השוואת מתן פומי לעישון – THC

‫פרמקוקינטיקה של ‪ THC‬במתן פומי של מוצרים מבוססי מיצוי קנאביס לעומת עישון קנאביס רפואי‬
‫תקציר‪:‬‬
‫ישנם יתרונות ברורים למתן תוצרי קנאביס רפואי בצורות מינון שאינן עישון‪ .‬מבניהן‪ ,‬צורת המינון הנגישה ביותר הינה‬
‫שמן במתן פומי (אוראלי)‪ .‬ניתן ליצר כיום שמנים המבוססים על מרכיבי צמח הקנאביס‪ ,‬בתהליך ואלידי של שמנים בעלי ריכוזי‬
‫חומרים פעילים מתוקננים והדירים ועם אורך חיי מדף ידוע‪ .‬אולם גם בהינתן מוצרים מתוקננים‪ ,‬המיוצרים בהתאם לסטנדרטים‬
‫של תעשיית התרופות‪ ,‬קיימת בעיה של המרת המינון במטופלים אשר טופלו עד היום בעישון‪ .‬על מנת לאפשר לצוות המטפל‬
‫להמיר את המינון המקובל בעישון למינון במתן פומי יש לבחון את הזמינות הביולוגית בשתי צורות המתן‪.‬‬
‫סקירה זו מרכזת את הנתונים הקיימים בספרות המדעית בנוגע לפרמקוקינטיקה של ‪ THC‬בעישון ובמתן פומי‪.‬‬
‫הנתונים הקיימים בספרות מועטים ו אינם תואמים בחלק מהמקרים‪ .‬קיימת שונות רבה כתלות במספר רב של גורמים‪ ,‬ביניהם‬
‫ריכוזי החומרים הניתנים‪ ,‬מקור החומרים הפעילים‪ ,‬זני הקנאביס‪ ,‬מיומנות המטופלים בעישון ואמצעי מדידת ההשפעות‬
‫הפרמקולוגיות‪.‬‬
‫מעבודת סקר זו עולות מספר מסקנות‪:‬‬
‫‪.4‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.5‬‬
‫‪.6‬‬
‫יעילות ספיגת ‪ THC‬הניתן בעישון קנאביס‪ ,‬משתנה בעשרות אחוזים בין מטופלים‪.‬‬
‫במתן פומי‪ ,‬זמן התגובה להשפעה ראשונית איטי יותר לעומת בעישון‪ ,‬אך משך ההשפעה ארוך במספר‬
‫שעות‪.‬‬
‫הזמינות הביולוגית של ‪ THC‬עולה במתן פומי משולב עם ‪.CBD‬‬
‫המטבוליט ‪ ,11-OH-THC‬שהינו בעל ספקטרום פעילות ביולוגית הדומה לשל ‪ THC‬ובעל פוטנטיות גבוהה‪,‬‬
‫נוצר בריכוזים גבוהים במתן פומי בעוד שבעישון רמותיו זניחות‪.‬‬
‫במתן פומי יש לקבוע זמינות ביולוגית משוקללת של ‪ THC‬ושל ‪.11-OH-THC‬‬
‫זמינותו הביולוגית המשוקללת של ‪ THC‬במתן פומי גבוהה עד כדי פי ‪ 2.5‬מאשר בעישון‪.‬‬
‫לאור זאת‪ ,‬בהתייחס ל‪ ,THC -‬ניתן להסיק כי העברת מטופלים מעישון קנאביס למתן פומי מאפשרת מעקב אחר‬
‫יעילות הטיפול בצורה מושכלת‪ ,‬בקרת מינונים ומתן טיפול תרופתי בצורה רוקחית‪ .‬כמו כן‪ ,‬רמות המינון הנדרשות במתן‬
‫פומי הן כ‪ 05% -05% -‬בלבד מרמות מינון ה‪ THC -‬הנדרשות בעישון‪.‬‬
‫פרמקוקינטיקה של ‪THC‬‬
‫פיזור ברקמות ונפח פיזור (‪:)volume of distribution‬‬
‫‪ ,THC‬כמרבית התרופות הליפופיליות‪ ,‬מאופיין בספיגה גבוהה ברקמות הגוף‪ ,‬בעוד שבדם נמדדים ריכוזים נמוכים‬
‫בלבד‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬נפח הפיזור של ‪ THC‬גבוה ומגיע עד כדי רמות של ‪( 10 L/kg‬רמות הגבוהות פי ‪ 222‬מנפח הפלסמה‪.‬‬
‫מספר זה הוא נפח וירטואלי המייצג את ההתפזרות הרבה של החומר ברקמות שומניות) (‪.)22,11‬‬
