התפתחות הסרטן תחת אילוצי תזונה הגירסה המדעית מאת :אליעזר יהושע Mscלמתמטיקה בטכניון חיפה 1 תוכן עניינים פרק -1תמצית העבודה ,משמעויותיה הכלכליות והבריאותיות ,והנמקות לפרסומה. תמצית משמעויות כלכליות ובריאותיות ,ברמה הלאומית ,ברמה הבינלאומית וברמה האישית. הנמקות לביטול דרישה לביצוע ניסויים לפני פרסום עבודה. פרק -2מודל מתמטי להשפעת הדיאטה על התפתחות הסרטן . מודל לידה ומוותGrowth and Decay- ההשפעה על הפרמטרים השונים באמצעות טיפול רפואי. מודל ההרעבה. כלליות המודל ,ותחולתו על כל סוגי הסרטן. מסקנות ראשונות הנובעות מהמודל. האם הסרטן יעצר? הצורות הגרפיות של התפתחות ה Psa פתרון אנליטי למודל המתמטי של הדיאטה. פתרון הפרמטרים עבור שלב א' של ההרעבה. בחינת סבירות ערך ה שקבלנו. מציאת פרמטרים לשלב ב' של ההרעבה. מציאת פרמטרים לשלב ג' של ההרעבה. חישוב נת"ה עבור השלב הראשון פרק -3עצמת הדיאטה -ירידת האגרסיביות של הסרטן-ניתוח תאורטי ותוצאות בפועל. ירידת האגרסיביות של הסרטן-נתוח תאורטי. ירידת האגרסיביות -תוצאות בפועל. עוצמת הדיאטה-הפחתת קצב עלית ה ,Psaהחסם הליניארי ,והמדד הליניארי. אישוש ירידת האגרסיביות. 2 פרק -4הפרוגנוזה על בסיס גידול רציף בכלי הדם המזינים )אנג'יוג'נסיס(. שיני המסור. פרוגנוזה תחת ההנחה ,שקיים גידול רציף בכלי הדם המזינים ,ושמוש בפיטואסטרוגן. פרוגנוזה ללא הורמונים . השוואה בין הפרוגנוזות ,ומציאת תרומת הטיפול ההורמונלי. רכוז הנחות שהנחנו לרעת אריכות הימים. הערה וסיכום תוצאות. פרק -5פריצת הדרך– הדיאטה. 5-HETE אנג'יוג'נסיס. חומצה ארכידונית. תפקידו של ה .5-HETE אינדקס גליקמי ) (GIועומס גליקמי).(GL מקדם הדלקת של המזונות -הסוכר מזון מעודד דלקות. הדיאטה ומטרותיה. האם הדיאטה שבנינו איננה אשלייה? פרק -6שלוב הדיאטה והרפואה המודרנית. פרק -7נוסחת החסם העליון המורחב. פרק -8השפעת ה.Quercetin Plus - מבוא. טענת המיסוך של ה ,Psaע"י הפיטואסטרוגן. האם ה Q-Pמקטין את סרטן הערמונית וכיצד? הוכחת מיסוך ה Psaעל-ידי .QUERCETIN PLUS משוואת ה Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן. 3 פתרון משוואת ה Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן. דעיכת ה Psaלפי ה האגרסיבי ,בלקיחת הQ-P פרק -9המודל הכללי של האנג'יוג'נסיס. רשימת הנחות ומספר עובדות. המשוואות משותפות לכל המודלים. רציפות וגזירות פונקצית ה .Psa אבחנה בין ובין .t מודל ראשון" :מודל -אומגה". מודל שני" :מודל -מיו". פתרון המשוואות הדיפרנציאליות של המודל אומגה. פתרון המשוואות הדיפרנציאליות של המודל מיו. פתרון מספרי לפרמטרים של ).N(t פתרון מספרי ,למודל מיו. פתרון מספרי למודל אומגה )המשוואות ) (9.11) ,(9.10ו ).