Dr GALAIS Marie-Pierre
CLCC François Baclesse
Dr BIGNON-BRETAGNE Anne-Laure
CHU de CAEN
Vendredi 3 Avril 2015
Les thérapies ciblées
Cancer colorectal métastatique
Anti VEGF
Anti EGFr
Multi –cible
Bévacizumab
Cétuximab
Régorafénib
Aflibercept
Panitumumab
Statut RAS
En association à une chimiothérapie, voie veineuse
Monothérapie, voie orale
Les anti-EGFR : le Cetuximab
Etude de cohorte : Cetuximab
Anti EGFr : Cetuximab associé à la
CT
Cetuximab et CT : tolérance
Anti EGFR : Panitumumab
Etude PRIME : 1ère ligne avec Folfox , analyse de sous groupe SG
Anti-EGFR : Panitumumb
Etude 2ème ligne avec Folfiri : étude de sous-groupe sur la SG
Cas clinique
• Patient de 78 ans, anémie révélant un adénocarcinome
colique droit avec localisations secondaires hépatiques non
résécables
• OMS 1
• Bilan hépatique : cholestase anictérique
• Statut RAS : pas de mutation
• Choix de chimiothérapie
– Folfiri- Cetuximab
Toxicités
Traitement préventif de la toxicité cutanée
- explications
- hydrater et graisser la peau
- Dexeryl 2 fois par jour sur tout le corps
- ne pas utiliser de savon agressif
- Photoprotection
- examen des pieds et pédicure si besoins
- Antibiotique avant la première injection : cyclines
- éviter traumatisme ( chaussures..)
Traitement préventif de l’allergie
- possible
- tout grade allant jusqu’au choc
- conditions optimales pour injection
- dosage IgE
Folliculite
Molécules responsables:
Erbitux (Cetuximab); panitumumab (Vectibix).
50 à 80% des patients.
Maximale entre 1 et 4 semaines; dose dépendante.
Eruption papulo-pustuleuse aseptique; prurit .
Touche surtout le visage et les zones séborrheiques.
Folliculite
1. Faible intensité (grade1 )
Visage : préparation à base
d’erythomycine: erythromycine
base 2g + glycérine 5g+ excipial
hydrocrème (qsp 50g).
Dermocorticoides (classe 2): 1
application unique le soir si prurit
ou brûlures.
Poursuite des cyclines per os.
Folliculite
2. Intensité modérée (grade 2)
Cyclines per os
Dermocorticoides (classe 2 ou 3): 1
application le soir si absence de
surinfection.
Si prurit: ajouter un anti-histaminique
2de génération; ex: clarytine 5 mg/j.
Folliculite
3.Intensité sévère (grade 3 ):
Plus de 30% de la surface corporelle.
Peut être surinfectée (prélèvement).
Augmentation de la dose de cycline orale.
Dermocorticoide (classe 3,4) sauf si
surinfection.
Arrêt du traitement anti-EGFR
Si surinfection:
Arrêt des cyclines.
Antibiothérapie systémique(PénicillineM,
macrolides) ou anti-viraux
Consultation dermatologique.
Fissures
Prévention: pain sans savon surgras; cold cream mains pluriquotidien.
Curatif: vaseline officinale dans la fissure ou crème cicatrisante :
Cicaplast (Roche-Posay); Cicalfate +/- pansement
occlusif.
cold cream mains Avène pluriquotidien.
Inflammation péri-unguéale:paronychies
Molécules:
Cetuximab (Erbitux); Panitumumab (Vectibix).
10 à 15% des patients.
Débute environ 1 à 2 mois après le traitement.
Inflammation du pourtour de l’ongle avec bourgeons charnus des bords latéraux des ongles. Peut
s’améliorer mais récidive fréquente.
ASEPTIQUE mais risque élevé de surinfection.
Prévention: ongle au carré pas trop court ; chaussures larges.