‫בדם‪ ,‬נמצא ‪ THC‬במצב קשור לחלבוני פלסמה (ליפופרוטאינים) ורק כ‪ 42% -‬ממנו נקלטים בתוך תאי דם אדומים‬
‫(‪ .)7,17‬תכונותיו הליפופיליות של ‪ THC‬מעודדות את יציאתו מכלי הדם ופיזורו ברקמות‪ .‬במח‪ ,‬נמדדות רמות ‪ THC‬הדומות‬
‫לרמות בפלסמה (‪ ,)33‬דבר המעיד על יכולתו של ‪ THC‬לעבור את מחסום הדם‪-‬מח (‪ )blood-brain barrier‬והגעה לשיווי‬
‫משקל מהיר בין המח והפלסמה‪ .‬לאחר מתן ‪ THC‬מסומן לבעלי חיים נמדדו רמות גבוהות יותר של ‪ THC‬ברקמות שומן‪ ,‬בכבד‪,‬‬
‫בלב ובריאות לעומת הרמות שנמדדו במח ובדם (‪.)12,14,22‬‬
‫זמן מחצית החיים (‪:)Half life time, t1/2‬‬
‫זמן מחצית החיים של ‪ THC‬בדם מתואר על ידי מודל דו מדורי‪ .‬זמן מחצית החיים הראשוני הינו ‪ 3-1‬שעות‪ ,‬בעוד‬
‫שהשלב השני (‪ )beta‬נמשך על פני ‪ 25-36‬שעות‪ .‬פיזורו הנרחב של ‪ THC‬בגוף ואחסונו ברקמות שומן‪ ,‬מובילים לשחרור‬
‫מתמשך של ריכוזים נמוכים של החומר מהרקמות אל הדם וכתוצאה מכך לפרוק איטי וזמן מחצית חיים ארוך (‪.)42,27‬‬
‫‪20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il‬‬
‫פרוק (מטבוליזם)‪:‬‬
‫חלקו הארי של ‪ THC‬מסולק מן הגוף לאחר פרוקו למטבוליטים (רמות זניחות בלבד מסולקות כ‪ THC -‬שלם שלא עבר‬
‫פרוק)‪ .‬מחקרים שבוצעו בבני אדם‪ ,‬בחיות מעבדה ובתרביות כבד הובילו עד כה לזיהויים של כ‪ 32 -‬מטבוליטים שונים של ‪THC‬‬
‫(‪ ,)4‬ביניהם מעל ‪ 22‬מטבוליטים זוהו בשתן ובצואת בני אדם (‪.)43,41,13,15‬‬
‫פעילותם הפרמקולוגית של המטבוליטים‪:‬‬
‫בעוד שתוצר הפרוק העיקרי של ‪ ,11-nor-THC-9-COOH ,THC‬חסר פעילות ביולוגית‪ ,‬הרי שמטבוליטים‬
‫הידרוקסילים אחרים‪ ,‬כגון ‪( 11-OH-THC‬אף הוא אחד המטבוליטים העיקריים של ‪ ,)THC‬מאופיינים בפעילות פרמקולוגית‬
‫(‪ .)33,31‬ל‪ 11-OH-THC -‬ספקטרום פעילות הדומה לזה של ‪ .THC‬כמו כן ל‪ 11-OH-THC -‬פוטנטיות פסיכואקטיבית‬
‫הגבוהה פי ‪ 3-7‬מזו של ‪ ,THC‬ע"פ מדידות בשיטות שונות (‪.)16,26,35,24‬‬
‫קנאביס בעישון‪:‬‬
‫כאשר בוחנים את הנתונים בספרות לגבי ספיגת ‪ THC‬בעישון עולות שתי מסקנות עיקריות‪ .‬האחת היא קיומה של‬
‫שונות רבה ברמת ה‪ THC -‬הנספגת לדם בין מטופלים שונים‪ .‬השנייה היא כי מרבית ה‪ THC -‬אינו נספג כלל ואובד עוד טרם‬
‫הגעתו לגוף עד כדי אבדן של ‪ 72%‬מהחומר‪.‬‬
‫אומדן המינון וספיגת ‪ THC‬הניתן בעישון קנאביס הוא תהליך מורכב המושפע משונות רבה וחוסר אחידות במדדים‬
‫כגון‪ :‬זן הקנאביס‪ ,‬הרכב הסיגריה ומיומנות‪/‬סגנון המעשן (‪ .)25‬נמצא כי מידת הספיגה של קנאבינואידים בעישון קנאביס היא‬
‫פועל יוצא של עומק השאיפה‪ ,‬משך הנשיפה והחזקת האוויר‪ .‬אי לכך‪ ,‬מעשנים מיומנים יכולים להעלות באופן משמעותי את‬
‫רמות הספיגה לעומת מעשנים שאינם מיומנים (‪ .)2,3‬בהתאם לכך נמדדו רמות של ‪ 23-27%‬בספיגת ‪ THC‬על ידי מעשנים‬