( (9.12 השוואה בין שני המודלים. תחזיות לעתיד ,על פי מודל מיו. רכוז התוצאות ,והשוואה של החישובים השונים. ריכוז ההנחות לרעת אריכות הימים. ההתפתחות ה"ליניארית" בשנים הראשונות-והצעה לכלי ניבוי חדש. פתרון אנליטי ע"פ תוצאות המדגם. פרק -10ההצלחה הגדולה של הדיאטה -הפחתת האנג'יוג'נסיס. חישוב הפחתת קצב האנג'יוג'נסיס. הסיבות ,והמנגנונים להפחתת קצב גידול כלי הדם המזינים. הסיכוי להפחתה נוספת בקצב גידול כלי הדם המזינים. 4 פרק -11לאחר ההקרנות. התפתחות ה Psaלאחר ההקרנות. השפעת ההקרנות ,ותרומתן לאריכות הימים. פרק -12הדיאטה ,גרורות ,וסרטן עמיד לאנדרוגן. האם המודל המתמטי תקף לגבי הגרורות-דיון כללי. פיתוח החסם העליון עבור מספר מוקדים. פרוגנוזה עבור חולה ,בסרטן ערמונית עם גרורות ,שלא עבר טיפול הורמונלי. האם ניתן להגדיל תוחלת חיים ,לחולה בסרטן העמיד כנגד חסר באנדרוגן עם גרורות? פרק -13המודל והשערת האנג'יוסטטין . נספח -1השוואה בין Quercetine Plusלטיפול הורמונלי סטנדרטי. נספח -2חישוב הנת"ה עבור שלב א' של ההרעבה נספח -3רשימת נושאים למחקר. נספח -4מקורות. 5 פרק -1תמצית העבודה ,משמעויותיה הכלכליות והבריאותיות ,והנמקות לפרסומה תמצית העבודה .1בעבודת מחקר זה הושגו הישגים משמעותיים ביותר בחקר הסרטן בכלל ,וסרטן הערמונית בפרט, היכולים להשפיע רבות על דרך המלחמה בסרטן ולהציל רבבות של בני אדם כל שנה .היחודיות של העבודה הינה בשמוש בחקר ביצועים ,מבלי כמעט להכנס לתהליכים ביולוגיים כימיים .דרך זו מאפשרת לנו ,ראייה מלמעלה של תופעת הסרטן ,דבר המאפשר הבנה יותר מעמיקה של התנהגות הסרטן .הבנה יותר מעמיקה? יתמה הקורא ,והתשובה היא כן ,כדברי הפתגם האומר שמרוב עצים לא רואים את היער. בעבודה זו יש עצים ,אך רואים גם את היער .כתוצאה מראיית היער ,עולה גם רשימה מעניינת וארוכה של נושאי מחקר בתחום ,המופיעה בסופה של עבודה זו ,והפתוחה לכל המעוניין. להלן רשימה חלקית ,של הממצאים ,המסקנות וההישגים של העבודה : א.נבנה מודל מתמטי להתפתחות הסרטן תחת אילוצי תזונה ,או במילים אחרות ,תחת "הרעבה" של הסרטן .המודל מיועד לתאור ההתפתחות הסרטן עם הזמן ,המדובר בסוגי הסרטן הדורשים כלי דם מזינים להתפתחותם) ,אנג'יוג'נסיס( ,לפיכך הוא נכון ומשמעותי לגבי כל סוגי הסרטן .אם יש סוג סרטן שאיני מכיר ושאינו נזקק לאנג'יוג'נסיס על מנת לגדול ולהתפתח ,אזי אינני מדבר עליו. ב .נבנתה דיאטה+תוספים ,שההיגיון שלה מתבסס על ממצאיו של מחקר ,שאינו מדבר כלל על דיאטה. הסבר מפורט וסימוכין ניתנים בגוף העבודה בפרק -5פריצת הדרך -הדיאטה .