לצפיה - TheMEDICAL
רפואת עיניים רפואת עיניים מרץ -אפריל 2010 Group A Publication of The כתב עת רפואי בנושא רפואת עיניים | מרץ -אפריל | 2010גיליון מס' 8 u¥ § ¤£¤ «¬«§¬ «¡ «¬ « !-$c¡ ¤ LUC-01-10/FEB2010 LUC-02-09/MAR09 ® Lucentisאושרה להתוויהTreatment of patients with neovascular (wet) age-related macular degeneration : Novartis Pharma Services AGרמת סיב ,רחוב שחם ,36פתח תקוה .טלפון ,03-9201102פקס03-9229244 . רופא/ה נכבד/ה ,לנוסח ההתוויה המלא ולמידע נוסף יש לפנות לעלון לצרכן כפי שאושר ע"י משרד הבריאות הישראלי. Reference: 1. Kaiser PK, et al, Ranibizumab for the treatment of neovascular AMD. Int J Clin Pract 2007;61;3:501-09 לימפומה של הרשתית והזגוגית גישות עדכניות באבחון ובטיפול 08 רטיניטיס פיגמנטוזה מחקרים אחרונים ,טיפול ב RP-ומבט לעתיד 32 תסמונת בלפרוכלזיס חשיבות האבחנה המבדלת והטיפול בשלבי המחלה הנדירה 36 דבר העורך קוראים יקרים, עיניים משופע בנושאים מעניינים המקיפים את כל תחומי רפואת העיניים .נושאים גיליון זה של המגזין החובקים היבטים של מדע בסיסי ,כירורגיה ומחלות עיניים המשולבות עם מערכות הגוף האחרות. בפתח הגיליון סוקר פרופ' פאר את החידושים במחלת הליפומה של העין .פרופ' מרין כותב על הגלוי והנסתר במחלת בסט וד"ר בור וד"ר קליש מתארות את החידושים באבחון ובטיפול במחלת הרטיניטיס פיגמנטוזה. בנושאי הכירורגיה של העין מתארים ד"ר בור וד"ר בורלא את השיטות החדשות בניתוחי זגוגית ורשתית .ד"ר לוי כותב על ניתוחי הקטרקט בפתחים מזעריים ועל סוגים חדשים של עדשות להשתלה .ד"ר ליבוביץ' סוקר את הטיפול במחלות וטראומה של ארובות העין ובנוסף מספר עם ד"ר מיצד-קורש על תסמונת הבלפרוכלזיס .פרופ' אבני מתאר טיפולים חדשים במחלת הקרטוקונוס. עוד בגיליון ,תיאורי מחלות משולבות כמו נוירומיאליטיס אופטיקה שעליה כותבת ד"ר דמבינסקי ,תסמונת דיסטרופיה של שרירי העין והלוע ,מאת ד"ר בלומן וד"ר ברוורמן ,ולקות ראייה קורטיקלית בילדים מאת רות ולנסי. גיליון זה מגוון ,מעניין ומחדש ואני מודה לכותבים שהקדישו מזמנם להשכיל את כולנו. פרופ' דב וינברגר מנהל מערך העיניים ,המרכז הרפואי רבין, מומחה למחלות וניתוחי רשתית חוקר ומרצה בחוג לרפואת עיניים, אוניברסיטת תל אביב עורכת :אסתר קטן עורך מדעי :פרופ' דב וינברגר עיצוב גרפי :רונן סאס רכזת מערכת :ג'ודי כהן משתתפים :פרופ' יעקב פאר ,ד"ר עילית בור ,ד"ר דן בורלא ,פרופ' שאול מרין, ד"ר דרור שרון ,ד"ר יעקב גולדיץ' ,פרופ' יצחק אבני ,ד"ר עדי וקנין-דמבינסקי ,ד"ר יחזקאל לוי ,ד"ר סרג'יו בלומן ,ד"ר יצחק ברוורמן ,ד"ר יגאל ליבוביץ', ד"ר עילית בור ,ד"ר הדס קליש ,ד"ר דפנה מיצד-קורש ,רותי ולנסי מנכ"ל :שלמה בואנו סמנכ"ל :רונית בואנו מנהלת שיווק ומכירות :דנית אור מנהלת הפקה :מגי ליצ'י מחלקת כנסים :תמר בקר מערכת :פורום מדיה בע"מ ,רחוב הברזל 34תל אביב טל 03-7650500 .פקס03-6493667 . כתובת למשלוח דואר :מדיקל ,ת.ד 53378תל אביב 61534דוא"ל[email protected] : אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד כל הזכויות שמורות לפורום מדיה בע"מ אין להעתיק ,לשכפל ,לצלם ,לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום צורה ובשום אמצעי ,אלקטרוני ,אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור .כל המידע ,הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם לאינפורמציה בלבד ואין לראות בהם המלצה או יעוץ לקורא ,בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי .הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והנם באחריותם המלאה .בכל מקרה יש להוועץ לפני מתן הטיפול .הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן .אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך כולל כתובת לפקס 03-6493667 :ט.ל.ח 3 תוכן עניינים 006חדשות ראשונות 008לימפומה של הרשתית והזגוגית | פרופ' יעקב פאר גישות עדכניות באבחון ובטיפול 08 012 כריתת זגוגית בעזרת מערכת - 25גייג’ | ד"ר עילית בור ,ד"ר דן בורלא יתרונות ותוצאות בניתוחי רשתית עם כלי ניתוח בקוטר קטן 014 מחלת בסט | פרופ' שאול מרין ,ד"ר דרור שרון הגנטיקה ,דרך ההורשה ,הממצאים הקליניים והטיפול במחלה שרב הנסתר על הגלוי בה 018 מחלת הקרטוקונוס | ד"ר יעקב גולדיץ' ,פרופ' יצחק אבני גישות ניתוחיות מתקדמות לטיפול במחלה 020נוירומיאליטיס אופטיקה | ד"ר עדי וקנין-דמבינסקי קריטריונים מעודכנים לאבחון התסמונת 024חידושים בניתוחי קטרקט | ד"ר יחזקאל לוי טכניקות הניתוח ,השתלת עדשות והבחירה בין עדשות הפרימיום לעדשות מונופוקליות 026דיסטרופיה של שרירי העין והלוע | ד"ר סרג'יו בלומן ,ד"ר יצחק ברוורמן התפתחויות באבחון ובטיפול בOPMD- 030ניקוי ארובות | ד"ר יגאל ליבוביץ' שברים ,גידולים ומחלות בארובת העין והטיפול בהם 032 020 040 4 רטיניטיס פיגמנטוזה | ד"ר עילית בור ,ד"ר הדס קליש חידושים באבחנות ובטיפולים ברטינטיס פיגמנטוזה ומבט לעתיד 036תסמונת בלפרוכלזיס | ד"ר דפנה מיצד-קורש ,ד"ר יגאל ליבוביץ' על חשיבות האבחנה המבדלת למחלה הנדירה הפוגעת בעפעפיים, שלבי המחלה ועיתוי הטיפול הניתוחי 040לקות ראייה קורטיקלית בילדים | רות ולנסי - CVIלקות מוחית ולא עינית ,המתבטאת בבעיות בראייה שהן תוצאה של חסר בתפקוד מוחי חדשות ראשונות מכשיר OCTחדש למחלקת העיניים במרכז הרפואי זיו מכשיר משוכלל וחדשני להדמיה של רשתית או קרקעית העין ,החלק העצבי הפנימי ביותר של העין ,נרכש לאחרונה למחלקת העיניים במרכז הרפואי זיו בצפת, בעלות של 110אלף דולר .מכשיר ה (Optical Coherence Tomography) OCT-הוא מהמתקדמים בעולם ומאפשר זיהוי מחלות ובעיות ברשתית ובקרקעית העין שאינן ניתנות לזיהוי בבדיקה רגילה .המכשיר מייעל את פעולת האבחון והקדמת הטיפול ,וכיוון שמדובר במחלות הפוגעות במרכז הראייה ,כל עיכוב באבחנה או חוסר דיוק בה עלולים להשפיע על חדות הראייה. המכשיר החדשני מורכב ממצלמה המחוברת למחשב ,המעבד את הנתונים המתקבלים .במהלך הבדיקה החולה מסתכל על נקודת אור מהבהבת והמכשיר שולח גל אור אל הרשתית ומודד את זמן ההחזרה של כל אורך גל מן העין .קליטת האור החוזר מועברת למחשב אשר מצייר באופן דיגיטלי את הרשתית על כל שכבותיה השונות .המכשיר המשוכלל מאפשר עיבוד הממצאים עד לגודל 50-20מיקרון (אלפיות המילימטר) וייחודו באבחון מצבים פתולוגיים שלא ניתן היה לאבחן עד כה .בנוסף לכך ,המכשיר מסייע גם באבחון מדויק וכמותי של מחלת הגלאוקומה ,העלולה לגרום לאובדן הראייה ,ושל עובי הסיבים המתחברים לעצב הראייה וכמו כן מאפשר לבצע הערכת הטיפול בגלאוקומה ליעילות הטיפול ולבדיקה על תגובת המטופל לטיפול הניתן .באמצעות המכשיר החדשני ניתן לאבחן מוקדם יותר כל שינוי קטן בסיבים טרם יצירת מצב של איבוד נוסף בשדה הראייה ,ובכך להתאים את הטיפול למניעת או לעיכוב בהתקדמות המחלה. מחקר על החוויה הראייתית המודעת והמנגנונים האחראיים לה במכון ויצמן ובמרכז הרפואי תל אביב מחקר של פרופ' רפאל מלאך ותלמיד המחקר ליאור פיש מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע ,בשיתוף עם פרופ' יצחק פריד ורופאים בכירים נוספים מהמרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי ,הביא באחרונה עדויות לקיומה של פעילות עצבית חזקה באזורים המעבדים מידע ראייתי במוח האנושי ,אשר יוצרת את החוויה הראייתית המודעת. ליאור פיש ופרופ' מלאך ביקשו מחולי אפילפסיה שעברו השתלה של אלקטרודות לצורך הליך רפואי ,להשתתף במשימה שתוכננה כדי לפענח את המנגנונים האחראיים לתפישה מודעת .הנבדקים התבקשו להביט במסך מחשב שעליו הוקרן במהירות "עצם מטרה" כלשהו -פני אדם ,בית או חפץ ,ולומר מהו העצם בו צפו. מיד לאחריו הוקרנה תמונה נוספת ,חסרת משמעות ,שכל מטרתה לעצור את התהליך התפישתי ,אשר הוצגה בפרקי זמן משתנים לאחר הקרנת עצם המטרה. באופן זה יכלו המדענים לשלוט ביכולתם של הנבדקים לראות ולזהות את התמונה ,כך שבכמה מהפעמים הם הצליחו לזהות אותה ובפעמים אחרות נכשלו. באמצעות השוואת הפעילות החשמלית של תאי עצב ,שנמדדה במקרים שבהם הצליחו הנבדקים לזהות את עצם המטרה ,לאלה שהתקבלו כאשר נכשלו בזיהוי, עלה בידי המדענים להצביע במדויק על הפעילות המתחוללת במוח בעת המעבר לתפישה מודעת ,על מיקומה ועל מאפייניה. המדענים גילו התפרצות מהירה של פעילות עצבית המתחוללת באזורים הגבוהים של המוח אשר קשורים בעיבוד מידע ראייתי ,כלומר אזורים המגיבים למראה עצמים שלמים (כמו פני אדם) .פעילות זו התחוללה רק כאשר הנבדקים הצליחו להבחין בעצם המטרה שהוקרן להם .מכאן עולה כי המעבר לתפישה מודעת אינו הדרגתי אלא מתחולל בבת אחת במעין תהליך של "הידלקות". המחקר ,שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי ,Neuronחושף את הקשר בין המנגנון המצית את פעילותם של תאי עצב הממוקמים באזורים גבוהים של עיבוד מידע ראייתי ,לבין תפישה מודעת בבני אדם .עם זאת ,שאלות רבות נותרות פתוחות :האם זהו המנגנון היחידי האחראי על המעבר לתפישה מודעת? אם לא ,מהם המנגנונים הנוספים? האם מדובר בתופעה מקומית ,או שאולי קיימים אזורים נוספים במוח ,גבוהים או נמוכים יותר בהיררכיה של עיבוד המידע ,המעורבים בה? הפרעות ראייה לא מטופלות מקדימות דמנציה בקשישים הפרעות ראייה נפוצות בקרב חולי דמנציה והעדר טיפול בהן יכול להחמיר את הירידה הקוגניטיבית ,קובע מחקר המפורסם בכתב העת American Journal of .Epidemiology בעבודה עקבו אחרי 625קשישים בעלי רמה קוגניטיבית תקינה בתחילת המעקב ,בהסתמך על מידע ממחקר Health and Retirementומרשומות .Medicareראייה טובה מאוד או מצוינת בתחילת המעקב נמצאה קשורה להפחתה של 63אחוז בסיכון לפתח דמנציה במהלך מעקב ממוצע של 8.5שנים .ראייה ירודה היתה שכיחה יותר בקרב אלה שפיתחו לבסוף ירידה קוגניטיבית או דמנציה -רק לעשרה אחוזים מחולי הדמנציה במחקר היתה ראייה מצויית בתחילת המעקב ,בהשוואה ל30.7- אחוז מאלה שנותרו עם תפקוד קוגניטיבי תקין .אלה עם ראייה ירודה אשר לא נבדקו על ידי רופא עיניים נמצאו בסיכון גבוה פי 9.5לפתח מחלת אלצהיימר. צורה של מחלת אלצהיימר הקשורה לראייה יכולה להציב קשיים באבחנה כיוון שסוג חריג זה של דמנציה ,המאופיין באובדן ראייה בלתי מוסבר ומתבטא בתסמינים כגון קשיים בקריאה ובכתיבה ,מלווה במקרים רבים בתוצאות תקינות של בדיקות ראייה ,כולל חדות ראייה ,מנורת סדק וקרקעית עין. המחקר הנוכחי אף מרחיק לכת יותר וממצאיו מציעים כי הראייה הירודה הלא מטופלת קשורה לכל סוגי הדמנציה של הגיל המתקדם ,ומציג ראיות לכך שבעיות הראייה הקדימו את תסמיני הירידה הקוגניטיבית ,מסבירים המחברים .עם זאת ,בין מגבלות המחקר ניתן למנות את אופיו התצפיתי ,המקשה על הסקת מסקנות לגבי סיבתיות. מקורAm J Epidemiol. 2010 Feb 11. [Epub ahead of print] : 6 תכנית לאומית באינטרנט לרפואה מונעת מותאמת אישית אתר "שווה בדיקה" הוא תכנית לאומית ביוזמתו של ד"ר יצחק ברלוביץ' ,מנהל המרכז הרפואי וולפסון ,ובחסות משרד הבריאות וההסתדרות הרפואית בישראל, שלראשונה מאפשרת לכל אחד להזין באתר האינטרנט פרטים מינימליים (באופן אנונימי) ולקבל רשימת בדיקות לגילוי מוקדם ,חיסונים ופעולות שעליו לבצע, על מנת לשמור על בריאותו ועל איכות חייו. אתר "שווה בדיקה" מאפשר לגולש לקבל מידע מוסמך ואמין הרלוונטי רק לו ,בהתאם לגילו ,מינו ,גובהו ומשקלו ,תוך פירוט ההמלצות להן הוא זכאי במסגרת סל הבריאות .את ההמלצות ניתן להדפיס ולהביאן לרופא להמשך טיפול. כל ההמלצות המובאות באתר מסתמכות על המלצות משרד הבריאות ,כוח המשימה הישראלי לקידום בריאות ורפואה מונעת וכוחות המשימה האמריקאיים והאירופאיים .ההמלצות מתחשבות בנתונים הייחודיים של מערכת הבריאות בישראל ,מבוססות ראיות ויש עליהן הסכמה רפואית מלאהwww.shavebdika.org.il . הגן העלול לגרום להולדת ילדים עם תסמונת ז'וברט התגלה בהדסה תסמונת ז'וברט היא מחלה נוירולוגית מולדת המתאפיינת בניוון של המוח הקטן ( ,)Cerebellumהאחראי לשמירת היציבות ושיווי המשקל ולתיאום פעולת השרירים הרצוניים .ילדים הלוקים בתסמונת זו נולדים רפים ,סובלים מבעיות בבליעה ,מתנועות ריצוד של העיניים ומפזילה .כשהם גדלים ,הם עלולים לסבול מפיגור ,מחוסר יציבות בהליכה ואף לפתח אי ספיקת כליות .מוטציה גנטית הקיימת אצל אחד מכל 92יהודים אשכנזים היא הסיבה להולדת ילדים עם תסמונת ז'וברט. חוקרי הדסה ,ד"ר שמעון אדוארדסון ,ד"ר אברהם שאג ,ד"ר שמיר צנוירט ופרופ' אורלי אל-פלג ,מצאו את הגן שעלול לגרום להולדת ילדים עם תסמונת ז'וברט .זהו הגן ה 13-שהתגלה על ידי חוקרי המחלקה לגנטיקה ומחלות מטבוליות בהדסה במהלך השנתיים האחרונות .בעקבות ריבוי לידות של ילדים הלוקים בתסמונת ,ולבקשת ארגון "דור ישרים" ,השוו חוקרי הדסה דנ"א של ילדים חולים ולמרות העדר קרבת משפחה ביניהם ,נמצא אצל כולם אזור זהה הכולל 14 גנים .בהמשך בדקו החוקרים את הרצף של 14הגנים ומצאו את הגן האחד המכיל את המוטציה .על בסיס הממצאים האלה נבדק דנ"א של כ 3,000-יהודים אשכנזים בריאים ונמצא כי אחד מכל 92מהם נושא את המוטציה .דהיינו ,לאחד מכל 8,000זוגות אשכנזים יכול להיוולד ילד עם תסמונת ז'וברט. ממצאי המחקר מתפרסמים בגיליון ינואר של כתב העת .American Journal of Human Geneticsד"ר אדוארדסון אומר כי "הגילוי הזה חשוב ביותר כיוון שהוא מאפשר לקיים אבחונים טרום לידתיים ולהגיע לרמת ביטחון גבוהה שתמנע נישואין של שני נשאי המוטציה". חלמון ביצים מפחית AMDבקשישים מטופלי סטטינים צריכת ארבעה חלמוני ביצים מדי יום למשך חמישה שבועות יכולה להפחית את הסיכון לצורה היבשה של ניוון רשתית dry age-related macular( AMD ,)degenerationמיוחס לגיל בקשישים מטופלי סטטינים .כך מדווח בכתב העת .American Journal of Clinical Nutrition בניסוי נבדקה תגובת הצפיפות האופטית של הפיגמנט המקולרי ,)macular pigment optical density( MPODלצריכה של שני חלמוני ביצים ובהמשך ארבעה חלמונים מדי יום למשך חמישה שבועות כל פעם ,עם הפסקה של ארבעה שבועות ללא צריכת ביצים בין תקופות אלו. השינוי ב MPOD-נמצא קשור באופן הפוך ומובהק ל MPOD-בתחילת הניסוי ,ואלה עם MPODנמוך בתחילת הניסוי הציגו עלייה מובהקת של עד 50אחוז במדד זה לאחר צריכת ארבעה חלמוני ביצים .צריכה של שני חלמוני ביצים הביאה לעלייה של 31אחוז ,אם כי שינוי זה לא נמצא מובהק סטטיסטית (.)P=0.59 השיפור ברמת לוטאין בדם ( 16אחוז ו 24-אחוז לאחר צריכת שני חלמונים וארבעה חלמונים ליום ,בהתאמה) נמצא אמנם מובהק אך היה קטן יותר מהשיפור ברמת 36( zeaxanthinאחוז ו 82-אחוז ,בהתאמה) .בנוסף נצפתה עלייה מובהקת של חמישה אחוזים ברמת HDLללא שינוי ברמת LDLלאחר תקופת ההתערבות . ראיות אלו ואחרות מצביעות על כך שעלייה ברמת לוטאין ו zeaxanthin-בדם וב MPOD-נמצאות במתאים טוב לסיכון ל ,AMD-כך שנראה שצריכת חלמוני ביצים מגבירה את זמינות נוטריינטים שהודגמו כמפחיתים את הסיכון ל ,AMD-ללא שינוי רמות LDLושיפור מובהק של רמות ,HDLמסכמים החוקרים. מקורAm J Clin Nutr. 2009 Nov;90(5):1272-9 : פרויקט אבחון מחלת הגלאוקומה ללא תשלום במרכז הרפואי זיו המרכז הרפואי זיו בצפת ערך מבצע בדיקות ואבחון למחלת הגלאוקומה ללא תשלום ,במסגרת יום הגלאוקומה הבינלאומי .תושבי הגליל והגולן הוזמנו ב9- במרץ ,להגיע לבדיקת לחץ תוך-עיני ,ללא תשלום. הבדיקות התבצעו על ידי רופאי מחלקת העיניים במרכז בעזרת מכשור חדשני לגילוי מוקדם של הגלאוקומה העלולה לגרום לעיוורון .כמו כן חולקו דפי מידע אודות המחלה ודרכי הטיפול .במרכז הרפואי זיו אומרים כי עדיין אין מודעות בקרב הציבור לחשיבות הבדיקה טרום המחלה ,כאשר הראייה עדיין תקינה וכי המבצע בא לקדם מודעות זו. 7 לימפומה של הרשתית והזגוגית - גישות עדכניות באבחון וטיפול 8 הטיפול היעיל ביותר בלימפומה של הרשתית והזגוגית טרם זוהה ,ובגלל נדירות המחלה, הדיווחים על הטיפול מוגבלים לסדרות קטנות של מספר עשרות מקרים בלבד .סקירה פרופ' יעקב פאר ל ימפומות תוך-עיניות יכולות להופיע בחלקים שונים של העין ולבוא לידי ביטוי בצורות שונות .ניתן לסווג את הלימפומות התוך-עיניות לארבע קבוצות עיקריות: .1לימפומות ראשוניות של הרשתית והזגוגית -אלו הלימפומות הממאירות ביותר ,בדרך כלל של תאי ,Bעם פרוגנוזה גרועה. .2לימפומות ראשוניות של הדמית -שהן בדרך כלל לימפומות של תאי B בעלות ממאירות נמוכה. .3לימפומות ראשוניות של הקשתית -אלו לימפומות נדירות שיכולות להיות מסוג Bאו מסוג .T .4לימפומות משניות בענביה.1 בסקירה זו נעסוק רק באבחון וטיפול של לימפומה של הרשתית והזגוגית ( ,)vitreoretinal lymphomaשהיא הלימפומה התוך-עינית השכיחה ביותר ובדרך כלל מלווה לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית (מע"מ) (primary .)central nervous system lymphomaלימפומה זו הוכרה לראשונה בשנת 1951 ונקראה בזמנו " ."reticulum cell sarcomaביטוייה של לימפומה של הרשתית והזגוגית הם נוכחות תאים בזגוגית ,לעתים קרובות בגושי תאים ,דבר היכול להביא לאבחנה שגויה של דלקת ענביה ( )Uveitisשאינה מגיבה לטיפול ,ומסננים ( )infiltratesברשתית או בתת רשתית .2הממצאים הקליניים מתבססים על בדיקת קרקעית העין וניתן להחמיץ בקלות מעט תאים בזגוגית או תפליטים ברשתית. לימפומה של מערכת העצבים המרכזית ,המלווה את רוב מקרי הלימפומה של הרשתית והזגוגית ,היא מחלה נדירה בדרך כלל מסוג תאי ,Bהמוגבלת בדרך כלל למע"מ .שכיחותה כ 0.27-ל 100,000-אנשים בשנה ,באנשים בעלי מערכת חיסונית תקינה .3מאז שנות ה 70-שכיחות לימפומה זו עולה ,עם הופעת שיא בעשור השישי לחיים .מעורבות של הרשתית והזגוגית מתרחשת בכרבע ממקרים אלה .בגלל נדירות המחלה ,כדי להבין את המחלה ואת האמצעים לאבחונה ולטיפול בה ,יש צורך בשיתוף פעולה רב-מקצועי בין רופאי עיניים, נוירו-אונקולוגים והמטולוגים המטפלים בממאירות זו .רופאים אלה פיתחו גישות מיוחדות על מנת להתגבר על המחסומים של מחסום הדם -מוח ומחסום הדם -רשתית .מעורבות העין בלימפומה של מע"מ מרעה את הפרוגנוזה. מעורבות זו יכולה להופיע לפני ,במקביל או אחרי הלימפומה של מע"מ. שיטות אבחון אבחון לימפומה של הרשתית והזגוגית מבוסס על שילוב של מספר מבחנים. האבחנה הקלינית מבוססת על הימצאות תאים בזגוגית ,בעיקר בגושים ,ומסננים ברשתית או בתת רשתית (תמונה מס' .)1ממצאים אלה יכולים לפגוע בחדות הראייה .כשיש חשד ללימפומה ,בהתבסס על ממצאים קליניים אלה ,יש לקחת דגימה מהזגוגית ,רצוי על ידי ויטרקטומיה .הדגימה מהזגוגית נלקחת לבדיקה ציטולוגית ולפי הצורך התאים נצבעים בצביעות אימונוהיסטוכימיות לתאי לימפומה .הבדיקה הציטולוגית היא "בסיס הזהב" באבחנה של לימפומה תוך- עינית .בגלל שבירות תאי הלימפומה ,העיבוד המיידי של הדגימה חשוב ביותר. תאי הלימפומה הם תאים גדולים מסוג Bעם מעט ציטופלזמה ,גרעין גדול ולעתים קרובות גרעינים בולטים .לעתים קרובות תאי הלימפומה הם במיעוט ולעתים נקרוטיים ,כשרוב התאים הם תאי דלקת נורמליים ,לכן תוצאה שלילית מוטעית שכיחה .תאי Bמבטאים בצביעה אימונוהיסטוכימית ,CD-20בעוד תאי Tמבטאים CD-4 ,CD-3או .CD-8 בדיקות אחרות ללימפומה המבוצעות על הדגימה מהזגוגית כוללות: IgH gene rearrangementהבאה לידי ביטוי בתאי Bובה נעזרים בטכניקת ;PCRבדיקת ELISAלרמות של אינטרלאוקינים ,בעיקר IL-10שרמתו גבוהה בלימפומות ונמוכה במצבי דלקת שבהם רמת IL-6גבוהה; ושימוש בטכניקת .flow cytometryלעתים קרובות ,אין התאמה בין תוצאות הבדיקות השונות והבדיקה הציטולוגית היא הבדיקה הקובעת .במחלקתנו איננו מטפלים בלימפומה תוך-עינית ללא בדיקה ציטולוגית חיובית. טיפול מאז שלימפומה תוך-עינית אובחנה לראשונה בשנת ,1951הטיפול בה התפתח מעקירה ( )enucleationשל העין ,דרך הקרנות ,לבד או בשילוב עם כימותרפיה, כימותרפיה סיסטמית ,כימותרפיה תוך-עינית וטיפולים ביולוגיים .4באופן אופטימלי ,לטיפול בלימפומה של הרשתית והזגוגית שתי מטרות עיקריות: הרס של הלימפומה התוך-עינית ומניעת התפתחות הלימפומה במוח או לעתים רחוקות לימפומה סיסטמית .