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chimiothérapie de première ligne
dans le cancer du pancréas
métastatique
M Deslandres
IUCT-Rangueil
JARCD 4, 3 avril 2015
chimiothérapie de première ligne dans le
cancer du pancréas
Pronostic (avant 2011):
SV1 17 à 23%
SV5 < 5%
Caractéristiques:
 pas de test de dépistage: diagnostic tardif
 patient altéré: douleur, fatigue, dénutrition, thrombose, ictère
 causes biologiques: hétérogénéité intratumorale génomique
(sous clones), densité stromale (fibroblastes),
immunomodulation, microenvironnement hypovascularisé et
hypoxique
Feig C, et al, Clin Cancer Res 2012
Ryan DP, et al NEJM 2014
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
1997-2011
Gemzar
K
pancréas
BSC
5FU
Burris HA, et al. JCO, 1997
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
1997-2011
Gemzar
126 pts, P avancés
Obj I : bénéfice clinique
24% vs 5 %
SV1 an 18% vs 2%
mSG 5,6 vs 4,4 m, p=0,002
K
pancréas
BSC
5FU
Burris HA, et al. JCO, 1997
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
326 pts, P avancés dt méta (70%)
Obj I: SG
mSG 9 mois vs 7,1 mois, p=0.13
ORR 27% VS 17%
mPFS 5,8 mois vs 3,7 mois
1997-2011
Gemzar
K pancréas
5FU
Gemzar
Oxaliplatine
BSC
Louvet C, et al. JCO 2005
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
1997-2011
Gemzar
Gemzar
Oxaliplatine
5FU
Gemzar
Erlotinib
K pancréas
569 pts, P avancés
Obj I: SG
m SG 6,24 mois vs 5,91 mois, p=0.038
SV1 23% vs 17%
BSC
Moore MJ, et al. JCO 2007
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
400 pts, P avancés dt méta (84%)
Obj I: SG
mSG 8,3 mois vs 7,2 mois, p=0.38
mPFS 3,9 mois vs 3,8 mois
1997-2011
Gemzar
Gemzar
Oxaliplatine
5FU
Gemzar
CisPlatine
K pancréas
BSC
Gemzar
Erlotinib
Colucci G et al., JCO 2010
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
1997-2011
Gemzar
5FU
Gemzar
capécitabine
K pancréas
553 pts, P avancés dt méta (70%)
Obj I: SG
mSG 7,1 mois vs 6,2 mois, p=0.08
mPFS 5,3 mois vs 3,8 mois
BSC
Gemzar
CisPlatine
Gemzar
Erlotinib
Cunningham D, et al. JCO 2009
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 1
1997-2011
Gemzar
K
pancréas
BSC
5FU
Burris HA, et al. JCO, 1997
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
PRODIGE
Gemzar
FOLFIRINOX
K pancréas
5FU
BSC
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
PRODIGE
Metastatic
pancreatic
cancer
N=342
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
For both arms
CT scans:
obtained
every 2 months
FOLFIRINOX
6 months of
chemotherapy
recommended
Gemcitabine
Stratification
• Center
• PS: 0 vs 1
• Location of the tumor: head vs. other
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Folfirinox
N=171
Gemcitabine
N=171
p
61
[25-76]
61
[34-75]
NS
0
1
2
64 (37.4%)
106 (62.0%)
1 (0.6%)
66 (38.6%)
105 (61.4%)
0 (0.0%)
NS
Head
Other
67 (39.2%)
104 (60.8%)
63 (36.8%)
108 (63.2%)
NS
27 (15.8%)
22 (12.9%)
NS
2 (1-6)
2 (1-6)
NS
Patients and Tumors
Characteristics
Median age (years)
[range]
Baseline PS
Location of
primary
Biliary stent
Median number of
involved
metastatic sites
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Folfirinox
N=171
Gemcitabine
N=171
11.1 months
