permettent également des études ancillaires.
En 2014, deux projets de formation, six essais cliniques et une étude ancillaire ont été amorcés par
l’IMEA.
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Rapport d’Activités 2014
CONCEPTION FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIÈVRES PARAMÉDICAUX (GABON)
Promoteur : IMEA
Investigateurs coordonnateurs Pr SP Eholié, Dr Stéphane Tessier
Correspondants Gabon : Pr Marielle Bouyou Akotet, Dr Jean-Damascène Khouilla, DGS
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets clos avant 2000)
Section analytique : : 0300DIR
En directoire IMEA du 1 oct 2013 il a été proposé de construire un projet de formation (paludisme
et/ou VIH) avec une entreprise spécialisée en e-learning suivi d’une audition de Stéphane Tessier qui
pourrait être recruté à temps partiel pour monter et animer une formation virtuelle adaptée à différents
niveaux de personnels médicaux ou une formation présentielle à destination de cadres supérieurs sanitaires
africains. Un projet a été soumis au C Surveillance de novembre 2013 pour un investissement de 50 k€ sur
2014 : 1) achat du logiciel Ediware avec assistance de JB Bergeron, 2) montage d’une preuve du concept
pour un MOOC IMEA sur la prise en charge des fièvres par les infirmiers hors CHR en Afrique francophone, 3)
recrutement d’un an en quart temps d’un médecin thésé en sciences de l’éducation, Stéphane Tessier, 4)
beta test du module en atelier de formation à Oyem au Gabon en mai 2014 (S Eholier, S Tessier)
Ces phases ayant été réalisées, la suite du projet est soumise à la décision des responsables
sanitaires du Gabon (Ministère de la Santé, Enseignants médecins et infirmiers, civils et militaires. Une
formation, initialement prévue en septembre 2014, a été reportée sans proposition d’intervenants ni de
date.
Calendrier : 2014
CONCEPTION FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIÈVRES PALUDISME (AFRIQUE)
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonnateur Pr J Le Bras
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets J Le Bras)
Section analytique : 0300DIR
Lors de la discussion en 2013 du projet précédent, il a été suggéré 1) le montage d’un cours paludisme
par J Le Bras, sur la base des documents des nombreuses formations théoriques et pratiques réalisées à
l’IMEA depuis plus de 30 ans, 2) l’utilisation des contenus des mémento IMEA pour un cours en ligne. Ce long
travail a abouti à une base de connaissances multimédia qui a été testée comme support de cours de DU de
médecine humanitaire et de support de formation à distance via une connexion internet avec attestation
des acquis (le logiciel Ediware recueille automatiquement et nominalement le taux de consultation des
documents et le résultat des tests de connaissance).
En novembre 2014, le dossier a été élargi par l’intégration des contenus de 3 mémentos IMEA et
l’accès à de nombreux documents publics OMS. Il a été décidé : 1) sa mise en ligne sur inscription gratuite
sur le site IMEA avec l’exemple suivant : http://mondesk.fr/jump1C101fC3B1599, 2) la mise à disposition de
la version sur clé USB sur demande, 3) le dépôt d’un projet 2015 d’atelier « prise en charge des fièvres
possiblement liées au VIH au centre de santé de base » de 2 journées de formation à l’usage de la base de
connaissances sur tablette numérique à 3 mois d’intervalle (Bujumbura et Abidjan, financement sollicité à
Sidaction).
Aspect de la base de connaissances :
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Rapport d’Activités 2014
Plan de la base :



Prise en charge de la fièvre au Centre de Santé de Base
(209 chapitres, 1377 media, 495 images, 91 pdf, 32 ouvrages, 28 quizz, 19 clips videos, 1 clip audio)
 quizz 1
 lexique de terminologie médicale
 coordination
 navigation
 nouveaux outils
 formation en groupe
 questions posées
système de santé
 financement ex. : l'élimination du paludisme
 PNUD Gabon: un site pilote
 qualité des médicaments
accueil des patients
o relation patient
 histoire : l’hôpital Claude Bernard
o agent de santé communautaire
 éducation des mères
 histoire : mortalité et système de santé, 2008
examen clinique
o causes de fièvres +,quizz 2
o signes cutanés
o hygiène et infections liées aux soins
 hygiène +, quizz hyg n°1
o signes d'une urgence
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Rapport d’Activités 2014
 hypoglycémie, anémie, polypnée, choc, sdra, civd
interrogatoire du patient
tests de diagnostic rapide
 zoom : trucs tdr
o zones et sujets à risque de paludisme
 zones à risques de paludisme + : risque Pf pour le Sénégal, le Mali, le Niger, la Côte d'Ivoire, le Burkina
Faso, la RCA, la Guinée, le Togo, le Bénin, le Cameroun, le Gabon, le Congo, la RDC, l'Ouganda, le Rwanda, le Burundi, Madagascar, les Comores, Mayotte, le Nigéria, le Tchad, la Mauritanie.