הטיפול היעיל ביותר בלימפומה של הרשתית והזגוגית טרם זוהה ,ובגלל נדירות המחלה ,הדיווחים על הטיפול מוגבלים לסדרות קטנות של עשרות מקרים בלבד. טיפול בהקרנות בטיפול הקרנתי בעיניים עם לימפומה של הרשתית והזגוגית קיימות מספר אפשרויות: הקרנה לעין הנגועה או לעיניים הנגועות בלבד ,הקרנה לעיניים יחד עם הקרנה למוח באותם מקרים שבהם יש לימפומה במוח או לצורך מניעת התפתחותה ,ושילוב של הקרנה יחד עם כימותרפיה סיסטמית או תוך-שדרתית (.)intrathecal בסדרות שפורסמו ,מינון הקרינה נע בין 30Gyל ,50Gy-כשבדרך כלל מינון הקרינה הוא סביב ה 40Gy-בחלקים של 1.5Gyעד .2.0Gyהקרינה היא בדרך כלל קרינת פוטונים ,ובדרך כלל נעשית בשדות לטרליים נגדיים .התגובה לקרינה שונה בין הסריות השונות ,אך באף אחת מהן אין תגובה מלאה וחזרת המחלה שכיחה.6,5 רבים מהעיניים שהוקרנו פיתחו תופעות לוואי הכוללות :דלקת הלחמית ,יובש, קרטופתיה הקרניתית ,קטרקט ,דימום בזגוגית ,רטינופתיה הקרנתית ,אטרופיה של עצב הראייה וגלאוקומה נאווסקולרית .רטינופתיה הקרנתית מופיעה 36-18 חודשים אחרי ההקרנה .היות שרבים מהמטופלים מתים לפני טווח זמנים זה, יתכן שרבים היו מפתחים רטינופתיה אם היו שורדים יותר .בגלל הסיבוכים העיניים כמו גם סיבוכים של מע"מ ,הטיפול בהקרנות נעשה פחות שימושי במקרים של לימפומה של הרשתית והזגוגית. כימותרפיה כימותרפיה סיסטמית -כימותרפיה בטיפול בלימפומה של הרשתית והזגוגית יכולה להינתן באופן סיסטמי או מקומי .בשלושת העשורים האחרונים מומחים השתמשו בתרופות כימותרפיות שונות בהזרקה תוך-ורידית בניסיון לרפא את המחלה .התרופה השימושית ביותר בטיפול כימותרפי ללימפומה של מע"מ ושל לימפומה של הרשתית והזגוגית היא מטוטרקסט במינון גבוה .7לרוע המזל ,המינונים של מטוטרקסט ,כמו גם של תרופות אחרות ,המגיעים לזגוגית נמוכים ,וגם במקרים שבהם יש תגובה ראשונית לטיפול הסיסטמי ,חזרת המחלה שכיחה .נמצא שמינון המטוטרקסט בזגוגית הוא פי 100נמוך מזה שבסרום. גם הזרקות תת-לחמיתיות או ניסיון העברה של התרופה על ידי יונטופורזיס, לא הביאו למינונים טרפויטים בזגוגית .תוצאות דומות נמצאו גם בהזרקה תוך- שדרתית של מטוטרקסט ו .Ara-C-בגלל חוסר היכולת להגיע למינונים גבוהים של מטוטרקסט בזגוגית ,ההמלצה של המשתמשים בכימותרפיה סיסטמית היא לשלב מינונים גבוהים של מטוטרקסט עם הקרנות ,שהשלכותיהן ידועות. 9 תמונה .1מעורבות לימפומה של הרשתית והזגוגית בעין ימין .בתמונה העליונה מימין ,תאים בזגוגית ומעורבות הרשתית סביב עצב הראייה .בשאר התמונות נראית תגובה הדרגתית לטיפול בהזרקות מטוטרקסט לתוך הזגוגית ,עד היעלמות מלאה של הממצאים בזגוגית וברשתית חולים שפיתחו מקולופתיה אך במחקר שביצענו הראנו שכל החולים האלה טופלו בלימפומה במוח על ידי BBBDשהיה הגורם למקולופתיה זו .11לאור הצלחת הטיפול המקומי ותופעות הלוואי הנסבלות ,הטיפול בלימפומה של הרשתית והזגוגית על ידי הזרקות מטוטרקסט אומץ על ידי מרכזים רבים בעולם. טיפול ביולוגי Rituximab - כימותרפיה תוך-זגוגיתית -לאור הכישלון החלקי של הטיפולים בהקרנות ובכימותרפיה סיסטמית ולאור תופעות הלוואי הסיסטמיות והמקומיות ,מספר קבוצות החלו להשתמש בכימותרפיה ישירה לתוך העין Fishburne .וחבריו מפורטלנד ,אורגון ,היו הראשונים שדיווחו על הצלחת טיפול בלימפומה של הרשתית והזגוגית באמצעות זריקות ישירות לתוך הזגוגית של מטוטרקסט .8הם השתמשו בפרוטוקול הכולל הזרקות של 400µgשל מטוטרקסט ,וכל המטופלים הראשונים הגיבו ברמיסיה מלאה וללא תופעות לוואי רציניות .בהמשך ,הקבוצה מפורטלנד יחד עם קבוצה מבית החולים הדסה ,ירושלים ,פרסמו את נסיונם בטיפול ב 26-עיניים עם לימפומה של הרשתית והזגוגית בפרוטוקול דומה ובהצלחה מלאה בכל העיניים המטופלות .9הפרוטוקול הנהוג במחלקתנו כולל הזרקות של 400µgמטוטרקסט ב 0.1-סמ"ק ,פעמיים בשבוע במשך חודש, הזרקה שבועית במשך חודשיים והזרקה חודשית במשך תשעה חודשים ,ובסה"כ 25הזרקות .פרנקל וחבריו מבית החולים הדסה פרסמו לאחרונה את הסריה הגדולה ביותר של 44עיניים של 26מטופלים עם לימפומה של הרשתית והזגוגית שטופלו על ידי הזרקות מטוטרקסט .10בכל העיניים היה ריפוי מלא ,ובמעקב של עד 12שנה ,באף לא אחת מהן היתה חזרה של המחלה. יש לציין שמרבית החולים עם לימפומה של הרשתית והזגוגית סבלו גם מלימפומה של המוח ובודדים סבלו מלימפומה סיסטמית .במקרים אלה ,החולים טופלו בלימפומה המוחית או הסיסטמית בדרכים שונות ,בנפרד מהטיפול בלימפומה בעין .הטיפולים כללו ,בין היתר ,כימותרפיה דרך הווריד ,כימותרפיה לנוזל המוח-שדרהBBBD , ) )blood-brain-barrier disruptionולעתים הקרנות למוח .אף אחד מהחולים לא טופל בהקרנות לעיניים .כמחצית מהחולים עם לימפומה מוחית מתו ממחלה זו. המטופלים בהזרקות תוך-עיניות של מטוטרקסט פיתחו תופעות לוואי כגודש הלחמית ופגיעה באפיתל הקרנית ,שחלפה עם צמצום הטיפול להזרקה חודשית. בחולים מבוגרים עם קטרקט ,היה רושם של האצת התפתחות הקטרקט ,שייתכן שנגרמה מהויטרקטומיה האבחנתית .תופעות לוואי אחרות היו נדירות .אף לא אחד מהמטופלים פיתח אנדופתלמיטיס .בסריה של המטופלים מפורטלנד היו }רשימה ביבליוגרפית{ 7. Batchelor TT, Kolak G, Ciordia R et al. High-dose methotrexate for intraocular lymphoma. Clin Can Res 2003; 9:711-715. 8. Fishburne BC, Wilson DJ, Rosenbaum JJ, et al. Intravitreal methotrexate as an adjunctive treatment of intraocular lymphoma. Arch Ophthalmol 1997; 115:1152-1156. 9. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Role of intravitreal methotrexate in the management of primary central nervous system lymphoma with ocular involvement. Ophthalmology 202; 109:1709-1716. 10. Frenkel S, Hendler K, Siegal T, et al. Intravitreal methotrexate for treatment vitreoretinal lymphoma: Ten years of experience. Br J Ophthalmol 2008; 92:383-388. 11. Vicuna-Kojchen J, Frenkel S, Siegal T, et al. Maculopathy in patients with primary CNS lymphoma treated with chemotherapy in conjunction with blood-brain barrier disruption (BBBD). Br J Ophthalmol 2008; 92:231-235. ;12. Kitzmann AS, Pulido JS, Mohney BG, et al. Intraocular use of rituximab. Eye 2007 21:1524-1527. 10 על מנת להתגבר על תופעות הלוואי של מטוטרקסט ותדירות ההזרקות התוך-עיניות ,חוקרים העלו את האפשרות לשימוש בהזרקות תוך-עיניות של Rituximabלטיפול בלימפומות של הרשתית והזגוגית Rituximab .הוא נוגדן כנגד positive B cells-CD20שאושר לשימוש סיסטמי לסוגים מסוימים של לימפומות סיסטמיות .הנוגדן בשימוש גם כנגד מחלות דלקתיות .היות שמרבית הלימפומות התוך-עיניות הן מסוג של תאי Bהמבטאים ,CD20הRituximab- נראה כתרופה אידיאלית לטיפול בהן. נסיונות בחיה בהזרקות תוך-עיניות של Rituximabהוכחו כבטוחות ויעילות ,עם חדירה דרך כל שכבות הרשתית .ניסיון בטיפול בבני אדם הוא מוגבל מאוד ועד כה טופלו בתרופה זו מקרים בודדים של חולים עם לימפומה של הרשתית והזגוגית, כמו גם חולים במחלות דלקתיות תוך-עיניות .12התוצאות עד כה מעודדות וללא תופעות לוואי והמטרה היא לשלב Rituximabבטיפול עם מטוטרקסט ובכך לצמצם את מספר ההזרקות ולהגביר את יעילותן .בגלל ניסיון מצומצם ,הטיפול בהזרקות תוך-עיניות של Rituximabצריך להיחשב כנסיוני. לאחרונה נעשים נסיונות בחיות בשימוש בתרופות ביולוגיות אחרות כ membrane FasL vesicles, immunotoxin HA22-ונוגדנים חד שבטיים אחרים מ .Rituximab-תוצאות נסיונות אלה הן מעודדות ובחלק מהמקרים הזרקה אחת של תרופה הביאה לריפוי. לסיכום ,ב 60-השנים האחרונות ,מאז אובחנה לראשונה לימפומה תוך-עינית וספציפית ,לימפומה של הרשתית והזגוגית ,סוגי הטיפול התפתחו בהדרגה. בשנים הראשונות אנוקלאציה של העין הנגועה היתה מבוצעת לעתים קרובות. הקרנות חיצוניות ,כימותרפיה סיסטמית בשימוש בתרופות שונות ושילוב של השתיים היו בשימוש נרחב בשלושת העשורים האחרונים ונמצאים עדיין בשימוש במרכזים רפואיים רבים כטיפול של הקו הראשון .בגלל החדירות המוגבלת של תרופות הניתנות סיסטמית לתוך הרשתית והזגוגית ובגלל הרעילות הסיסטמית של התרופות ותופעות הלוואי של טיפול הקרנתי לעין ,החלו בעשור האחרון מספר קבוצות בטיפול בכימותרפיה תוך-זגוגיתית ,בעיקר בשימוש במטוטרקסט, לריפוי לימפומה של הרשתית והזגוגית ,עם תוצאות מעודדות. בשנים האחרונות נרכש ניסיון מוגבל בהזרקות תוך-עיניות של Rituximabעם או בלי מטוטרקסט ,על מנת להתגבר על תופעות הלוואי של המטוטרקסט המוזרק לעין ולצמצם את מספר ההזרקות .תוצאות טיפול ביולוגי זה מעודדות וללא תופעות לוואי משמעותיות .כפי שנראה עתה ,בעתיד ,הטיפול בלימפומות של הרשתית והזגוגית יישען יותר ויותר על טיפולים ביולוגיים מקומיים עם תרופות כ Rituximab-ותרופות ביולוגיות אחרות הנחקרות עתה. פרופ' יעקב פאר ,מחלקת עיניים ,המרכז הרפואי הדסה והאוניברסיטה העברית ירושלים 1. Coupland SE, Damato B. Understanding intraocular lymphomas. Clin Exp Ophthalmol 2008; 36:564-578. 2. Coupland SE, Heimann H, Bechrakis NE. Primary intraocular lymphoma: a review of clinical, histopathological and molecular biological features. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 242:901-913. 3. Schabet M. Epidemiology of primary CNS lymphoma. J Neurooncol 1999; 43:199201. 4. Pe'er J, Hochberg FH, Foster CS. Clinical review: Treatment of vitreoretinal lymphoma. Ocular Immunology and Inflammation 2009; 17:299-306. 5. Margolis L, Fraser R, Lichter A, et al. The role of radiation therapy in the management of ocular reticulum cell sarcoma. Cancer 1980; 45:688-692. 6. Isobe K, Ejima Y, Tokumaru S, et al. Treatment of primary intraocular lymphoma ;with radiation therapy: A multi-institutional survey in Japan. Leuk Lymphoma 2006 47:1800-1805. כריתת זגוגית בעזרת מערכת -25גייג’ -יתרונות וניסיון לפני מספר שנים נפתחה בפנינו מציאות חדשה של ניתוחי רשתית קצרים יחסית המתאפיינים בכניסה דרך פתחים קטנים מאוד לעין ,סיום ניתוח ללא תפרים ,ריפוי מהיר ותוצאות טובות .על ניתוחי רשתית עם כלי ניתוח בקוטר קטן ,יתרונות והצלחות ד"ר עילית בור ,ד"ר דן בורלא נ כון להיום ,יש שלוש תצורות של ויטרקטומיה (כריתת זגוגית) ללא שימוש בתפרים -מערכת ותיקה של -25גייג’ ,מערכת חדישה יותר של -23גייג’ ומערכת משולבת ,עם שני טרוקרים של -25גייג’ וטרוקר אחד של -23גייג’. השוני הוא בקוטר הטרוקר המוחדר דרך הלחמית והסקלרה ובקוטר המכשירים המוחדרים לעין .כלי ניתוח בעובי של -25גייג’ הם גמישים יותר ומתקפלים בנקל (תמונה מס' )1ולכן קשה יותר לעבוד איתם בהשוואה לכלים בקוטר -23גייג’. המערכת המשולבת ממזגת בין עדינות ה-25-גייג’ לקשיחות ה-23-גייג’ ומאפשרת הכנסת מיינטיינר ואחיזת מקור אור בקוטר -25גייג’ ועבודה עם מכשירים כגון ויטרקטור ,פינצטה ומספריים בקוטר -23גייג’ (תמונה מס' .)1 סקלרוטומיות דרך-לחמיתיות בקוטר -25גייג’ בדרך כלל אינן מצריכות תפרים בשל קוטרן הקטן .בטכניקה הקלאסית ,החדרת הטרוקר (נקז) נעשית ישירות לכיוון מרכז העין .לאחר הוצאתו ,הפתח שנוצר לרוב נסגר ספונטנית .אי סגירה נאותה של הפצע עלולה לגרום להיווצרות היפוטוניה וההנחה המקובלת היא שהכנסת הנקזים בצורה אלכסונית ולא ישרה יכולה למנוע דלף פוסט-אופרטיבי מהסקלר וטומיה .לעומת זאת Singh ,הראה שסקלרוטומיות אלכסוניות יכולות דווקא להפוך לרפויות ולמעוותות בשל תנועת המכשירים במהלך הניתוח .דרגת הנוקשות של הסקלרה גם משחקת תפקיד .סקלרה גמישה בחולים צעירים נוטה לגרום לסגירה חלקית של הפתחים .1למרות שארכיטקטורה נכונה של פתחי הנזקים חשובה במניעת דלף פוסט-אופרטיבי ,מנגנון נוסף האחראי לסגירת הפתחים הוא ה"פקק" שנוצר אחרי הוצאת הנקז בשל כליאת שארית זגוגית בפתח הסקלרלי. כניסה ישירה לעין דרך הלחמית והשארת חתך סקלרלי פתוח עלולות, לחשוף את העין לזיהומים .אכן ,יש בספרות מספר עבודות המתארות שיעורי אנדופטלמיטיס של 0.05-0.03אחוז .הדעות בנדון חלוקות ויש עבודות שמראות כי שיעור הזיהומים לא שונה מאשר בניתוחים עם כניסות רגילות ותפרים .למעשה ,הפתח הסקלרלי נאטם כעבור זמן קצר ביותר (תמונה מס' )2 ובמידה שהלחמית מעל אזור הכניסה מוסטת בטרם החדרת הנקז ,לא נוצר מגע ישיר בין אזור החתך ופני העין החיצוניים .מנסיונינו ,בניתוחי ויטרקטומיה עם מערכת -25גייג’ לא נצפה שיעור אנדופטלמיטיס שונה מאשר בויטרקטומיה עם סקלרוטומיות תפורות (תמונה מס' .)2 אחד היתרונות הבולטים של ויטרקטומיה עם -25גייג’ הוא גישה פחות טראומטית לתוך העין עם התאוששות פוסט-אופרטיבית מהירה יותר .לאחרונה ,מחקרים שדנו בשימוש במכשור של -25גייג’ לתיקון היפרדות רשתית הראו הצלחות שלאחר ניתוח בודד בטווח שנע בין 74אחוז ל 95.5-אחוז עם חזרה מהירה לתפקוד ראייתי טוב אצל רוב המטופלים.5-2 נציג עבודה המתארת את נסיוננו במרכז הרפואי רבין ,פתח תקוה ,בביצוע 12 ניתוחי -25גייג’ לתיקון היפרדות רשתית .במחקר זה הערכנו את הסיבוכים האיטרה-אופרטיביים והפוסט-אופרטיביים של הפרוצדורה ,עם דגש על הצורך בתפירת הסקלרוטומיות. מטופלים ושיטות -בבדיקה רטרוספקטיבית של 52עיניים ב 52-מטופלים אשר עברו ניתוח לתיקון היפרדות רשתית בין 26לאוגוסט 2007עד ל 31-ביולי .2009כל המקרים ,פרט לאחד ,היו מטופלים עם היפרדות רשתית רגמטוגנית ראשונית ,ללא היסטוריה קודמת של ניתוחי היפרדות רשתית או ויטרקטומיה. כל המטופלים היו במעקב של לפחות שלושה חודשים .סיכום התוצאות כלל נתונים דמוגרפיים ,מחלות רקע עיניות וניתוחים קודמים ,חדות ראייה התחלתית וסופית ,סיבוכים ותוצאות אנטומיות. טכניקת הניתוח -בתחילה ,בוצעו פתחים בגישה אלכסונית תוך שימוש במערכת של -25גייג’ .הנקזים הוחדרו 3מ"מ אחורית ללימבוס עבור עיניים פסאודופאקיות ו 4-מ"מ אחורית ללימבוס עבור עיניים פאקיות .ויזואליזציה רחבת זווית הושגה בעזרת שימוש במערכת ה.BIOM- הויטרקטומיה החלה בשחרור אזורי משיכה סביב הנקזים ולאחר מכן סביב הקרעים הרטינלים ולאורך הרשתית המופרדת .נוזל פרפלוארוקרבון ()PFCL הוזרק דרך צינורית רכה למילוי חלקי של העין על מנת לייצב את הרשתית האחורית ולעלות את פני הזגוגית הפריפרית .לאחר מכן בוצעה ויטרקטומיה באינדנטציה של 360מעלות .בכל העיניים הפסאודופאקיות עם קפסולה אחורית שלמה בוצעה קפסולוטומיה אחורית על מנת לשפר את הראות ולהימנע בעתיד מקפסולוטומיה עם לייזר יאג .לאחר הצמדת הרשתית על ידי ה ,PFCL-בוצע אנדולייזר להגבלת הקרעים הרטינליים .ההחלטה על סוג הטמפונדה השתנתה בהתאם למיקום ולגודל הקרעים .נעשה שימוש בC3F8 16%-14% ,SF6 20%- או שמן סיליקון. תוצאות דמוגרפיה וחדות-ראייה פרה-אופרטיבית :נותחו 19נשים ו 33-גברים בגיל ממוצע של 65.8שנים (טווח .)SD=10.2 ,83-47 ב 25-עיניים ( 48אחוז) ,אשר התקבלו עם היפרדות רשתית רגמטוגנית שאינה מערבת את המקולה ,היתה חדות ראייה פרה-אופרטיבית בין 6/6ל6/12- (ממוצע .)6/7.5 ב 27-עיניים ( 52אחוז) אשר התקבלו עם היפרדות רשתית רגמטוגנית המערבת מקולה היתה חדות ראייה פרה-אופרטיבית בין 6/21ו( HM-ממוצע .)6/120 מצב העדשה :בקבלה 42 ,עיניים היו פסאודופאקיות ועשר עיניים היו פאקיות. ארבע עיניים פאקיות עברו ניתוח משולב להסרת ירוד והשתלת עדשה תוך- עינית משנית מיד לפני הויטרקטומיה לתיקון ההיפרדות .ביום הפוסט-אופרטיבי הראשון ,ארבע מתוך חמש העיניים אשר לא עברו ניתוח ירוד הראו עכירות נוצתית אחורית של העדשה .אולם במעקב ,העדשה חזרה למצבה הבסיסי בתוך שבועיים עד ארבעה שבועות. שימוש בלייזר :ב 48-מהעיניים ( 96אחוז) ,בוצעה רטינופקסיה סביב אזורים של הקרעים הרטינליים בלבד (תמונה מס' .)3בארבע עיניים (ארבעה אחוזים) עם לאטיס נרחב ,פיגמנטציה ושינויים אטרופיים היקפיים ,הוסף אנדולייזר 360מעלות (תמונה מס' .)3 סוג הטמפונדה :בקבוצה הפאקית ,הטמפונדה שנבחרה היתה ( SF6 20%בכל העיניים היו קרעים עליונים בין השעות .)9-3 ב 47-המקרים הפסאודופאקיים נעשה שימוש בטמפונדה מגוונת: ב 33-עיניים ( 70אחוז) נעשה שימוש ב.SF6 20%- בתשע עיניים ( 19אחוז) הושם שמן סיליקון. בשלוש עיניים (שבעה אחוזים) הושם ;C3F8 14%ובשתי עיניים (ארבעה אחוזים) הושם .C3F8 16% שימוש בתפרים :ביותר משליש מהמקרים ( 35אחוז) עם טמפונדת גז ,מצאנו דלף מפתחי הנקזים למרות טכניקת החדרת נקז אלכסונית .בכל המקרים של דלף גז עם תת לחץ עיני בסוף הניתוח ,נפתח מתלה לחמיתי והושמו תפרים סקלרליים על פתח הסקלרוטומיה הדולפת (תמונה מס' .)4 הצלחה בניתוח בודד :אחוז ההצלחה לאחר ניתוח בודד במעקב של לפחות שלושה חודשים עמד על 94.2אחוז. בשתי עיניים פסאודופאקיות נצפתה היפרדות חוזרת בשל התקדמות של ויטראורטינופתיה משגשגת ( )PVRובעין אחת היתה היפרדות רשתית חוזרת משנית לקרע חדש. בתקופת המעקב ,שלוש עיניים פסאודופאקיות פיתחו ממברנה אפירטינלית .כל שלוש העיניים עברו בהמשך ניתוח לקילוף הממברנה בטכניקת -25גייג’. דימום כורוידאלי והיפוטוניה :בסדרה המוצגת ,עם תפירה של חלק מהפתחים הסקלרלים ,לא מצאנו תת לחץ פוסט- ניתוחי או דמם כורוידאלי. תמונה .1מערכת ויטרקטומיה בקוטר -25גייג’ .גמישותו של הויטרקטור מודגמת בזמן לחיצה על כרית רכה תמונה .2מימין ,תמונת UBMשל סקלרוטומית -25גייג’ יום אחרי ניתוח .משמאל ,שבוע אחרי ניתוח תמונה .3אנדולייזר מבוצע סביב קרע רטינלי בזמן ויטרקטומית -25גייג’ לתיקון היפרדות רשתית תמונה .A .4דיאטרמיה סביב סקלרוטומיה דולפת.B . מתלה לחמית תפור מעל סקלרוטומיה תפורה לסיכום ,נסיוננו עם ויטרקטומיה במערכת -25גייג’ עבור התיקון הראשוני של היפרדות רשתית רגמטוגנית הראה אחוז הצלחה של 94.2אחוז .המרת הטכניקה שבה לא נעשה שימוש בתפרים לכזאת הכוללת הוספת תפרים באופן סלקטיבי מסייעת בסגירת הפתח הסקלרלי ומונעת סיבוכי דלף והיפוטוניה פוסט-אופרטיבית. ד"ר עילית בור ,ד"ר דן בורלא ,מחלקת עיניים ,המרכז הרפואי רבין ,פתח תקוה }רשימה ביבליוגרפית{ 4. Acer N, Kapran Z, Altan T, Unver YB, Yurtsever S, Kucuksumer Y. Primary 25-gauge sutureless vitrectomy with oblique sclerotomies in pseudophakic retinal detachment; Retina 2008;28:1068-1074. 5. Von Fricken MA, Kunjukunju N, Weber C, Ko G. 25-Gauge sutureless vitrectomy versus 20-gauge vitrectomy for the repair of primary rhegmatogenous retinal detachment; Retina. 2009;29:444-450. 1. Singh A, Stewart JM. 25-gauge sutureless vitrectomy: variations in incision architecture; Retina. 2009;29:451-455. 2. Lai MM, Ruby AJ, Sarrafizadeh R, et al. Repair of primary rhegmatogenous retinal detachment using 25-gauge transconjunctival sutureless vitrectomy; Retina 2008;28:729-734. 3. Miller DM, Riemann CD, Foster RE, Petersen MR. Primary repair of retinal detachment with 25-gauge pars plana vitrectomy; Retina 2008;28:931-936. 13 מחלת בסט -רב הנסתר על הגלוי מחלת בסט היא מחלה תורשתית נדירה יחסית ,ולמרות הידע הנרחב לגביה ,כגון הגן שזוהה ,המוטציות הרבות שנמצאו בגן ,הפתולוגיה של המחלה הידועה באופן חלקי והאישור של קיום המחלה המתקבל מבדיקת ,EOGעדיין חסר מידע בסיסי וחשוב על המחלה והטיפול היחיד שניתן הוא לסיבוכיה השונים אך לא כזה המטפל בשינויים התאיים והביוכימיים 14 פרופ' שאול מרין ,ד"ר דרור שרון מ חלה זו תוארה לראשונה על ידי Bestבשנת 11905ומאז נקראה בשורה ארוכה של שמות שונים .השמות השכיחים יותר הם מחלת Bestאו .)Best Vitelliform macular dystrophy( BVMDהמחלה היא נדירה יחסית אך בשנים האחרונות עלתה לתודעה נרחבת בציבור במדינת ישראל, הודות לאדם אחד ,מר אוהד להב ,שאיננו איש רפואה ומשקיע שעות רבות מאוד בהרחבת הידע על המחלה ,וביוזמתו הוקמה עמותה בשם "לראות" שמטרתה הרחבת המידע והמחקר על מחלות עיניים מולדות. מחלת בסט מאופיינת על ידי מספר ממצאים .הבולט בהם הוא ממצא במקולה ונראה "כחלמון של ביצה" ,ממצא הנראה מפחיד ,אך הבודק לעתים מופתע כשהוא מוצא כי חדות הראייה טובה .המחלה מולדת ומועברת על ידי מוטציה אוטוזומלית דומיננטית בגן ( BEST1ראו להלן) .המחלה מתקדמת בהדרגה וחדות הראייה יכולה להיפגע בהמשך החיים .ממצא אלקטרו פיזיולוגי אופייני למחלה הוא שה EOG-ירוד .