‫מיומנים‪-‬כבדים לעומת ‪ 42-41%‬על ידי מעשנים שאינם מיומנים (‪.)1,27‬‬
‫מחקרים שונים אשר עקבו אחר השונות הקיימת באחוזי הספיגה של ‪ THC‬בעת עישון‪ ,‬מצביעים על שונות גבוהה‬
‫הקיימת בין מעשנים שונים (‪ .)2,47,34,36‬ממדידות אשר בוצעו באמצעות מכונת עישון נמצא כי הספיגה שמקורה בעשן‬
‫הנשאף (‪ )mainstream‬נעה בין ‪ .46-67%‬כמו כן‪ 23-52% ,‬מה‪ THC -‬עובר פרוק ע"י חום (‪ )pyrolysis‬ו‪ 6-52% -‬אובדים‬
‫בעשן הנפלט מקצה הסיגריה (‪ .)side stream smoke‬התנהגות דומה בעישון הודגמה גם עבור הקנאבינואידים ‪ CBD‬ו‪CBN -‬‬
‫(‪ ,)27‬אולם המידע הספרותי על קנאבינואידים אלו מצומצם‪.‬‬
‫שאיפת ‪ THC‬לריאות מובילה לספיגה מהירה (דקות) ומרבית של ‪ THC‬ומתבטאת בריכוזים מקסימליים בדם‪.‬‬
‫השפעות פסיכואקטיבי ות‪ ,‬עליה בקצב לב והופעת דלקת הלחמית ("עין אדומה") מופיעים בפרק זמן של שניות עד דקות‪,‬‬
‫מגיעים לשיאם לאחר כ‪ 32 -‬דקות ודועכים כעבור ‪ 2-3‬שעות (‪.)42,43,32‬‬
‫ממחקרים אשר השוו ריכוזים בדם ותחושת אופוריה לאחר מתן ‪ THC‬בעישון לעומת מתן תוך ורידי‪ ,‬עולה כי בשתי‬
‫צורות המתן מדווחות רמות שיא בתחושת האופוריה‪ ,‬בפרקי זמן דומים (כ‪ 32 -‬דקות ממתן) הפוחתות לנורמה כעבור ‪3-1‬‬
‫שעות (‪.)7,43,23‬‬
‫‪ THC‬במתן פומי‪:‬‬
‫על אף שבמתן פומי זמינותו הביולוגית של ‪ THC‬נפגעת טרם הגעתו לאתרי הפעילות‪ ,‬כאשר בוחנים את האפקט‬
‫הכללי הנובע מ‪ THC -‬ומהמטבוליט הפעיל שלו‪ ,11-OH-THC ,‬מתקבלת זמינות ביולוגית גבוהה באופן יחסי לרמתו בדם‪.‬‬
‫עיקר פירוק ה‪ THC -‬נובע מהפרוק המטבוליטי אותו הוא עובר במנגנון של ‪ ,first pass effect‬המתרחש עם הגעתו‬
‫לכבד (‪ .)3,7‬עם זאת‪ ,‬ניתן לשפר את זמינותו הביולוגית ולהגיע לאחוזי ספיגה מרבים על ידי שימוש בנשאים (‪)vehicles‬‬
‫שונים‪ ,‬כגון שימוש ב‪( glycocholate -‬סוכר ושוקולד) או פורמולציות בשמן (‪ .)47‬כמו כן‪ ,‬נמצא כי זמינותו הביולוגית של ‪THC‬‬
‫עולה במתן פומי משולב עם ‪ .CBD‬ייתכן כי אפקט זה נובע מיכולתו של ‪ CBD‬לעכב את ‪( cytochrome P450‬האחראי על‬
‫קטליזת ‪ 11-OH-THC‬מ‪.)32( )THC -‬‬
‫‪20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il‬‬
‫מדידות באמצעות ‪ ,GC/MS‬הראו כי זמינותו הביולוגית של ‪ THC‬הינה ‪ 42-22%‬לאחר בליעת קפסולות שמן של‬
‫‪ .)11( THC‬ממחקרים נוספים בהם נמדדה ספיגת ‪ THC‬לאחר מתן פומי על ידי אכילת עוגיות שוקולד או בליעת קפסולת‬
‫מרינול (קפסולת שמן המכילה דרונבינול‪ THC ,‬סינתטי)‪ ,‬עולה כי רמות הספיגה נמוכות‪ ,‬משתנות ממטופל למטופל ונעות בין‬
‫‪ 1-42%‬עבור העוגיות (‪ )34‬ו‪ 2-41% -‬מדרונבינול (‪ .)12‬עם זאת‪ ,‬בהשוואה לשונות המתקבלת לאחר עישון‪ ,‬טווח השונות‬
‫נמוך יותר‪.‬‬
‫כמוצג בגרף ‪ ,4‬קצב ספיגת ‪ THC‬במתן פומי איטי ביחס לקצב הספיגה בעישון‪ :‬ריכוזים מרבים בדם נמדדים לרוב‬