 prendre en compte la saison, clip : écrasez les moustiques, S Wolter
 algorithmes zone A, forte transmission P. falciparum
 algorithmes zone B, transmission modérée P. falciparum
 algorithmes zone C, faible transmission P. falciparum
fièvres virales
o gastro-entérite virale
 TDR rotavirus
 gastro-entérite +
o viroses respiratoires
 clip BPCO
 pneumonies +
o hépatites
 hépatites +
 clip hépatites
o VIH-Sida
 épidémiologie et transmission observations cliniques 1, 2
 épidémio +, épidémio ++, quizz VIH n°1
 virologie, immunologie, hist. nat. maladie
 viro +, clip réplic. VIH, viro ++, quizz VIH n°2
 dépistage et diagnostic
 diagnostic +, diag. ++, quizz VIH n°3
 infections opportunistes: diagnostic et PEC observations clinique 3, 4, 5
 IO +, IO ++, quizz VIH n°4
 traitement par les ARV adultes
 traitement +, traitement ++, quizz VIH n°5
 accompagnement des PVVIH
 accompagnement +, quizz VIH n°8
 prévention VIH observations cliniques 6, 7
 prévention +, prévention ++, quizz VIH n°6
 PEC VIH enfant et PTME observations cliniques 8, 9
 PEC VIH enfant +, PEC VIH enfant ++, quizz VIH n°7
o fièvres hémorragiques
 ebola grand public
 ebola +
 ébola flash
o dengue-chikungunia
 clip dengue, TDR dengue
 dengue-chik +
o grippe
 clip grippe
 grippe +, grippe aviaire, grippe gabon
o rougeole
 rougeole +
fièvres microbiennes
o infections neurologiques,
 clip méningites,
 méningites, méningites +
o infections broncho-pumonaire, clip pneumonie, clip BPCO, pneumonies +
 infections à mycobactéries, clip tuberculose
 tuberculose +, quizz TB
 infections bactériennes
 pneumonie +
 infections à levures
o
o


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Rapport d’Activités 2014
o

angine et otite
 clip angines
o diarrhées infectieuses
 diarrhées aiguës
 gastro-entérite +
 dysenterie
 fièvre typhoïde
 thyphoïde + observation clinique e-Pilly TROP n°37
 histoire de la typhoïde
o infections urinaires hautes, observation clinique 10
 pyelonephrite +
o infections des tissus mous
 ulcère de buruli
o infections cutanées
o sepsis
o borreliose, clip : maladie de Lyme
o rickettsiose observation clinique e-Pilly TROP n°38
 rickettsiose +
o brucellose
o coxiellose
o leptospiroses
o antibiothérapie
paludisme
o épidémiologie et transmission
 histoire : le vecteur du paludisme
 clip : cycle de développement
 clip : moustiquaire imprégnée
 clip : repas multiples anophèle
 Dielmo
 résistance aux insecticides
o parasitologie, immunologie, histoire naturelle
 clip : cycle parasitaire chez l’homme
 cycle érythrocytaire et séquestration
 la splénomégalie
 clip : comment se construit la prémunition
 quizz 4
o dépistage et diagnostic
 signes de danger
 symptômes
 quizz 3
 splénomégalie
 paludisme viscéral évolutif
 diagnostic du paludisme
 histoire : découverte du parasite
 microscopie FGE
 TDR palu, pourquoi un TDR palu, TDR palu, où on les utilise ? difficile d’accepter un TDR négatif ! clip : comment réaliser un TDR
 quizz 5
o paludisme grave
 diagnostic cas palu n°1
 observation clinique 11
o traitement
 histoire : antipaludiques de synthèse
 choix d'un traitement
 combinaison thérapeutique à base d'artémisinine
 diagnostic cas palu n°2
 artesunate et quinine dans le paludisme grave
 histoire : quinquina et quinine
 résistance artémisinine
 clip : distribution des résistances de 1957 à 2000
 résistance aux anti-infectieux
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Rapport d’Activités 2014






observation clinique 12, observation clinique 13 observation clinique 14
traitement non P.falciparum
 diagnostic cas palu n°3
 observation cliniques 15, 16
o prévention
 impact paludisme grossesse, TPI + & TPIn
autres fièvres parasitaires
o leishmaniose
 leishmaniose +
o fièvre de l'amoebose
o trypanosomose africaine
o fièvre de Katayama
 schistosomose +
fièvres non infecteuses
clip maladie thrombo-embolique
o drépanocytose
 clip drépanocytose
ouvrages consultables et téléchargeables
o en français/en anglais
 allaitement et soins mère enfant, BNS communication (éducation des mères)
 artesunate injectable pour le paludisme grave, OMS (artesunate et quinine)
 comment utiliser les TDR, OMS-USAID (TDR paludisme)
 diarrhoea: why children are still dying? OMS-UNICEF
 e-pilly trop, SPILF (causes de fièvres)
 guidelines for dengue WHO
 guidelines for hepatitis-C OMS
 human leptospirosis, diag., surv. & control WHO
 indicateur de prix internationaux des médicaments 2013 MSH & OMS (qualité des médicaments)
 introduction à la maladie à rotavirus OMS
 influenza rapid diagnostic tests OMS
 integrated community case management OMS-UNICEF
 kit de santé d’urgence, 2006, inter-agences
 la trousse d'urgence, OMS UNICEF (agent communautaire)