המחלה מתוארת בפירוט בספר של פרופ' מרין על מחלות תורשתיות של העין.2 הממצאים הקליניים הממצאים הקליניים משתנים בהתאם לגיל ובהתאם למוטציה הגנטית הספציפית. התפתחות אופיינית של המחלה היא מעבר בין השלבים השונים של המחלה, כמתואר בטבלה מס' .1 למרות שהמחלה מולדת ,ברוב המקרים לא רואים כל ממצא במקולה עד גיל ילדות מוקדמת .היא בדרך כלל מתגלה בגיל שבין שלוש שנים ו 15-שנה, ולרוב סביב גיל שש שנים .בשלב ראשון של המחלה אופייני לראות שינויים מועטים באפיתליום הפיגמנטי או לראות ציסטה קטנה שקופה ,כמו שרואים ב( )cystoid macular edema( CME-תמונה מס' .)1בהמשך ,מופיעים השינויים האופייניים ביותר של ציסטה המלאה בחומר צהוב (תמונות מס' ,2 .)3שקיעתו של החומר הצהוב כלפי מטה גורמת בשלב הבא לתופעה הנראית כמו היפופיון בלשכה הקדמית .בדרך כלל רואים ציסטה צהובה אחת בלבד, אך לפעמים יש ציסטות אחדות (תמונה מס' .)4בשלב הניוון ,ניתן למצוא הצטלקות וניאווסקולריזציה (תמונה מס' .)5 כאמור ,הבדיקה המאשרת את קיום המחלה היא בדיקת .EOGברב המעבדות בישראל ,הבדיקה הזאת נחשבת לתקינה כשהיחס בין התגובה החשמלית באור חלקי והתגובה בחושך ( )Arden ratioהוא 1.8או יותר .במקרים של מחלת בסט ,נמצא יחס של 1.55או פחות. שורה של שאלות לגבי המחלה נותרה עדיין בלתי פתורה או פתורה חלקית. 3Cavenderניסח את שלוש השאלות החשובות לגבי המחלה :מה הוא החומר הצהוב? איפה הוא נמצא? כיצד הוא נוצר? עד היום אין תשובות ברורות לגבי שאלות אלו. פתולוגיה המחקר של המחלה התקדם מאוד מאז זיהוי הגן האחראי על המחלה והחלבון המיוצר על ידי הגן נקרא .bestrophin-1החומר העיקרי המצטבר במחלה הוא ליפופוסצין ( ,)lipofuscinאו ליתר דיוק ,הצטברות אחד המרכיבים שלו הנקרא .4A2Eהחומר מצטבר בתאים של האפיתליום הפיגמנטי ומאוחר יותר גם בחלל הבין-תאי באזור .ייתכן שבשלב מסוים נפגעת הפגוציטוזה של הסגמנט הדיסטלי של הפוטורצפטורים .כך נפגע התפקוד הן של הפוטורצפטורים במקולה והן של האפיתליום הפיגמנטי .מקובל ,אם כן ,כי המחלה נגרמת בגלל ביטוי לא תקין של החלבון bestrophin-1באפיתליום הפיגמנטי ,הגורם לתפקוד לקוי של ה ,5RPE-אך פעילותו המדויקת של החלבון עדיין נתונה לוויכוח.10,6 טיפות Trusoptלעין ניאו-וסקולריזציה ( )CNVיכולה להופיע אפילו בגיל צעיר במחלה זאת והטיפול צריך להיות כמו בכל המקרים של .CNVטיפול יעיל ניתן במחלה על ידי לייזר ,8)photodynamic therapy( PDTולאחרונה גם על ידי זריקות .9Avastinהחוקרים של המחלה די אופטימיים לגבי האפשרות שהמחקרים הבסיסיים יובילו לטיפול ישיר בחלבון המוטנטי או בפגיעה אותה הוא יוצר.10 הגנטיקה של מחלת בסט המחקר של מחלת הבסט התחיל כסיפור גנטי פשוט על גן אחד ( BEST1או בשמו הקודם )VMD2הגורם למחלה אחת (מחלת בסט) ,באופן תורשה אחד (אוטוזומלי דומיננטי) .אולם ,ממצאים שפורסמו בשנים האחרונות וכאלה הנחקרים כיום מעידים כי המצב מורכב הרבה יותר וכי הגן הגורם למחלת הבסט מעורב במחלות עיניים נוספות בדרכי תורשה מגוונות .הדינמיקה של המחקר בתחום זה מעידה על ממצאים נוספים וחדשות נוספות שיזרמו לעיתונות המדעית בשנים הקרובות ,תוך תקווה שיובילו גם למציאת מזור למגוון החולים הסובלים ממחלות חשוכות מרפא אלו. דרך ההורשה של מחלת הבסט -במשפחות רבות ובהן חולים הסובלים ממחלת הבסט ,דרך ההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית .במילים אחרות ,ההורשה של המחלה אינה אחוזה למין (לכן נשים וגברים יכולים לחלות במחלה) והמחלה מורשת מהורה חולה למחצית מילדיו בממוצע .אולם ,עוד בטרם התגלה הגן הגורם למחלת הבסט ,ברור היה כי בחלק מהמשפחות ההורשה מורכבת יותר והוגדרה כהורשה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות חלקית ,כיוון שלעתים גם הורים שאינם חולים (אם כי למרביתם נמצא שה EOG-אינו תקין) הורישו לילדיהם את המחלה .מחקר על מחלת הבסט ,שמתבצע במחלקת עיניים בבית החולים הדסה ע"כ ,הראה לאחרונה כי המחלה מורשת גם בהורשה אוטוזומלית רצסיבית ,שבה לזוג הורים בריאים ללא רקע של המחלה במשפחתם ,כרבע מהילדים בממוצע יחלו במחלה. הגן הגורם למחלת הבסט -בידוד הגן הגורם למחלה התאפשר בעיקר עקב איתור משפחה שבדית גדולה ובה מידע על הורשת המחלה לאורך 12דורות ודווח על יותר מ 250-בני משפחה החולים במחלת בסט .11תוך שימוש בשיטות תאחיזה גנטיות ,מופה הגן בתחילת שנות ה 90-לאזור מסוים בכרומוזום 11 באדם ,והגן הגורם למחלה אותר בסופו של דבר ב .13,121998-הגן נקרא בתחילה VMD2אך שמו הרשמי שונה במהלך השנים ל .BEST1-הגן BEST1הוא גן ממוצע בגודלו ומקודד לחלבון הנקרא בסטרופין )bestrophin-1( 1-הממוקם בעיקר בממברנה הבזולטראלית ( )basolateral plasma membraneבתאי האפיתל של רשתית העין (.14)Retinal Pigment Epithelium - RPE בעקבות גילוי הגן ,נמצאו מוטציות בגן זה בכמעט כל החולים במחלת בסט שנבדקו ולהם היסטוריה משפחתית של המחלה (זה המקום לציין כי השיטות הקיימות היום מאפשרות איתור של אחוז גבוה מהמוטציות בגן מסוים ,אך לא את כל המוטציות) .עד היום אותרו יותר מ 100-מוטציות בגן BEST1 טבלה .1שלבי המחלה מספר שם השלב ממצאים 0 מוקדם מקולה תקינה EOG .פגום 1 Previtelliform הפרעות ב RPE-של המקולה או ציסטה שקופה קטנה 2 Vitelliform " - 2ביצת עין" " - b 2ביצה מקושקשת" ציסטה צהובה גדולה עגולה מלאה בחומר צהוב ציסטה עם גבולות לא סדירים מלאה בחומר צהוב 3 Pseudohypopyon החומר הצהוב שוקע בתחתית הציסטה טיפול 4 ניוון - 4aניוון של הRPE- אין טיפול ידוע למחלה עצמה .לעומת זאת ,חייבים לטפל בסיבוכים המופיעים בשכיחות לא קטנה במחלת ה.BVMD- במקרים של בצקת במקולה ניתן לטפל על ידי Diamoxבמתן פומי 7או על ידי - 4bהצטלקות CNV - 4c אפיתליום פיגמנטי עם היפופיגמנטציה ועם היפרפיגמנטציה הצטלקות מתחת לאפיתליום הפיגמנטי ניאווסקולריזציה מתחת לאפיתליום הפיגמנטי 15 תמונות .5-1השלבים השונים של מחלת הבסט הגורמות למחלת הבסט (התוצאות נסקרו בהרחבה במאמר מספר .)15 המוטציות שגורמות למחלת הבסט הן מסוג החלפת חומצה אמינית ()missense והחולים הם הטרוזיגוטים למוטציות אלו .כלומר ,החולים נושאים עותק אחד תקין של הגן BEST1ועותק אחד שאינו תקין .המוטציות מתרכזות בדרך כלל באזורים החשובים ביותר לתפקוד החלבון ובמקרים רבים נמצאו מוטציות שונות המשפיעות על אותה חומצה אמינית וגורמות למחלה .יותר מ 60-אחוז מהמוטציות הן "פרטיות" ונמצאו במשפחה אחת בלבד .גם במחקר שבוצע בארץ נמצא כי בכל משפחה ובה חולים במחלת בסט יש מוטציה אחרת הגורמת למחלה .מוטציות מסוימות נמצאו נפוצות יחסית במדינות מסוימות. מחלות נוספות הנגרמות עקב מוטציות בגן - BEST1בשנים האחרונות התברר כי מחלות עיניים נוספות ומגוונות נגרמות עקב מוטציות בגן זה .המחלה הדומה ביותר באופייה לבסט היא adult-onset foveomacular) vitelliform AFVD )dystrophyובכ 25-אחוז מהמקרים נמצא כי BEST1הוא הגורם למחלה בצורת הורשה דומיננטית .16דיווח מפתיע הראה כי מוטציות מסוימות בגן זה גורמות למחלה דומיננטית אחרת עם הפרעה בהתפתחות העין (כולל ננופתלמוס, מיקרורורנה ,גלאוקומה וקטרקט) הנקראת AD vitreo-retino-( ADVIRC .17)choroidopathyלאחרונה התברר כי BEST1גורם גם למחלת ניוון הרשתית 16 התורשתית הנפוצה ביותר ,רטיניטיס פיגמנטוזה (,)retinitis pigmentosa הן באופן הורשה דומיננטי והן רצסיבי .18הורשה רצסיבית של מוטציות בגן BEST1דווחה גם במחלת ניוון רשתית נוספתautosomal recessive) ARB , .19)bestrophinopathy תפקודו המשוער של החלבון בסטרופין1- BEST1שייך למשפחה של גנים הכוללת ארבעה גנים בעלי דמיון ברצף .גנים אלה מקודדים לחלבונים שלגבי תפקידם רב הנסתר על הגלוי .בסטרופין1- מכיל בין ארבעה לשישה אזורים חוצי-ממברנה ,יוצר דימרים וממוקם בממברנת התא של תאי ה ,14RPE-אך יש עדויות למיקום תוך-תאי .6החלבון נחשב כרב-תפקודי ( )multifunctionalוקיים ויכוח בספרות המדעית לגבי תפקודיו השונים :תעלת כלור ( )Cl-המשופעלת על ידי ריכוז הסידן ()Ca++ התוך-תאי ,תעלת ביקרבונט ( )HCO3-ו/או מעכב תעלות סידן תוך-תאיות תלויות מתח ( .)intracellular voltage-dependent Ca2 + channelsכמו כן, מוטציות בגן הגורמות למחלה התפתחותית של העין מצביעות על מעורבותו בתהליך זה. קשר גנוטיפ-פנוטיפ במחלת הבסט רוב המוטציות (יותר מ 90-אחוז) הגורמות למחלת הבסט הן מסוג missense וגורמות לביטוי של חלבון שבו יש החלפה של חומצה אמינית מסוימת .מידע מעודכן על מוטציות אלו ניתן למצוא באתר: http://www-huge.uni-regensburg.de/VMD2_database מרבית המוטציות פוגעות באזור ה N -טרמינלי של החלבון שהינו שמור בין מינים .החלק ה C -טרמינלי ,לעומת זאת ,מראה שוני גדול בין חלבוני בסטרופין 1-במינים שונים .החלבונים המיוצרים על ידי גנים המכילים מוטציות אלו מוצאים ,ככל הנראה ,את דרכם אל ממברנת התא .6מבחני תפקוד in-vitroבוצעו לחלק מהמוטציות ובהם נבדקה השפעת המוטציה על תפקוד החלבון כתעלת כלור .ראוי לציין כי הקשר בין תוצאות מחקרים אלו לבין ההשפעה האמיתית של מוטציות אלו על תפקוד תאי הRPE - אינו ברורה כיוון שהחלבון ממלא תפקידים אחרים שאינם נבדקים ומכיוון שבדיקת המוטציות אינה מתבצעת בסביבה הרגילה שבה מתפקד בסטרופין .1-מחקרים אלה מראים כי ברוב המקרים המוטציות פועלות במנגנון דומיננטי-שלילי .דהיינו ,החלבון המוטנטי לא רק שאינו מתפקד כראוי אלא אף מפריע לפעילות החלבון שנוצר מהאלל התקין (החולים הינם הטרוזיגוטים למוטציה -משמע יש להם עותק אחד תקין ועותק אחד שאינו תקין של הגן .)BEST1תוצאות אלו אינן מסוגלות להסביר את השונות הגבוהה שנצפית במהלך המחלה אצל חולי בסט ,אפילו אלה השייכים לאותה משפחה ונושאים אותה המוטציה .כפי שנאמר לעיל ,המחלה לעתים מורשת כמחלה דומיננטית עם חדירות חלקית ואין כיום שום מידע שיצביע על הגורם המגן מפני המחלה באנשים הנושאים מוטציה הגורמת לבסט אך אינם מפתחים את המחלה. חיות-מודל המשמשות להבנת תפקודו של בסטרופין1- בדומה למחלות מקולריות אחרות ,כגון מחלת סטרגרדט או ניוון מקולרי גילי ( ,)age-related macular degenerationגם במחלת בסט יש קושי רב באיתור מודל טוב בחיות ,המחקה את מהלך המחלה בבני אדם .הסיבה לכך היא ברורה: העדר אזור מקולרי במרבית חיות המעבדה ובכלל היונקים שאינם פרימאטים. מורכבות האזור המקולרי בכלל ,והפובאה בפרט ,מחייבת קיומם של תהליכים התפתחותיים ותפקודיים שהם ייחודיים לאזור זה של הרשתית ואינם מתרחשים ברשתית חסרת פובאה (כגון רשתית העכבר) .בנוסף ,האזור המקולרי מראה רגישות גדולה יחסית לתהליכים בלתי תקינים בקשר שבין ה RPE-לפוטורצפטורים ,ולכן האזור המקולרי הוא היחיד או העיקרי שנפגע בחלק ממחלות הרשתית .יש להוסיף לכך את רמת ההתאמה הנמוכה יחסית בין רצפי החלבון לבסטרופין1- באדם ובעכבר ( 63אחוז מהחומצות האמיניות הן זהות) ,דבר העשוי להצביע על הבדל בתפקודי החלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה. עכברים שבהם הוחסר ( )knock-out miceהגן BEST1אינם מראים את הסימנים הקליניים האופייניים לחולי מחלת הבסט .עכברים אלה הם בעלי רשתית תקינה מבחינה היסטולוגית (עד גיל 14חודשים) ,ERGתקין וללא בעיות ראייה .20כמו כן, בעכברים אלה לא נעלמת תגובת ה ERG-שמקורה בתאי ה RPE-ואין פגיעה בהעברת יוני כלור כתלות בריכוז הסידן .עכברים שבהם הוחלף הגן האנדוגני עם גן המכיל מוטציה שגורמת באדם למחלת בסט ( )knock-in miceמראים מספר מאפיינים בעלי דמיון למחלת בסט .לעומת זאת ,חולדות המבטאות ביתר מוטציות הגורמות למחלת הבסט באדם ,לא מפתחות את תסמיני המחלה -אין הצטברות ליפופוסקין וקרקעית העין נשארת תקינה .21מוטציות שהתרחשו באופן טבעי בגן BEST1בכלבים גורמות למחלת רשתית הנקראת )canine multifocal retinopathy( CMRבהורשה רצסיבית ולה מספר מאפיינים משותפים עם מחלת הבסט .תוצאות אלו מצביעות על הקושי באיתור מודל אמין המשקף את מחלת הבסט ויאפשר הבנת המנגנונים הגורמים לה. לסיכום ,מחלת בסט היא מחלה תורשתית נדירה יחסית הכלולה במחלות מולדות המתבטאות רק בתקופות מאוחרות יותר בחיים .למרות הידע הנרחב שיש לנו לגבי המחלה ,כגון הגן שזוהה ,המוטציות הרבות שנמצאו בגן ,הפתולוגיה של המחלה הידועה באופן חלקי והאישור של קיום המחלה המתקבל מבדיקת ,EOGאנו עדיין חסרים מידע בסיסי וחשוב של המחלה .אנו עדיין לא יודעים כיצד ה EOG-משתנה במחלה הזאת .הטיפול היחיד שקיים בשלב זה הוא טיפול בסיבוכי המחלה ,כגון בכלי הדם ,אך טיפול בשינויים התאיים והביוכימיים עדיין לא קיים. פרופ' שאול מרין ,ד"ר דרור שרון ,מחלקת עיניים ,בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם והאוניברסיטה העברית ,ירושלים }רשימה ביבליוגרפית{ known properties cause juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best's disease). Hum Mol Genet 1998; 7(9): 1517-1525 14. Marmorstein AD et al, Bestrophin, the product of the Best vitelliform macular dystrophy gene (VMD2), localizes to the basolateral plasma membrane of the retinal pigment epithelium. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(23): 12758-12763 15. Boon CJ et al, The spectrum of ocular phenotypes caused by mutations in the BEST1 gene. Prog Retin Eye Res 2009; 28(3): 187-205 16. Kramer F et al, Mutations in the VMD2 gene are associated with juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best disease) and adult vitelliform macular dystrophy but not age-related macular degeneration. Eur J Hum Genet 2000; 8(4): 286-292 17. Yardley J et al, Mutations of VMD2 splicing regulators cause nanophthalmos and autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ADVIRC). Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45(10): 3683-3689 18. Davidson AE et al, Missense Mutations in a Retinal Pigment Epithelium Protein, Bestrophin-1, Cause Retinitis Pigmentosa. Am J Hum Genet 2009; 85(5): 581-592 19. Burgess R et al, Biallelic mutation of BEST1 causes a distinct retinopathy in humans. Am J Hum Genet 2008; 82(1): 19-31 20. Marmorstein LY et al, The light peak of the electroretinogram is dependent on voltage-gated calcium channels and antagonized by bestrophin (best-1). J Gen Physiol. 2006; 127(5): 577-589 21. Marmorstein AD et al, A model of best vitelliform macular dystrophy in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45(10): 3733-3739 1. Best F, Ueber eine hereditare Makulaaffektion. Z. Augenheilkd 1905; 13: 199-212 2. Merin S Inherited Eye Diseases, 2nd edition, Taylor & Francis Boca Raton, 2005, pp. 208-218 3. Cavender JC, Best's macular dystrophy. Arch Ophthalmol 1982; 100: 1067 4. Bakall B et al, Enhanced accumulation of A2E in individuals homozygous or heterozygous for mutation in BEST1 (VMD2). Exp Eye Res 2007; 85(1): 34-43 5. Mullins RF, Late development of vitelliform lesions and flecks in a patient with Best disease: clinicopathologic correlation. Arch Ophthalmol 2005; 123(11): 1588-1594 6. Yu K et al, Chloride channel activity of bestrophin mutants associated with mild or late-onset macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48(10): 4694-4705 7. Hori K et al, Treatment of cystoid macular edema with oral acetazolamide in a patient with Best vitelliform macular dystrophy Retina 2004; 24(3): 481-481 8. Andrade RE et al, Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization in Best disease. Am J Ophthalmol 2003; 136(6): 1179-1181 9. Leu J et al, Choroidal neovascularization secondary to Best disease in a 13-year-old ;boy treated by intravitreal bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007 245(11): 1723-1725 10. Marmorstein AD et al, Functional roles of bestrophins in ocular epithelia Prog Retin Eye Res 2009; 28(3): 206-226 11. Nordström S and Barkman Y, Hereditary maculardegeneration (HMD) in 246 cases traced to one gene-source in central Sweden. Hereditas 1977; 84(2): 163-176. 12. Petrukhin K et al, Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy. Nat Genet 1998; 19(3): 241-247 13. Marquardt A, et al, Mutations in a novel gene, VMD2, encoding a protein of un- 17 טיפולים חדשים במחלת הקרטוקונוס השתלת קרנית שכבתית (למלרית) ,השתלת שתלים טבעתיים אינטראסטרומליים וטיפול לא חודרני של קרוס-לינקינג של סיבי הקולגן המשתיתי -גישות ניתוחיות מתקדמות לטיפול במחלת הקרטוקונוס ד"ר יעקב גולדיץ' ,פרופ' יצחק אבני מ חלת הקרטוקונוס היא מחלה ניוונית פרוגרסיבית של הקרנית הגורמת לעיוות לא אחיד בצורת הקרנית .1המחלה מגיעה לרוב לידי ביטוי קליני בגיל ההתבגרות ומתקדמת עד העשור הרביעי לחיים ,עם התייצבות לאחר מכן .2עד לאחרונה הגישה טיפולית המקובלת כללה ניסיון לתיקון רפרקטיבי עם משקפיים ועדשות מגע קשות .במידה שתיקון זה לא צלח ,כ 20-עד 30אחוז מהחולים הזדקקו לניתוח של השתלת קרנית בעובי מלא .3בשנים האחרונות ,עם התקדמות הטכנולוגיות והבנת התהליכים המתרחשים במחלת הקרטוקונוס ,פותחו גישות ניתוחיות מתקדמות ,כגון השתלת קרנית שכבתית (למלרית) והשתלת שתלים טבעתיים תוך-משתיתים (אינטראסטרומליים) .כמו כן פותח טיפול לא חודרני של קרוס-לינקינג )Corneal collagen cross-linking) CXLשל סיבי הקולגן המשתיתי ,שמטרתו לעצור את התקדמות המחלה .על הטיפולים החדשים הללו נדון בסקירה זו. קרוס-לינקינג של סיבי הקולגן של הקרנית קרנית קרטוקונית מתאפיינת בירידה בעובי ובקשיחות הביו-מכאנית בהשוואה לקרנית תקינה .4טיפול ה CXL-נועד להקשיח את הקרנית ועל ידי כך לעצור את התקדמות המחלה .5הטיפול תופס תאוצה בעשור האחרון ,נמצא בשימוש רחב בישראל ובאירופה ונבדק כעת במחקר מקיף מטעם ה FDA-גם בארצות הברית .בטיפול זה משתמשים בהקרנה של הקרנית עם אור אולטרא-סגול מסוג UVAבאורך גל 370נ"מ על מנת ליצור רדיקלים חופשיים של חמצן .רדיקלים אלה גורמים ליצירת קשרים בין סיבי הקולגן המשתיתי בקרנית .הטיפול מתבצע בתנאים אספטיים ,כולל הורדת שכבת אפיתל הקרנית בקוטר של 8-7 מ"מ ,טפטוף של טיפות ריבופלבין 0.1%כל שלוש-חמש דקות למשך כחצי שעה ולאחר מכן הקרנה של קרנית עם מנורת UVAבעוצמה של mW/cm2 3 במשך חצי שעה. לאחר הטיפול שמים עדשת מגע טיפולית או חבישה עד לרהאפיתליזציה ומטפלים בטיפות אנטיביוטיות למשך שבוע ימים ובטיפות סטרואידליות למשך כחודש .כללי הבטיחות דורשים הכללה של חולים עם עובי קרנית מינימלי של 400מיקרון, שמירה על מרחק של 5ס"מ מהקרנית ושימוש במנורת UVAעם מספר דיודים שפולטים אור בעוצמה יציבה על מנת למנוע הופעת תופעות הלוואי .למרות שמדובר בשימוש באור אולטרא-סגול העלול להזיק לשכבה האחורית הכוללת תאי אנדותל הקרנית וכן בעומק העין לעדשה ולרשתית ,שיטת הטיפול הזו נמצאה די בטוחה כל עוד מקפידים על קריטריונים מוסכמים של הכללת החולים והקפדה על כללי הבטיחות .6סיבוכים שתוארו עד כה כללו תיאורי מקרה של התלקחות קרטיטיס הרפטית ועכירות קרניתית שנצפתה באחוז קטן מהמטופלים.7 המחקרים הקליניים מראים כי טיפול זה מסוגל לעצור את התקדמות הקרטוקונוס בחלק ניכר מהמטופלים ויכול לגרום בחלקם לשיפור בחדות הראייה ולירידה 18 ברמת העיוות הקרניתית .10-8המנגנונים הפיזיולוגיים העומדים מאחורי שינויים אלה עדיין אינם ברורים לחלוטין .אמנם טיפול ב CXL-בחיות מעבדה במחקרים in-vitroהביא להקשחת הקרנית ,11אבל במחקרים in-vivoבחולי קרטוקונוס לא הודגם שינוי מדיד בקשיחות הקרנית .12כמו כן ,לא ברור עדיין באיזה מנגנון מסוגל הטיפול שנועד לעצור את התקדמות האקטזיה ,להביא לשיפור ולנסיגה בערכי הטופוגרפיה הקרניתית .