הדיאטה תוקפת את מקורות ה"מזון" של הסרטן בשני ראשים ושלושה נדבכים ,כאשר כל נדבך תוקף את השאריות של הנדבך הקודם :בנדבך הראשון אנו מקטינים את כמות חומר הבניין של התא הסרטני ,ובמקביל אנו מקטינים את כמות חומר הגלם המשמש ליצירת גורמי הדלקות בגוף ,המשמשים כשליחים וזרזים של יצירת כלי דם מזינים לסרטן )אנג'יוג'נסיס( .אנו עושים זאת ע"י המנעות כמעט טוטלית מצריכת שומן מסוג אומגה . 6בנדבך השני אנו צורכים כמות מוגדלת של אומגה ,3שמתחרה מול האומגה 6על אותם האנזימים .התוצרים המופקים מהאומגה 3הינם הרבה פחות מעודדי דלקות ,וחלקם אף אנטי דלקתיים .בנדבך השלישי ,אנו צורכים תוספי מזון ותרופות NSAIDהמהווים מעכבים לאנזימים ,cox-1 ,cox-2ו 5-Lipoxygenaseהמפיקים מהחומצה הארכידונית את ה 5-Heteואת הלויקוטריאנים, פרוסטגלנדינים ,פרוסטציקלינים וטרומבוקסנים ,שהינם חומרים המעודדים את צמיחת הסרטן בדרכים שונות .בראש הראשון אנו תוקפים את כמות המזון המגיעה ישירות לבניית התא הסרטני .בראש השני אנו תוקפים את אספקת המזון הדרושה ליצירת כלי הדם המזינים את הסרטן ,כלומר אנו תוקפים ומעכבים יצירת צירי אספקה נוספים ,שיעודם להגדיל את כמות המזון המסופקת לסרטן . ג .הוכח ,מתמטית ומעשית ,שתחת הדיאטה המתאימה ,הסרטן מוגבל בקצב התפתחותו ,וההתפתחות הולכת ומואטת עד כדי עצירה ,המשמעות היא שגרף התפתחות הסרטן שואף לאסימפטוטה .הוכח שכאשר הסרטן מתקרב לאסימפטוטה ,הוא מוריד את האגרסיביות שלו ומתחיל להתפתח מחדש, )הדבר נשמע כאבסורד ,אך הוא מוכח מתמטית ,ומוסבר היטב גם בלשון פשוטה המובנת לכל אדם ,גם אם אינו מתמצא במתמטיקה (.גם בשלב זה ההתפתחות נעשית בקצב הולך ויורד תוך התקרבות ללאסימפטוטה חדשה ,הגבוהה כפי 2מהאסימפטוטה הקודמת .כלומר ,סרטן שאינו נמצא תחת טיפול רפואי ,אלא רק תחת דיאטה מתאימה ,עובר מ"קומה" ל"קומה" ,כאשר כל מעבר מ"קומה" לזו שמעליה, מתבצע רק לאחר שהוא מוריד את האגרסיביות שלו .תהליך הורדת האגרסיביות ,יקרה מספר פעמים. מתברר שבפועל ,בסרטן הערמונית ,הדבר מתבצע בקפיצות ,כאשר בכל קפיצה האגרסיביות יורדת ב . 50%תהליך הורדת האגרסיביות נכון לגבי כל סוגי הסרטן ,למעט צורת המעבר בקפיצות ,שניצפתה רק בסרטן הערמונית ,אולם איננו רואים שום סיבה להתנהגות שונה בסרטנים אחרים ,מפני שזו הדרך המהירה ביותר והפשוטה ביותר ,המאפשרת לסרטן המשך צמיחה מידי.. ד.נבנה מודל לטפול בהשפעת האנג'יוג'נסיס על התפתחות הסרטן ,והוכח שההשפעה הישירה של הדיאטה על הקטנת כמות המזון המידית היתה גדולה ,וכמות המזון המידית המסופקת לסרטן ירדה לכ 38%-מהיקפה טרום הדיאטה ,אולם ההשפעה על האטת תהליך האנג'יוג'נסיס היתה דרמטית 6 בהרבה וקצב הצמיחה האנג'יוג'נטית היומית ,קטן בלפחות פי חמישים וארבע ) ,(54וזהו הישגה הגדול ביותר של הדיאטה .