‫כעבור ‪ 62-422‬דקות ולעתים גם כעבור ‪ 1-6‬שעות‪ .‬יתר על כן‪ ,‬אצל חלק מן המטופלים נצפו יותר משיא אחד ברמות ה‪THC -‬‬
‫בדם (‪ ,)3,43,21,34,12,13,11‬דבר המתאים למודל פרמקוקינטי רב מדורי‪.‬‬
‫גרף ‪ :1‬ריכוזיי ‪ THC‬בדם לאחר מתן בעישון ולאחר מתן פומי (נתונים מבוססים על מראי מקום ‪ 82‬ו‪)54 -‬‬
‫פעילותו הפרמקולוגית של ‪:11-OH-THC‬‬
‫ריכוז המטבוליט ‪ 11-OH-THC‬בדם לאחר מתן פומי גבוה משמעותית מריכוזו בדם לאחר שאיפה או מתן תוך ורידי‬
‫(‪ )5,11,3‬ויכול להגיע לרמות הריכוז של ‪ THC‬ויותר (כמוצג בגרף ‪ .)4‬בניסוי קליני שנערך במטופלי ‪ ,HIV‬רמות ה‪ THC -‬ו‪-‬‬
‫‪ 11-OH-THC‬שנמדדו בדם לאחר מתן דרונבינול במינון ‪ 2.5 mg/day‬היו ‪ 2.01 µg/L‬ו‪ ,4.61 µg/L -‬בהתאמה (‪.)13‬‬
‫יתר על כן‪ 11-OH-THC ,‬עובר את מחסום הדם‪-‬מח בקצב מהיר יותר לעומת ‪ .)42,37( THC‬לאחר מתן תוך ורידי‬
‫של ‪ 11-OH-THC‬ו ‪ THC‬ומעקב אחר קצבי לב וסימפטומים פסיכואקטיבים כגון תחושת אופוריה‪ ,‬הודגם כי הפוטנטיות של‬
‫‪ 11-OH-THC‬משתווה ואף עולה על זו של ‪ .)25( THC‬בהתאם לכך‪ ,‬כאשר השוו את ריכוז ה‪ THC -‬בדם‪ ,‬לאחר מתן פומי‬
‫ולאחר עישון או מתן ורידי‪ ,‬נמצא כי לאחר מתן פומי נדרשים ריכוזים נמוכים יותר של ‪ THC‬בדם על מנת לייצר תחושת אופוריה‬
‫הזהה לזו המתקבלת בעישון או מתן ורידי (‪ .)43‬ממצא זה תומך כי במתן פומי של ‪ THC‬מתווספת השפעתו הביולוגית של‬
‫המטבוליט ‪ 11-OH-THC‬לזו של ‪.THC‬‬
‫‪20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il‬‬
‫גרף ‪ :8‬ריכוז ‪ THC‬ו‪ 11-OH-THC -‬בדם במתן פומי של ‪( 20 mg THC‬על פי נתונים ממראה מקום ‪)54‬‬
‫המרת מתן ‪ THC‬בעישון למתן פומי‬
‫העברת מטופלים מעישון קנאביס למתן פומי של ‪ THC‬הוא תהליך המחייב התייחסות לשונות במדדי הפוטנטיות‪,‬‬
‫זמינות ביולוגית‪ ,‬ספיגה‪ ,‬הגעה לריכוזי שיא בדם ומשך ההשפעה (כפי שנבחנו לעיל)‪ .‬הדרך המהימנה לבצע המרה זו היא‬
‫באמצעות השוואת ערכיי ה‪ Area Under the Curve (AUC) -‬בגרף האפקט כפונקציה של זמן עבור ‪ THC‬והמטבוליט‬
‫הפוטנטי שלו‪ ,11-OH-THC ,‬במתן פומי ובעישון‪ .‬באופן מפתיע‪ ,‬למיטב ידיעתנו ובדיקתנו השוואה מסוג זה חסרה בספרות‬
‫המדעית‪-‬רפואית‪ .‬לפיכך‪ ,‬ערכנו נרמול לינארי עבור הממצאים הפרמקוקינטים המפורסמים בספרות על מנת לקבל ערכיי ‪AUC‬‬
‫התואמים למתן ‪ THC‬בריכוז זהה בצורות המתן השונות‪ .‬אנו מודעים לכך שההתנהגות הפרמקוקינטית איננה בהכרח לינארית‬
‫ולכן נרמול זה הינו קירוב בלבד‪ .‬עם זאת‪ ,‬לאור השונות הרבה הקיימת במדדים השונים והעדר נתונים ממקור אחיד‪ ,‬הנרמול‬
‫מאפשר הצגת ערכיי ‪ AUC‬בקירוב מהימן‪.‬‬
‫בגרף ‪ 3‬מוצגות תוצאות מנורמלות עבור השוואת ערכיי ה‪ AUC -‬בדרכי מתן ובתצורות שונות של ‪( THC‬תרופות‬