מחקרים רבים מתבצעים כעת על מנת לענות על השאלות האלו. שתלי טבעת משתיתים שימוש בשתלי טבעת משתיתים נועד בראשיתו לטפל בחולים עם קוצר ראייה קל ,אך לפני כשש שנים אושר השימוש בהם גם במצבים של קרטוקונוס. הכנסתם של שתלים אלה בין שכבות של קולגן המשתית גורמת כנראה לחיזוק ולייצוב של משתית הקרנית .שני סוגים עיקריים של שתלים אלה מוכרים בעולם INTACS :מתוצרת ארצות הברית ו Ferrara rings-מתוצרת ברזיל. שניהם עשויים מ PMMA-וההבדל העיקרי הוא בקוטרם ובעוביים ,כאשר INTACSמשאירים אזור אופטי של 7מ"מ ו Ferrara rings-של 5מ"מ. ה FDA-אישר את השימוש בטבעות אלו לחולי קרטוקונוס שאינם מצליחים להשיג ראייה תפקודית עם עדשות מגע ושהאפשרות היחידה שלהם לשיפור הראייה היא לעבור ניתוח השתלת קרנית. במידה שהבעיה של הראייה לא נפתרת ,ניתן להוציא את השתלים ולבצע השתלת קרנית רגילה .דרישות הבטיחות כוללות עובי קרניתי מינימלי של 450 מיקרון באזור ההשתלה ,שקיפות של מרכז הקרנית ,העדר מחלות אימוניות או מחלות קולגן והעדר מחלות אחרות של קרנית כגון דיסטרופיות או ארוזיות חוזרות .ניתן להשתמש בסגמנט בודד של 330מעלות 13וניתן לחלופין לבחור בשני סגמנטים של 150מעלות ,14כאשר לא הוכח יתרון מוחץ של שיטה אחת על פני האחרת .יש לציין כי השתלת שני סגמנטים היא השכיחה יותר בהיותה קלה יותר מבחינת הטכניקה הניתוחית .בחלק מהמקרים ניתן אף להשתמש בסגמנט קטן בודד. עובי השתלים נבחר לפי טבלת הנומוגרמות בהתאם לרמת האקטזיה והמיופיה ונע בין 0.25מ"מ לבין 0.45מ"מ .ניתן להשתיל שני סגמנטים זהים בחלק עליון ותחתון של הקרנית וניתן לבחור ולהשתמש בשני סגמנטים בעלי עובי שונה ,כאשר השתל העבה יותר מושתל באזור יותר תלול. ההשתלה מתבצעת אל תוך התעלות הלמלריות שמיוצרות בשני שלישים עומק המשתית בעזרת חיתוך מכאני או בעזרת לייזר .חיתוך מכאני הוא הוותיק יותר ובמהלכו המכשיר מקבע את העין בעזרת יצירת ואקום ,ובעזרת סכין מפצלת בתנועות סיבוביות עם ונגד כיוון השעון ,יוצרים את התעלות .לאחרונה הוחל שימוש בפמטוסקונד לייזר ליצירת התעלות הללו. בעבודה השוואתית בין שתי שיטות יצירת התעלות לא נמצאו הבדלים משמעותיים לא ביעילות ולא בסיבוכים .15בעבודות פרוספקטיביות הוצג כי פרוצדורה זו משפרת את חדות הראייה ומורידה את ערכי הקרטומטריה.16,15 הוכח גם כי היציבות האחר-טיפולית נשמרת לאורך שנים ראשונות ומעקב ארוך שנים מתבצע כעת .שיטה זאת ,כמובן ,מתאימה רק בקרניות שקופות ללא צלקות ורק עד דרגת עיוות לא מאוד מתקדמת. הסיבוכים האפשריים כוללים ,בין השאר ,חדירה ללשכה קדמית בעת ההכנסה ,זיהום ,בליטת השתל החוצה ,פגיעה בתחושה קרניתית והחמרה של האסטיגמטיזם הקיים .סיבוכים קוסמטיים שאינם פוגעים באיכות הראייה כוללים משקעים לבנים לאורך התעלה התוך קרניתית ,שקשורים לעובי השתל ולמשך הימצאותו בקרנית .במידה ששיטת הטיפול הזו נכשלת ,האופציה היחידה שנותרת לחולה ולמטפל היא השתלת קרנית. השתלת קרנית שכבתית החלפת רקמת קרנית חולה בקרנית בריאה מהתורם מאפשרת טיפול יעיל לטווח ארוך ,כאשר טיפולים אחרים פחות חודרניים כשלו .החלפת קרנית בעובי מלא, כפי שהיתה נהוגה במשך שנים רבות ,כרוכה בסיבוכים אחר-ניתוחיים רבים, ביניהם כישלון ראשוני של השתל או דחייתו הם הבעייתיים והבלתי צפויים ביותר .ירידה בצפיפות תאי אנדותל הקרנית ,שגורמת לכישלון השתל ,או תגובה אימונית נגד האנדותל של התורם ,הן הסיבות העיקריות להשתלה חוזרת. במעקב רב שנים לאחר השתלות בעובי מלא שהיו מוצלחות ,הודגמה ירידה משמעותית בצפיפות תאי האנדותל עד לרמה ממוצעת של 695תאים/מ"מר.17 במחלת הקרטוקונוס השכבה החולה היא המשתית .בעיקרון ,אין צורך להחליף את שכבת האנדותל של החולה וניתן להסתפק בהשתלה למלרית-שכבתית, המחליפה את השכבת המשתית בלבד. עד לאחרונה ,השתלות למלריות לא הצטיינו בהצלחות של חדות ראייה טובה בשל צלקות ואי סדירות בפני הממשק ( )interfaceבין המשתית המושתלת לבין שכבת המשתית שנשארה אצל המקבל ,וזאת בשל העדר מכשור ניתוחי מתאים .עם התפתחות טכנולוגיות מתקדמות למיקרוכירורגיה חלה התעוררות בכל הקשור להשתלות הלמלריות .בעזרת הטכנולוגיות העכשוויות ,ניתן לבצע ניתוחי - )deep anterior lamellar keratoplasty) DALKעם הוצאה של יותר מ 90-אחוז מעובי הקרנית ועם שימור של שכבת האנדותל של החולה .השיטה מאפשרת מניעה כמעט מוחלטת של דחיית השתל ושמירה על רמות צפיפות תאי האנדותל של החולה .התוצאות האופטיות המתקבלות הן טובות יותר ומתקרבות לתוצאות של השתלות בעובי מלא הודות לפני השטח החלקים בפני הממשק בין התורם לבין המקבל .בשיטות החדשות מורידים את מרב שכבת המשתית עד לחשיפה של ממברנת ה.Descemet’s- יש מספר שיטות שנועדו להפרדה מקסימלית של שכבת הDescemet’s- מהסטרומה העמוקה והן כוללות דיסקציה עם אוויר ,עם נוזל ,או עם חומר וויסקואלסטי .מכל השיטות ,שיטת הבועה הגדולה ( ,)big bubbleשתוארה לראשונה על ידי ,Anwarהיא המועדפת על מרבית המנתחים היום .18בשיטה זאת ,בעזרת בועת אוויר ,יוצרים היפרדות בין המשתית העמוקה לבין שכבת ה .Descemet-מכפתור קרנית של התורם מורידים את האנדותל יחד עם הדסצמט ומשתילים את כפתור הקרנית שכולל את השכבות המשתית והאפיתל בלבד .שיטה זו מאפשרת החלמה מהירה יותר ,איכות אופטית טובה ומורידה בהרבה את הסיכוי לדחייה או לכישלון השתל.19 עם צבירת הניסיון בביצוע השתלות בשיטת הבועה הגדולה ,אחוז הצלחות הולך ועולה .במרבית המקרים ניתוחים אלה מחליפים את ההשתלות בעובי מלא. במקרים לאחר הידרופס וצלקות המערבות את הדסצמט ,לא ניתן לבצע ניתוחים מסוג DALKושם עדיין נזדקק להחלפה של כל עובי הקרנית. דיון מספר אפשרויות טיפוליות רב מבעבר קיים היום בטיפול בקרטוקונוס והגישה הטיפולית צריכה להיות רב שלבית ותלויה בחומרת המחלה ובקצב התקדמותה. במקרים קלים וללא התקדמות ניתן להסתפק בתיקון אופטי עם משקפיים או עדשות מגע .במידה שהמחלה מתקדמת ,יש צורך לשקול שיטות המעכבות את ההתקדמות כגון קרוס-לינקינג ובכך למנוע הידרדרות לפגיעה חמורה בראייה. במקרים רבים טיפול זה עשוי לאפשר למטופל להגיע לגיל שבו מבנה הקרנית יתייצב באופן טבעי .לחלופין ,השימוש בשתלי טבעת עשוי גם הוא להביא לשיפור בחדות הראייה ולעכב את ההתקדמות המחלה .יש לציין כי בטיפול זה קיים חוסר דיוק ושונות בנומוגרמות להתאמת השתלים .השימוש באזור היקפי של הקרנית ללא פגיעה במרכזה ,האפשרות להוציא ולהחליף את השתלים, והקלות הטכנית בביצוע הניתוח בעזרת פמטוסקונד לייזר מוסיפים לאופציית השתלים הטבעתיים נקודות זכות. השתלות קרנית הן עדיין הפתרון האחרון בחולה עם מחלה מתקדמת ופגיעה קשה בחדות הראייה .השתלות למלריות בשיטות הניתוחיות החדשות נותנות תקווה למטופלים ולמנתחים כי ניתן יהיה למצוא פתרון יעיל וארוך טווח גם במחלת הקרטוקונוס המתקדמת. ד"ר יעקב גולדיץ' ,פרופ' יצחק אבני ,מחלקת עיניים ,המרכז הרפואי אסף הרופא ,צריפין }רשימה ביבליוגרפית{ 2008;34:796-801. 11. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg 2003;29:1780-5. 12. Goldich Y, Barkana Y, Morad Y, Hartstein M, Avni I, Zadok D. Can we measure cor?neal biomechanical changes after collagen cross-linking in eyes with keratoconus-a pilot study. Cornea 2009;28:498-502. 13. Sharma M, Boxer Wachler BS. Comparison of single-segment and double-segment Intacs for keratoconus and post-LASIK ectasia. Am J Ophthalmol 2006;141:891-5. 14. Colin J, Cochener B, Savary G, Malet F. Correcting keratoconus with intracorneal rings. J Cataract Refract Surg 2000;26:1117-22. 15. Rabinowitz YS, Li X, Ignacio TS, Maguen E. INTACS inserts using the femtosecond laser compared to the mechanical spreader in the treatment of keratoconus. J Refract Surg 2006;22:764-71. 16. Colin J, Malet FJ. Intacs for the correction of keratoconus: two-year follow-up. J Cataract Refract Surg 2007;33:69-74. 17. Zadok D, Schwarts S, Marcovich A, et al. Penetrating keratoplasty for keratoconus: long-term results. Cornea 2005;24:959-61. 18. Anwar M, Teichmann KD. Big-bubble technique to bare Descemet's membrane in anterior lamellar keratoplasty. J Cataract Refract Surg 2002;28:398-403. 19. Fontana L, Parente G, Tassinari G. Clinical outcomes after deep anterior lamellar keratoplasty using the big-bubble technique in patients with keratoconus. Am J Ophthalmol 2007;143:117-124. 1. Krachmer JH, Feder RS, Belin MW. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders. Surv Ophthalmol 1984;28:293-322. 2. Rabinowitz YS. Keratoconus. Surv Ophthalmol 1998;42:297-319. 3. Tuft SJ, Moodaley LC, Gregory WM, Davison CR, Buckley RJ. Prognostic factors for the progression of keratoconus. Ophthalmology 1994;101:439-47. 4. Shah S, Laiquzzaman M, Bhojwani R, Mantry S, Cunliffe I. Assessment of the biomechanical properties of the cornea with the ocular response analyzer in normal and keratoconic eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:3026-31. 5. Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope. Curr Opin Ophthalmol 2006;17:356-60. 6. Goldich Y, Marcovich A, Barkana Y, Avni I, Zadok D. Safety of Corneal Collagen Cross-Linking with Ultraviolet-A and Riboflavin in Progressive Keratoconus Cornea 2010;In Print. 7. Koller T, Mrochen M, Seiler T. Complication and failure rates after corneal crosslinking. J Cataract Refract Surg 2009;35:1358-62. 8. Wittig-Silva C, Whiting M, Lamoureux E, Lindsay RG, Sullivan LJ, Snibson GR. A randomized controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: preliminary results. J Refract Surg 2008;24:S720-5. 9. Grewal DS, Brar GS, Jain R, Sood V, Singla M, Grewal SP. Corneal collagen crosslinking using riboflavin and ultraviolet-A light for keratoconus: one-year analysis using Scheimpflug imaging. J Cataract Refract Surg 2009;35:425-32. 10. Raiskup-Wolf F, Hoyer A, Spoerl E, Pillunat LE. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in keratoconus: long-term results. J Cataract Refract Surg 19 נוירומיאליטיס אופטיקה נוירומיאליטיס אופטיקה ,המוכרת גם כתסמונת על שם ,Devicהיא מחלה דמיאלינטיבית, דלקתית הפוגעת בעצבי הראייה ובחוט השדרה ללא מעורבות מוחית משמעותית. הקריטריונים האבחנתיים של המחלה עברו לאחרונה רוויזיה ועוזרים לנו באבחון מדויק ד"ר עדי וקנין דמבינסקי נ וירומיאליטיס אופטיקה (נ"א) ,המוכרת גם כתסמונת על שם ,Devicהיא מחלה דמיאלינטיבית ,דלקתית הפוגעת בעצבי הראייה ובחוט השדרה ללא מעורבות מוחית משמעותית .הקריטריונים האבחנתיים של נ"א עברו לאחרונה רוויזיה ועוזרים לנו באבחון מדויק של חולי נ"א .בעשור האחרון קיים ויכוח האם נ"א היא מחלה נפרדת או משתייכת לספקטרום של חולים עם טרשת נפוצה .המאפיינים הקליניים ההדמייתים 20 והמעבדתיים תומכים בכך שנ"א היא מחלה דמיאלינטיבית התקפית הנפרדת מטרשת נפוצה .הפרדה זו בין חולי טרשת נפוצה ונ"א היא בעלת חשיבות בטיפול ובמעקב נכון של אותם החולים .בנוסף ,היכולת להפריד מחלה מסוימת המתווכת על ידי נוגדנים ספציפיים מבין המחלות הדמילינטיביות המרכזיות פותחת פתח למחקר שיקדם אותנו בהבנת הפתוגנזה של יתר המחלות בקבוצה.1 במאמר סקירה זה נתאר את ההיסטוריה ,האפידמיולוגיה ,האבחנה והטיפול בנ"א. )Aquaporin-4נבדקה שכיחותם של נוגדנים אלו במחלות דמילינטיביות בעלות אופי דומה .נמצא שב 60-אחוז מהמקרים של מיאליטיס ארוכה ונמקית, Long Extensive Transverse Myelitis - LETMוכן בדלקות חוזרות בעצב הראייה ,ניתן למצוא נוגדנים כנגד Aquaporin-4בסרום החולים. לאורך השנים תוארה תסמונת נוירומיליטית בחולים עם מחלות אוטואימוניות סיסטמיות ,ביניהן מחלת סיוגרן ולופוס .כמו כן ,יש תיאורים של נ"א אחרי ובמהלך זיהומים כמו הרפס זוסטר HIV ,EBV ,וכן אחרי חשיפה לתרופות כמו קווינולונים.5 בשנת 1894תיאר 16 Devicחולים עם אובדן ראייה חד או דו עיני יחד עם טטרהפרסיס או פרהפרסיס ,מלווים בממצאים חולניים בעצב הראייה ודלקת נמקית בחוט השדרה .2בשנת Wingerchuck 1999וחב' הציעו קריטריונים אבחנתיים לנ"א .קריטריונים אלה עודכנו לאחרונה לאחר מציאת נוגדנים ספציפיים בסרום החולים( 3טבלה מס' .)1ב 2004-זוהו לראשונה נוגדנים המאפיינים את נ"א ,המכוונים כנגד .Aquaporin-4זוהי הפעם הראשונה שזוהה אנטיגן שכנגדו מכוונת תגובה חיסונית ספציפית בחולים עם מחלה דמיאלינטיבית מרכזית.4 קליניקה היסטוריה אפידמיולוגיה נ"א מהווה כאחוז אחד עד שלושה אחוזים מהמחלות הדמילינטיביות של מערכת העצבים המרכזית באוכלוסיה הלבנה .מחלה זו שכיחה הרבה יותר באוכלוסיה האסיאתית .נ"א מהווה כ 30-אחוז ממחלות אלו בהודו ופוגעת ב 15-אחוז מהאפרו-ברזילאים ,ב 30-20-אחוז מהיפנים וב 48-אחוז מהחולים במזרח אסיה. לאחר פיתוחה של בדיקה אבחנתית לנ"א (קיומם של נוגדנים כנגד טבלה .1קריטריונים לאבחנת נוירומיאליטיס אופטיקה (נ"א) שני קריטריונים הכרחיים .1היארעות של דלקת בעצב הראייה. .2דלקת חריפה בחוט השדרה. ושניים משלושת הבאים: MRI .1מוח שאינו עונה על קריטריונים לאבחנת טרשת נפוצה. .2נגע בחוט השדרה לאורך שלוש חוליות או יותר. .3קיומם של נוגדנים כנגד תעלת מים מספר 4בסרום ).)Anti aquaporin 4 טבלה .2מחלות דמילינטיביות מרכזיות שיכולות להיות קשורות לנוגדנים לAnti aquaporin-4- .1מחלה העונה על הקריטריונים האבחנתיים של נ"א. .2דלקת עצב ראייה חמורה חד או דו עינית. Long Extensive Transverse Myelitis - LETM .3 OSMS .4בחולים אסיאתים (.*(Opticospinal MS .5דלקת עצב ראייה או LETMבחולים עם מחלה אוטואימונית סיסטמית. .6דלקת עצב ראייה או LETMבחולים עם סרטן כחלק מתסמונת פאראנאופלסטית. * אין מספיק אינפורמציה לגבי לבנים עם OSMS טבלה .3מאפיינים המבדילים בין טרשת נפוצה ונ"א המהלך האופייני של נ"א מתאפיין בתחלואה בו זמנית או בשלבים של מיאליטיס ודלקת בעצב הראייה חד או דו עינית .אבחנה אפשרית של נ"א צריכה להישקל בכל חולה עם מיאליטיס משמעותית או עם דלקת בעצב הראייה חמורה או דו צדדית עם MRIמוח תקין בזמן האירוע הנוירולוגי הראשון. דלקת בעצב הראייה בנ"א נוטה להיות חמורה ולהחלים באופן חלקי בלבד. הדלקת בחוט השדרה בחולי נ"א שונה מזו של טרשת נפוצה והיא מתאפיינת במעורבות נרחבת יותר של חוט השדרה ,בדרך כלל לאורך יותר משלשה סגמנטיים .הביטוי הקליני האופייני כולל פרהפרסיס או קואדריפרסיס חמור וסימטרי ,אובדן תחושה והעדר שליטה על הסוגרים ,דיסאסתזיות חמורות, כאב רדיקולרי וייתכן סימן על שם לרמיט .שיהוקים ,בחילה וכשל נשימתי ייתכנו כאשר הפגיעה הצווארית נמשכת לעבר גזע המוח .התכווצויות טוניות התקפיות ייתכנו והן שכיחות יותר בנ"א מאשר בטרשת נפוצה ,בייחוד במקרים עם אירועי מיליטיס חוזרים .ההתכווצויות הטוניות נגרמות קרוב לוודאי בשל המיאליטיס החמור והנמקי.7,6 מעבדה והדמיה קיומה של בדיקת נוגדנים כנגד האקואפורין ,החיובית ב 73-אחוז מהחולים, עוזרת באבחנה מבדלת בין נ"א והוריאנט האופטיקו-ספינלי של טרשת נפוצה ( )OSMSמצד אחד ובין טרשת נפוצה קלאסית מצד שני .4זיהוי נוגדנים כנגד האקואפורין מה Mayo clinic-הוא איכותי ולא כמותי ,אך קיימות היום שיטות נוספות לזיהוי נוגדנים כנגד האקואפורין כמו שיטת ה .RIPA-בדיקה זו נעשית בשיטת אימונופרסיפיטציה רדיואקטיבית והיא בעלת ספציפיות גבוהה יותר. לאחרונה עלה בידנו לפתח במעבדה הנוירואימונולוגית בהדסה עין כרם שיטה שבעזרתה אנו בודקים את קיומם של הנוגדנים ל.Aquaporin-4- בדיקת נוזל השדרה גם היא חשובה באבחנה מבדלת בין חולי נ"א וחולי טרשת נפוצה .ברוב חולי טרשת נפוצה ( 90-85אחוז) מוצאים נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה .פסים אוליגוקלונליים כאלה מצויים רק בכ 40-20-אחוז מחולי נ"א .בנוסף ,נדיר שבטרשת נפוצה יימצאו חלבון גבוה ותאים בנוזל השדרה, בעוד שבנ"א שכיח בשלב החריף חלבון מוגבר ויותר מ 50-לימפוציטים לממ"ק.8 ההדמיה החשובה לאבחון חולים עם נ"א היא MRIשל חוט השדרה .אופייני שבשלב החריף של המחלה יימצא נגע מרכזי הנמשך מעל שלושה סגמנטים עם המאפיין נ"א טרשת נפוצה מין נקבי 90% 70%-66 גיל התחלת המחלה הממוצע 60-40 40-20 מחלות אוטואימוניות נלוות ++ + MRIמוח עם לזיות סימפטומטיות לא שכיח בתחילת המחלה שכיח נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה לא שכיח שכיח נוגדנים כנגד aquaporin 4 ~70% > 10% טיפול אימונוספרסיה אימונומודולציה 21 בצקת משמעותית והאדרה עם גדוליניום .בשלב הכרוני ,אותו נגע יכול להיעלם אך שכיח שתהיה אטרופיה כסימן יחיד למצב אחרי הדלקת.9 MRIמוח יכול להדגים האדרה של עצב הראייה בזמן דלקת חריפה .בתחילת המחלה MRI ,של המח בדרך כלל תקין או עם מעט שינויים בחומר הלבן התת-קליפתי MRI .מוח ללא ממצאים של פגיעה משמעותית במיאלין הוא אחד הקריטריונים הנדרשים אך לא הכרחיים לאבחנה של נ"א .למרות זאת, מספר מחקרים שנעשו לאחרונה הצביעו על שכיחות גבוהה של נגעים תת קליפתיים אסימפטומטיים בשלב מתקדם יותר של המחלה .9ממספר סדרות שתוארו לאחרונה בחולים העונים לאבחנה של נ"א נמצא כי ל 66-אחוז מהם יש ממצאים חולניים ב MRI-של המוח .רוב הנגעים נמצאים מעל הטנטוריום והם קטנים ועגולים באזורים תת קורטיקליים .אופיינית גם לזיה מתמשכת סביב הקורפוס קלוזום .מעורבות גזע המוח שכיחה בעיקר במדולה ומצויה בכ42- אחוז מהחולים .לאחרונה תוארה הדמייה אופיינית לנ"א ולא לטרשת נפוצה המכונה “.10”Cloud Like Enhancememt אבחנה בשנת Wingerchuck 1999וחב' הציגו קריטריונים אבחנתיים לנ"א .לאחרונה ( )2006עודכנו קריטריונים אלה .קיימים שני קריטריונים הכרחיים .1 :קיומה של דלקת עצב ראייה .2 .דלקת בחוט השדרה .בנוסף ,נדרשים לאבחנה שניים מהקריטריונים הבאים MRI .1 :מוח בזמן האבחנה של נ"א ,שאינו ממלא אחרי קריטריונים של MRIשל חולי טרשת נפוצה MRI .2 .של חוט שדרה עם אות מוגבר ב T2-לאורך של יותר משלושה סגמנטים .3 .הימצאותם של נוגדנים כנגד .Aquaporin-4 מהלך ופרוגנוזה חולי נ"א יסבלו מהתקף בודד או מהתקפים חוזרים .בזמן התקף יחיד ,בדרך כלל ייפגעו בו זמנית או בתוך ימים ספורים עצב הראייה וחוט השדרה .ב55- אחוז מהחולים עם התקפים נפרדים (של דלקת בעצב הראייה או חוט השדרה), ההתקף השני יהיה בתוך שנה ואצל 90אחוז בתוך חמש שנים .המהלך ההתקפי הוא בעל פרוגנוזה טובה יותר מהמהלך שבו יש אירוע יחיד שהוא בדרך כלל חמור .שלא כמו בטרשת נפוצה ,נדיר שיש שלב משני פרוגרסיבי בחולי נ"א. החסרים הנוירולוגיים משניים להתקפים החוזרים ולא להתקדמות המחלה בין ההתקפים. מדדים המבשרים על פרוגנוזה טובה הם מספר קטן של התקפים בשנתיים הראשונות למחלה ,קיומן של מחלות אוטואימוניות נוספות ונכות ראשונית מועטה ,משנית לדלקת בחוט השדרה MRI .של חוט השדרה והמוח לא מנבאים היטב את מידת התחלואה העתידית. דלקת בעצב הראייה בחולי נ"א ,בייחוד בחולים עם נוגדנים חיוביים ,נוטה להיות חמורה יותר בהשוואה לטרשת נפוצה .10לכ 20-אחוז מחולי נ"א ייגרם נזק משמעותי וכרוני לחדות הראייה .דלקת בחוט השדרה נוטה להותיר כ30- אחוז מהחולים עם נכות משמעותית .בנוסף ,דלקת בחלק הצווארי העליון עלולה לגרום באופן נדיר להפסקת נשימה ואף למוות. טיפול הטיפול בנ"א מתחלק לטיפול בהתקף ולטיפול מניעתי .בשל מספרם המועט של החולים ,אין הנחיות טיפוליות הנתמכות במחקרים קליניים מבוקרים ובעלי סמיות כפולה. בזמן התקף יש חשיבות למתן טיפול מוקדם ככל האפשר .מקובל לתת סטרואידים דרך הווריד (מתילפרדניזולון 1,000מ"ג ליום למשך חמישה עד שבעה ימים) ובהמשך ירידה הדרגתית בסטרואידים במתן פומי .במידה שהשיפור אינו משביע רצון או שהדלקת חמורה מאוד ,יש להוסיף החלפת פלזמה .מקובל לתת חמישה עד שבעה טיפולים יומיים ,לסירוגין ,ולאחר מכן החלפת פלזמה כל שלושה-ארבעה שבועות .החלפת פלזמה נמצאה יעילה ב40- אחוז מהחולים שלא הגיבו לטיפול בסטרואידים .