בטווח הארוך הסרטן מוריד את רמת האגרסיביות שלו לרמה הנמוכה של התפתחות כלי הדם המזינים ,ולפיכך מספר הורדות רמת האגרסיביות יכול להגיע ל 5-6פעמים ,עד אשר רמת האגרסיביות משתווה לקצב צמיחת כלי הדם המזינים את הסרטן .המשמעות של הקטנת קצב גידול כלי הדם הינה ,שבטווח הארוך ,יעבור החולה שבמדגם שלנו ,מזמן הכפלת Psaשל כ 23-יום, לכ 3.47-שנה .הבדל אדיר ,הבדל בין חיים ומוות .המספרים ניצפו לגבי סרטן הערמונית .יש להפריד בין המודל המתמטי לבין הדיאטה .המודל עצמו הוא כללי ואין הוא מניח דבר על סוג הדיאטה .יחד עם זאת נציין ,שהדיאטה שהומלצה יכולה לסייע לכל סוגי הסרטן ,המתפתחים בעזרת אנג'יוג'נסיס ,מאחר והיא מעכבת תהליך זה באופן ישיר .הדבר מוסבר היטב במסמך עם הצבעה על מקורות .הוכחנו בוודאות שהדיאטה טובה עבור סרטן הערמונית ואנו בטוחים שהדיאטה המומלצת במחקר זה טובה גם לכל סוגי הסרטן ,בעיקר בגלל ההשפעה העצומה על האטת תהליך האנג'יוג'נסיס ,שהינו משותף לכל הסרטנים. ומפני שכל התוספים ומוצרי ה NSAIDSשאנו משתמשים בהם טובים גם הם לכל הסרטנים .נדגיש, שהמחקר עליו הסתמכנו הזכיר גם את סרטן השד. ה.השפעת האמור בתתי הסעיפים ג' ,ד' היא כה דרמטית עד אשר נדמה שהסרטן חסום בגידולו ע"י קו ליניארי ,ונפסק גידולו האקספוננציאלי .לגבי סרטן הערמונית ,לאחר כריתה רדיקאלית ,נצפתה עלייה ליניארית בטווח של שנה בדרגת קורלציה גבוהה ביותר ) (R>0.98ומסרטן אלים באופן מיוחד ,עם קצב הכפלת Psaכל 23יום ,עברנו לסרטן שקצב התפתחותו על פני שנה ירד בערך פי . 4200תופעת הגידול "הליניארי" נובעת משני גורמים הפועלים בו זמנית ,מצד אחד עליה אקספוננציאלית קטנה בקצב אספקת המזון )אנג'יוג'נסיס( ,ומצד שני ירידת האגרסיביות של הסרטן .יחד עם זאת הראנו שגם כאשר הסרטן מגיע למצב בו האגרסיביות שלו התייצבה ,הרי לפחות בטווח של עוד 4שנים הוא ממשיך להראות ליניארי ,ברמת קורלציה גבוהה ביותר , R>0.99הדבר נובע מהעלייה האיטית ביותר ביצירת כלי דם מזינים. ו.הוכח עבור חולה בסרטן הערמונית ,שאם מתחילים מספיק מוקדם בדיאטה המומלצת על ידנו ,הרי גם חולה ברמת סיכון גבוהה מאד) ,גליסון ,(8וברמת אגרסיביות גבוהה ביותר) ,הכפלה תוך פחות מחודש( ,מסוגל להאריך את חייו לפחות ל 24-שנה ,וזאת תחת הנחות מחמירות במיוחד הנותנות לנו שולי בטחון של 6שנים .יחד עם טפול קונבנציונלי ,כמו הקרנות )אם הדבר אפשרי( ,אפילו שלא יצליחו להכחיד את המחלה ואפילו שלא יצליח להוריד את האגרסיביות ,ניתן להגיע לאריכות ימים של 30שנה וזאת ללא טיפול כימותרפי ,וללא שולי הבטחון המוזכרים לעיל. ז .