6.8 months
[ 9 – 13.1]
[ 5.5 – 7.6]
1 year survival
48.4%
20.6%
18 months
survival
18,6%
6%
Median PFS
6.4
3.3
Overall response
rate (%)
31.6
9.4
[24.7-39.1]
[5.9-15.4]
Median survival
[CI 95%]
p
HR
<0.0001
0.57
<0.0001
0.47
0.0001
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Grade 3-4 Hematological Adverse Events
Folfirinox
N=167
Gem
N=169
Neutropenia
45.7%
18.7%
0.0001
Febrile neutropenia
5.4%
0.6%
0.009
Thrombopenia
9.1%
2.4%
0.008
42.5%
5.3%
Use of G-CSF
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Grade 3-4 Adverse Events
Folfirinox
N=167
Gem
N=169
9%
0%
0.0001
Diarrhea
11.4%
1.2%
0.0001
Alopecia (grade 2)
32.5%
3%
0.0001
Vomiting
14.5%
4.7%
0.002
Neuropathy
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
QDV
conservée
plus
longtemps
sous
Folfirinox
Gourgou-Bourgade S, et al. JCO 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 2
2011
Gemzar
FOLFIRINOX
K pancréas
5FU
BSC
Conroy T, et al. NEJM 2011
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
Gemzar
Nab-paclitaxel
Gemzar
5FU
K pancréas
FOLFIRINOX
BSC
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
A
ADK Pancréas
M+
1ère ligne
R
Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
1:1, Stratification selon KPS, region et MH
KPS ≥ 70
N=861
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 sem
B
Puis hebdo 3/4 sem
Objectif principal : survie globale
 151 centres, 11 pays
 Age moyen : 63 ans
 KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%)
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
nab-P +
Gem
n = 431
Age
Sex, n (%)
Race or ethnic group,
n (%)
Region, n (%)
median
< 65 yr, n (%)
≥ 65 yr, n (%)
Male
Female
Asian
Black
White
Hispanic
Other
Australia
Eastern Europe
North America
Western Europe
Gem
n = 430
All patients
N = 861
62 (27 - 86) 63 (32 - 88) 63 (27 - 88)
254 (59)
242 (56)
496 (58)
177 (41)
188 (44)
365 (42)
245 (57)
257 (60)
502 (58)
186 (43)
173 (40)
359 (42)
8 (2)
9 (2)
17 (2)
16 (4)
16 (4)
32 (4)
378 (88)
375 (87)
753 (87)
25 (6)
26 (6)
51 (6)
4 (1)
4 (1)
8 (1)
61 (14)
59 (14)
120 (14)
64 (15)
62 (14)
126 (15)
268 (62)
271 (63)
539 (63)
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
38 (9)
38 (9)
76 (9)
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
nab-P + Gem
n = 431
Performance status
(Karnofsky) n/n (%)
Pancreatic tumor
location
Metastatic sites
Previous therapy
Ca 19-9 level (UI/ml)
100
90
80
70 (PS 2)
Head
Body
Tail
Liver
Lung
Peritoneum
While procedure
Radiation therapy
Chemotherapy
Biliary stent
Gem
n = 430
All patients
N = 861
69/429 (16)
69/429 (16) 138/858 (16)
179/429 (42) 199/429 (46) 378/858 (44)
149/429 (35) 128/429 (30) 277/858 (32)
30/429 (7)
33/429 (8)
63/858 (7)
191 (44)
180 (42)
371 (43)
132 (31)
136 (32)
268 (31)
105 (24)
110 (26)
215 (25)
365 (85)
360 (84)
725 (84)
153 (35)
184 (43)
337 (39)
19 (4)
10 (2)
29 (3)
32 (7)
30 (7)
62 (7)
19 (4)
11 (3)
30 (3)
23 (5)
12 (3)
35 (4)
80 (19)
68 (16)
148 (17)
Von Hoff DD,
et al. NEJM2469,7
2013
2293,7
2759,2
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
Réduction du risque
de décès ou
progression de 31%
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