‫מסחריות ‪ ,Marinol ,Savitex‬מיצוי קנאביס בשמן ועישון קנאביס)‪ .‬נמצא כי במתן פומי הזמינות הביולוגית המשוקללת של‬
‫‪ THC‬ו‪ 11-OH-THC -‬גבוהה עד כדי פי ‪ 2.5‬לעומת מתן בעישון‪ .‬מן הנתונים עולה עוד כי קיימים הבדלים בערכי ה‪AUC -‬‬
‫כתלות בצורת המתן הפומי‪ .‬בהתאם לכך‪ ,‬נמצא כי בהתזה תת‪-‬לשונית ערכי ה‪ AUC -‬שנמדדו היו גבוהים לעומת הערכים‬
‫שהתקבלו לאחר התזה לפנים הלחי‪ ,‬הבדל הנובע ככל הנראה מהקושי הטכני בהתזה לפנים הלחי (עדויות הנבדקים‪.)17 ,‬‬
‫בנוסף לכך‪ ,‬הזמינות הביולוגית במתן פומי תת‪-‬לשוני גבוהה יותר מבמתן פומי בקפסולה‪ ,‬זאת עקב ספיגה מהירה וישירה לכלי‬
‫הדם הרבים המצויים מתחת ללשון‪.‬‬
‫‪20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il‬‬
‫גרף ‪ :3‬פרמקוקינטיקה של ‪ THC‬בדרכי מתן שונות‬
‫‪.4‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.5‬‬
‫‪.6‬‬
‫‪ ,AUC‬מייצג את השטח מתחת לעקומה של גרף ריכוזי ‪ THC‬ו‪ 11-OH-THC -‬בגרף האפקט כפונקציה של זמן‪,‬‬
‫‪ ,Sativex‬מיצוי מצמח הקנאביס הניתן על ידי ‪ 1‬מתזים לפה (‪.)10.8 mg THC, 10 mg CBD‬‬
‫‪ ,Marinol‬מכיל דרונבינול הניתן בקפסולה (‪ 10 mg THC‬המיוצר בצורה סינתטית)‪.‬‬
‫מיצוי מצמח הקנאביס הניתן בקפסולת שמן (‪.)10 mg THC ,5.4 mg CBD‬‬
‫עישון קנאביס‪( 13.8 - 22 mg THC ,‬בממוצע ‪.)18.2 mg‬‬
‫כל הנתונים מנורמלים למינון של ‪ 42.3 THC‬מ"ג‪.‬‬
‫מינוני קנאביס‬
‫המינון הממוצע כיום למטופלים בעלי רישיון לצריכה רפואית של קנאביס עומד על כ‪ 32 -‬גר' תפרחות קנאביס לחודש‪.‬‬
‫הריכוז האופייני של ‪ THC‬בזני קנאביס אלו הוא ‪ 42-45%‬והצריכה היא על פי רב באמצעות עישון מנות של ‪ 322‬מ"ג‪ .‬בהתאם‬
‫לכך‪ ,‬מטופל ממוצע צורך כ‪ 36 -‬מ"ג ‪( THC‬ע"פ חישוב של ‪ )300mg*12%‬בכל מנת עישון ובממוצע ‪ 3.6‬גר' ‪ THC‬בחודש (ע"פ‬
‫חישוב של ‪ .)30gr*12%‬לכן‪ ,‬בהתאם ליחס של פי ‪ 2.5‬בזמינות הביולוגית במתן פומי לעומת עישון נדרשת כמות של ‪ 4.11‬גרם‬
‫‪ THC‬בכל חודש (‪ .)3.6/2.5‬במקרה של שמן בריכוז ‪ 422( 42%‬מ"ג ‪THC‬בכל מ"ל שמן) מדובר בצריכה של ‪ 41.1‬מ"ל‬
‫בחודש‪ .‬מינון כזה הוא שווה ערך לכ– ‪ 2.5‬מ"ל ביום אשר אם נחלקו ל‪ 5 -‬מנות במהלך היממה‪ ,‬מדובר על ‪ 2.4‬מ"ל (לחיצה‬
‫אחת מבקבוקון בעל מתז במינון מדוד)‪.‬‬
‫סיכום‬
‫זמינותו הביולוגית של ‪ THC‬הנצרך בעישון גבוהה מזו הנצרכת במתן פומי‪ .‬תופעה זו נובעת מפרוק ‪ THC‬לתוצרי‬
‫פירוק במנגנון ה‪ first pass effect -‬המתרחש בכבד לאחר מתן פומי‪ .‬אחד המטבוליטים העיקריים הנוצרים בתהליך הפרוק‬
‫הינו ‪ 11-OH-THC‬המאופיין בפעילות פרמקולוגית הדומה לזו של ‪ .THC‬בניגוד למתן פומי‪ ,‬בעת עישון נוצר מעט מאוד‬
‫ממטבוליט זה‪ .‬עם זאת‪ ,‬כשנבחנת הזמינות הביולוגית המשולבת של שני המרכיבים הפוטנטיים (‪ THC‬ו‪,)11-OH-THC -‬‬