Curatif: bain avec bétadine moussante.
bétadine solution avec une compresse
Corticoides de classe 4: dermoval 1/j jusqu’à guérison
Conclusions
• Pas de données dans la littérature sur l’utilisation
des Anti- EGFr chez les personnes âgées
• Utilisation possible
• Prévention et traitement
• Vigilance sur le retentissement social de cette
toxicité cutanée
LES THERAPIES CIBLEES
LES ANTI-ANGIOGENIQUES
Bevacizumab
VEGF-B
PlGF
TKI
Régorafénib
VEGF-A
Aflibercept
VEGF-C
VEGF-D
NRP-1
VEGFR-1
Prolifération
Migration
Migration
Invasion
Survival
Perméabilité
VEGFR-2
Proliferation
Apoptose
Survival
Survie
Permeability
NRP-2
VEGFR-3
Lymphangiogenesis
Prolifération
Migration
LE BEVACIZUMAB
Survie%globale%
Survie Globale
Survie%
sans%
progression%
Survie
Sans
Progression
 80% des patients avaient ≥ 65 ans
 L’ Age moyen était > 70 ans
%
et#al.
J Clin Oncol 2005;23(16):3697-3705
Analyse poolée de 4 études prospectives de phase II et III
EFFICACITE
Survie
sans
progression
Survie%
sans%
progression%
Survie%
sans%
progression%
Survie
Globale
Survie%
globale%
Survie%
globale%
et#al.
et#al.
J Cancer Res Clin 2010;136(5):737-743
Le BEVACIZUMAB: données prospectives
Analyse poolée de 4 études prospectives de phase II et III
TOLERANCE Analyse poolée (Cassidy et al.)
Augmentation :
En
terme de tolérance
-Du nombre d’accidents
thrombo-emboliques
• Plus de protéinurie, plus
-Ded’accidents
la protéinurie
thromboemboliques
J Cancer Res Clin 2010;136(5):737-743
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX
D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX
Survie sans progression : Amélioration significative
D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX
Survie globale: Tendance non significative
D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
PRODIGE 20 : caractéristiques des 102 patients
CT seule
n=51
CT + bevacizumab
n=51
80 [75-90]
80 [75-88]
Chimiothérapie
LV5FU2 simplifié
FOLFOX4 simplifié
FOLFIRI
26 (51%)
14 (27%)
11 (22%)
27 (53%)
9 (18%)
15 (29%)
Tumeur primitive réséquée
Oui
Non
22 (43%)
29 (57%)
25 (49%)
26 (51%)
Age médian
T. Aparicio et al. , JFHOD 2015
100
SSP médiane
80
Bev
10,7 mois (IC95% :8,2-13,8)
CT
7,8 mois (IC95% : 6,6-10,6)
60
40
20
0
HR (BEV vs CT) : 0,60
(IC95% : 0,4-0,95)
0
4
8
12
16
20
24
28
4
7
1
3
0
3
0
0
Mois
CT
BEV
51
51
39
45
25
35
10
21
T. Aparicio et al. , JFHOD 2015
FOLFIRI-AFLIBERCEPT : Etude de Phase III en 2ème ligne
Survie Globale
Survie sans progression
Moyenne d’âge dans les 2 groupes = 61 ans
Difficile de conclure chez les sujets âgés
J Clin Oncol 30:3499-3506
PRODIGE 25 – FOLFA en cours d’ouverture
Aflibercept – LV5FU2
Cancer colo-rectal métastatique
- non prétraité
- Patient ≥ 65 ans
- Non opérable
- Non résécable
- Non ou peu symptomatique
R
LV5FU2
Objectif principal : % patients vivants et sans progression dans les 6 mois
REGORAFENIB: Etude CORRECT, phase III
Survie Globale
Survie sans progression
R
Moyenne d’âge dans les 2 groupes : 61 ans
50% des patients sont OMS = 0
Effets secondaires majeurs : Syndrôme main-pied, Asthénie, Diarrhée
Lancet 2013;381:303-312
EN PRATIQUE
Traitement utilisable chez les patients âgés après évaluation
onco-gériatrique
Risque accru des ATE artériels :
Prudence chez les patients ayant un ATCD d’ATE
Pas de données sur l’utilisation de l’Aflibercept et du Régorafénib
chez les sujets âgés
CAS CLINIQUE
Patiente de 78 ans, autonome à domicile, vit seule
Pas d’antécédent
Pas de traitement
Hospitalisation en Août 2013 pour douleurs abdominales. Au scanner,
présence d’une lésion sigmoïdienne abcédée avec 3 lésions secondaires
hépatiques des segments V, VI et VIII de classe II
Chirurgie :
Colectomie gauche sous coelioscopie .