 lutte antivectorielle du paludisme, OMS (résistance insecticides)
 mettre fin aux décès d'enfants par pneumonie OMS-UNICEF
 médecine traditionnelle en 2014, OMS (interrogatoire)
 mettre fin aux décès d'enfants évitables d'ici 2025 OMS-UNICEF
 malaria case management, 2009 OMS (traitements)
 management of tuberculosis in children WHO
 memento thérapeutique du paludisme en Afrique, IMEA (choix du traitement)
 memento du bon usage des antibiotiques, IMEA
 médicaments essentiels, OMS (choix du traitement)
 module de formation PEC paludisme : guide de l'instructeur, OMS (TPI femme enceinte)
 module de formation PEC paludisme : guide du participant, OMS (TPI femme enceinte)
 PEC de la pneumonie dans les communautés OMS-UNICEF
 PEC des fièvres dans les centres de soins périphériques, 2013 OMS-UNICEF (examen clinique)
 PEC globale du VIH IMEA-ESTHER
 PEC du paludisme grave, 2013 OMS (paludisme grave)
 prise en charge communautaire intégrée, 2012, OMS-UNICEF
 soins hospitaliers pédiatriques dans les petits hôpitaux, 2007 OMS (signes d'une urgence)
 world malaria report, 2014 WHO (paludisme)
sites et références
Calendrier : 2014
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Rapport d’Activités 2014
MONTAGE ETUDE HÉPATITE B VIENTIANE (LAOS)
Titre : Prévalence et caractéristiques des hépatites chroniques liées à l’infection par le virus de l’hépatite B, et
fréquence des indications du traitement antiviral, chez les patients de l’hôpital Mahosot, Vientiane, Laos.
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonnateur : Pr. Patrick Yeni
Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris
Co-Investigateur coordonnateur Pr. Valy Keoluangkhot
SMIT, Hôpital Bichat, Paris - INSERM-IAME ; Hôpital Mahosot, Vientiane, Laos
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets P Yeni), soumis ANRS
Objectif principal
Estimer, parmi les personnes ayant un recours aux soins (hospitalisation ou consultation) à l’hôpital Mahosot
de Vientiane, la fréquence et les caractéristiques des hépatites chroniques B pouvant relever d’un
traitement antiviral.
Contexte : L’infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) est un problème de santé publique à
l’échelle mondiale, compte tenu de sa large distribution et de sa gravité potentielle : insuffisance hépatique,
cirrhose et carcinome hépatocellulaire. L’Asie du Sud-Est est considérée comme une zone de forte endémie.
La prévalence du portage de l’AgHBs au Laos a été estimée à 8-9% chez les donneurs de sang. Aucune étude
n’a été réalisée au Laos pour évaluer le degré de réplication virale (ADN-VHB), ni caractériser le stade des
infections chroniques par le VHB en reliant la clinique, les marqueurs virologiques et biochimiques et le
degré de fibrose, afin d’estimer le nombre de patients candidats au traitement antiviral.
Méthodes : La méthodologie retenue est une évaluation clinique, biochimique, virologique et
élastométrique, chez 100 patients identifiés comme porteurs de l'AgHBs au terme d’une campagne de
détection par test rapide menée à l’hôpital Mahosot. Chez chaque patient dépisté AgHBs+, le profil immunovirologique de l’infection par le VHB (AgHBe, AcantiHBe, ADN-VHB), le degré d’inflammation hépatique
(ALAT, ASAT) et la présence d’une coinfection virale (VIH, VHC, VHD) seront évalués. Une estimation du
degré de fibrose sera également proposée à l’aide d’une combinaison de 2 méthodes non invasives [mesure
de l’élastométrie hépatique (Fibroscan®) et biomarqueurs (score APRI)]. L’identification des patients
justifiant un traitement antiviral sera fondée sur les recommandations de prise en charge des hépatites
chroniques B selon le consensus d’Asie-Pacifique. L’entourage proche des personnes identifiées AgHBs+ se
verra proposer une vaccination si approprié (AcantiHBc-). L’analyse des données sera effectuée à l’UMR
1137 de l’INSERM(Faculté de Médecine Xavier Bichat).
Pour réaliser cette étude, 3 à 4 missions de 7 à 10 jours seront programmées impliquant le personnel
médical et de recherche (TEC) du SMIT Bichat, ainsi que le personnel médical, paramédical et administratif
de l’hôpital Mahosot.
Résultats attendus : Au-delà des connaissances épidémiologiques, cette étude devrait permettre de
sensibiliser les autorités sanitaires à la prise en charge des hépatites chroniques B, si possible de proposer un
algorithme de prise en charge des hépatites chroniques B tenant compte du contexte national, et de
contribuer à former le personnel soignant au dépistage large des hépatites chroniques B à l’aide des tests
rapides, ainsi qu’au diagnostic et à la prise en charge des cirrhoses d’origine virale.