ניצפה שחומר מסוים) ,Quercetin Plus ,להלן ,(Q-Pשנטען לגביו שהינו פיטואסטרוגן ,פועל יפה להורדת ה פי.אס.אי .והטסטוסטרון ,אולם גם הוכח שהוא פועל למיסוך חזק ביותר של הפי.אס.אי .לדבר יכולות להיות משמעויות חשובות ביותר בהתחשב במחקרים המראים שהפי.אס.אי .יכול לעודד את הסרטן ,או שסרטן עמיד לאנדרוגן ניזון מ .Psa ח .נבנה מודל מתמטי לקצב ירידת סרטן הערמונית ,תחת השפעת הורמון ,ובמקרה שלנו ,תחת השפעת ה .Q-P-הממצאים הכמותיים מצביעים ,שדעיכת הפי.אס.אי .נעשית בקצב של רמת האגרסיביות הגבוהה ,שהיתה טרום הדיאטה ,כלומר ,אפילו אם הסרטן הוריד את האגרסיביות במהלך הדיאטה ,הרי כשהוא נתון תחת השפעת ה Q-Pהוא דועך לפי רמת האגרסיביות הגבוהה שהיתה במקור .ניתן בעבודה הסבר כיצד הדבר יכול לקרות ,הסבר זה יוצר פתח למחקרים בנושא ,שאם יאומתו, יתרמו רבות לפיתוח תרופות חדשות בתחום המלחמה כנגד סרטן העמיד לאנדרוגן וגם סרטן הרגיש לאנדרוגן. ט.הראנו ,שבמקרה של סרטן ערמונית ,ברמת אגרסיביות גבוהה ,שהגיע לערך ,Psa=20ובתנאי שלא קבל טפול הורמונלי קודם לכן ,יוכל החולה ,תחת הנחות חמורות לרעה כשכולן מתרחשות יחד ,לחיות לפחות 12שנים ,ועם שולי בטחון גבוהים של כמה שנים ,בזמן שהפרוגנוזה כיום לגבי אדם כזה הינה 1-3שנים. י .הוכח שתרומת ההקרנות ,לאריכות ימיו של החולה הספציפי שבמדגם ,היתה לכל היותר 7.7חודשים ללא הדיאטה ,אך תתרום כ 55-חודשים יחד עם הדיאטה .הדבר מצביע על תרומה סינרגטית גבוהה 7 מאוד לפעילות רפואית סטנדרטית המשולבת עם הדיאטה .הדבר נכון באופן מיוחד בפעולות רפואיות הפוגעות בכלי הדם המזינים את הסרטן ,וזאת בעקבות האמור בתת סעיף ד' ,מאחר ולסרטן הנמצא תחת דיאטה קשה לייצר כלי דם מזינים ,במקום אלה שהוכחדו .לנושא זה יכול להיות משקל מכריע אם לבצע התערבות רפואית מסוימת או לא ,לפי מידת פגיעתה בכלי הדם המזינים. יא .כל החישובים למציאת אריכות הימים של החולה נעשו תחת הנחות חמורות ,ותמיד לרעת התוצאות, לפיכך אנו משוכנעים שהתוצאות יכולות להיות רק טובות יותר מהמחושב על ידינו. יב .במגמה לשכנע להכיר בחשיבות העבודה ,מוצגת פה ,תוצאה משמעותית ביותר ,המראה את עצמתה של העבודה .הנתונים מבוססים על נתוני האישיים ,חולה בסרטן ערמונית ,בעת גילוי הסרטן היה ה 10.4=Psaעם ציון גליסון .PNI+8עברתי ניתוח כריתה רדיקלית ,חצי שנה לאחר הניתוח היה ברור ,על אף היותי בטיפול הורמונלי ,שהסרטן קיים ולא הוכחד ,והינו אגרסיבי ביותר .בהמשך עברתי ניתוח ,HIFUותוך חודש הובהר שהניתוח נכשל ,והסרטן חזר לסורו .