לאחרונה התפרסמו מאמרים על יעילות אפשרית של ,Rituximabנוגדן ספציפי כנגד .11CD20עקב הנכות הנוירולוגית המשמעותית הנגרמת אחרי כל התקף של נ"א ,קיימת חשיבות רבה להתחלת טיפול מונע מוקדם ככל האפשר .קיומם של נוגדנים בסרום החולה מצביע על סיכוי מוגבר להתקף חוזר .טיפולים מניעתיים אפשריים הם טיפולים אימונופסופרסיביים כמו ,Azathioprinסטרואידים במתן פומי במינון החזקתי של כ 10-מ"ג ביום או טיפול בהחלפת פלזמה אחת לשלושה-ארבעה שבועות .12טיפול באינטרפרונים איננו מומלץ בשל המנגנון הפתוגני של נ"א שמתווך על ידי נוגדנים .13טיפול זה אף עלול להחמיר את המחלה .לגבי טיפול בקופקסון ,אין כיום מידע מספק. לסיכום ,לאחרונה חלה התקדמות רבה בהבנתנו את המחלה הדמיאלינטיבית המרכזית נ"א בעקבות מציאתם של נוגדנים כנגד Aquaporin-4בסרום החולים .גילוי הנוגדנים הללו פותח אפשרויות רבות למחקר קליני ובסיסי. בתחום המחקר הקליני ,אבחון טוב יותר של החולים יקדם אותנו ויאפשר לנו טיפול ומעקב טוב ויעיל יותר במחלה זו .במחקר הבסיסי נראה כי לראשונה ניתן לקשור את מערכת החיסון האדפטורית ,ובמיוחד זרוע הנוגדנים ,כגורם מרכזי בפתוגנזה של מחלה נרכשת דמיאלינטיבית מרכזית .יתר על כן ,בדיקת הנוגדנים לאקואפורין תאפשר זיהוי טוב יותר של תסמונת בספקטרום המחלות הדמיאלינטיביות המרכזיות. ד"ר עדי וקנין דמבינסקי ,המחלקה לנוירולוגיה ,בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים }רשימה ביבליוגרפית{ The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Neurology 53:11071114. 9. O'Riordan, J. I., H. L. Gallagher, A. J. Thompson, R. S. Howard, D. P. Kingsley, E. J. Thompson, W. I. McDonald, and D. H. Miller. 1996. Clinical, CSF, and MRI findings in Devic's neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:382-387. 10. Ito, S., M. Mori, T. Makino, S. Hayakawa, and S. Kuwabara. 2009. "Cloud-like enhancement" is a magnetic resonance imaging abnormality specific to neuromyelitis optica. Ann Neurol 66:425-428. 11. Cree, B. A., S. Lamb, K. Morgan, A. Chen, E. Waubant, and C. Genain. 2005. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 64:1270-1272. 12. Wingerchuk, D. M., and B. G. Weinshenker. 2008. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol 10:55-66. 13. Papeix, C., J. S. Vidal, J. de Seze, C. Pierrot-Deseilligny, A. Tourbah, B. Stankoff, C. Lebrun, T. Moreau, P. Vermersch, B. Fontaine, O. Lyon-Caen, and O. Gout. 2007. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 13:256-259. 22 1 Pittock, S. J. 2008. Neuromyelitis optica: a new perspective. Semin Neurol 28:95104. )2. Devic, C. 1894. Myelite subaigue compliquee de nevrite optique. Bull Med (Paris 1033–1034. 3. Wingerchuk, D. M., V. A. Lennon, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, and B. G. Weinshenker. 2006. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 66:14851489. 4. Lennon, V. A., D. M. Wingerchuk, T. J. Kryzer, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, K. Fujihara, I. Nakashima, and B. G. Weinshenker. 2004. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 364:2106-2112. 5. Argyriou, A. A., and N. Makris. 2008. Neuromyelitis optica: a distinct demyelinating disease of the central nervous system. Acta Neurol Scand 118:209-217. 6. de Seze, J., C. Lebrun, T. Stojkovic, D. Ferriby, M. Chatel, and P. Vermersch. 2003. Is Devic's neuromyelitis optica a separate disease? A comparative study with multiple sclerosis. Mult Scler 9:521-525. 7. Ghezzi, A., R. Bergamaschi, V. Martinelli, M. Trojano, M. R. Tola, E. Merelli, L. Mancardi, P. Gallo, M. Filippi, M. Zaffaroni, and G. Comi. 2004. Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic's Neuromyelitis Optica. J Neurol 251:47-52. 8. Wingerchuk, D. M., W. F. Hogancamp, P. C. O'Brien, and B. G. Weinshenker. 1999. חידושים בניתוחי קטרקט יתרונות וחסרונות בטכניקות הניתוח השונות ,השתלת עדשות, תכונותיהן והבחירה בין עדשות הפרימיום לעדשות מונופוקליות ד"ר יחזקאל לוי נ יתוחי קטרקט שבהם מחליפים את העדשה הטבעית העכורה בעדשה תוך- עינית מלאכותית התקדמו מאוד בשנים האחרונות .כיום ,הניתוח מבוצע בעזרת מכשירי Phacoemulsificationמתקדמים בהרדמה מקומית בעזרת טיפות בלבד ,דרך חתכים קטנים של כ 2.2-מ"מ הנסגרים ללא תפרים .אנו משתילים עדשות מתקפלות בעלות איכות אופטית גבוהה ,הניתוח נמשך כ15- דקות והמטופל משתחרר ללא חבישת העין. ניתוחי קטרקט כיום ובמיוחד בעתיד הקרוב הופכים יותר ויותר לניתוחי רפרקציה .אנו נוטים כיום לבצע חתכים קטנים יותר במהלך ניתוחי הקטרקט. כדי להגיע לתוצאה אופטית טובה ומדויקת יותר. ניתוחי )Microincisional cataract surgery( MICSמוגדרים כניתוחים המבוצעים בחתך של פחות מ 2.0-מ"מ בדרך ביאקסיאלית ( )B-MICSאו בדרך קואקסיאלית ( .1)C-MICSמאחר שהחתכים בניתוחי MICSקטנים יותר מאשר בניתוחי Phacoקונבנציונליים ,אנו מצפים לשיפור התוצאות הפוסט- אופרטיביות ולשיפור בחדות הראייה .ניתוחי MICSכמעט שלא גורמים לאסטיגמטיזם ולכן הם אידיאלים לניתוחי קטרקט רפרקטיביים ,יש פחות דלף פוסט אופרטיבי מחתכי הניתוח לעומת חתכים גדולים יותר ולכן גם פחות סיכון להתפתחות אנדופתלמיטיס. כאשר אנו מפרידים בטכניקת ה B-MICS-את האיריגציה מהאספירציה ,אנו משיגים חופש תנועה גדול יותר ומפחיתים את הסיכון לזרימת הנוזלים בכיוון לא רצוי .אך חשוב לציין שכאשר אנו משתמשים במכשיר פאקו ללא שרוול, אנו עלולים לגרום לנזק תרמי של החתך הניתוחי .לכן ,רוב המנתחים מעדיפים כיום את הטכניקה הקואקסיאלית. כיום ניתן לבצע חתכים של 1.8מ"מ במכשיר הפאקו החדש Vision Enhancement System Stellarisשל חברת .Bausch & Lombלחברה יש עדשה תוך-עינית ()IOL המתאימה להשתלה דרך חתך של 1.8מ"מ בשם Akreos .MICS MI60זו עדשה אספרית בעלת ארבע רגליות. בחתכים קטנים יותר קל יותר לנתח חולים עם floppy )(IFIS IOLשל חברת Bausch & Lomb 24 Intraoperative iris syndrome המטופלים בתרופות נוגדות רצפטורים אלפא אדרנרגיים. בחתכים קטנים יותר יש פחות מערבולות של נוזלים. המערבולות מהוות טריגר ל .IFIS-גם אם האיריס ידחף קדימה ,לא יהיה פרולפס דרך חתך של 1.8מ"מ. ד"ר Burkhard Dickמגרמניה מבצע ניתוחי פאקו בשיטת B-MICSמשנת .2003 ד"ר דיק טוען שבחתכים קטנים יש מערכת ניתוחית סגורה יותר עם פחות דלף בזמן הניתוח .בחתכים קטנים ,ההחלמה מהירה יותר ,יש פחות טראומה ניתוחית ,פחות אסטיגמטיזם פוסט אופרטיבי ופחות אברציות בקרנית .2ד"ר דיק טוען שכאשר ביד אחת הוא מחזיק את ה ,Irrigating chopper-הוא שולט יותר בכיוון זרם הנוזלים ,יש לו פחות מערבולות ופחות תחלופה של נוזלים. בטכניקה בימנואלית יש יותר שליטה על גלגל העין ,במיוחד בהרדמה טופיקלית. זו טכניקה אידיאלית לניתוחי קטרקט רפרקטיביים שבהם ניתן בקלות להסיר את הגרעין הרך ולמנוע אסטיגמטיזם .יש יתרון לעבודה בפאקו ללא שרוול בגרעינים קשים מאחר שניתן להכניס את קצה מכשיר הפאקו לתוך הגרעין ולהפחית את תנועת הנוזלים .כאשר יש חולשת זונולות ,עבודה בימנואלית ,עם שליטה על זרם הנוזלים ותנועות מחט הפאקו ,מפחיתה את המתח על מעטפת העדשה. בישראל מנתחים רבים משתמשים ב Anterior Chamber Maintainer-ובשיטה זו כמעט ואין תמט של הלשכה הקדמית ופני הזגוגית נדחפים לאחור. חברת Alconשדרגה לאחרונה את מכשיר הפאקו מסוג Infinityלתוכנת OZil .IPבתוכנת )Intelligent Phaco( IPחדשה זו חלקי גרעין העדשה נשארים במישור ריסוק הגרעין ונמנעת חסימה מוחלטת של קצה מכשיר הפאקו .חברת Alconמייצרת IOLאספרית מסוג AcrySof IQצהובה המסננת את האור הכחול 500-400ננומטר שבספקטרום האור הנראה. קיימים חילוקי דעות לגבי הקשר בין האור הכחול וניוון מקולרי גילי AMD (Age-related ) .Macular Degenerationיש הטוענים שהאור הכחול אחראי לפוטוטוקסיסיות ויש הטוענים לתופעות לוואי בעקבות סינון האור הכחול .3יש הטוענים שגורמי הסיכון ל AMD-אשר הוכחו הם רק גיל ועישון .יש קורלציה נמוכה בין ניתוחי קטרקט ו .AMD-חיסרון פוטנציאלי של עדשות צהובות המסננות את האור הכחול הוא שהן משבשות את מעגל היום והלילה המודרך על ידי האור הכחול .ד"ר Pandeטוען ששיבוש מעגל זה עלול לגרום להפרעות בשינה ,לדיכאון, לסוכרת ואפילו למחלת אלצהיימר .הוא טוען שאין צורך לחסום את האור הכחול 24שעות ביממה בניסיון למנוע AMDוהפתרון האידיאלי IOLאספרית מסוג AcrySof IQלמניעת AMDהוא להרכיב משקפי שמש. ד"ר Cuthbertsonטוענת שיש הוכחות בבעלי חיים ובמחקרים In vitroלקשר בין אור כחול ו .AMD-היא טוענת שהנזק נגרם מחשיפה לרמות נמוכות של אור כחול ולאורך תקופות זמן ארוכות שלא ניתן לחקותן באופן נסיוני. עדשות תוך-עיניות כיום ,לאחר ניתוח קטרקט ,למרות השתלת עדשה תוך-עינית ( ,)IOLרוב המטופלים זקוקים להתאמת משקפיים. ייתכן שהמטופל יזדקק למשקפיים לקרוב או לרחוק או למרחקי ביניים ,או למשקפיים מולטיפוקליים לכל המרחקים .בשנים האחרונות עולה הדרישה בישראל ,בעקבות המגמה בארצות הברית ובאירופה ,להשתלת IOL עדשות אקומודטיביות מולטיפוקליות כדי להימנע מהצורך להרכיב משקפיים לאחר ניתוח הקטרקט. עדשות תוך-עיניות ( )s'IOLמתקדמות -עד לאחרונה ,רק מנתחי הקטרקט ולא הפציינטים דנו בתועלת ובסיכונים של סוגי IOLשונים .המנתחים דנו בטכניקות הכירורגיות ( כניסה דרך הקרנית השקופה ,חתך קטן וכו') ובעיצוב הפיזיקאלי של ה( IOL-עדשה ONE-PIECEלעומת ,MULTI-PIECEאקרילית לעומת סיליקון) ,כיצד העיצוב משפיע על הכנסת העדשה ,מיקום העדשה והריפוי. חדות ראייה לאחר ניתוח קטרקט חשובה מאוד ,וכיום יש עדשות תוך-עיניות חדשות ,עדשות ,Premiumהפותרות בעיות ראייה נוספות ועל מנתחי הקטרקט לבחור עדשות בהתאם לדרישות הראייה של המטופלים ,המעורבים יותר בבחירת העדשה התוך-עינית. עדשות :PREMIUMעדשות מולטיפוקליות ,עדשות אקומודטיביות ועדשות טוריות -העדשות התוך-עיניות הרגילות הן חד מוקדיות ,כלומר הן מאפשרות ראייה חדה למרחק מסוים בלבד (לרחוק ,למרחק ביניים או לקרוב) .מובן שהן מהוות שיפור עצום לעומת הראייה המעורפלת והמטושטשת בכל מרחק דרך העדשה העכורה בשלב שלפני הניתוח. בהשתלת עדשות רגילות ,יש להרכיב לאחר הניתוח משקפיים או עדשות מגע. עדשות תוך-עיניות המתקנות פרסביופיה נחשבות לעדשות פרימיום והמשמעות היא שעל הפציינט לשלם תשלום נוסף בעבורן .חברות הביטוח לא מכסות את העלות הנוספת של עדשות פרימיום משום שהתועלת שלהן נחשבת למותרות ולא להכרח רפואי. עדשות הפרימיום המולטיפוקליות והאקומודטיביות מאפשרות לראות היטב ליותר ממרחק אחד ללא משקפיים או עדשות מגע. עדשות אקומודטיביות ,כמו Crystalensשל חברת ,Bausch & Lombהן עדשות המסוגלות לשנות את הכוח האופטי שלהן באמצעות הפעלת השריר הציליארי ומערכת האקומודציה הטבעית של העין .כיום יש עדשת Crystalens HDשהיא הדור הרביעי של עדשת Crystalensאשר בנויה ממספר חלקים של סיליקון עם קצוות מרובעים ( )Square-edgeועם קשת זרועות חזקה יותר המגבירה את האקומודציה. עדשה אקומודטיביות נוספת היא Akkommodative CU1של חברת HumanOpticsמגרמניה .דווח במספר מקרים על עיוות הזרועות של עדשת CU1שגרם להטיה של החלק האופטי של ה.IOL- כמה מהעדשות הן בעלות שוליים עם מבנה עגלגל ולא Square-edgeולכן יש שכיחות גבוהה יותר של עכירות בקופסית האחורית ( ,)PCOדבר הגורם לפיברוזיס של הקופסית והפרעה לתנועתיות הדרושה לאקומודציה. קיימות עדשות אקומודטיביות נוספות בפיתוח בעולם וגם בישראל. עדשת Crystalensהיא עדשת הפרימיום השמישה ביותר בארצות הברית.4 עדשות מולטיפוקליות ,AcrySof IQ ReSTORעדשה של חברת - ALCONעדשה רפלקטיבית ודיפרקטיבית .החלק המרכזי הוא דפרקטיבי .פני השטח המרכזיים בנויים ממספר טבעות הגורמת לפיזור האור הנכנס לשני מוקדים ,רחוק וקרוב .הטבעת החיצונית היא רפלקטיבית ומשמשת לראייה טובה לרחוק. Tecnisו ,ReZoom-עדשות מולטיפוקליות של חברת Abbott( AMO - (Medical Opticsעדשת ReZoomבנויה מחמישה אזורים טבעתיים שונים כאשר כל טבעת מותאמת לעוצמת אור שונה ולאזור פוקוס שונה. בעדשת Tecnisמולטיפוקלית כל פני השטח הם דפרקטיביים ולכן אין תלות בין גודל האישון לבין איכות הראייה. כל העדשות הנ"ל עשויות מחומר אקרילי .העדשות המולטיפוקליות אינן מושלמות ולכל עדשה חסרונות משלה .בעדשות תוך-עיניות מולטיפוקליות פוחת הצורך של המטופל להרכיב משקפיים אך הדבר בא על חשבון חדות הראייה למרחק מסוים .אפילו עם משקפיים ,ייתכן שחדות הראייה תיפגע בתנאי תאורה חלשים יותר או בזמן ערפל .ייתכנו תופעות לוואי כמו הופעת הילה וסנוור מאורות בלילה יותר מאשר בעדשות תוך-עיניות מונופוקליות .במקרים מסוימים ,ייתכן שיהיה צורך לנתח ולהוציא IOLמולטיפוקלית עקב חוסר שביעות רצון של המטופל (שיעור של פחות מאחוז אחד בארצות הברית). עדשות טוריות לתיקון אסטיגמטיזם Crystalensעדשות טוריות לתיקון אסטיגמטיזם נחשבות גם הן לעדשות פרימיום .בשנת 1998אישר ה FDA-בארצות הברית את העדשה הטורית הראשונה.Staar Surgical Intraocular Lens , עדשת סטאר טורית מיוצרת בטווח מלא לראייה לרחוק ובשתי גירסאות :אחת המתקנת עד 2.00דיופטר של אסטיגמטיזם והשנייה מתקנת עד 3.50דיופטר של אסטיגמטיזם. Akkommodative CU1ה FDA-אישר בשנת 2005גם עדשה טורית AcrySof IQ Toric IOLשל חברת ,Alcon המתקנת אסטיגמטיזם של 1.50דיופטר עד 3.00 דיופטר .לעדשה זו יש גם גירסאות המסננות אור מזיק אולטרא-סגול או אור כחול. רוב המנתחים המטפלים באסטיגמטיזם בזמן ניתוח קטרקט נוטים לבצע קרטוטומי ( )Astigmatic keratotomyאו חתכים מרפים בלימבוס .לחלק מהאנשים ייתכן אסטיגמטיזם של העדשה הטבעית בנוסף לאסטיגמטיזם הקורנאלי הנגרם עקב אי רגולריות בצורת הקפסולה של העדשה הטבעית .אסטיגמטיזם זה ניתן לתיקון על ידי IOLטורית .הסיכון בעדשה טורית הוא ירידה בראייה עקב תזוזה סיבובית של ה IOL-המצריכה התערבות כירורגית לרפוזיציה של ה.IOL- לסיכום ,בארצות הברית ,עדשות הפרימיום מהוות 6.4אחוזים מסך העדשות שהושתלו בשנת .20094האחוז משתנה בצורה ניכרת בין מנתח למנתח .יש מנתחים המשתילים עדשות פרימיום ב 70-60-אחוז מהמטופלים שלהם ואחרים לא משתילים כלל עדשות פרימיום משום שהדבר מצריך להשקיע יותר זמן במרפאה למטופל ,מפחית את מספר המטופלים ומקשה על הטיפול באנשים עם ציפיות יתר .כמו כן ,לעדשות הפרימיום יש תופעות לוואי שאין לעדשות המונופוקליות ושאיתן יש להתמודד. ד"ר יחזקאל לוי ,מנהל מחלקת עיניים א' ,המרכז לרפואה יועצת ,בני ברק, שירותי בריאות כללית }רשימה ביבליוגרפית{ ReSTOR ReZoom Tecnis 1. Malyugin B, The 4th MICS Symposium: Real Cases and Future Trends, XXVII Congress of the ESCRS, Barcelona, Spain. EUROTIMES, Supplement Dec 2009 / Jan 2010. 2. Dick B. The 4th MICS Symposium: Real Cases and Future Trends, XXVII Congress of the ESCRS, Barcelona, Spain. EUROTIMES, Supplement Dec 2009 / Jan 2010. 3. Claoue Charles, Blue-blocking lenses in spotlight over possible links between blue light and AMD.ESCRS EUROTIMES, Vol 14 Issue 12 Dec 2009 / Vol 15 Issue 1 Jan 2010 & 4. Stephen G. Slade, Erik L. Mertens.The State of Premium IOL Market. Cataract Refractive Surgery Today.Jan 2010 page 1-4. 25 דיסטרופיה של שרירי העין והלוע התפתחויות באבחון ובטיפול בOPMD- סרג'יו בלומן ,יצחק ברוורמן ד יסטרופיה של שרירי העין והלועOculopharyngeal - OPMD , ,Muscular Dystrophyהיא מחלה נדירה יחסית באוכלוסיה הכללית.5-1 למעלה מ 20-שנה חלפו מאז התגלה כי המחלה שכיחה מאוד בארץ אצל היהודים ממוצא בוכרי שעלו מאוזבקיסטן .6בסקירה זו נתייחס להתפתחויות בהבנת מחלה זו ,אבחונה וטיפולה בארץ ובעולם. ב 1915-תיאר טיילור מחלה שאותה כינה בשם progressive vagus- glossopharyngeal paralysisבמשפחה קנדית צרפתית .במאמר זה מודגשים הסימנים הקליניים העיקריים ,העובדה שצניחת העפעפיים בולטת יותר מאשר ההפרעה בתנועות העיניים והמוצא האתני של החולים .נאמן לאופנת התקופה, טיילור חשב שהמחלה נוירופטית .עברו 47שנה עד שVictor, Hayes- ו Adams-במאמר מפורסם מ 1962-ב,New England Journal of Medicine- הוכיחו שמדובר במיופטיה שהיא אוטוסומלית דומיננטית וכינו אותה .OPMD החל משנות ה 60-של המאה הקודמת ,עיקר המחקר הקליני והגנטי של המחלה התקיים בקוויבק בקנדה על ידי הצוותים של Barbeau, Bouchard, Brais ו ,Rouleau-שתיארו את תופעת המייסד ( ,(founder effectכלומר ,שלוש אחיות שהיגרו מצרפת לקנדה במאה ה 17-המהוות את האמהות הקדמוניות של כל החולים הצרפתים-קנדים.4,2,1 ב 1995-מצאה קבוצת הגנטיקאים ממונטריאול ,בראשותו של ,Rouleauאת מיקום הגן הגורם ל OPMD-בכרומוזום 14 q11 וב 1998-את המוטציה עצמה :הגדלת מספר החזרות של הטרינוקליאוטיד ) )GCGהמצוי באקסון הראשון של הגן PABPN1מ 10-ל 17-12-חזרות.4,1 כתוצאה מכך גדל הפוליפפטיד המקודד (פוליאלנין) והופך לבלתי מסיס ורעיל לתאי השריר .מאוחר יותר התברר שחומצת הגרעין האחרונה לא תמיד גואנין אך דבר זה לא משנה את חומצת האמינו המקודדת שבכל המקרים היא אלנין. לכן ,היום מדברים על הגדלת הטרינוקליוטיד GCNכאשר ה N-מסמל חומצות גרעין שונות.4 במקביל ,ב Tome, 1980-ו Fardeau-מפריז תיארו במיקרוסקופ האלקטרוני את גופיפי ההסגר התוך גרעיניים הפתוגנומוניים למחלה ,ומאוחר יותר את עובדת היותם בנויים משרשראות של פוליאלנין.9-7 ב 1990-דיווחנו על שכיחות גבוהה למדי של OPMDאצל יהודים בוכרים 26 ( )1:700ובהמשך על המוטציה האחראית למחלה בקרבם 13GCGועל קיומו של מייסד ( )founder effectמשותף באוכלוסיה זו .10,6ב 1999-תיארנו יחד עם החברים הקנדים את ההומוזיגוטים הראשונים עם המחלה.11 שכיחות ומאפיינים קליניים OPMDנדירה באוכלוסיה הכללית אך שכיחה באוכלוסיות מיוחדות :צרפתים- קנדים בצפון אמריקה ( ,)1:1000יהודים ממוצא בוכרי ( ,)1:700אמריקאים 5-2 היספאנים בניו מקסיקו ,קולורדו ובאריזונה ,וגם באורוגוואי באזור מונטווידאו (טבלה מס' .)1 הרוב המכריע של חולי OPMDהם הטרוזיגוטים .ידוע על עשרה הומוזיגוטים, מתוכם שישה יהודים בוכרים .12אצל ההטרוזיגוטים המחלה מתחילה לאחר גיל 45עם צניחת עפעפיים (בדרך כלל סימטרית) ודיספגיה ,יותר למוצקים .הצניחה מטרידה מאוד ומונעת נהיגה כאשר העפעף העליון מכסה את האישון .4-1סיונות קומפנסציה כוללות קימוט מתמיד של המצח ויישור יתר של הצוואר (תנוחת המתבונן בכוכבים )Astronomer's position -וכתוצאה מכך נגרמים כאבי צוואר .לפעמים החולה שולל הפרעות בליעה ,אך בתשובה לשאלה מכוונת מאשר שהוא תמיד האחרון לסיים את הארוחה המשפחתית.13,2 פורמלית ,דיספגיה מוגדרת לפי מבחן "זמן הבליעה" :החולה זקוק ליותר משבע שניות לבלוע 80מ"ל של מי קרח .2עם התקדמות המחלה ,הדיספגיה מחמירה, מערבת גם נוזלים ועלולה לגרום לדלקות ריאה חוזרות ,לירידה במשקל עד קחקסיה ולעתים רחוקות למצבי חנק .14,13מאוחר יותר מופיעים :דיספוניה, חולשה פרוקסימלית ,בעיקר בגפיים התחתונות וחולשה ,בדרך כלל קלה ,של שרירי הפנים או של הלשון.5,3,2 בניגוד לפטוזיס הניכר ,ההגבלה בתנועות גלגלי העיניים אצל החולים הבוכרים היא נדירה ומופיעה ,אם בכלל ,מאוחר במהלך המחלה .12,2אצל הצרפתים הקנדים ואצל בעלי המוטציות הגדולות יותר (מקבוצת ,(GCN 17-14 האופתלמופרזיס מוקדם ובולט יותר .5,2קרוב לוודאי שגם חולשת הפנים והלשון משמעותית יותר באוכלוסיות אלו .אין הפרעות בקצב הלב ,קרדיומיופטיה או הפרעות קוגניטיביות אצל ההטרוזיגוטים עם OPMDותוחלת החיים נחשבת לשמורה.5,4,2 לפי נסיוננו ,אצל ההומוזיגוטים OPMD ,מתחילה לפני גיל 45והיא מחלה קשה :היא עלולה לקצר משמעותית את החיים ,קיימת הפרעה מוקדמת ניכרת בתנועתיות העיניים ,חולשה של הפנים וגם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית עם הפרעות קוגניטיביות ואפקטיביות .12,11מתוך שישה הומוזיגוטים ממוצא בוכרי ,במעקבנו ,חמישה נזקקו לטיפול פסיכיאטרי. טבלה .1 בדיקות עזר אצל רוב החולים ,ערכי ה CPK-בדם תקינים או מעט מוגברים ,לא יותר מ 1,000-יחידות .