Échéancier : La réalisation des missions est prévue au 2ème semestre 2015 ; l’analyse des résultats, leur
restitution à l’équipe lao et la préparation d’un rapport scientifique auront lieu au 1er semestre 2016.
Calendrier : 2015-2016
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Rapport d’Activités 2014
MONTAGE ESSAI LAMIDOL (FRANCE)
Titre : Etude pilote évaluant un traitement de maintenance par lamivudine et dolutegravir chez les patients infectés
par le VIH-1 en succès thérapeutique sous trithérapie antirétrovirale
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonnateur : Dr Véronique Joly
Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris
Co-Investigateur coordonnateur Pr. Yazdan Yazdanpanah
Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris - INSERM-IAME
Coordination Méthodologique : Pr. France Mentré - INSERM-IAME
Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar SyllaIMEA
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS
Objectif principal
Evaluer l’efficacité virologique à S48 d’une bithérapie par dolutégravir et lamivudine chez des patients
infectés par le VIH-1 en succès virologique sous trithérapie.
Objectifs secondaires : voir rapport 2013
Traitements de l’essai
Phase 1 (8 semaines) : poursuite des 2 INTI et remplacement du 3éme agent par le dolutégravir 50mg en 1
prise par jour
Phase 2 (48 semaines) : bithérapie par lamivudine 300mg en 1 prise par jour + dolutégravir 50mg en 1 prise
par jour Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de pré-inclusion et la
charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois. (calendrier :
voir rapport 2013)
Nombre de sujet :
L’objectif de l’étude est d’évaluer si la stratégie retenue conduit au minimum à un taux de succès d’au moins
80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique d’au moins 85 % pour une stratégie
dont l’efficacité est d’au moins 90 % de succès. L’effectif nécessaire est alors de 95, qu’on augmente à 100
pour prendre en compte l’effet de dilution lié aux participants non évaluables.
Sachant que seuls les participants ayant un ARN VIH plasmatique ≤ 50 cp/mL à S8 participeront à la phase 2,
on prévoit d’inclure 110 participants en tout.
L’hypothèse nulle est que la stratégie conduit à un taux de succès inférieur ou égal à 80%. En incluant 100
participants dans la phase 2, on rejettera l’hypothèse nulle et on acceptera la stratégie, au risque 5%, si le
nombre d’échecs est inférieur à 10 dont au maximum 5 échecs virologiques.
Date prévue de début de l’essai : Juillet 2015
Durée des inclusions : 12 mois
Durée de participation par sujet : 56 semaines
Durée totale prévue de l’essai : environ 2 ans et demi
Date prévisionnelle de la fin de l’essai : Février 2018
Une version du protocole a été soumise au promoteur et va passer en commission de l’AC5 en mars 2015.
Les soumissions aux comités d’éthique et ANSM sont prévues en avril 2015 avec ouverture des centres en
juin/juillet 2015. La première pré-inclusion est estimée en juillet 2015.
Calendrier : 2015-2018
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Rapport d’Activités 2014
MONTAGE ESSAI TAC- HEPATITE C (AFRIQUE)
Titre : TAC : (Treatment Africa Hepatitis C) : Etude pilote évaluant la faisabilité, la tolérance et l’efficacité d’un
traitement antiviral sans interféron associant sofosbuvir et ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique de
génotype 1 en Afrique Sub-Saharienne.
Promoteur : ANRS-Inserm
Investigateurs coordonnateurs : Dr Karine Lacombe, Pr Alain Attia
Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, IMEA, Inserm UMR-S707
CHU de Treichville, Abidjan, Côte d’ivoire
Coordination Méthodologique : Dr Xavier Anglaret
PACCI, Abidjan, Côte d’ivoire
Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Babacar Sylla- IMEA
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS
Section analytique : 7716 LAC10
Objectif
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la réponse virologique soutenue (RVS) 12 semaines
après un traitement oral, sans interféron, de 24 semaines associant sofosbuvir et ribavirine, chez des
patients infectés par le VHC de génotype 1, co-infectés ou pas par le VIH, et naïfs de traitement antiviral, et
de déterminer si cette réponse est au moins équivalente à 70%.
Objectifs secondaires : Evaluer la tolérance clinique et biologique au traitement de l’étude ;
Evaluer la réponse virologique VHC sous traitement, et identifier les facteurs associés ;
Evaluer l’évolution de la fibrose hépatique (et le cas échéant de la cirrhose) entre l’inclusion et 24 semaines
après la fin de traitement, et analyser l’association entre RVS24 et fibrose ;
Evaluer l’évolution des paramètres cliniques et biologiques de la maladie à VIH et du traitement
antirétroviral chez les patients co-infectés
Evaluer l’observance au traitement et la qualité de vie des personnes traitées;
Evaluer la performance d’un appareil de nanotechnologie dans la mise en évidence de biomarqueurs
associés à la réponse au traitement ;
Mettre en place un réseau de recherche clinique sur le VHC en Afrique de l’Ouest et Centrale qui servira de
plate-forme de coopération pour la mise en place de sous-études d’autres essais thérapeutiques et
d’intervention dans le même domaine (stratégies de traitement sans ribavirine, outils simplifiés de bilan préthérapeutique et de suivi, etc.)