עברתי טיפול קרינתי ,ותוך חודשיים התברר שהסרטן חזר לסורו ,כשזמן ההכפלה נשאר כפי שהיה במקור כ 23-24יום .נכון להיום 31מרץ 7 ,2013שנים לאחר גילוי המחלה ,קרוב לשנתיים לאחר סיום ההקרנות ,טפול הורמונלי קצר של 34יום בלבד ,ותחת משטר הדיאטה ,ה 0.11= Psaכשהוא מתקדם בקצב איטי ממוצע של פחות מ 0.02לחודש .על אף גילי ) ,(74ועל אף האגרסיביות של מחלתי ,בכוונתי להיות פה עוד הרבה מאוד שנים .להלן גרף עם תוצאות הפי.אס.אי .שלי כפי שהתפתחו במשך שנה .מאפריל 2009ועד אפריל , 2010כאשר PsaDT=23.4יום ,הבדיקות בוצעו תוך תהליך הדיאטה וללא לקיחת הורמונים ,כלומר התוצאות הטובות הינן הישג של הדיאטה בלבד. שרטוט 1- התוצאות הוכנסו לתוכנה גרפית ,אשר ביצעה קירוב ליניארי לנתונים והתוצאה הינה מדהימה ,כפי שנראה מהשרטוט של הגרף ומהתוצאות שהציג המחשב הרי מקדם הקורלציה בריבוע הוא 8 ולכן מקדם הקורלציה הוא R=0.9801שזה מקדם קורלציה גבוה ביותר .קצב הגידול וקצב הגידול השנתי הוא החודשי הממוצע של הפי.אס.אי .הוא . 0.4057כאשר הבאנו בחשבון את קיומו של תהליך אנג'יוג'נטי רציף ,כלומר קיום עליה רצופה בכמות המזון המסופקת לסרטן ,הרי שהגרף בטווחים ארוכים מאוד של הזמן פסק מלהיות ליניארי ,אך גם במקרה זה הוכחנו ,שיחד עם טיפול הורמונלי מתאים ,נוכל להגיע לפחות ל 24שנה. להלן גרף השוואתי בין התוצאות בפועל ,למה שהיה קורה ללא הדיאטה וללא טיפול הורמונלי, בהתחשב שה PsaDTשלי )זמן הכפלת ה (Psaהיה באותו זמן כ 23.4יום. שרטוט 2- ההבדל בין שני המצבים הוא כל כך קיצוני שלא ניתן להציגו בגרף רגיל ,על כן נאלצתי להציגו בגרף חצי לוגריתמי .גם כך המראה משכנע ,אך הוא לא מייצג את המשמעות האמיתית ,אותה נוכל לקלוט ולהבין רק אם נסתכל על המספרים ,שהם תאורטיים לחלוטין ,מאחר שהייתי הופך ל"מנוח" הרבה לפני תום השנה . משמעויות כלכליות ובריאותיות ברמה הלאומית הבינלאומית והאישית. .2בכדי להבין את משמעות ההישגים של עבודה זו ,וגודל ההשפעה שיכולה להיות לה ,עלינו לברר, קודם לכל ,מהו היקף הבעייה עליה אנו מדברים? להלן צטוט מדו"ח משרד הבריאות )סימוכין (.53על "סיבות מוות מובילות בישראל "2000-2009 שיעור הפטירות בגיל ,1-74ללא תמותת תינוקות ופטירות קשישים בגיל 75ומעלה ,מראה שסרטן מהווה סיבת המוות הראשונה ומחלות לב הסיבה השנייה .בשנת , 2009שיעור הפטירות מסרטן היה גבוה פי 4.8בהשוואה לשיעור ממחלות לב אצל נשים ופי 2.4אצל גברים .פטירות מסרטן מהוות כשליש מכלל הפטירות בקרב גברים וקרוב למחצית מהפטירות בקרב נשים בשנים האחרונות )לגברים 32% בשנת 2009ו - 28%בשנת 2000ולנשים 46%ו - 40% ,בהתאמה( 9 ועוד נאמר בדו"ח "סרטן היא סיבת המוות המובילה בישראל ,בארה"ב ובמרבית מדינות אירופה )בריטניה ,אירלנד ,צרפת ,איטליה ,בלגיה שוודיה ,נורבגיה ,דנמרק ,ספרד ,פורטוגל והולנד( ומחלת לב הינה הסיבה השנייה .