NAB-GEM
N=431
GEM
N=430
p
HR
8.5
6.7
<0.001
0.72
[7.9–9.5]
[6.0–7.2]
1 year survival
35%
(30–39)
22%
(18–27)
<0.001
18 months survival
16%
(12–20)
9%
(6–12)
0.008
Median PFS
5.5
[4.5–5.9]
3.7
[3.6–4.0]
<0.001
23%
7%
[19–27]
[5–10]
Median survival
[CI 95%]
ORR (%)
0.69
<0.001
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
GEMBRAX
(n = 421)
GEM
(n = 402)
Neutropenia
Febrile neutropenia
Thrombopenia
38
3
13
27
1
9
Use of G-CSF (%)
26
15
Grade ≥ 3 hematological AE (%)
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
MPACT
2013
GEMBRAX
(n = 421)
GEM
(n = 402)
Asthenia
Neuropathy
Diarrhea
17
17
6
7
1
1
Alopecia
50
Grade ≥ 3 non hematological AE (%)
Von Hoff DD, et al. NEJM 2013
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du pancréas:
ACTE 3
2013
MPACT
OS, months
1.0
Proportion of Survival
0.9
0.8
nab-P + Gem
0.7
Gem
0.6
Events/n
Median (95% CI)
75th
Percentile
380/431
8.7 (7.89 - 9.69)
14.8
394/430
6.6 (6.01 - 7.20)
11.1
0.5
HR 0.72
95% CI, 0.620 - 0.825
P < 0.0001
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
16
8
10
4
6
2
5
0
2
0
1
0
0
Time (months)
431
357
284
208
144
84
48
34
25
430
340
231
149
90
47
27
19
14
Goldstein D, et al. JNCI 2015
0
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
Nab-paclitaxel
Gemzar
Gemzar
BSC
K pancréas
FOLFIRINOX
5FU
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
2 avancées majeures vs gemcitabine
2 modes d’action différents
2 protocoles complémentaires
Performances similaires:
Conditions similaires (ou presque):
Gain en SG,SSP, taux de réponse
Bras controle, suivi radio
Critères de jugement
Cross over
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
2 avancées majeures vs gemcitabine
2 modes d’action différents
2 protocoles complémentaires
Performances similaires:
Conditions similaires (ou presque):
Gain en SG,SSP, taux de réponse
Bras control, suivi radio
Critères de jugement
Cross over
Prodige: phase II-III, essai multicentrique français, patients en bon EG (OMS 0 à 1, ≤
76 ans, évaluation QoL
MPACT: phase III multicentrique internationale, patients jusqu’à Karnovsky 70, et >
75 A (88 A bras gem, 86 A bras Nabpacli ), pas d’évaluation de la QoL
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
2 avancées majeures
vs gemcitabine
TOXICITES
FOLFIRINOX: Neutropénie (45.7%), Neutropénie
Performances
similaires:
Conditions
similaires (ou presque):
fébrile
(5.4%) Diarrhée (12.7%)
Neuropathie
périphérique
(9%) Alopécie (32%)
Gain en SG,SSP,
taux de réponse
Bras control, suivi radio
Critères de jugement
Cross over
Nab-paclitaxel: Neutropénie (38%), Neutropénie
fébrile (3%) Diarrhée (6%)Fatigue (17%) Neuropathie
Prodige: phase II-III, essai multicentrique français, patients en bon EG
(OMS 0périphérique
à 1, ≤ 76 ans (17%) Alopécie (50%)
MPACT: phase III multicentrique internationale, patients jusqu’à
Karnovsky 70, et > 75 A (88 A bras gem, 86 A bras Nabpacli )
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
Critères de choix de la 1ère ligne suivant:
• Profil du patient : critères de Conroy (EG, bili, âge, absence de
comorbidité cardiaque)
• Profil de la pathologie (lieu et nombre méta, cinétique…)