Faciliter le dépistage et le traitement des personnes infectées par le VHC par le soutien des initiatives
nationales en faveur de l'accès aux stratégies sans interferon
Critères de jugement
Le critère de jugement principal est la RVS obtenue 12 semaines après l’arrêt d’un traitement de 12 ou 24
semaines (selon le génotype) par sofosbuvir et ribavirine, la RVS étant définie par un ARN-VHC < 12UI/mL.
Critères de jugement secondaires : Incidence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 ;
Réponse virologique du VHC au traitement anti-VHC à S2, S4, S8, S12, S24, S36 et S48
Evolution du stade de fibrose entre S0 et S24 et S48
Pour les personnes VIH+ : proportion de personnes ayant une charge virale plasmatique ARN VIH-1
>100copies/ml à S24 et S48 ;proportion de personnes ayant un nombre ou un % de CD4 à S24 ou à S48
inférieur aux chiffres de S0
Observance : nombre de comprimés restants à chaque visite rapporté au nombre de comprimés qu’il aurait
fallu prendre, exprimé en pourcentage de la dose totale
Qualité de vie : proportion de personnes rapportant des symptômes selon l’échelle des symptômes
ressentis,
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Rapport d’Activités 2014
Performance d’un appareil de nanotechnologie : calcul de la sensibilité / spécificité / valeur prédictive
positive et négative de chacune des mesures qui seront effectuées (génotype, charge virale) par rapport à la
mesure de référence (PCR pour la charge virale et séquençage pour le génotype).
Mise en place du réseau : nombres de réunions du réseau qui auront eu lieu avant la fin du projet, aux
nombre de sessions de formation organisées (sur site ou par internet) et aux nombres de partenaires actifs
enrôlés dans le réseau. L’objectif final sera la mise en place d’une plateforme d’e-learning qui va faire l’objet
d’un projet ancillaire.
Intégration aux initiatives Access : Elle sera évaluée aux nombres de patients hors protocole qui pourront
avoir accès aux nouveaux traitements anti-VHC grâce aux programmes « ACCESS » des laboratoires
pharmaceutiques menant ce type de programmes en Afrique Sub-Saharienne
Stratégie de traitement de l’étude
Traitement par voie orale, associant sofosbuvir, un comprimé de 400mg par jour, administré en une prise et
ribavirine, posologie adaptée au poids du patient (1000mg/jour si poids < 75kg, 1200mg/j si poids ≥ 75kg),
administrée en deux fois par jour
Inclusion :
Adulte ≥18 ans, ARN-VHC plasmatique détectable, génotype 1,2 ou 4, naïf de traitement
antérieur, poids ≥40 kg et ≤125 kg
Si infection par le VIH : Traitement ARV stable, CD4+ ≥ 200/mm3, ARN-VIH-1 < 50
copies/mL
Inclusion
Semaine
12
Semaine 24
Semaine 36
Génotype 2
Génotype 1 ou 4
Pré-inclusion
Pré-inclusion
Inclusion et début
traitement
Sofosbuvir + Ribavirine
du
Fin
du
traitement
Evaluation RVS12
Critère de jugement
principal
Inclusion et début
traitement
Sofosbuvir + Ribavirine
Fin
traitement
du
du
Evaluation RVS12
Critère de jugement principal
Evaluation RVS24
FIN DU SUIVI
Evaluation RVS24
FIN DU SUIVI
Semaine 48
Durée du traitement = 12 semaines si génotype 2, 24 semaines si génotype 1 ou 4
Nombre de sujet : Dans cet essai, on cherche à démontrer que la RVS12 est au moins égale à 70 % (“niveau
d’efficacité attendu”) et au moins supérieure à 50% (« niveau d’efficacité inacceptable »). Avec alpha=5%
(unilatéral) et 80% de puissance, si l’on inclut 40 patients dans chaque groupe génotype (G1, G2 et G4), on
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Rapport d’Activités 2014
considèrera que le traitement est suffisamment efficace s’il y a au moins 24 succès. L’analyse principale sera
réalisée séparément dans les 3 groupes, en intention de traiter. Les patients décédés ou dont aucune valeur
d’ARN-VHC n’est disponible 12 semaines après la fin du traitement seront considérés comme en échec de la
stratégie thérapeutique. Date de début des inclusions dans l’essai : Mai 2015. Durée des inclusions : 6 mois.