בפינלנד ,הונגריה ,סלובקיה ,רומניה ,גרמניה ,אוסטריה ,פולין וצ'כיה מחלת לב הינה הסיבה הראשונה וסרטן הסיבה השנייה. לאור האמור בדו"ח הנ"ל של משרד הבריאות ,ברור שעבודתנו זו הינה חשובה ויכולות להיות תוצאות בעלות משמעות ברמה האישית של האדם הבודד ,ומשמעויות כלכליות ברמה הלאומית והבינלאומית. מכיון שהיא מביאה לכך שבחלק גדול מהמיקרים תוכל המחלה להחשב כמחלה כרונית לא קשה, במקום מחלה סופנית .בביקורי האחרון אצל האונקולוג בחודש מרץ 2013הוא כתב על טופס סכום הבקור ,מחלה פעילה ,והזמין אותי לבקורת בעוד 6חודשים ,אך לי הוא אמר בערך כך :אני יכול לסכם שהמחלה שלך לא חמורה ,וכאשר הערתי לו שהמחלה מאד אגרסיבית ,ושהוא יודע זאת, והתוצאות הנוכחיות הן בזכות הדיאטה ,ענה לי :אתה מרגיש טוב? כן אני מרגיש מצוין ,וכל אחד ששואל אותי אני אומר שאני בריא .נו ,אז זה מה שחשוב ,אני מכיר אותך כבר שנתיים ,בהן ניהלת את עיניינך טוב מאוד ,ובדרך שאתה עושה זאת ,אתה יכול להחשב בריא .אני מניח שזה מה שכל חולה היה רוצה לשמוע ,ולמיטב ידיעתי והבנתי חלק ניכר מחולי הסרטן יוכל להיות במצב זה, בתנאי שנצליח להביא את העבודה הנוכחית לתודעת הממסד הרפואי והרופאים עצמם .בנוסף לאמור לעיל ,דיאטה זו טובה ,לטיפול בהרבה מאד מחלות ,כמו :פסוריאזיס ,אוסטאוארטריטיס ,אסתמה ,טרשת נפוצה ,מחלות לב ,ועוד הרבה מחלות ,ובכך תביא לתרומה נוספת להעלאת רמת הבריאות הכללית. היא תעלה גם את רמת בריאותם של חולי הסרטן שעברו לדיאטה המומלצת ,מעבר לשפור מצבם מבחינת הסרטן ,מכיון שזה יעלה את בריאותם בתחום מחלות הלב ,וכל שאר התחומים שדיאטה זו עוזרת להם. ברור לנו שהדיאטה המוצעת אינה נוחה ,ודורשת ויתורים מסויימים ,לכן איננו משלים את עצמנו ואיננו מציעים זאת במסגרת רפואה מונעת ,אך כן מציעים זאת כדרך לטפול במחלות שכבר חלינו בהם, והדיאטה הופכת להיות דרך חיים. למה לקדם ולפרסם את העבודה? .3נשאלת השאלה ,ממתי מי שרוצה לפרסם ספר צריך להביא הנמקות לפרסום? העיניין הוא פשוט, מכיון שהעבודה בוצעה כעבודה מדעית מקצועית ,לא ראיתי אפשרות להוציא ספר מדעי ,בתחום ספציפי, שהציבור הרחב יוכל להגיע אליו ולהבינו ,ולכן אם הייתי הולך בדרך זו היתה זו עבודה לחינם ,והוצאה כספית גדולה שלא היתה משיגה שום דבר ,חוץ מאשר להקטין משמעותית את חשבון הבנק שלי .