‫מתקבלת זמינות ביולוגית הגבוהה עד פי ‪ 8.4‬במתן פומי בהשוואה לעישון קנאביס‪ .‬בהתאם לכך‪ ,‬מתן פומי מאפשר נטילת‬
‫ריכוזים נמוכים יותר של ‪ THC‬לצורך קבלת אפקט הזהה לזה המתקבל לאחר עישון (‪ .)43‬אי לכך‪ ,‬העברת מטופלים מעישון‬
‫קנאביס למתן פומי של שמני קנאביס מתוקנניי ‪ THC‬אפשרית‪ ,‬ע"פ היחסים המוצגים לעיל‪ ,‬ואף רצויה‪ .‬יתר על כן‪ ,‬שמנים‬
‫כאלה המיוצרים בתהליך ואלידי ובסטנדרטים של תעשיית התרופות יאפשרו לרופא להעניק טיפול תרופתי פרסונלי‪ ,‬בו‬
‫המטופל מקבל מינון מתוקנן והדיר של ‪ .THC‬מעבר מעישון למתן פומי של שמן קנאביס יאפשר מעקב אמין אחר יעילות‬
‫הטיפול ויקדם את רפואת הקנאביס בארץ ובעולם‪.‬‬
‫‪20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il‬‬
References:
1. Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, Ohlsson A,
Widman M, Gillespie H, Hollister L.
Pharmacokinetics and metabolism of delta-1-tetrahydrocannabinoids with emphasis on man.
Pharmacol Rev 38:21-43, 1986.
2. Agurell S, Leander K. Stability, transfer and absorption of cannabinoid constituents of cannabis
(hashish) during smoking. Acta Pharm Suec 8: 391-402, 1971.
3. Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, et al. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev 38:21-43,
1986.
4. Azorlosa JL, Heishman SJ, Stitzer ML, Mahaffey JM. Marijuana smoking: Effect of varying delta-9tetrahydrocannabinol content and number of puffs. J Pharmocol Exp Ther 261:114-122, 1992.
5. Brenneisen R, Egli A, Elsohly MA, et al. The effect of orally and rectally administered delta 9tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int J Clin Pharmacol Ther 34 (10):
446-52, 1996.
6. Burstein B. Biotransformation of the cannabinoids. Barnett G, Chiang CN, eds. Pharmacokinetics
and Pharmacodynamics of Psychoactive Drugs. Foster City, CA: Biomedical Publications, 1985. pp.
396-414.
7. Chiang CW, Barnett G. Marijuana effect and delta-9-tetrahydrocannabinol plasma level. Clin
Pharmacol Ther 36 (2): 234-8, 1984.
8. Frytak S, Moertel CG, Rubin J. Metabolic studies of delta-9-tetrahydrocannabinol in cancer patients.
Cancer Treat Rep 68 (12): 1427-31, 1984.
9. Garrett ER, and Hunt CA. Physicochemical properties, solubility, and protein binding of delta-9tetrahydro- cannabinol. J Pharm Sci 63(7):1056-1064, 1974.
10. Gill EW, Jones G. Brain levels of Δ1-tetrahydrocannabinol and its metabolites in mice: correlation
with behaviour, and the effect of the metabolic inhibitors SKF 525A and piperonyl butoxide.