Histologie:
Adénocarcinome lieberkuhnien tubuleux bien à moyennement
différencié infiltrant la paroi et les tuniques musculaires pT3 N0 M1.
RAS muté
Marqueurs :
ACE = 15 et CA9-9 = N
Chimiothérapie ?
Bilan avant d’initier un traitement?
1- Score G8
2- Evaluation de la fonction rénale (clairance de la créatinine)
3- Evaluation de la fonction hépatique
4- Evaluation de l’état nutritionnel (Albumine, Pré-Albumine)
5- Bilan cardiologique
Quelle chimiothérapie ?
FOLFOX-AVASTIN, 4 cures
Précautions d’emploi du Bévacizumab
 Début de traitement au moins 28j après chirurgie et après cicatrisation complète d’une plaie
chirurgicale
 Arrêt du traitement au moins 4 à 5 semaines avant une intervention chirurgicale, une
extraction dentaire ou une polypectomie endoscopique planifiée
 Risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastro-intestinal, tumeur
en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne
 Risque accru d’ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne
 Risque accru d’accident thrombo-embolique artériel si âge > 65 ans et/ou antécédent
d’accident thrombo-embolique artériel
Complications du traitement par Bévacizumab
 Hypertension Artérielle
 Hémorragie
 Perforation digestive
 Accidents thromboemboliques artériels
 Protéinurie
Très bonne tolérance avec réponse partielle à l’imagerie rendant les
lésions hépatiques classe I
Normalisation de l’ACE
Refus par la patiente d’une chirurgie hépatique
Quelle conduite à tenir?
Poursuite de la chimiothérapie par FOLFOX-AVASTIN
Apparition de paresthésies grade I et d’une HTA avec TA 160/80
Surveillance d’un traitement par Bévacizumab
Surveillance de la pression artérielle
Mesure de la pression artérielle en ambulatoire par le médecin traitant et / ou par
Auto-Mesure à domicile à S1, S2, S4 puis chaque mois
Prise de la PA après au moins 5 minutes de repos
3 prises de la PA le matin au réveil à 5 minutes d’intervalle, 3 prises de la PA le soir
au coucher à cinq minutes d’intervalle, 3 jours de suite
Surveillance d’un traitement par Bévacizumab
Surveillance de la protéinurie

Réaliser une Bandelette urinaire à chaque cure de chimiothérapie
Surveillance d’un traitement par Bévacizumab
Conduite à tenir si anticoagulants et/ou thrombose
Si traitement à dose préventive
= > association possible à l’Avastin®
aspirine < 325mg/j
si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque
cure
Si accident thrombo-embolique artériel
= > arrêt définitif de l’Avastin ®
Si accident thrombo-embolique veineux
=> suspension 2 semaines puis reprise si anti-coagulation stable
surveillance coagulation / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au
moins avant chaque cure
Traitement par Cozaar
Stabilité à l’issue de 4 nouvelles cures
Septembre 2014 : Fracture de l’humérus
Octobre 2014 : Progression des lésions
Reprise de la chimiothérapie par FOLFOX-AVASTIN, 1ère cure sans Avastin
Réponse partielle après 4 cures, lésions toujours résécables mais refus
par la patiente de toute chirurgie
Patiente actuellement en pause