Durée par sujet : 36 à 48 semaines. Durée totale : 18 mois
Calendrier 2015-2016
MONTAGE ESSAI MODERATO (AFRIQUE)
Les indications aux ARVs dans les pays à faibles revenus s’orientent vers une initiation du traitement
plus précoce ou sans tenir compte de la valeur des lymphocytes CD4. Le maintien à long terme de l’efficacité
et de la tolérance de la 1ère ligne du traitement antirétroviral est donc l’enjeu. La principale limite à
l’utilisation à long terme des INNTIs recommandés par l’OMS est la faible barrière génétique des INNTI dans
un contexte où l’observance aux ARV reste préoccupante. On estime que 10 à 20% des patients sous
traitement de 1ère ligne ont développé une résistance aux INNTI, ce taux augmentant avec le temps passé
sous ces protocoles. L’intérêt de molécules à barrière génétique forte tels que les inhibiteurs de protéase ou
le DTG est d’autant plus grand que les tests génotypiques pouvant guider les choix des prescripteurs ne sont
pas disponibles. La tolérance à long terme de la stratégie OMS de référence est discutable car l’EFV pose un
problème de tolérance neuro-psychique et le TDF de toxicité rénale et osseuse à long terme.
Les limites des monothérapies d’IP/r ont renforcé l'intérêt pour des bithérapies en première
intention et/ou en stratégie de maintenance chez les patients contrôlés virologiquement. Leurs avantages
sont : la réduction de la toxicité, la diminution des coûts, l’épargne de classe et de la baisse des risques
d’émergence de résistance (ARV à barrière génétique élevée). Les stratégies les plus étudiées en
maintenance sont celles à base d’ATV/r/3TC et de LPV/r/3TC. En comparaison aux recommandations de
l’OMS, une bithérapie combinant anti-protéases et 3TC permettrait de garantir une puissance antirétrovirale
durable (équivalente à celle d'une trithérapie) chez les patients contrôlés virologiquement tout en
supprimant l’EFV et le TDF du traitement ARV. L’ATVr/3TC à l’avantage d’offrir un coût réduit du fait de
génériques disponible en Afrique de l’Ouest et une meilleur tolérance métabolique, digestive que le LPV/r
pour une utilisation en prise quotidienne. La bithérapie DTG et 3TC représente un schéma simple, administré
en une prise de 2 cp/j, bien toléré au plan rénal et métabolique. Cette nouvelle bithérapie ne fait l’objet que
de projets pilotes à ce jour. Une future mise à disposition d’un générique du DTG rend cette association
intéressante à terme sur le plan économique avec un coût annuel équivalent à celui de la combinaison
ATVr/3TC. Aucun essai de maintenance de 1ère ligne avec ces bithérapies ne se déroule en Afrique
Subsaharienne. Nous espérons en cas de non infériorité virologique, non émergence de résistance à long
terme et de bonne tolérance, une modification des directives OMS pour les patients stables et contrôlés
virologiquement pour les pays à faibles revenus.
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS
Coordination : IMEA et PACCI
Concepteurs du projet : Dr Roland LANDMAN et Pr Serge Paul EHOLIE
Responsables scientifiques : Pr Pierre-Marie GIRARD et DR Xavier ANGLARET
Pays participant : Cote d’Ivoire, Sénégal, Burkina-Faso, Guinée, Cameroun
Section analytique : 7720/LAN10
Calendrier : 2015-19
Objectif :
Démontrer, en Afrique de l’Ouest, chez des patients en succès virologique de 1ère ligne par ténofovir +
emtricitabine ou la lamivudine + efavirenz (TDF/XTC/EFV), la non infériorité à 96 semaines de deux bras de
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Rapport d’Activités 2014
bithérapie de maintenance (dolutégravir (DTG)+ 3TC ou atazanavir boosté (ATV/r)+3TC) comparé au
maintien de la trithérapie de référence OMS par TDF/XTC/EFV.
Méthode : essai clinique de non infériorité de phase III, randomisé, sans insu, multicentrique, chez des
patients en succès virologique depuis au moins 2 ans. But : démontrer que chacune des stratégies
de maintenance est non-inférieure à la stratégie de référence. Nous faisons l'hypothèse que 80% des adultes
dans le bras de référence auront une charge virale VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies/ml à s96. Pour
démontrer que chacune des stratégies de maintenance est non inférieure à la stratégie de référence en
termes de succès virologique à s96, en utilisant une marge de non infériorité de -12%, nous devons inclure
175 sujets dans chaque bras. Pour tenir compte de la multiplicité des tests du fait des 3 bras, le nombre de
sujets à inclure est de 212 patients par bras, ce qui fait un total de 636 patients.
Echéancier : Préparation de l’essai : 6 mois, période d’inclusion : 1 an, durée de participation par patient : 2
ans, durée des analyses finales : 6 mois soit un total de la durée du projet de 4 ans.
MONTAGE ESSAI PHACO (FRANCE)
Titre : Etude pharmacocinétique de l’association amoxicilline/acide clavulanique afin d’optimiser les schémas
posologiques chez des adultes obèses
Promoteur : IMEA- Fondation- Léon Mba
Financement : IMEA (réserves issues des projets AC Crémieux)
Coordination scientifique : Pr Anne Claude CREMIEUX
Chef de projet : Dr Guillaume MELLON
CIC : Pr Xavier DUVAL
Centre de recrutement : Pr S. CZERNICHOW-Hôpital Ambroise Paré – Service de médecine de l’obésité
Coordination méthodologique : Pr France MENTRE
Section analytique : 4810 CRE20
Calendrier : 2015-16
Objectif : Description des paramètres pharmacocinétiques de l’amoxicilline/acide clavulanique chez
l’individu obèse volontaire après administration per os et intra veineux.