• Préférence du patient sur traitement (5FU 48h/ traitement
hebdo), toxicités attendues
• Stratégie thérapeutique
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas
2015
Critères de choix de la 1ère ligne:
• Profil du patient : critères de Conroy (EG, bili, âge, absence de
comorbidité cardiaque)
• Profil de la pathologie (lieu et nombre méta, cinétique…)
• Préférence du patient sur traitement (5FU 48h/ traitement
hebdo), toxicités attendues
• Stratégie thérapeutique
Nécessité de scores pronostiques, de
biomarqueurs, de sous groupes de patients
éligibles à une stratégie thérapeutique
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: stratégie thérapeutique
2015
FIRGEM, phase II randomisée
Bras A
FOLFIRI.3
Toutes les 2 semaines
4 cycles
Gemcitabine
6 cycles
J1,8,15,
29,36,43
FOLFIRI.3
Gemcitabine
Gemcitabine
Gemcitabine
R
Gemcitabine
6 cycles
J1,8,15,
29,36,43
Bras B
Leucovorin
400 mg/m²
Irinotecan
90 mg/m²
5-FU 46h continuous infusion
2000 mg/m²
Irinotecan
90 mg/m²
 ADK pancréatiques métastatiques
 98 patients
 OMS 0-1, ≤75 ans
Trouilloud I, et al. EJC 2014
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: stratégie thérapeutique
2015
FIRGEM, phase II randomisée
SG
SSP
FIRGEM
GEMCITABINE
49
49
Réponse objective
36,8%
10,2%
TCM
67,3%
47,7%
SSP médiane
5 mois
3,4 mois
SG médiane
11 mois
8,2 mois
n (ITT)
Trouilloud I, et al. EJC 2014
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
TH302 nouvelle molécule

TH302 : prodrogue activée par
un faible niveau en O2 (hypoxie)


Drogue active : agent alkylant
Cible les zones tumorales plus
hypoxiques que le tissu normal
Gemcitabine + TH302
3 semaines/4
ADK
du pancréas
LA, M+*
(n = 214)
R
1:1:1
Gemcitabine + TH302
3 semaines/4
Gemcitabine
3 semaines/4
Crossover
R 1:1
* Stratification LA versus M+
Résultats de phase III en attente
Gemcitabine +
TH302 (340 mg/m2)
Gemcitabine +
TH302 (240 mg/m2)
Borad MJ et al. JCO 2014
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
TH302 nouvelle molécule

TH302 : prodrogue activée par
un faible niveau en O2 (hypoxie)
Drogue active : agent alkylant
Cible les zones tumorales plus
hypoxiques que le tissu normal
Survie sans progression
1,0
Gemcitabine (n = 69)
Taux de SSP


Gemcitabine + TH302 (240, n = 71)
0,8
Gemcitabine + TH302 (340, n = 74)
Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340)
HR = 0,589 (IC95 : 0,40-0,88)
Log-rank test : p = 0,008
0,6
Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240)
HR = 0,655 (IC95 : 0,46-1,02)
Log-rank test : p = 0,060
0,4
0,2
0,0
0
3,6
5,6
3
6,0
6
9
12
Mois
15
18
21
24
Borad MJ et al. JCO 2014
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
AFUGEM, phase II randomisée
 Randomized Phase II Study of Weekly Abraxane plus Gemcitabine or
Simplified LV5FU2 as First-line Therapy in Patients with Metastatic
Pancreatic Cancer
Dr Bachet – GERCOR
Abraxane à J1, 8, 15
38 pts
Gemcitabine à J1, 8, 15
 Population : mPDAC
 Chimiothérapie L1
R
Un cycle = 28 jours
ratio 2:1
Traitement jusqu’à progression ou
toxicité inacceptable
n=114
Abraxane à J1, 8, 15
Stratifiés par :
- Centre
- ECOG, PS
76 pts