Biochem Pharmacol 21 (16): 2237-48, 1972.
11. Goodwin RS, Gustafson RA, Barnes A, Nebro W, Moolchan ET, Huestis MA. D9Tetrahydrocannabinol,
11-Hydroxy-D9-Tetrahydrocannabinol
and
11-Nor-9-Carboxy-D9Tetrahydrocannabinol in Human Plasma after controlled oral administration of cannabinoids. Ther
Drug Monit 28(4), 2006.
12. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokinet
42 (4): 327-360, 2003.
13. Halldin MM, Andersson LKR, Widman M, Hollister LE. Further urinary metabolites of delta-1
tetrahydrocannabinol in man. Arzeimittelforsch 32:1135-1138, 1982a.
14. Halldin MM , Carlsson S, Kanter SL, Widman M, Agurell S. Urinary metabolites of delta-1tetrahydrocannabinol in man. Arzeimittelforsch 32:764-768, 1982b.
15. Halldin MM, Widman M, Bahr CV, Lindgren JE, Martin BR. Identification of in-vitro metabolites of
delta-1-tetrahydrocannabinol formed by human liver. Drug Metab and Dispos 10:297-301, 1982c.
16. Harder S, Rietbrock S. Concentration-effect relationship of delta-9-tetrahydrocannabiol and
prediction of psychotropic effects after smoking marijuana. Int J Clin Pharmacol Ther 35 (4): 155-9,
1997.
17. Harvey DJ. Metabolism and pharmacokinetics of the cannabinoids. In: Watson RR, editor.
Biochemistry and physiology of substance abuse. Vol III. Boca Raton (FL): CRC Press279-365,
1991.
18. Hollister LE, Gillespie HK, Ohlsson A, et al. Do plasma concentrations of delta 9tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxication? J Clin Pharmacol 21 (8-9 Suppl.): 171S-7S,
1981.
19. Huestis M. Pharmacokinetics of THC in inhaled and oral preparations. In: Nahas GG, Sutin KM,
Harvey D, Agurell S, eds. Marijuana and Medicine. Totowa New Jersey: Humana Press 105-116,
1999.
20. Hunt CA, and Jones RT. Tolerance and disposition of tetrahydrocannabinol in man. J Pharmacol
Exp Ther 215:35-44, 1980.
20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il
21. Karler R, Turkanis SA. Different cannabinoids exhibit different pharmacological and toxicological
properties. NIDA Res Monogr 79: 96-107, 1987.
22. Kreuz DS, Axelrod J. Delta-9-tetrahydrocannabinol: Localization in body fat. Science 179:391-393,
1973.
23. Kauert GF, Ramaekers JG, Schneider E, Moeller MR, Toennes SW. Pharmacokinetic Properties
of delta-9-Tetrahydrocannabinol in Serum and Oral Fluid. J Anal Toxic 31: 288-293, 2007.
24. Law B, Mason PA, Moffat AC, et al. Forensic aspects of the metabolism and excretion of
cannabinoids following oral ingestion of cannabis resin. J Pharm Pharmacol 36 (5): 289-94, 1984.
25. Lemberger L, Martz R, Rodda B, Forney R, Rowe H. Comparative Pharmacology of ATetrahydrocannabinol and its Metabolite, 11-OH-A9-Tetrahydrocannabinol. J Clinic. Invest. (52):
2411-2417, 1973.
26. Lemberger L, Weiss JL, Watanabe AM, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol. Temporal correlation of
the psychologic effects and blood levels after various routes of administration. N Engl J Med 286
(13): 685-8, 1972b.
27. Lemberger L. Nabilone, a synthetic cannabinoid of medical utility. In: Nahas GG, Sutin KM, Harvey
D, Agurell S eds. Marijuana and medicine. Totowa New Jersey: Human Press, 561-566, 1999.
28. Lindgren JE, Ohlsson A, Agurell S, et al. Clinical effects and plasma levels of delta 9tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in heavy and light users of cannabis. Psychopharmacology 74
(3): 208-12, 1981.
29. McGilveray IJ. Pharmacokinetics of cannabinoids. Pain Res Manage; 10 (Suppl A): 15A-22A, 2005
30. Nadulski T, Pragst F, Weinberg G, Roser P, Schnelle M, Fronk EM, Stadelmann AM. Randomized,
Double-Blind, Placebo-Controlled Study About the Effects of Cannabidiol (CBD) on the
Pharmacokinetics of D9-Tetrahydrocannabinol (THC) After Oral Application of THC Verses
Standardized Cannabis Extract. Ther Drug Monit 27:799–810, 2005.