בעבר חשבו שהיפרגמאגלובולינמיה פוליקלונאלית מאפיינת את המחלה ,אך הממצא איננו שכיח ומופיע בעקבות זיהומים חוזרים .ה EMG-תקין או מיופטי בשרירים המעורבים ,אך לעתים קרובות קיים בשרירי העפעפיים והפנים דגם "מיופאתי" גם אצל בריאים שעלול להוביל לתוצאות ,false positiveבעיקר אצל בודק לא מנוסה עם שרירים אלה. ביופסיה של שריר מגלה בבדיקה עם מיקרוסקופ אופטי מיופאתיה וסקולרית ובעזרת מיקרוסקופ אלקטרוני גופיפי הסגר תוך גרעיניים פתוגנומונים ,או כפי שמעריציו של פרננדו טומא (אחד מהם המחבר ס"ב) מציעים לכנותםTome , .bodiesניתן לזהות גופיפים אלה בארבעה עד חמישה אחוזים מהגרעינים אצל הטרוזיגוטים ובשבעה עד עשרה אחוזים מהגרעינים אצל ההומוזיגוטים.15,11,7 בעידן של האבחנה הגנטית המולקולרית ,כל הבדיקות הנ"ל על פי רוב מיותרות. טבלה .2 גנטיקה ופתוגנזה OPMDנגרם על ידי הארכת מספר החזרות של הטרינוקליוטיד הגן של הראשון באקסון המצוי GCG PABPN1 ( .1)Polyadenylate Binding Protein Nuclear 1המוטציה השכיחה ביותר בעולם היא ( 13)GCNהמופיעה ב 40-אחוז מהחולים ,לרבות הצרפתים הקנדים והיהודים הבוכרים .10,4,2בשתי אוכלוסיות אלו נמצאו גם הומוזיגוטים .12,11אצל הטרוזיגוטים ,החדירות ( (penetranceשל המחלה עולה עם הגיל ומגיעה ל100- אחוז מעבר לגיל .70 בניגוד למרבית המחלות הנגרמות על ידי הגדלת מספר החזרות של טרינוקליאוטידים (טבלה מס' ,)2הגדלות ה GCN-יציבות בזמן מיוזה ולכן אין לצפות לתופעת האנטיסיפציה :אצל החולים הבוכרים במעקבנו ,לאורך דורות רבים המוטציה נותרה .6,3)GCG(13ברוב האוכלוסיות שבהן ה OPMD-שכיח, המחקר הגנטי הצליח להוכיח "גורם מייסד" .כלומר ,החולים הם צאצאים של אב קדמון משותף ,או במילים אחרות ,הם קרובי משפחה רחוקים.5,4,2 אצל היהודים הבוכרים ,המוטציה נוצרה לפני כ 800-שנה בסמוך לתחילת התיישבותם במרכז אסיה.10 GCGמקודד את חומצת האמינו אלנין .ההארכה של הפוליפפטיד פולי-אלנין אל מעבר לעשר חומצות אמינו ,הופכת אותו לבלתי מסיס והשרשראות של פוליאלנין מצטברות בתוך גרעיני תאי השריר OPMD .9,8היא איפוא הראשונה בקבוצה חדשה של מחלות גנטיות ,הפוליאלנינופטיות .עם זאת ,עדיין לא ברורה סיבת הפגיעה הקשה במיוחד בשרירי העפעפיים והלוע. קיים קשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ (טבלה מס' .)3המחלה קשה יותר אצל :א. בעלי המספר הגדול יותר של חזרות ,כלומר .(GCN(17-15ב .הטרוזיגוטים מורכבים בעלי הגנוטיפ .)GCN(17-12 )GCG(11 .ג .ההומוזיגוטים :הם ללא ספק החולים הקשים ביותר.12,11 טבלה .3 אבחנה האבחנה הקלינית מבוססת על צניחת העפעפיים ודיספגיה שמתחילים בדרך כלל אחרי גיל .45אנמנזה משפחתית מתאימה לתורשה דומיננטית .הצניחה מוגדרת 27 כהפרדה ורטיקלית של פחות מ 8-מ"מ במנוחה בין העפעף העליון לתחתון. הדיספגיה מוגדרת על ידי מבחן שתיית מי קרח :צורך ביותר משבע שניות כדי לבלוע 80מ"ל מי קרח .לעתים קרובות החולה הוא האחרון במשפחתו לסיים ארוחה ונוהג להימנע מאוכל יבש מדי. היום ניתן לאבחן בקלות OPMDעל ידי בדיקת דנ"א .בדרך כלל אין צורך ב EMG-או בביופסיה של שריר ,למעט במקרים של "קליניקה משכנעת" עם מספר תקין 10של חזרות GCGבשני האללים של .PABPN1 OPMDהיא מחלה "תת מאובחנת"" ,מפוספסת" לעתים קרובות ובמידה מסוימת יתומה .בנוירולוגיה מצבה דומה מבחינה זו ל myotonic dystrophy-או ל .neuralgic amyotrophy-לעתים קרובות החולה מגיע לרופא עיניים שמטפל בצניחת העפעפיים ,אך אינו שואל את עצמו מהי סיבתה ,לגסטרואנטרולוג או לרופא אף-אוזן-גרון עקב דיספגיה או דיספוניה ,או אפילו לנוירולוג שמאבחן "מיאסתניה גרביס סרונגטיבית"(!) למרות האנמנזה המשפחתית והעדר פלוקטואציות קליניות .האמת המרה היא ,שגם בישראל ,לא מעט חולי OPMD מקבלים טיפול במסטינון או ,גרוע יותר ,טיפולים אימונומודולטורים באבחנה שגויה של מיאסתניה. לעתים רחוקות יותר קיימת אבחנה מבדלת עם דיסטרופיה מיוטונית או מיופאתיה מיטוכונדריאלית ,אך העדר מיוטוניה ,חולשה דיסטלית ,קטרקטות, קרדיומיופתיה ,הפרעות קצב או הולכה ,ביטויים אנדוקריניים או בביופסיה של שריר ,העדר ,Ragged red fibersמאפשרים לשלול אבחנות אלו .פטוזיס של הזיקנה או אידיופאתית באות בחשבון באבחנה מבדלת וייתכן שכמה מהמצבים הללו מהווים צורות קלות של .OPMD טיפול החולים הקשים (במיוחד אצל ההומוזיגוטים) בשלבים המתקדמים של המחלה, הבליעה בלתי אפשרית ואין מנוס מהזנה דרך גסטרוסטומיה .בהתמודדות עם המחלה והיבטיה המשפחתיים והחברתיים ניתן להיעזר בפסיכולוג או בעובדת סוציאלית. ייעוץ גנטי ה PABPN-1-הוא הגן היחידי הגורם ל .OPMD-בדיקת דנ"א מאפשרת גילוי מספר החזרות של GCNבאקסון הראשון של הגן ומהווה את הבסיס לאבחון המחלה וכן לזהות את ההומוזיגוטים למוטציה הדומיננטית וגם נשאים פרהסימפטומטים .10,4,2,1קרוב לוודאי שב OPMD-מוטציות חדשות נדירות למדי .לכן ,לפחות אחד ההורים של חולה אמור להיות חולה אף הוא .כמו כן 50 ,אחוז מצאצאיו יפתחו את המחלה והיתר יהיו בריאים .במשפחות עם הומוזיגוטים ,שני ההורים וכל ילדיו של החולה יפתחו את המחלה .במקרה של נישואים בין חולים 25 ,אחוז מהצאצאים יהיו הומוזיגוטים 50 ,אחוז יהיו הטרוזיגוטים ו 25-אחוז בריאים. לא מומלץ בדרך כלל לבצע בדיקה גנטית אצל ילדים בסיכון ,עקב ההשפעות הפסיכולוגיות והחברתיות של הבדיקה ועל מנת לשמור על זכותם להחליט באופן אוטונומי האם הם מעוניינים לדעת או לא .בדיקה טרום לידתית אפשרית מבחינה טכנית ,אך מבוקשת לעתים רחוקות בהתחשב בעובדות הבאות :המחלה מתחילה בגיל מבוגר ,לא פוגעת בתפקוד הקוגניטיבי ואצל ההטרוזיגוטים ,לא מקצרת את החיים .לעומת זאת ,לדעתנו יש מקום לאבחון טרום לידתי במצבים שבהם עלול להיוולד ילד הומוזיגוט עם מחלה הרבה יותר קשה. העתיד כמו במחלות תורשתיות אחרות ,הטיפול איננו הצד החזק שלנו .נכון להיום ,לא ניתן לרפא את המחלה או להאט את התהליך הביולוגי הבסיסי .ניתן לשפר את פתיחת העפעפיים על ידי ניתוח בלפרופלסטיה ( )Blepharoplastyבטכניקות שונות או בשיטה המסורתית אצל בעלי הניסיון על ידי "משקפיים עם קביים" ( .)Glasses with propsהפרעה בבליעה היא בעלת ההשפעה הכבדה ביותר על איכות החיים .13בהתחלה ניתן להיעזר בדיאטטיקנים (מזון דייסתי ,הימנעות מאוכל חריף וכו') ,אך מאוחר יותר המצב עלול לחייב הרחבה של דרכי העיכול העליונות על ידי אמצעים מכאניים ,רעלן בוטוליניום או על ידי ניתוח מיוטומיה קריקופרינגיאלית ( ,(Cricopharyngeal myotomyאו בשם אחר, .14,13Upper esophageal sphincter myotomyניתן לבצע ניתוח זה גם בישראל, על ידי הצוות של מחלקת אף-אוזן-גרון של בית החולים הלל יפה בחדרה, שצבר ניסיון בשטח .במרכז הרפואי הלל יפה קיים שירות ארצי לדיסטרופיה של שרירי העין והלוע והפרעות בליעה. הניתוח משפר את הבליעה למשך מספר שנים ומתאים לחולים עם דיספגיה ניכרת ,אך ללא דיספוניה קשה וללא אי ספיקה של מיצר הוושט התחתון .14אצל ד"ר סרג'יו בלומן ,מנהל השירות הארצי לדיסטרופיה של שרירי העין והלוע והפרעות בליעה ,המרכז הרפואי הלל יפה ,חדרה ,פניות לד"ר בלומן בנושא ,OPMDטל'052-2645938 : ד"ר יצחק ברוורמן ,מנהל יחידת אף-אוזן-גרון ,המרכז הרפואי הלל יפה ,חדרה }רשימה ביבליוגרפית{ 1554. 10. Blumen SC, Korczyn AD, Lavoie H, et al. Oculopharyngeal MD among Bukhara Jews is due to a founder (GCG)9 mutation in the PABP2 gene. Neurology 2000:55:1267-1270. 11. Blumen SC, Brais B, Korczyn AD, et al. Homozygotes for oculopharyngeal muscular dystrophy have a severe form of the disease. Ann Neurol 1999;46:115-118. 12. Blumen SC, Bouchard J-P, Brais B et al. Cognitive impairment and reduced life span of oculopharyngeal muscular dystrophy homozygotes. Neurology 2009;73;596-601. 13. Gervais M, Dorion D. Quality of life following surgical treatment of oculopharyngeal syndrome. J Otolaryngol 2003;32(1):1-5. 14. Coffier L, Perie S, Laforet P, Eymard B, Lacau St Guily J. Long-term results of cryco& pharyngeal myotomy in oculopharyngeal muscular dystrophy. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;135:218-222. 15. Blumen SC, Sadeh M, Korczyn AD et al. Intranuclear inclusions in oculopharyngeal muscular dystrophy among Bukhara Jews. Neurology 1996;46:1324-1328. 16. Dion P, Shanmugam V, Caspar C et al. Transgenic expression of an expanded repeat PABPN1 leads to weakness and coordination defects in mice. Neurobiology of Disease 2005;18(3):528-536. 1. Brais B, Bouchard J-P, Xie Y-G, et al. Short GCC expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy. Nat Genet 1998;18:164-167. 2. Brais B, Rouleau GA, Bouchard J-P, Fardeau M, Tome FMS. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Semin Neurol 1999;19:59-66. 3. Blumen SC, Nisipeanu P, Sadeh M, et al. Clinical features of oculopharyngeal muscular dystrophy among Bukhara Jews. Neuromuscul Disord 1993;3:575-577. ;4. Brais B, Rouleau GA. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Gene Reviews 2006 www.genetet.org 5. Becher MW, Morrison L, Davis LE, et al. Oculopharyngeal muscular dystrophyt in Hispanic New Mexicans. JAMA 2001;286:2437-40. 6. Blumen, SC, Nisipeanu P, Sadeh M, et al. Epidemiology and inheritance of oculopharyngeal muscular dystrophy in Israel. Neuromuscul Disord 1997;7:S38-S40. 7. Tome FMS, Fardeau M. Nuclear inclusions in oculopharyngeal muscular dystrophy. Acta Neuropath 1980; 49:85-87. 8. Calado A, Tome FM, Brais B et al. Nuclear inclusions in oculopharyngeal muscular )dystrophy consist of poly(A) binding protein 2 aggregates which sequester poly(A RNA. Hum Mol Genet 2000;9:2321-2328. 9. Uyama E, Tsukahara T, Goto K et al. Nuclear accumulation of expanded PABP2 gene product in oculopharyngeal muscular dystrophy. Muscle Nerve 2000;23:1549- 28 זה מספר שנים מתבצע בפריז ,בראשותו של פרופ' ז'אן לקאו סט .גילי ,ניסוי של השתלת מיובלסטים אוטולוגים בשרירי הלוע תוך כדי ביצוע מיוטומיה קריקופארינגיאלית .טרם התקבלו תוצאות לגבי יעילותו בהקלת דיספגיה. במודלים של OPMDניתן היה להקטין את הרעילות התוך תאית על ידי הגברת הביטוי של חלבונים מסוג heat shockעל ידי נוגדנים anti-PABPN1וחומרים כגון איבופרופן ואינדומטצין .קיים מודל טרנסגני של 16OPMDוהחוקרים הצליחו למנוע יצירת גופיפי הסגר ומותם של תאים בעזרת חומרים המונעים אגרגציה של חלבונים כמו דוקסיציקלין וטרלוז .הניסויים בבני אדם יהיו השלב הבא. ניקוי ארובות שברים ,גידולים ומחלות בארובת העין והטיפול בהם ד"ר יגאל ליבוביץ' א רובת העין ,החלל שבו נמצא גלגל העין ,מוקפת ברקמת עצם המורכבת משבע עצמות הגולגולת ומשמשת מגן לרקמות העין העדינות ,לשרירים המניעים את גלגל העין ולכלי דם והעצבים המגיעים אליה .סמוך לארובת העין נמצאים חללי אוויר שונים (סינוסים) וכן רקמת המוח .משום כך מצד אחד, מחלות הפוגעות בסינוסים או ברקמת המוח עלולות לגרום לתסמינים בעיניים או בארובת העין ומצד שני ,מחלות ותהליכים שונים בארובת העין עלולים להשפיע על הסינוסים או על רקמת המוח. ארובת העין עלולה להיפגע מתהליכים שונים ,כגון :תהליכים דלקתיים וזיהומיים שונים כמו מחלת התריס הפוגעת בארובת העין ,זיהומים חיידקיים ופטרייתיים, חבלות הגורמות לשברים בעצמות ,חדירת גופים זרים וכן גידולים סרטניים שונים ,שחלקם אף יכול להיות מסכן חיים .מחלות בארובת העין מטופלות על ידי האוקולופלסטיקאי ,רופא עיניים מומחה שעבר תת התמחות בטיפול בסוגים שונים של מחלות אלו וטראומה בארובת העין. מחלת בלוטת התריס בארובת העין דוגמה למחלה שמערבת את ארובת העין היא מחלת בלוטת התריס .התסמינים בעיניים מופיעים אצל חולים שלגביהם מדווח על הפרעה בתפקוד בלוטת התריס ,בהווה או בעבר .בדרך כלל ,המחלה מופיעה במקרים של יתר פעילות של הבלוטה (היפרתירויאדיזם) אולם יש גם אחוז קטן של חולים שמפתחים מחלה בארובת העין גם במצבים של תת פעילות הבלוטה ,או אפילו מבלי שתועדה הפרעה כלשהי בתפקוד הבלוטה בעבר .הסיבה לקשר בין הפרעה בתפקוד הבלוטה (אם זה פעילות יתר או תת פעילות של הבלוטה) להופעת מחלת העיניים איננה ברורה. מחלת העיניים המתפתחת היא מחלה "אוטואימונית" ,כלומר נגרמת ממצב שבו הגוף עצמו תוקף את רקמות ארובת העין על ידי נוגדנים שונים וסוג מסוים של תאים לבנים (לימפוציטים) הפוגעים ברקמות מסביב לעין ,בעפעפיים ,בשרירי גלגל העין ובשומן הארובתי .כמו מחלות אוטואימוניות אחרות ,המחלה שכיחה יותר בנשים מאשר בגברים ופוגעת באנשים צעירים יחסית (גיל .)50-30 גורמי סיכון נוספים :עישון ,סוכרת ומחלות אחרות שבהן הגוף תוקף את עצמו, כגון מייסטניה גראביס. תסמיני המחלה (תמונה מס' - )2 ,1התלונה הטיפוסית היא על כאבי עיניים, אודם ודמעת ,בעיקר בעת חשיפה לשמש או לרוח .הרקמות שמסביב לגלגל העין הן בצקתיות ומודלקות והעיניים נראות בולטות כלפי חוץ מתוך ארובת העין (מבט בוהה) .בחלק מהמקרים העיניים מתקשות לנוע לכיוונים שונים והחולים מתלוננים על הפרעות שונות בראייה ועל כך שהם רואים כפול. תמונה .1מראה אופייני של חולה במחלת גרייבס עם בלט עיניים ניכר ורטרקציה משמעותית של עפעפיים עליונים ותחתונים 30 תמונה .2חולה במחלת גרייבס עם בלט עיניים ,נפיחות ובצקת בעפעפיים, רטרקציה של העפעפיים וגירוי של הלחמיות במקרים קשים יותר אף קיימת סכנה לעיוורון בשל לחץ על עצב הראייה שנוצר בגלל הבצקת והדלקת של רקמת הארובה .במקרים אלה נדרשת התערבות רפואית מהירה על מנת לשחרר את הלחץ מעצב הראייה .תופעה נוספת העלולה לפגוע בראייה היא התייבשות של קרנית העין בעקבות בלט העין הניכר והקושי בסגירת העפעפיים ולכן יש לעתים קרובות לטפל בטיפות של תחליפי דמעות ובמשחות סיכוך. מהלך המחלה -המחלה פעילה בממוצע עד שנה וחצי ולאורך תקופה זו מופיעים הסימנים הדלקתיים המשמעותיים .לאחר מכן ,המחלה הפעילה נסוגה בהדרגה .לצערנו ,גם לאחר שהמחלה "נרגעת" נותרים סימנים משמעותיים מאוד כמו בלט של העיניים ,קושי בהזזת העיניים ,פזילה ומנח גבוה מאוד של העפעפיים. טיפול -הטיפול במחלה הוא מורכב וממושך ומשלב צוות רב תחומי :רופא עיניים המתמחה בטיפול במחלות ארובת העין (אוקולופלסטיקאי) ,נוירואופטלמולוג ואנדוקרינולוג .לאנדוקרינולוג תפקיד חשוב ביותר כיוון שלעתים די באיזון של הורמוני בלוטת התריס על מנת להביא לשיפור משמעותי במצב מחלת העיניים. רופאי העיניים מצידם עוקבים אחרי תפקוד העין ועצב הראייה וגם מחליטים על הצורך בהתערבות ניתוחית דחופה. טיפול תרופתי -בשלבים המוקדמים של מחלת העיניים ,הטיפול מבוסס בעיקר על טיפול קבוע בטיפות של תחליפי דמעות ביום ומשחות בלילה. קומפרסים קרים ושינה עם ראש מורם יכולים לשפר אף הם את הסימפטומים ולהוריד את הנפיחות .לעתים ,ניתן לנסות מכשירי אדים בחדר על מנת למנוע את התייבשות העיניים .את כפל הראייה ניתן לשפר זמנית על ידי כיסוי של עין אחת או שימוש בפריזמות מיוחדות המודבקות למשקפי ראייה. סטרואידים או תרופות אחרות ,לדיכוי המערכת החיסונית ,יכולים להיות יעילים מאוד בטיפול בדלקת ובנפיחות סביב העיניים .מתן הסטרואידים יכול להיות בכדורים ,דרך הווריד או בזריקה לארובת העין .בכל מקרה ,קיים סיכון לתופעות לוואי בכל אחת מצורות המתן ואלו בדרך כלל מוצגות לחולים לפני הטיפול. הקרנות יכולות אף הן להיות יעילות בטיפול במחלת העיניים ,אולם גם כאן יש סיכון לתופעות לוואי שונות. לצד הטיפול התרופתי ,המטופל מתבקש להפסיק לעשן ,זאת משום שהוכח שקיים קשר בין עישון לבין החמרה במחלת העיניים. טיפול כירורגי -הטיפול הכירורגי בארובה מבוצע בדרך כלל לאחר שהמחלה הדלקתית נרגעת .עם השיפור באמצעים התרופתיים שיש ברשותנו ,כמעט לא נדרשת התערבות ניתוחית דחופה במחלה בשלביה החריפים .התערבות דחופה תתבצע במקרים חריפים של חשש לנזק בלתי הפיך לעצב הראייה או התייבשות בלתי הפיכה של העין .ניתוחי השיקום של ארובת העין בחולים במחלת בלוטת התריס המערבת את הארובה הם ניתוחים מתקדמים מאוד ,עם אחוזי הצלחה גבוהים .בספרות מדווח על מעט תופעות לוואי .המטרה היא להחזיר את העפעפיים וארובת העין לתפקוד תקין ,לשפר את איכות חייו של המטופל וכמובן ,לשפר את המראה הקוסמטי החיצוני. כאמור ,הטיפול הכירורגי נעשה לאחר שהמחלה החריפה דעכה ובשלב הראשון הטיפול הכירורגי השיקומי מנסה להחזיר את העין הבולטת למקומה המקורי על ידי "פינוי מקום" בארובת העין (ניתוח דהקומפרסיה) .הניתוח מבוצע על ידי הסרה או על ידי שבירה פנימית של חלק מעצמות ארובת העין והסרה של שומן עודף .הניתוח מתבצע בדרך כלל בהרדמה כללית ובאשפוז ודורש מספר ימים של החלמה בבית החולים ובבית. חלק גדול מהניתוחים מבוצע דרך חתכים קטנים בעור שלא משאירים צלקות הנראות לעין והתוצאות התפקודיות הן מצוינות .לעתים נדרשים מספר ניתוחים על מנת להשיג את המטרה הסופית של החזרת העיניים הבולטות למקומן. שלב נוסף בניתוחי השיקום הוא תיקון מנח העפעפיים על ידי הורדה מטה של עפעפיים המשוכים מאוד כלפי מעלה ,העלאה של עפעפיים תחתונים המשוכים מטה ,או הסרה של עור ושומן עודפים (בדומה לניתוחים קוסמטיים להרמת עפעפיים) .גם אלה הם ניתוחים שמבוצעים דרך חתכים קטנים וסמויים ,לא משאירים צלקות נראות והתוצאות המתקבלות הן מצוינות. במצבים של פזילה וכפל ראייה ניתן לבצע ניתוחי פזילה מיוחדים על השרירים המניעים את גלגל העין .גם ניתוחים אלה מביאים לשיפור ניכר במראה ובתפקוד החולים. שברים בארובת העין מעבר למחלות שמערבות את ארובת העין ,האזור חשוף לפגיעות ולחבלות בפנים כתוצאה מתאונות דרכים ,נפילות ,קטטות או פגיעות ספורט .בחלק מפגיעות אלו ,ובעיקר בחבלות הקהות ,יכולות להיפגע עצמות הגולגולת ובהן גם אלו הבונות את ארובת העין .השבר השכיח ביותר בארובת העין מערב את רצפת הארובה (הקיר התחתון) ונקרא .Blowout fractureבחלק מהמקרים השבר מאפשר צניחה של חלק מרקמת ארובת העין לתוך הסינוס שמתחת לארובה (הסינוס המקסילרי) וניתן לזהות זאת בצילום .CTהתסמינים הראשונים כוללים נפיחות ניכרת בעפעפיים ובאזור שמסביב לעיניים ,לעתים גם שטפי דם תת עוריים ואף חתכים בעור .כאשר חלק מרקמות ארובת העין נכלא בשבר שנפער ,עלולים החולים להתלונן על כאבים משמעתיים ועל כפל ראייה ,קושי בהזזת העין ובמקרים קיצוניים יותר אף על ירידה בראייה. תמונה .3צילום קורונלי של CTשמראה שבר ברצפת ארובת עין שמאל תמונה .4צילום קורונלי של CTשמראה שבר בתקרת ארובת עין שמאל במקרים של של שברים גדולים עם חשש לנזק לאחד מהשרירים המניעים את גלגל העין ,יש לעתים צורך באשפוז החולה ובהתערבות כירורגית מוקדמת. גם אם אין חשש לנזק ישיר לרקמות ארובת העין ,יש לתקן את השבר בניתוח על מנת למנוע שקיעה אחורה או מטה של גלגל העין ,כתוצאה מהשבר הגדול. בשנים האחרונות התפתחו שיטות מתקדמות לתיקון השברים בארובת העין וכיום ניתן לבצע ניתוח דרך חתכים קטנים וסמויים שאינם מותירים צלקות נראות .ניתן לבצע את הניתוח דרך צידו הפנימי של העפעף על ידי חשיפת אזור השבר ותיקונו בעזרת שתלים סינתטיים מיוחדים ,או בעזרת עצם הנלקחת מאזור אחר בגופו של המטופל .לעתים ,כאשר מדובר בשברים נרחבים יותר המערבים חלקים אחרים של עצמות הגולגולת ,נדרש תיקון מורכב יותר ושיתוף פעולה עם מנתחים מתחום הפה ולסת ,אף-אוזן-גרון וכירורגיה פלסטית. גידולים בארובת העין גידולים שונים עלולים לפגוע בארובת העין ,חלקם שפיר ואחרים גידולים ממאירים מסכני חיים .הגידולים עלולים להופיע בכל גיל ,גם בילדים ,והטיפול בהם צריך להיות מהיר ומדויק .הערכה של חולה עם גידול בארובה כוללת בדיקה גופנית יסודית ,שימוש באמצעי הדמיה כגון MRIו CT-ובדיקות דם מיוחדות .לעתים יש צורך לבצע ביופסיה של הגידול על מנת לעמוד על טיבו. הביופסיה נעשית בדרך כלל בהרדמה כללית ,דרך חתך מיוחד הסמוך לאזור שבו ממוקם הגידול בארובה. גם כאשר הגידול הוא שפיר ,חשוב להוציאו כיוון שהוא עלול לגרום ללחץ על גלגל העין או על רקמות חיוניות בארובת העין .