Objectifs secondaires : 1) définir des schémas posologiques optimisés dans l’antibiothérapie chez le sujet
obèse, 2) assurer une adéquation du traitement avec la pathologie infectieuse concernée, 3) formuler des
recommandations posologiques pour une meilleure individualisation des traitements, en évaluant plusieurs
schémas de doses par simulation pour atteindre différents objectifs PKPD selon différentes CMI théoriques.
Méthode : Etude de phase 1, monocentrique
Critères d’inclusion : Obèses volontaires. Indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m2. Age de 18
à 65 ans. Consentement libre et éclairé signé. Absence d’allergie aux β-lactamines. Débit de filtration
glomérulaire au moins égal à 50 mL/min/1,73m2. Facteur V au moins égal à 50%. Participation possible selon
le fichier national des volontaires du Ministère Français de la Santé. Affiliés à la sécurité sociale.
Electrocardiogramme normal ou présentant des anomalies non cliniquement significatives et QTc  450 mS.
Critères de non inclusion : Grossesse évolutive ou allaitement. Antécédents évoquant une allergie aux βlactamines (urticaire, œdème de Quincke). Contre indication à l’administration de l’association
amoxicilline/acide clavulanique. Infection par le virus de l’hépatite B (Ag Hbs positif). Infection par le virus de
l’hépatite C (Ac anti VHC positif). Cirrhose hépatique au stade Child-Pugh C. Paramètres biologiques :
polynucléaires neutrophiles < 750/µL, Hb< 8g/dL, plaquettes < 60 000/µL, clairance de la créatininémie selon
MDRD DFG < 50 mL/min/1,73m2, transaminases ASAT ou ALAT > 3 fois la limite supérieure de la normale
(LSN), phosphatase alcalines > 3 LSN, bilirubine totale > 3 LSN, lipase > 3 LSN, facteur V < 50%. Alcoolisme
chronique (consommation supérieure à 30 g d’alcool par jour). Anomalie significative de
l’électrocardiogramme, en particulier QTc > 450 mS. Sujet susceptible de ne pas respecter les modalités de
l’étude. Toxicomanie intra veineuse. Toutes conditions médicales qui selon le jugement de l’investigateur
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Rapport d’Activités 2014
seraient susceptibles d’interférer avec les paramètres pharmacocinétiques mesurés. Personnes placées sous
protection légale.
Traitements de l’essai : amoxicilline/acide clavulanique (AMC)
Critère principal de jugement:
Une analyse pharmacocinétique sera réalisée en population pour estimer les paramètres moyens de
l’amoxicilline et de l’acide clavulanique dans notre population de volontaires obèses ainsi que la variabilité
inter-patients après une administration intra veineuse (IV) et une administration orale. A partir des
concentrations plasmatiques suite aux administrations IV et orales, les paramètres moyens de population et
leur variabilité seront estimés avec l’algorithme SAEM implémenté dans le logiciel Monolix (WWW.LIXOFT.EU).
Pour chaque volontaire, les paramètres d’exposition à l’équilibre (Cmax, Crésiduelle, ASCss) seront estimés à
partir des paramètres PK individuels estimés de manière Bayésienne à partir des paramètres de population.
Nombre de sujets : 25
Calendrier de l’essai : Période d’inclusion : 12 mois, durée totale de suivi pour chaque patient : 30 jours,
durée totale de l’essai : 13 mois, début de l’essai : septembre 2015 Soumis pour financement à TEVA
ESSAI MATTHIS (FRANCE)
Titre : Evaluation de la fréquence du syndrome métabolique, des troubles hormonaux, de l’infection
tuberculose et des interactions médicamenteuses entre les hormones oestroprogestatives et les
antirétroviraux au sein d’une population transgenre infectée par le VIH-1
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonnateur Dr David Pommier, Pr Patrick Yeni, SMIT, Hopital Bichat
Méthodologie : Dr Cédric Laouénan, Service de Biostatistiques, Hôpital Bichat - Université Paris Diderot
INSERM UMR-S 738 Gestion et Monitorage : Mme Sylvie Le Gac, SMIT, Hôpital Bichat
Financement : IMEA (réserves issues des projets P. Yeni)
Section analytique : 1283YENsas
Parmi les personnes infectées par le VIH-1 les patients transgenres représentent une population particulière
et complexe avec une prise en charge difficile. La spécificité des personnes transgenres suivies dans le
service des maladies infectieuses et tropicales (SMIT) de l’Hôpital Bichat provient à la fois de l’origine
géographique de ces personnes, d’un parcours de transition sexuelle effectué sans encadrement médical et
d’une situation sociale complexe du fait de leur marginalisation et stigmatisation.
Mieux comprendre cette spécificité afin de pouvoir mieux en dépister ses conséquences, mieux informer les
patients et ainsi améliorer leur prise en charge semble nécessaire.