31. Ohlsson. A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. Plasma delta-9tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous administration
and smoking. Clinic Pharmacology 28:409-416, 1980.
32. Ohlsson A, Lindgren, JE, Wahlen A, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. Single-dose kinetics
ofdeuterium-labelled delta-1-tetrahydrocannabinol in heavy and light users. Biomedical Mass
Spectrometry 9:6-10, 1982.
33. Perez-Reyes M, Timmons MS, Lipton MA, Christensen HD, Davis KH, Wall ME. A comparison of
the pharmacological activity of delta-9-tetrahydrocannabinol and its monohydroxylated metabolites
in man. Experientia 29:1009-1010, 1973.
34. Perez-Reyes M. Pharmacodynamics of certain drugs of abuse. In: Barnett, G., and Chiang, C.N.,
eds. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Psychoactive Drugs. Foster City, CA: Biomedical
Publications, 1985. pp. 287-310.
35. Perez-Reyes M, Timmons M, Lipton M, et al. Intravenous injection in man of delta-9tetrahydrocannabinol and 11-OH-delta- 9-tetrahydrocannabinol. Science 177 (49): 633-5, 1972.
36. Perez-Reyes M. Marijuana smoking: Factors that influence the bio-availability of
tetrahydrocannabinol. NIDA Res Monogr 99:42-62, 1990.
37. Perez-Reyes M, Simmons J, Brine D, et al. Rate of penetration of Δ9-tetrahydrocannabinol and 11hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol to the brain of mice. In: Nahas GG, editor. Marihuana: chemistry,
biochemistry, and cellular effects. New York: Springer179-185, 1976.
38. Rapaka, R.; Makriyannis, A;NIDA Res Monogr. 1987;79.
39. Robbe HWJ. Influence of marijuana on driving. Maastricht: Institute for Human
Psychopharmacology, University of Limburg, 1994.
40. Ryrfeldt, A.; Ramsay, C.H.; Nilsson, I.M.; Widman, M.; and Agurell, S. Whole-body autoradiography
of delta-1-tetrahydrocannabinol and delta-8-tetrahydrocannabinol in mouse. Acta Pharm Suec
10:13-28, 1973.
41. Siemens Doyle OL, Pryor GT. Determination of the disposition of 14C-delta-9-tetrahydrocannabinol
and 3H-delta-9-tetrahydrocannabinol. Life Sciences 24:1261-1274, 1979.
20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il
42. Sporkert F, Pragst F, Ploner CJ, et al. Pharmacokinetic investigation of delta-9tetrahydrocannabinol and its metabolites after single administration of 10mg Marinol in attendance
of a psychiatric study with 17 volunteers. Poster at the 39th Annual International Meeting,
International Association of Forensic Toxicologists; Aug 26-30; Prague, Czech Republic, 2001.
43. Timpone JG, Wright DJ, Li N, et al. The safety and pharmacokinetics of single-agent and
combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for the treatment of HIV wasting
syndrome. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13 (4): 305-15.
44. Wall ME, Sadler BM, Brine D, et al. Metabolism, disposition, and kinetics of delta-9tetrahydrocannabinol in men and women. Clin Pharmacol Ther 34:352–363, 1983
45. Wall ME, Perez-Reyes M. The metabolism of delta-9-tetrahydrocannabinol and related
cannabinoids in man. J Clin Pharmacol 21:178-189, 1981.
46. Wall ME, Brine DR, Perez-Reyes M. Metabolism of cannabinoids in man. In: Braude MC, Szara S,
editors. Pharmacology of marihuana. New York: Raven Press 93-113, 1976.
47. Widman M, Agurell S, Ehrnebo M, Jones G. Binding of (+)-and (-)-delta-1-tetrahydrocannabinols
and (-)-7-hydroxydelta-1- tetrahydrocannabinol to blood cells and plasma proteins in man. Journal
of Pharmacy and Pharmacology 26(11):914-916, 1974.
48. Widman M, Halldin MM, Agurell S. Metabolism of delta-1-tetrahydrocannabinol in man. In: Barnett
G, Chiang CN, eds. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Psychoactive Drugs. Foster City,
CA: Biomedical Publications, 1985. pp. 415-426.
49. Sativex® product monograph: http://www.ukcia.org/research/SativexMonograph.pdf
50. Marinol® product monograph :
http://www.abbott.ca/static/cms_workspace/en_CA/content/document/MARINOL-PM-01JAN11.pdf
20 Trumpeldor St., Bet-Dagan 50200, Israel • Tel: (+972) 72-2744411 • Fax: (+972) 72-2744415 • info@panaxia,co.il