גידולים ממאירים בארובת העין הם נדירים יותר ,אך הטיפול בהם חייב להיות מהיר מאוד בשל הסכנה להתפשטות לאיברים סמוכים ,למוח או לאיברים מרוחקים יותר .חשוב לבצע ביופסיה כיוון שכמה מהגידולים לא ניתן לכרות בשלמותם והטיפול העיקרי בהם מבוסס על שילוב של הקרנות או כימותרפיה. ד"ר יגאל ליבוביץ ,מנהל השירות למחלות וניתוחי ארובת העין ,המרכז הרפואי תל אביב 31 32 חידושים באבחנות ובטיפולים לרטיניטיס פיגמנטוזה האם ניתן לבודד את הגורם לרטיניטיס פיגמנטוזה ,ואם כן ,האם ניתן לטפל בו? עם ההתפתחויות האחרונות בגנטיקה מולקולארית ובהנדסה גנטית עולים מחקרים חדשים החושפים עוד ועוד גורמים גנטיים למחלה ומהווים קרקע פורייה לפיתוח טיפול למחלה ד"ר עילית בור ,ד"ר הדס קליש ר טיניטיס פיגמנטוזה ( )RPהיא למעשה משפחה של מחלות אשר כולן גורמות למחלת רשתית פרוגרסיבית ומובילות לעיוורון בלתי הפיך. משפחת מחלות זו היוותה מטרה להרבה מחקר ומאמרים בנושא ,פורסמו מאות דיווחים קליניים ומעבדתיים בכל העולם ,ובכולם מנסים לענות על השאלה האם ניתן לבודד את הגורם ל ,RP-ואם כן ,האם ניתן לטפל בו? עם ההתפתחויות האחרונות בגנטיקה מולקולארית ובהנדסה גנטית עולים מחקרים חדשים ,החושפים עוד ועוד גורמים גנטיים למחלה ומהווים קרקע פורייה לפיתוח טיפול למחלה .1ברצוננו להביא במאמר זה את החדש שנתגלה עד כה בנושא .RP המונח רטיניטיס פיגמנטוזה הוטבע לראשונה על ידי ד"ר דונדרס בשנת .1857 זהו המינוח הפנוטיפי למספר דיסטרופיות תורשתיות ,פרוגרסיביות ,של הפוטורצפטורים ושל שכבת ה RPE-מתחתיה ברשתית .2האובדן הראשוני הוא של תאי ה rod-ולאחר מכן גם של תאי ה.cones- החולה חווה בתחילה ירידה בראייה בלילה ולאחר מכן הצטמצמות של שדה הראייה ההיקפי עד לראיית צינור .אובדן של שדה הראייה המרכזי עלול לחול בשלבים הסופיים של המחלה .לרוב החולה איננו מודע לתחילתה של המחלה ומגיע לרופא העיניים בשלב מאוחר .גיל מוקדם יותר של הופעת התסמינים הוכח כגורם סיכון למחלה קשה יותר בהמשך.3 האובדן של שדה הראייה המרכזי בשלבים המאוחרים מיוחס לנגעים במקולה (מרכז הראייה ברשתית) .נגעים אלה הם לרוב ניווניים (אטרופיים) ולרוב קיימים כבר מוקדם במהלך המחלה .4בחלק מהמקרים הפגיעה האטרופית במרכז הרשתית היא משנית להצטלקות של בצקת מקולארית ציסטואידית שעלולה להתרחש בשלבים מוקדמים של מחלת ה.RP- ממצאים בRP- מראה הקרקעית ב RP-הוא אופייני למחלה .בשלבים הראשונים ,למרות ירידה תפקודית של הפוטורצפטורים ,מראה קרקעית העין עשוי בתחילת המחלה להיות תקין לחלוטין .המונח Retinitis Pigmentosa Sine Pigmentoהוטבע בדיוק עבור מצב זה .בהמשך ,מופיעים השינויים הראשונים ,והם כוללים היצרויות של כלי הדם העורקיים ,פיגמנטציה עדינה דמוית אבק ברשתית ואובדן פיגמנט משכבת ה .RPE-ככל שמתקדמת הירידה בתפקוד הפוטורצפטורים ,יש עלייה בכמות פיגמנט המלנין שמשתחרר מתאי ה RPE-המתנוונים .פיגמנט כהה זה מתחיל להיראות בהיקף הרשתית בצורה אופיינית שמכונה חודי עצם, .Bone-spiculesעם הזמן ,כלי הדם ברשתית ועצב הראייה מתנוונים גם הם ונראים חיוורים ודמויי שעווה .הגורם לשינויים אלה בכלי הדם איננו ברור עדיין (תמונה מס' .)1 ירוד (קטרקט) תת-קופסיתי אחורי ,עם שינויים צהבהבים במרכז הראייה ,נפוץ בכל סוגי ה .RP-חומרת הירוד מקושרת לגיל החולה .הגורם להיווצרות הירוד איננו ידוע. חלקיקים דמויי-אבק בזגוגית נפוצים בהרבה מחולי .RPאלה מייצגים גרגרי מלנין ריקים מתוכן ,אפיתל פיגמנטרי ,מונוציטים מהענבית ותאים דמויי- מקרופאגיים ,אשר מפוזרים ברחבי הזגוגית .לעתים ,חלקיקים אלה מופיעים טרם הופעת כתמי הפיגמנט ברשתית. נקודות לבנות ברשתית ברמה של האפיתל הפיגמנטרי נחשבות לעדות לניוון תאי הפיגמנט ברשתית ולעתים קרויות ,Retinitis punctata albescensהנחשב לסימן ל.RP- דרוזן של עצב הראייה נפוץ בחולי RPואין לו כל משמעות קלינית או אבחנתית. במקרים נדירים מאוד ,בחולים עם RPמתקדם ,ניתן לראות דלקת של כלי הדם שמסתמנת בוסקולופתיה תפליטית ,עם כלים טלאנגיאקטיטיים ,אשר בהמשך עלולה להסתבך להיפרדות רשתית אקסודטיבית והנחה של ליפידים ברשתית. הסיבה להיווצרות וסקולופתיה זאת איננה ידועה. לעתים RP ,יכולה להופיע רק באזור מסוים של הרשתית ולא בכולה .צורה זו של המחלה מכונה רטיניטיס סקטוריאלית או .Sector RPכלומר ,מערבת רבע או מחצית בלבד משטח קרקעית העין .הפגיעה בשדות הראייה היא פחות חמורה ובדרך כלל איננה כוללת עיוורון לילה .ידועים מעט מקרים כאלה ,הן בשל השכיחות הנמוכה והן בשל התסמינים העדינים ,אשר אינם מגיעים לידי אבחנה ברורה של המחלה. על פי פרסום ועדת הקונצנזוס (מרמור ושות' ,)1983האבחנה של RPנעשית על ידי:5 ירידה בתפקוד תאי ה ,Rods-כפי שנמדד ב: .1הסתגלות לחושך (עלייה בסף הפעולה של תאי ה ,)Rodsאו: 33 טבלה .1הגורמים לרטיניטיס פיגמנטוזה פשוטה לפי דרך התורשה Proportion of All RP Probands Mode of Inheritance 15-25% )Autosomal dominant RP(adRP 5-20% )Autosomal recessive RP (arRP 5-15% )X-linked RP (xiRP 40-50% Unknown: Simplex Very rare Digenic RP תמונה .1מראה פונדוס בחולה עם רטיניטיס פיגמנטוזה האור (הפוטון) לאות של תא עצבי (לתהליך העברת אנרגיית האור קוראים ,)phototransductionמעגל הראייה (ייצור ושחזור של כרומופורים של הרודופסין) ,מבנה הפוטורצפטור עצמו וגורמי ייצור של הפוטורצפטורים. אולם ,רוב הגנים המקושרים ל RP-תפקידם אינו ידוע. ה RP-קרויה בשפת הגנטיקאים מחלה הטרוגנטית ,כלומר הרבה מוטציות שונות בגנים שונים גורמות לאותה המחלה .בגנים רבים שנבדקו עד כה בהקשר ל,RP- נמצאו מספר מוטציות שהן יותר שכיחות בין חולי ה .RP-למשל ,מוטציות שונות בגן ,RHOהמקדד את הרודופסין ,או מוטציות בגן ,RDSהמקדד .peripherin כאשר עולה חשד ל ,RP-בראש ובראשונה יש לתחקר את המטופל לגבי היסטוריה משפחתית .יש להתייחס עד לשלושה דורות אחורה ,כולל גברים ונשים במשפחה .אצל נשים עם ,X-linked RPהמחלה היא קלה יותר מאשר בגברים במשפחה ,אשר קיבלו את הגן הנ"ל מאמהותיהן. הטיפול הקיים כיום לRP- .2אלקטרורטינוגרפיה (.)ERG ירידה מתקדמת בתפקוד הפוטורצפטורים. אובדן של שדה ראייה היקפי (כפי שמודגם על פי בדיקת שדות ראייה). מעורבות דו עינית. הרשתית מוערכת על ידי )1( :אופתלמוסקופיה ,כולל אנגיוגרפיה עם פלורצאין; ( )2הערכה תפקודית של הראייה (חדות ראייה ,שדות ראייה וראיית צבעים); ()3 בדיקות אלקטרופיזיולוגיות (.)ERG מחקרים חדשים על הגורמים לRP- השכיחות בעולם של RPהיא 27-19מתוך 100,000איש .לא ידוע על שכיחות גבוהה יותר בגזעים או במדינות שונות ,אולם בשל היות המחלה מקושרת לגנים, יש שכיחות יתר של המחלה באוכלוסיות מסוימות. RPמסווגת לשלוש קבוצות :לא-סינדרומטית ,או "פשוטה" (מערבת את מערכת הראייה בלבד); סינדרומטית (מערבת מערכות נוספות ,כגון מערכת השמיעה); או סיסטמית (מערבת מספר מערכות בגוף). עד כה זוהו יותר מ 50-מוטציות גנטיות הגורמות ל ,RP-כולל :תורשה אוטוזומאלית דומיננטית ( 40-30אחוז) ,אוטוזומאלית רצסיבית ( 60-50אחוז), או 15-5( X-linkedאחוז) .תורשה דו-גנטית היא נדירה ,אולם יכולה לקרות. מקרים עם RPהקרויה ,Simplexכלומר מקרה בודד של RPבתוך משפחה, מייצגים עשרה אחוזים עד 40אחוז ממקרי ה RP-ויכולים להיווצר ממוטציה גנטית חדשה ,אשר לאחר מכן ייתכן שתועבר בתורשה של AD ,ARאו .XL פישמן ושות' גילו כי לחולי RPעם תורשה אוטוזומאלית דומיננטית יש את הפרוגנוזה הטובה ביותר .לגברים עם RPעם תורשה שהיא ,X-linkedיש את הפרוגנוזה הגרועה ביותר ,כאשר חדות הראייה בכל הבוגרים מעל גיל 50 שנה היא נמוכה יותר מ .6/60-מטופלים עם צורה אוטוזומאלית רצסיבית או סימפלקס (מקרה בודד במשפחה) היו בינוניים מבחינת החומרה.6 במחקרים שנעשו עד כה נתגלתה המורכבות הגנטית של מחלת ה.RP- הגנים המקושרים ל RP-מקדדים חלבונים ,שמעורבים בהעברת אנרגיית 34 טיפול בוויטמין 15,000( Aיחידות בינ"ל /ליום) גורם ,כלל הנראה ,להאטה מסוימת בקצב התקדמות המחלה .מטפלים בשילוב של ויטמין Aעם חומצה פאלמיטית ( .)palmitateבשל תופעות לוואי אפשריות של מינון גבוה של ויטמין ,Aיש לעקוב אחרי רמות הוויטמין בדם ואחרי התפתחות הפרעה בתפקודי הכבד .יש להזהיר נשים לקראת הריון על השפעותיהן הטרטוגניות האפשריות של רמות גבוהות של ויטמין .A במידה שמתפתחת בצקת מקולארית ,נהוג לטפל בה כנהוג בבצקת מקולארית על רקע אחר .טיפול זה כולל גם טיפול בכדורי דיאמוקס .ניתוחי ירוד יכולים להועיל ולשפר במעט את איכות הראייה עבור חולים אלה .חולים אשר נותר להם מעט מאוד מהראייה המרכזית (סביב )10ºדיווחו על שיפור משמעותי באיכות הראייה שלהם לאחר ניתוח ירוד. עזרים אופטיים ,כגון עדשות פילטר המסננות 99-97אחוז מכלל הקרינה הספקטראלית והעל-סגולית ,עשויים להקל על הראייה בחולי .RPעדשות אלו מפחיתות את הבוהק ואת הפיזור הפנימי של קרני האור ,משפרות את הניגודיות, מפחיתות את זמן ההסתגלות למעבר בין חושך לאור ולהפך .עדשות מגדילות, כפי שמשומשות על ידי מוגבלי ראייה ,יכולות גם לסייע בחלק מהמקרים. יש לייעץ לחולי ה RP-להימנע משימוש בויטמין ,Eהיות שזה עלול להחמיר את המחלה ,בעיקר בתוספות במינונים גבוהים ( 400יחידות בינ"ל /יום).7 טיפולים חדשים בשלבי מחקר מבחינה של טיפולים יומיומיים פשוטים ,הוכח כי תוספת יומית של לוטאין 20 מ"ג /יום לחצי שנה גורמת לעלייה בפיגמנטציה במקולה בכ 50-אחוז מחולי ה RP-או בחולי סינדרום ( Usherגירסה של RPעם חירשות) .טיפול זה לא גורם לשיפור בראייה המרכזית .ההשפעה של נטילת תוסף מזון זה לאורך זמן איננה ידועה.8 ההבטחה הגדולה ביותר כיום היא הסיכוי המבצבץ לטיפול ברמה הגנטית. ההטרוגנטיות הגבוהה של RPהובילה למספר גישות לטיפול עבור קבוצה זו של מחלות .שיטות טיפול גנטי ( )Gene therapyפותחו לשם תיקון של המוטציה, החלפה של הגן הפגום או דיכוי והחלפה של mRNAמוטנטי .בנוסף ,נעשה מחקר בנושא קידום הישרדות וצמיחה מחדש של פוטורצפטורים על ידי הצגת גורמי צמיחה או פקטורים נוגדי מוות תאי דרך מערכות לשליחת גנים (Gene .)delivery systems מודלים של חיות מעבדה שונות למחלות של ניוון רשתית סייעו רבות בפיתוח המבחנים ראשוניים לבדיקת יעילותו של הטיפול בהחלפה גנטית .העברה של הגנים הפגומים הראתה שניתן להחיות גם מבנית וגם תפקודית את הפוטורצפטורים .ההצלה של הפוטורצפטורים על ידי החלפת גנים הודגמה על ידי ביצוע הכלאה בין עכברים מוטנטיים לגן ( rho-/-בהם הגן לרודופסין הרוס) עם דגימה גנטית מעכברים שבהם הגן תקין ( .)rho +/+נצפתה הבעה של הגן ,rho אשר הובילה להצלה של הפוטורצפטורים ב 75-אחוז מהם ,כפי שהוכח בERG- מבט לעתיד ובהיסטופתולוגיה של הרשתית .ניסויים טיפוליים אשר מדמים את המצב בבני אדם נעשו על ידי הזרקה תת רשתית לעכברים מוטנטיים לגן ה( RDS-המקדד חלבון ,המאט את ניוון הרשתית) ,PDESβ ,או .MERTKכל הניסויים האלה הראו הצלה משמעותית של המבנה ותפקודיות של הפוטורצפטורים. מחקר שנעשה על ידי וולראט ושות' הראה גם הפיכה של הפגם התפקודי בתאי ה .RPE-טיפול בהחלפה גנטית ,אשר הוכנס באחרונה גם לשלב הניסויים בבני אדם ,הוא הניסוי בהחדרת RPE65תקין לחולים עם דיסטרופיה גנטית ע"ש לֶ ֶבּר ( ,Lebers Congenital Amaurosisשהיא צורתה החמורה ביותר של רטינטיס פיגמנטוזה שבה העיוורון מופיע כבר בלידה או תוך שנה מהלידה) .הניסוי בבני אדם היה עדיין בשלבי פיתוח ,אולם דווחה הצלחה חלקית של הטיפול. ב RP-דומיננטית ,הגירסה המוטנטית של הגן גורמת להפרעה תפקודית גם של הגן המקביל התקין ,או שהיא רעילה לתאים כתוצאה מהצטברות .טיפולים בצורות אלו מכוונים לקראת הריסה של ה mRNA-המוטנטי על ידי שימוש באנזימים מפרקים כגון ִריּבו-ז ִימִים ,אשר מתוכנתים לשבירה של mRNA מוטנטי ספציפי ,או על ידי siRNAאשר מדכאים mRNAמוטנטים .היות שיש למעלה ממאה מוטציות שונות ידועות ,אסטרטגיה חלופית היא לדכא גם את הגן המוטנטי וגם את ה mRNA-התקין שנותר ,יחד עם החלפה טוטאלית של ה mRNA-הנחוץ .אסטרטגיה זו נוצלה במחקר אחרון ,שבו הצליחו לדכא mRNAמוטנטי המקדד רודופסין בעכברים ובוצעה החלפה סימולטנית של הגן הנ"ל .במחקר זה נצפתה עלייה בעובי שכבת הגרעינים החיצונית של הרשתית בעכברים המטופלים לעומת קבוצת הבקרה. רעיון נוסף הוא שימוש בגורמי-צמיחה ,על-מנת לעודד צמיחה והישרדות של פוטורצפטורים .הזרקה של פפטידים של מספר פקטורי צמיחה (כולל פקטור צמיחה של פיברובלסטים ,FGF -פקטור צמיחה ציליארי CNTF -ופקטור נורוטרופי מהמוח )BDNF -לתוך חלל הזגוגית של עכברים עם ניוון רשתית ,או עם גנים מוטנטים ,הראתה הגנה על הפוטורצפטורים .האפקט הנוירופרוטקטיבי של CNTFהוכח במספר מודלי חיות ,כולל עכבר ,חולדה ,כלב וחתול .בוצע מחקר שלב ,Iשכלל החדרת שתל תוך-עיני שבו יש תאים ברי-קופסית מודבקים עם CNTFואשר יכולים להפריש גן זה .הבטיחות והיעילות של שתלים אלה הוכחו על ידי אדמיניסטרציה שלהם לעשרה חולים עם .RPמחקרים בעתיד יוכלו להוכיח את ההשפעה הויזואלית של שתלים אלה. קו נוסף לטיפול הוא על ידי שימוש במשפחה של גורמים מעכבי או מונעי מוות תאי ,הידועים קולקטיבית כמונעי אפופטוזיס הקשורים לכרומוזום .)XIAP( X XIAPמונעים מוות תאי על ידי עיכוב גורמים ,כגון קספאזות .השימוש בXIAP- במודלי עכברים הראה הגנה של שכבות הפוטורצפטורים והתאוששות חלקית של התפקוד ב .ERG-מחקר אחר הראה שימור של השכבה הגרעינית החיצונית ברשתית .9במחקר שבוצע על ידי יאנג ושות' נעשה שימוש בפקטור מעודד חיים המשוחרר על ידי תאי הרוד ושהוכח כשומר על החיוניות של תאי הcone- ( .)RdCVFהזרקה של פקטור זה לחלל הזגוגית של עכברים מוטנטים הראתה עלייה במספר תאי ה cone-ושיפור תפקודי ,כפי שהוכח על ידי ERGועל ידי היסטופתולוגיה של הרשתית.10 עם התפתחות הידע לגבי מיקומן של מוטציות גנטיות מסוימות והחשיבות לכמות ייצור החלבונים הקשורים אליהן ,קל יותר כיום לייחס מוטציות גנטיות להתפתחות המחלה .על מנת לכסות על הפער שבין הממצאים הגנטיים לממצאים הקליניים ,יש לזהות יותר גנים ,זאת על ידי שימוש במחקרים משפחתיים ,אך גם על ידי ניתוח טוב יותר של גנים ידועים ודרכי ניפוי טובות יותר .דרך מהירה אחת לעשות ניפוי בשליש מהחולים היא על ידי סריקה של כל המוטציות הידועות עד כה. הבעייתיות היא בסידור מחדש גנטי ( )genetic rearrangementאו מחיקות גדולות ,אשר ככל הנראה נפוצות יותר ממה שחושבים .יש להוסיף לשיטת הזיהוי הגנטי גם תוכנה אשר תדע לזהות שינויים אלה בנוסף למוטציות הידועות .בעייתיות נוספת בזיהוי גנטי היא של החלקים אשר אינם מתורגמים בדנ"א ,כגון פרומוטרים ואינטרונים ,אשר קשה מאוד לזהותם בשיטות המיפוי הגנטי הידועות כיום ואלה עלולים לכלול מידע על מוטציות נוספות הגורמות ל.RP- לא מספיק ידוע לגבי הדרך שבה הדנ"א מתורגם ,וזיהוי פגמים בייצור ה mRNA-עדיין נמצא בתחום האפור של המחקר .יש צורך בדרכים יעילות ומדויקות יותר לזיהוי שינויים בחומצות אמינו ,אשר יכולים להיות קשורים להתפתחות של .RPיש לקבץ את כל המוטציות הגנטיות הידועות במבחן בודד ,אשר יאפשר אבחנה ,החלטה על צפי וטיפול בצורה שהיא מהירה וזולה למערכת הבריאות. התפתחויות של טיפולים גנטיים ב RP-הראו מגמה חיובית במודלי חיות .יש עדיין מספר בעיות המקושרות לטיפול גנטי ,שיש לענות עליהן: .1מתי יש להתחיל בטיפול הגנטי -האם מוקדם במחלה ,בשלב שבו עדיין יש מספיק פוטורצפטורים שניתן להצילם ,או שמא בשלב מאוחר שבו כבר לחולה יש מעט להפסיד? .2מהי דרך המתן היעילה ביותר לטיפול הגנטי -האם על ידי הזרקה ישירה או על ידי שתלים? האם לזגוגית ,לתת רשתית ,או אולי דרך הפה? .3כמה מכלל שטח הרשתית צריך להיות מכוסה על ידי הטיפול הגנטי על מנת שהטיפול יוכתר כמוצלח? .4מהו משך הטיפול הגנטי שיש לתת? כמה פעמים יש לתת אותו? .5האם הפוטורצפטורים שיוצלו על ידי הטיפול הגנטי ,יישמרו על חיותם וימשיכו לתפקד גם לאחר הפסקת הטיפול? יש תקווה שיפותחו שיטות טכנולוגיות טובות יותר לזיהוי גנטי של המוטציות ב .RP-בשנים הקרובות ,אנו צופים לראות התקדמות מדעית וארגונית ביכולת זיהוי הפגם הגנטי .יכולת זיהוי הפגם הגנטי עשויה להיות חשובה לאור ההתפתחות המהירה במחקר הטיפול הגנטי .אנו מקווים לראות התפתחות משמעותית בבחינת ההצלחה של טיפולים גנטיים בחמש עד עשר השנים הבאות וכן יישום של טיפול זה בבני אדם. ד"ר עילית בור ,מחלקת עיניים ,ד"ר הדס קליש ,מחלקת עיניים ,היחידה לנוירו-אופתלמולוגיה ,המרכז הרפואי רבין ,פתח תקוה ]1185–8. [PubMed 7. Nutrition and retinal degenerations - Berson EL; Int Ophthalmol Clin 2000; 40: ]93–111. [PubMed 8. Macular pigment and lutein supplementation in retinitis pigmentosa and Usher syndrome - Aleman TS, Duncan JL, Bieber ML, de Castro E, Marks DA, Gardner LM, Steinberg JD, Cideciyan AV, Maguire MG, Jacobson SG; Invest Ophthalmol Vis Sci. ]2001; 42: 1873–81. [PubMed 9. Retinitis Pigmentosa: Genetics and Gene-Based Approaches to Therapy: Advances in Gene-based Therapies for RP - Chitra Kannabiran, PhD; published 09/17/2008, Expert Review of Ophthalmology. 2008;3(4):417-429 Functional Cone Rescue by RdCVF Protein in a Dominant Model of Retinitis Pigmentosa - Ying Yang, Saddek Mohand-Said, Aude Danan, Manuel Simonutti, Valérie ;Fontaine, Emmanuelle Clerin, Serge Picaud, Thierry Léveillard and José-Alain Sahel Molecular Therapy (2009) 17 5, 787–795 doi:10.1038/mt.2009.28 1. A brief review of retinitis Pigmentosa and the identified retinitis pigemntosa genes- James K. Phalen, Dean Bok; Molecular Vision 2000;6:116-124; http://www. molvis.org/molvis/v6/a16/ 2. Review and update: current treatment trends for patients with retinitis pigmentosa - Shintani K, Shechtman DL, Gurwood AS; Optometry. 2009 Jul;80(7):384-401. ][abstract ;3. Retinitis Pigemntosa Overview- Roberta A Pagon MD, Stephan P Daiger PhD GeneReviews Last Update September 16, 2005 4. Retrospective longitudinal study of visual acuity change in patients with retinitis Pigmentosa - Flynn MF, Fishman GA, Anderson RJ, Roberts DK; Retina. 2001; 21: ]639–46. [PubMed 5. Retinitis pigmentosa: a symposium on terminology and methods of examinationMarmor MF, Aguirre G, Arden G. et al; Ophthalmology. 1983; 90: 126–31. 6. Retinitis pigmentosa. Visual loss - Fishman GA; Arch Ophthalmol. 1978b; 96: }רשימה ביבליוגרפית{ 35 תמונה .1בצקת עפעף עליון בבחורה צעירה עם בלפרוכלזיס בשלב מוקדם תסמונת בלפרוכלזיס אין מספיק דיווחים בספרות על בלפרוכלזיס ,מחלה נדירה הפוגעת בעפעפיים ואותה נוטים לבלבל עם דרמטוכלזיס .האבחנה המבדלת היא מורכבת אך קיימת חשיבות לאבחון המחלה בשלב השקט שלה כדי למנוע מהחולים בירור וטיפול מיותרים ולא יעילים בשלבים המוקדמים ועל מנת להציע טיפול ניתוחי נכון בהמשך ורק לאחר סיום השלב הפעיל ד"ר דפנה מיצד-קורש ,ד"ר יגאל ליבוביץ 36 37 ב לפרוכלזיס היא מחלה נדירה הפוגעת בעפעפיים ומופיעה לראשונה בילדות או בגיל ההתבגרות .רבים משתמשים בטעות במונח "בלפרוכלזיס" על מנת לתאר תופעה שכיחה הרבה יותר של עודף עור באוכלוסיה המבוגרת יותר ואשר נקראית "דרמטוכלזיס" .תסמונת הבלפרוכלזיס תוארה לראשונה ב 1807-על ידי Beerומאז ועד היום יש בספרות פחות מ 70-דיווחים על הסובלים מההפרעה .בשל מיעוט המקרים שתוארו ,ועוד יותר מכך ,היות שרוב התיאורים הם תיאורי מקרה בלבד ולא סדרות ,רווחו בעבר תפישות שגויות רבות לגבי התופעה .משמעות השם בלפרוכלזיס ביוונית הוא "רפיון העפעף" ,ואכן ,התסמונת מתאפיינת בהתקפים חוזרים של בצקת עפעפיים הגורמים ,בסופו של דבר ,לרפיון העפעפיים ,מצב שמזכיר דרמטוכלזיס וככל הנראה מכאן נובע הבלבול. מקומית .תוצאות בדיקות היסטופתולוגיות בודדות בלבד דיווחו עד כה .הממצא העיקרי בהם הוא של הרס סיבים אלסטיים בדרמיס .