LV5FU2
• Objectif principal :
PFS à 4 mois
• Objectifs secondaires :
RR (RECIST 1.1 guidelines), durée de la réponse, durée de contrôle de la maladie, OS, qualité de vie
EORTC QLQ C30), sécurité et évaluation des marqueurs (SPARC, hENT1, CDK and TS)
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
Schéma « séquentiel »: GABRINOX
 Phase I-II trial of gemcitabine plus nab-paclitaxel (GemBrax) followed by
FOLFIRINOX as first-line treatment of patients with metastatic pancreatic
adenocarcinoma
Pr Assenat – Unicancer
1 cycle = 8 semaines
Abraxane - Gemcitabine
FOLFIRINOX
Level Dose
Level Dose
4 semaines
Cycle de 8 semaines
répété 6 fois
4 semaines
• Objectif principal Phase I :
Dose maximale tolérée et détermination de la dose recommandée pour la phase II
N=60 (maximum / 6 à 12 patients par niveau de dose)
• Objectif principal Phase II :
Réponse globale (RECIST 1.1 Guidelines), N=53
• Objectifs secondaires Phase II : Sécurité, OS, PFS
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
Schéma « séquentiel »: FIRGEMAX
 A randomized multicenter phase II trial of a regimen of weekly nab-Paclitaxel
plus Gemcitabine versus a sequential chemotherapy of nab-Paclitaxel plus
Gemcitabine followed by FOLFIRI.3 (CPT-11 plus folinic acid plus 5-FU) in
patients with previously untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma
Pr Taieb – PRODIGE
Abraxane à J1, 8, 15 et 29, 36, 43
Gemcitabine à J1, 8, 15 et 29, 36, 43
 Population : mPDAC
 Chimiothérapie L1
 18-75 ans
n=124
R
ratio 1:1
Un cycle = 2 mois
Abraxane
à J1, 8, 15 et 29, 36, 43
Stratifiés par :
- Centre
- PS 0-1 / 2
- 1 ou >1 sites métastatiques
FOLFIRI.3
Gemcitabine
à J1, 8, 15 et 29, 36, 43
• Objectif principal : PFSà 6 mois
• Objectifs secondaires : OS, RR, survie sans progression, TTF, sécurité, neuropathies
périphériques (score GOG-Taxanes), qualité de vie (EORTC QLQ C30)
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: essais thérapeutiques
2015
Schéma « séquentiel »: PANOPTIMOX
 Phase II randomisée évaluant l’entretien et le Firgem
Dr Dahan – FFCD
Bras A : FOLFIRINOX jusqu’à progression ou tox inacceptable
(12 cures max)
R
Bras B : FOLFIRINOX (8 cures)* puis LV5FU2 en entretien
jusqu’ à progression puis reprise du FOLFIRINOX
Bras C : FIRGEM = alternance 2 mois de FOLFIRI.3 et 2 mois
de Gemcitabine *
• Objectif principal:
PFS à 6 mois
• Objectifs secondaires:
PFS, OS, RO, Tolérance, % de deuxième ligne, qualité de vie, temps médian durant l’entretien
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: conclusion
2015
Nab-paclitaxel
Gemzar
Gemzar
OMS > 2
Et/ou
comorbidités
OMS ≤ 2
• 2 thérapeutiques efficaces
• 2 thérapeutiques potentiellement complémentaires
• 2 thérapeutiques toxiques
BSC
K pancréas
FOLFIRINOX
5FU
Chimiothérapie de 1ère ligne dans les cancers du
pancréas: conclusion
2015

Stratégie thérapeutique
 Association des thérapeutiques en séquentiel ?
Folfirinox+ Gembrax Et non Folfirinox ou Gembrax
 Quelle meilleure association avec nabPaclitaxel ?

Biomarqueurs, sous groupe de patients

Sous couvert de soins de supports ++++:
 Nutrition
 Psychologie
 activité physique
 antalgie