Cette étude cas témoin est réalisée pour pouvoir répondre à ces questions avec comme :
Objectif
Mesurer la fréquence du syndrome métabolique au sein d’une population de patients transgenres infectés
par le VIH-1 suivie à l’Hôpital Bichat et la comparer à une population témoin infectée par le VIH-1 suivie dans
le même service.
Objectifs secondaires :Parmi les personnes infectées par le VIH-1 les patients transgenres représentent une
population particulière et complexe avec une prise en charge difficile. La spécificité des personnes
transgenres suivies dans le service des maladies infectieuses et tropicales (SMIT) de l’Hôpital Bichat provient
à la fois de l’origine géographique de ces personnes, d’un parcours de transition sexuelle effectué sans
encadrement médical et d’une situation sociale complexe du fait de leur marginalisation et stigmatisation.
Mieux comprendre cette spécificité afin de pouvoir mieux en dépister ses conséquences, mieux informer les
patients et ainsi améliorer leur prise en charge semble nécessaire.
Nombre de patients inclus : 89 cas/112 témoins
-Etude en cours : oui
-Date de fin : Mai 2014
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Calendrier : 2012-14
ETUDE ANCILLAIRE REFLATE-TB (FRANCE)
Titre : Impact of a raltegravir-based regimen on cellular reservoir in HIV-1 infected-naïve patients, a
virological substudy of theReflate-TB ANRS 12-180
Promoteur : CHU St Louis
Investigateur : Dr Constance Delaugerre & Pr Jean-Michel Molina
Financement : (réserves issues des projets C. Delaugère)
Section analytique : 1331DLA21sas
Objectif
L’initiation par un traitement incluant des inhibiteurs d’intégrase conduit plus rapidement à l’indétectabilité
qu’un traitement avec des inhibiteurs soit de la RT soit de la protéase. Notre étude cherche à évaluer l’effet
de ce contrôle virologique plus rapide sur le réservoir viral mesurée par la quantité des formes d’ADN du
VIH1 (ADN total, ADN intégré et ADN à 2LTR) à partir des cellules mononuclées circulantes. D’autre part
notre projet va aussi s’intéresser à l’impact de ce contrôle rapide sur les marqueurs d’inflammation et
d’activation chronique. L’ensemble de ces mesures seront effectuées sur les prélèvements provenant de
patients inclus dans le protocole REFLATE TB ANRS qui a comparé un traitement de TDF/3TC +Raltegravir
(400 et 800 mg) ou + Efavirenz chez des patients présentant une tuberculose. L’étude réservoir et marqueurs
d’inflammation seront réalisées à J0 et après 24 et 48 semaines de traitement.
Etat d’avancement : en attente du transfert des échantillons (bloqués au Brésil depuis 2013) via la biothèque
de l’ANRS (EFS Lyon), prévision : dernier trimestre 2015. Financement demandé à MSD.
Calendrier : 2015
CHIRURGIE PALLIATIVE AU BÉNIN (AFRIQUE)
Promoteur : IMEA
Investigateur Dr Hervé Colin, Cinique Pasteur, Pézenas
Financement : IMEA (origine réserves issues des projets PM Girard)
Section analytique : : 0300DIR
Compte rendu de la mission humanitaire du 12-31 jan 2015.
Je suis parti, avec un infirmier anesthésiste, Monsieur Richard Satorre, pour une mission humanitaire à
Tanguietta au Bénin. Il s'agit de la 4ème mission dans cet hôpital de 250 lits, situé au nord-ouest du Bénin.
Arrivée à Cotonou le dimanche 18 janvier au soir et le lendemain matin, voyage de 10 heures de route pour
rejoindre cet hôpital.
Cet hôpital comporte 250 lits et a été fondé il y a 26 ans par des frères hospitaliers, l'ordre de Saint Jean de
Dieu, sous la responsabilité du frère Florent, d'origine italienne, frère chirurgien et directeur de
l'établissement sur qui repose la responsabilité de cet hôpital.
J'ai été amené à effectuer des interventions orthopédiques, que ne peuvent pas faire les chirurgiens locaux,
notamment le traitement de cal vicieux, de pseudarthrose et surtout traitement de coxarthrose dûe à des
nécroses osseuses majeures chez des sujets jeunes, âgés de 20 à 30 ans.
Ces atteintes entraînent une perte d'autonomie et des douleurs responsables d'exclusion sociale à la fois
familiale et professionnelle, d'où l'importance des missions.
Pendant cette période, j'ai opéré une trentaine de patients, posé plus de 20 prothèses totales de hanche,
traité des cals vicieux et pseudarthrose.
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba
Rapport d’Activités 2014
Ces missions permettent également d'assurer la formation des chirurgiens béninois locaux et sont donc très
utiles pour leur formation professionnelle.
Cette mission comme d'autres auparavant, ont été possibles grâce à la participation de l'IMEA et ceci en
collaboration avec le Professeur Pierre Marie GIRARD et le Professeur Jacques LE BRAS, Directeur de l'IMEA,
en espérant que ces actions se pérennisent afin de donner à cette population le maximum de chance.
Calendrier : 2014-15
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