יש ירידה בכמות הסיבים ואלה הקיימים מתוארים כאטרופים ושבורים. ממצאים נוספים כוללים אטרופיה ורפיון של סיבי הקולגן ,עלייה במספר נימי הדם והרחבתם ואינפלטרטים דלקתיים סביב כלי דם .לאחרונה ,בדיקות אימונופלורוסנציה הראו נוכחות של נוגדנים מסוג IgAכנגד הסיבים האלסטיים בבדיקות שנלקחו ממטופלים בשלב המאוחר /שקט ,דבר המחזק תומכי המנגנון האימוני במחלה. נראה כי בשלבים המוקדמים של אירועי הבצקת החוזרים מדובר בתהליך דלקתי שאולי מוביל להרס הסיבים האלסטיים .נוכחות הנוגדנים מסוג IgAיכולה להיות משנית לכך או להעיד על תהליך אוטואימוני. תסמונת בלפרוכלזיס מתחלקת לשני שלבים קלינים עיקריים: השלב המוקדם /פעיל -מופיע בגילאי הילדות-נעורים ,גיל 11בממוצע, מתאפיין בהתקפים חוזרים של בצקת בעפעפיים העליונים (חד צדדית או דו צדדית) .הבצקת ,ללא כאב ואודם ומסוג .non pittingבמקרים חמורים, עפעפיים תחתונים יהיו מעורבים גם כן .הבצקת עמידה לטיפול באנטיהיסטמינים ובסטרואידים .משך ההתקף נע בין מספר שעות למספר ימים ותדירות ההתקפים משתנה בין חולים שונים אך בממוצע מדובר על כארבעה התקפים בשנה .עם הזמן ,תדירות ההתקפים יורדת ומרבית האנשים עוברים לשלב השני והשקט של התסמונת. השלב המאוחר /שקט -בשל האירועים החוזרים של הבצקות ,עור העפעפיים הופך למדולדל ומקומט ,צבע העור מתבהר ומופיעים כלי דם מפותלים עליו. מראה העור מזכיר נייר טישו. למראה העור האופייני יכולים להתלוות מספר מאפיינים נוספים :פטוזיס (צניחת עפעף) ,לרוב אסימטרית .הפטוזיס נובע ,ככל הנראה ,ממתיחת האפונוירוזה של שריר הלבטור ,בעוד השריר עצמו שמור. בשלבים מתקדמים יותר יכולה להופיע הפרדה ( )dehiscenceשל חיבור העפעף העליון ולעתים גם התחתון אל גידי הקנטוס הלטראלי ולעיתים גם המדיאלי. אובדן הקיבוע של העפעף לגידים גורם להתקצרות מפתח העפעפיים ההוריזונטלי ולמראה מעוגל של זווית הקנטוס הלטראלי .למעשה ,בלפרופימוזיס נרכש. ההפרדה הדומה של העפעף התחתון מגיד הקנטוס הלטראלי גורמת לרטרקציה מטה של העפעף .מאפיין נוסף הוא אטרופיה של כרית השומן הנזאלית בעפעף העליון ,מה שגורם להיווצרות שקע ולמראה הדומה לקפל פסאודואפיקנטאלי. בשל שינויים אטרופים המערבים את ספטום הארובה ,יכולה להיגרם צניחה של שומן הארובה ולעתים גם של בלוטת הדמעות .רפיון עפעף ואפוזיציה גרועה בינו לבין גלגל העין עלולים לגרום לאודם של הלחמית. אבחנה מבדלת שלבים קליניים פתוגנזה בלפרוכלזיס תואר לראשונה בנערות צעירות ועל כן סברו ראשוני המתארים כי הרקע לבצקת הוא הורמונלי .בפרסומים הבאים נצפתה התופעה בשני המינים וההנחה נסתרה .בספרות נמצאים דיווחים על טריגרים רבים להתקפים בשלב המוקדם :עייפות ,דלקות דרכי נשימה עליונות ,חום ,רוח ,פעילות גופנית, סטרס נפשי ,חבלות ועוד .אולם ,במרבית המקרים לא דווח על אף טריגר. לאורך השנים עלו מספר הצעות לפתוגנזה אפשרית למחלה ,העיקריות ביניהן הן התיאוריה הדלקתית ,האימונית וההשערה כי מדובר באנגיואדמה אידיופאתית 38 האבחנה המבדלת של בלפרוכלזיס שונה בשלבים המוקדמים ובשלבים המאוחרים של התסמונת .בשלבים המוקדמים ,האבחנה המבדלת כוללת גורמים אחרים לאירועי בצקות חוזרת של העפעפיים .העיקריים שבהם .1 :אנגיואדמה חוזרת, משנית לרגישות יתר (לתרופות למשל) או אידיופאתית ,שלרוב תלווה בתופעות סיסטמיות נוספות וגרד ,וטיפול באנטיהיסטמינים או בסטרואידים לרוב יועיל בה .2 .בצקת על רקע contact dermatitisתאופיין בסיפור מתאים ובגרד. .3אנגיואדמה תורשתית ,מחלה המועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, מתאפיינת בהתקפים חוזרים דומים ומאובחנת בבדיקת רמות פעילות של מעכב .C1 בשלבים מאוחרים האבחנה המבדלת היא של מצבים אחרים עם עור עפעף מדולדל ,פטוזיס וצניחת שומן הארובה ובלוטת הדמעות .האבחנה כאן תיעשה יחסית בקלות בעזרת בירור העבר הרפואי ותחקור החולה לגבי אירועי עבר של בצקות עפעפיים חוזרות .האבחנות המבדלות העיקריות הן דרמטוכלזיס, הרניאציה של שומן הארובה ו( floppy-eyelid syndrome-תסמונת העפעף הרפוי). טיפול עד כה לא דווח על טיפול שמרני /תרופתי יעיל בשלב החריף להפחתת תדירות ההתקפים או קיצורם והטיפול המקובל הוא ניתוחי בלבד .מטרת הניתוח היא תוצאה תפקודית ואסתטית טובה .חשוב מאוד לנתח מטופלים עם בלפרוכלזיס בשלב השקט ,לרוב נהוג להמתין שישה עד 12חודשים של העדר התקפים טרם החלטה על ניתוח .דווחו מקרים שבהם בשל הפרעה משמעותית לראייה או הפרעה קוסמטית ניכרת ,הניתוח בוצע עוד בשלב הפעיל. היקף הניתוח נקבע ,כמובן ,בהתאם לקליניקה של המטופל ,כאשר ניתוח פשוט יכלול לרוב תיקון של עודפי העור בעפעף העליון ותיקון פטוזיס ,ובמקרים מסובכים יותר הניתוח יכלול גם תיקון מבנה זוויות העין וטיפול בצניחת שומן הארובה ובלוטת הדמעות. חשיבות אבחון המחלה גם בשלב השקט שלה נובעת בשל המאפיינים הניתוחיים הייחודיים לחולים אלה .תיקון פטוזיס רגיל נוטה להסתיים בתיקון יתר ועדיף לתכנן מראש תיקון מופחת ( .)undercorrectionכיוון שהפטוזיס נובע מהמתיחה של האפונירוזה ,תפקוד שריר הלבטור לרוב שמור והתיקון צריך להיות של האפונירוזה בלבד .גם הוצאת שומן מהארובה צריכה להיות שמרנית ,כיוון שבהמשך עלולה להתפתח אטרופיה של השומן. שילוב של בצקת עפעפיים עליונות ורפיון בשלב מתקדם של בלפרוכלזיס.2 תמונה מרבית, בספרות הקיימת על הבלפרוכלזיס.אוקולופלסטיים לתיקון דפורמציות .המטופלים עברו ניתוחים ההיכרות עם האבחנה חשובה כדי למנוע מהחולים בירור וטיפול מיותרים ולא יעילים בשלבים המוקדמים וכן על מנת להציע להם טיפול ניתוחי נכון בהמשך .ורק לאחר סיום השלב הפעיל המרכז רפואי תל אביב, מחלקת עיניים, ד"ר יגאל ליבוביץ,קורש-ד"ר דפנה מיצד ע"ש סוראסקי תיקון פטוזיס בנוכחות רפיון של הקנטוס הלטראלי עלול לגרום להרמת יתר בצד הטמפוראלי של העפעף העליון ועל כן במידה ודרוש גם תיקון של הקנטוס . מומלץ לבצע תיקון זה לפני ביצוע ניתוח הפטוזיס,הלטראלי עם הגיל, במרביתם.הפרוגנוזה של המטופלים תלויה בתדירות ההתקפים .ההתקפים מתמעטים עד שנעלמים קרוב לוודאי שהשיעור האמיתי של התסמונת גדול בהרבה מהמדווח בספרות קשה להעריך מהי השכיחות.וכי מרבית הסובלים מהמחלה לא מאובחנים כראוי האמיתי באוכלוסיה ואיזה חלק מהסובלים מבלפרוכלזיס אכן זקוק לניתוחים 1. Beer IJ: Lehre von den Augenkrankheiten, als Leitfaden, zu seinen offentlichen Vorlesungen entworfen. Vienna: Huebner und Wolke 2:109, 1807 2. Bergin DJ, McCord CD, Berger T, et al: Blepharochalasis. Br J Ophthalmol 72:863-7, 1988 3. Grassegger A, Romani N, Fritsch P, et al: Immunoglobulin A (IgA) deposits in lesional skin of a patient with blepharochalasis. Br J Dermatol 135:791-5, 1996 4. Collin JR: Blepharochalasis. A review of 30 cases. Ophthal Plast Reconstr Surg 7:153-7, 1991 5. Jordan DR: Blepharochalasis syndrome: a proposed pathophysiologic mechanism. Can J Ophthalmol 27:10-5, 1992 6. Collin JR, Beard C, Stern WH, Schoengarth D: Delineating the cleft in upper blepharoplasty. Arch Otolaryngol 105:515-8, 1979 7. Manners RM, Collin JR: Localised unilateral blepharochalasis. Br J Ophthalmol 78:881-2, 1994 8. Goldberg R, Seiff S, McFarland J, et al: Floppy eyelid syndrome and blepharochalasis. Am J Ophthalmol 102:376-81, 1986 9. Manners RM, Collin JR: Localised unilateral blepharochalasis. Br J Ophthalmol 78:881-2, 1994 10. Dozsa A, Karolyi ZS, Degrell P: Bilateral blepharochalasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 19:725-8, 2005 11. Custer PL, Tenzel RR, Kowalczyk AP: Blepharochalasis syndrome. Am J Ophthalmol 99:424-8, 1985 12. Bergin DJ, McCord CD, Berger T, et al: Blepharochalasis. Br J Ophthalmol 72:863-7, 1988 13. Mezad-Koursh DM, Modjtahedi SP, Selva D, Leibovitch I: The blepharochalasis syndrome. Surv Ophthalmol 54:235-44, 2009 {}רשימה ביבליוגרפית 39 40 לקות ראייה קורטיקלית בילדים לקות ראייה קורטיקלית - )cortical visual impairment) CVI -היא הפרעה נוירולוגית המופיעה כתוצאה מנזק למערכת העצבים המרכזית ומתבטאת בלקות בי-לטרלית של חדות הראייה .על הגורמים ,האבחון והטיפול בילדים ,בדגש על הסובלים מנכויות רב תחומיות רותי ולנסי מ איה (שם בדוי) נולדה בשבוע 32להריון עקב מצוקה עוברית ונותרה סובלת מאנצפלופתיה היפוקסית-איסכמית .בימים הראשונים לחייה נצפו פרכוסים שכיום מטופלים ומאוזנים תרופתית .כתוצאה מהנזק המוחי, מאיה מראה כיום תמונה קלינית של פיגור פסיכומוטורי קשה ,טונוס פריפרי מוגבר ,חוסר שגשוג ,קשיי הזנה ולקות ראייה קורטיקלית cortical visual) CVI - .)impairment מאיה היא דוגמה לילדה בעלת נכויות רב תחומיות .המונח "נכויות רב תחומיות" מתייחס לילדים הסובלים מיותר מלקות אורגנית אחת :פיגור שכלי ,לקות פיזית, לקות חושית ,לקות רגשית ו/או מחלה קשה.9 בעבודתי עם ילדים בעלי פגיעות מוחיות מגוונות וחמורות ,אני נתקלת יום- יום באתגר שמציבה לקות הראייה הקורטיקלית ( )CVIבחייהם של הילדים ובעבודתי איתם CVI .כשלעצמה מהווה מכשול עצום בפני הילדים ,אך כשהיא מצטרפת לסל כבד של לקויות נוספות ,המכשול נראה לעתים בלתי עביר. CVIהיא לקות מוחית ולא עינית .הלקות מתייחסת לבעיות בראייה שהן תוצאה של חסר בתפקוד מוחי המשפיע על תפקודי הראייה השונים .7זוהי הפרעה נוירולוגית המופיעה כתוצאה מנזק למערכת העצבים המרכזית ומתבטאת בלקות בי-לטרלית של חדות הראייה CVI .5מהווה כיום את הסיבה העיקרית ללקויות ראייה בילדים בעולם המערבי וזאת עקב שני גורמים עיקריים :ראשית ,הקדמה ברפואת הפגים ,המאפשרת אחוזי הישרדות גבוהים של ילדים הסובלים מנזק מוחי היפוקסי מולד; שנית ,יעילות הטיפול בגורמים אחרים ללקויות ראייה בילדים כגון רטינופתיה של פגות וקטרקט של ילדים ,המקטין את חלקם כגורמים לעיוורון בילדות.6 הגורם הנפוץ ביותר ל CVI-כיום הוא נזק מוחי היפוקסי איסכמי פרונטלי.6,4,2 גורמים נוספים הם :טראומה ,פרכוסים ,ליסאנצפליה ,פולימיקרוגריה ,פורנצפלי, הידרוצפלוס ,זיהומים ,דלקות ועוד.6-4 קיימת מחלוקת בנוגע לראשי התיבות - CVIאיזו הגדרה מדויקת יותר Cortical visual impairmentאו .Cerebral visual impairmentהמחלוקתנובעת מהטענה כי ייתכן שהלקות הראשונית אינה מוגבלת אך ורק לקורטקס הוויזואלי הראשוני ועלולה להשפיע על אזורים אחרים המסייעים לראייה כמו הקורטקס האסוציאטיבי לראייה ,Optic radiations ,ומסלולים ראייתיים- קשביים .היות שכך ,ייתכן שהמונח Cerebral-cortical visual impairment הוא המדויק והמכליל ביותר .עם זאת ,ברור כיום כי את המונח הקודם, ,Cortical blindnessיש להוציא מכלל שימוש ,הן כיוון שלביטוי קונוטציה שלילית לילד ולמשפחה והן כיוון שלכל ילד הסובל מ CVI-קיימים שרידי ראייה כלשהם וקיים סיכוי לשיפור .6,4,3להלן אשתמש בראשי התיבות CVI כ ,Cortical visual impairment-עקב היותו המונח הרווח ביותר בשימוש כיום ולאו דווקא משום שהוא המונח הנכון ביותר בעיני. זיהוי ואבחון CVI היות שברוב המקרים לקות ראייה קורטיקלית אינה לקות מבודדת ,קיימת חשיבות לאבחן מוקדם ככל שניתן את שאר המגבלות של הילד ,כשבראשן הנוירולוגיות .ראייה היא תהליך פסיכולוגי מורכב ,המשפיע על יכולותיו של הילד בתחום המוטורי ,הקוגניטיבי ,הרגשי והתקשורתי גם ללא לקויות נוספות, כך שכל לקות אחרת מוסיפה עוד יותר לחוסר האיזון בתהליך זה.6 לרוב ,מספיקה הערכה קלינית על מנת לאבחן לקות ראייה קורטיקלית .בילדים הסובלים מ CVI-ללא חריגויות במסלולי הראייה הקדמיים ,בדיקות העיניים יהיו תקינות אך הם יבטאו התנהגות ראייתית ירודה או לקויה .5עקב כך ,אם בדיקת העיניים אכן תקינה אך קיימת חוסר התאמה לתפקוד הילד ,יש חשיבות רבה באבחון של צוות פרא-רפואי. ניתן לייחס מאפיינים התנהגותיים ופיזיולוגיים טיפוסיים לילדים הסובלים מ .CVI-להלן סקירה של המאפיינים הנפוצים:7-5,3,1 קשב ויזואלי קצר -הילדים יבטאו קושי להביט ישירות על גירוי לזמן ממושך. העדפת צבעים -לרוב אדום וצהוב ,כמו גם העדפת קונטרסטים חזקים (צהוב על שחור לדוגמה). רפלקסים ויזואלים ירודים -תגובות מעוכבות ,אי קיום תגובות או תגובות חלשות בעוצמתן לגירוי מאיים. בהייה לא ממוקדת או כלפי מקור אור /פוטופוביה -רתיעה וחרדה מאור. לעתים ניתן ,באופן פרדוקסלי ,לראות את שני המאפיינים באותו ילד .הרתיעה מהאור חולפת בדרך כלל עם הגיל. קושי או חסר של קשר עין-יד -הילדים מסובבים את ראשם לכיוון אחר כאשר הם מושיטים יד לחפץ. קושי בראייה לרחוק והעדפת קירוב חפצים לפנים. גרייה עצמית ויזואלית -נפנוף אצבעות מול העיניים או תנועות ראש מהירות וחזרתיות. העדפת שדה ראייה מסוים -לרוב נצפית העדפה פריפרית. זמן תגובה ארוך לגירוי -לעתים לא נצפית תגובה מיידית לגירוי עקב צורך בזמן רב יותר לקליטה ועיבוד של הגירוי. - crowding effectהעדפה להביט על גירויים פשוטים ,בעלי צבע אחד או שניים על רקע חלק (לרוב שחור). 41 ניתן להשתמש בבדיקות תמך והדמיות על מנת לתמוך או לאשר אבחנה של CVIכמו גם לאמוד את חומרת הפגיעה ומיקומה לאורך מסלולי הראייה האחוריים. התערבות מתאימה ומטרות הריפוי בעיסוק חשוב להכיר בזאת כי בניית תכנית התערבות ,כמו גם ההתערבות עצמה בילדים עם ,CVIמצריכה צוות רב מקצועי הכולל הורים ,מטפלים ,גננות ,מרפאים בעיסוק ,פיזיותרפיסטים ,קלינאי תקשורת ,רופאים התפתחותיים ,נוירולוגים ואנשי מקצוע רלוונטיים נוספים.7-5,1 מעצם היותי מרפאה בעיסוק ,אתאר את מטרות הריפוי בעיסוק בעבודה עם ילדים רב בעייתיים הסובלים גם מ CVI-ואת הפתרונות הסביבתיים והאמצעים הטיפוליים בהם אני משתמשת. מטרות הריפוי בעיסוק בעבודה עם ילדי :CVI הערכת גורמים מסייעים ומגבילים בתפקודיו של הילד ,בסביבתו ובעיסוקיו. התאמת הסביבה כך שתהיה מאפשרת ביותר עבור אותו ילד. התאמת אביזרים (כלים ,משחקים) לצרכיו של הילד. פיתוח פעילויות על מנת לקדם השתתפות במעגלי עיסוקיו השונים ועל מנת לשפר איכות חיים. שיפור וחיזוק גורמים מסייעים ביכולותיו של הילד -חיזוק יכולות קיימות ופיתוחן. התאמת אביזרי עזר העשויים לקדם את הילד כפיצוי על לקות הראייה. חשוב לזכור כי כל ילד הסובל מלקות ראייה קורטיקלית הוא שונה ,בעל מאפיינים ייחודיים,יכולות אחרות ,מגבלות שונות ומשונות וקצב התקדמות שונה .חשוב לייחד תכנית התערבות לכל ילד ולעקוב אחרי תגובותיו המוטוריות, הוויזואליות ,הקשביות והרגשיות. הטיפול ב CVI-בילדים הסובלים מנכויות רב תחומיות הילדים הסובלים מנכויות רב תחומיות מראים ,ברובם ,תפקוד מוטורי נמוך: חסר בשליטת גב ,שליטת ראש לקויה ,מתקשים בהשגת אבני דרך התפתחותיות (גלגול מצד לצד ,ישיבה ,זחילה) ולהם תפקוד קוגניטיבי נמוך :חקירה נמוכה, חסר ביזימה ,ליקוי בקשר עין-יד ,ליקויים בתקשורת ,ליקויים בהבנת מצב (סיטואציה ,קשר סיבה-תוצאה וכדומה) .כמו כן ,קיימת השפעה של הלקויות הנוירולוגיות הנוספות למצבם הבאה לידי ביטוי בטונוס אבנורמאלי ,בחוסר שליטה מוטורית ובאי דיוק מוטורי .אי לכך ,בעיצוב הסביבה ומתן הגרייה יש להביא בחשבון את כל המאפיינים יחד. עקרונות הטיפול הם: יצירת מרחב אישי ,קבוע ומותאם -עקב חוסר הניידות העצמית של ילדים הסובלים מ ,CVI-הם שוהים במיטותיהם או בכסאות מותאמים .חשוב ליצור עבורם מקום מוכר לפי יכולות הראייה שלהם .לדוגמה ,לתינוקת שראשה נוטה לשמאל תוך היפר אקסטנציה לאחור בזמן שכיבה במיטה ,רצוי ליצור רקע שחור באזור הראייה על ידי הצמדת לוח קשיח /מרופד שחור או צביעת הקיר באזור זה .על הרקע השחור ניתן להצמיד גירוי אחד ,ברור ,בעל צבע בוהק (לרוב אדום או צהוב ,אם כי חשוב להעריך באופן ייחודי עבור כל ילד) .אם התינוק הוא בעל יכולת הושטה ידנית ,ניתן להצמיד גירוי בעל מרקם מעניין או אלסטי למשיכה כמו גם גירוי המגיב בזמן מגע (פעמונים למשל). יצירת גרייה חד ערוצית וסלקטיבית -ידוע כי לקות בחוש מסוים מערערת את יכולת האינטגרציה הסנסורית ואת יכולת המיקוד בשני ערוצי חוש בו זמנית .7אי לכך ,בזמן תרגול ,רצוי לאפשר לילד להתמקד בחוש הראייה בלבד ,כלומר לנטרל קושי מוטורי ,לשמור על סביבה שקטה ונקייה מגירויים נוספים .לדוגמה ,עם ילד הסובל משיתוק מוחין והוא ספסטי בארבע גפיים, נתרגל יכולת הושטה מדויקת לגירוי אור על ידי הנחת הגירוי במקום שאליו יכולת ההושטה המוטורית עבורו היא הקלה ביותר .הריכוז בזיהוי הגירוי, ביצירת זיכרון ויזואלי למיקום הגירוי וההושטה מצריכים משאבים רבים מהילד בו זמנית .לכן ,על מנת לנתב למטרת התרגול ,נשתדל לסייע לילד בתחום המוטורי ולאתגרו אך ורק בחוש הראייה .יש לזכור כי מדובר בילדים בעלי תפקוד כללי נמוך ,אך עם השיפור בביצועים ניתן להעלות את מורכבות המטלה. טכניקות מפצות להשגת שליטה ולמידה -המטופלים הסובלים מCVI- בשילוב תסמונות נוירולוגיות נרחבות הם בעלי הפרוגנוזה הגרועה ביותר.5 במקרים אלה יש לאמנם גם בטכניקות פיצוי לצד טכניקות רמדיאליות .להלן שתי דוגמאות: דגש על תמלול כמלווה לפעולה -כיוון שהילדים אינם רואים את הנעשה להם ,את הנעשה סביבם ואת הבעות הפנים של המטפל ,חשוב "לתאר להם במילים" את הסיטואציה .התיאור יקנה לילדים תחושת ביטחון ושליטה במצב, מוגבלת ככל שתהיה .חשוב להדריך את הצוות המטפל ללוות במלל החלפת טיטול ,שינוי מנח ,דקירת מחט של מזרק ,יציאה לשמש לאור חזק והזדהות בכניסה לחדר הילד .ליווי מילולי לתנוחות שונות יקנה למידה של סכמת גוף והבנת מושגים בסיסיים בשפה ,לדוגמה" :אתה יושב"" ,אתה עומד בעמידון", "יד ימין שלך על הברך"" ,אתה נוגע בשערות שלך"" ,אני מחזיקה אותך על הידיים שלי" ועוד. יצירת התניה גירוי-פעולה -מתן גרייה סנסורית בסיסית וחד ערוצית על מנת ליצור התניה בין הגירוי לפעולה שבאה בעקבותיו .טכניקה זו מאפיינת אוכלוסיה ירודה ,שבה ההבנה המילולית נמוכה או נראה כי אינה מתקיימת ,או לחלופין מתאימה לתינוקות רכים .גם בטכניקה זו המטרה לשפר איכות חיים על ידי השגת שליטה ותחושת ביטחון .לדוגמה ,מעל למיטת תינוק ,ניתן למקם רדיו-טייפ ולהשמיע מוזיקה קבועה שתלווה כל החלפת טיטול .ניתן לשיר שיר קבוע בזמן הפשטה והתארגנות למקלחת .על הגירוי האסוציאטיבי להיות קבוע וברור ובשימוש מבודד לפעולה ספציפית .יש לזכור כי מדובר באוכלוסיה ירודה ועל כן לבחור מספר קטן של התניות על מנת למנוע הצפת מידע שתוביל למטרה הפוכה. לסיכום ,המאמר דן בתופעת ה CVI-והטיפול בה בריפוי בעיסוק .נסקרה חשיבות האבחון והטיפול בקרב ילדים הסובלים מלקות זו ,עם דגש על אוכלוסיית ילדים הסובלים מנכויות רב תחומיות .לאור המידע התיאורטי ההולך ומצטבר בספרות ,בולט חסר בידע קליני ובכלים טיפוליים שנמצאו יעילים ומבוססים מחקרית בתסמונת זו .לפיכך ,יש מקום לגבש התערבות טיפולית בדמות פרוטוקול טיפול מובנה ולהוכיח את יעילותה בצורה מחקרית. רותי ולנסי ,מרפאה בעיסוק ,המרכז הרפואי רעות ,תל אביב }רשימה ביבליוגרפית{ Strabismus, 11, 424-425. 5. Good, W.V., Jan, J.E., Burden, S.K., Skoczenski, A. & Candy, R., (2001). Recent advances in cortical visual impairment. Developmental Medicine & Child Neurology, 43, 56-60. 6. Ospina, L. H., (2009). Cortical visual impairment. Pediatrics in Review, 30 (11) e81e90. 7. Shaman, D., (2009). A team approach to cortical visual impairment (CVI) in schools. Written as a requirement for masters degree, University of North Dakota. 42 1. Baker-Nobels, L. & Rutherford, A., (1995). Understanding cortical visual impairment in children. The American Journal of Occupational Therapy, 49, 899-903. 2.Dutton, G.N., McKillop, E.C.A. & Saidkasimova, S., (2006). Visual problems as a result of brain damage in children. British Journal of Ophtalmology, 90, 932-933. 3.Frebel, H., (2006). CVI?! How to define and what terminology to use: Cerebral, cortical or cognitive visual impairment. British Journal of Visual Impairment, 24 (3),117-120. 4. Good, W.V., (2007). The spectrum of vision impairment caused by pediatric neurological injury. Journal of American Association for Pediatric Ophtalmology and
© Copyright 2024