לכן ניסיתי לעניין את אחד המוסדות האקדמאיים בישראל ,בעבודתי וחשבתי שאוכל לפרסמה במסגרת עבודה לדוקטורט ,לא מתוך הרצון להשגת תואר ,אלא מתוך המחשבה שפרסומה במסגרת של מוסד אקדמי מכובד ,יעזור לנכונות של הרופאים ואנשי המדע העוסקים בנושא ,לקבל את הרעיונות שבעבודה, כרעיונות רציניים וממשיים ,ולקבל את העובדה שיכולות להיות לעבודה זו ,השלכות אדירות בתחום הרפואי-בריאותי ,אף על פי שמי שכתב אותה ,איננו רופא אונקולוג ,או ביולוג ,אלא חולה סרטן .אולם בהיותי ער לדרישות לתת תוצאות של ניסויים רפואיים ,כתנאי לפרסום ,ומכיוון שהייתי צריך להציג תקציר של העבודה ,החלטתי שבהזדמנות של הגשת התקציר ,אציג הנמקות מדוע רצוי וכדאי לפרסם עבודה זו ,אף על פי שהמדגם שלי כולל כ 70דגימות של אדם אחד ורק של חולה בסרטן הערמונית. ההנמקות לא עזרו לי ונאמר לי שאחד המכשולים העומדים בפני ,להסכמה לפרסום העבודה בתוך מסגרת של מוסד אקדמי ,או בעתון מקצועי ,הינה הדרישה לניסויים שיאשרו את ממצאי העבודה .מעבר לכך נדרשתי גם ללמוד כמקובל לקראת קבלת תואר .כמובן שאין זה ריאלי שאשב בגיל 74על ספסל הלימודים במוסד אקדמי ואלמד מקצועות קשים ביותר ,במיוחד ממרחק של 50שנה ,מלימודי לתואר השני ,כאשר בתקופה זו נוספה כמות ידע אדירה ,ונוצרו פערים בידע שעלי להשלימם ,שסביר שלא יהיה לי בהם שום תועלת לעבודה הנוכחית ולא למהלך חיי בעתיד .יש לי השגות רציניות ביותר לגבי התנאים הללו ,אך כמובן שאין ביכולתי לשנות סדרי עולם ,רק מפני שאני חושב שעבודתי ראוייה לפרסום ,גם ללא קיומם של התנאים הללו .לפיכך החלטתי לפרסם את העבודה באופן עצמאי דרך האינטרנט כמו שהיא ,אך גם להציג בהמשך ,גרסאות עממיות של הפרקים השונים ,אם זה אפשרי ,על מנת לאפשר גישה לידע חשוב זה ,לציבור רחב ככל האפשר .כתוצאה מכל האמור לעיל נשאר לכאורה החלק המיותר של ההנמקות לפרסום ,באשר אינני צריך כעת לשכנע אף אחד בכדאיות הפרסום של העבודה. 10 מכיון שאני רואה בתקציר זה חלק של החומר בגרסתו העממית ,הרי שבקריאה חוזרת של החומר הזה, הורדתי את כל ההנמקות המקצועיות שאינן נוגעות לצבור הרחב ,והשארתי את ההנמקות ,המביאות את תוכנה המיוחד של העבודה ,ושמדברות על נושאים המייחדים עבודה זו מהרבה עבודות אחרות ,ובעצם בכך מהוות חלק של התקציר ,כשהן מציגות את המיוחד שבעבודה ,לא רק מבחינת התוכן ,אלא גם מבחינת הדרך שנבחרה לבצוע העבודה .להלן עקרי הדברים: א .הסיבה הראשונה והעקרית הינה הרצון לעזור ,בצורה משמעותית ביותר ,לכמות גדולה מאד של בני אדם ,ומבלי שהם יצטרכו להתרושש על מנת להציל את חייהם .מכיון שעבודה זו מסוגלת לעשות זאת, מן הראוי לפרסמה .רמזים למשמעויות המספריות ,הכלכליות והרפואיות מופיעים בסעיף 2לעיל ,וכל מי שעיניו בראשו יכול להרחיבן מאוד .לעיתים קרובות כאשר אני שומע על אדם זה או אחר שנפטר בגלל מחלת הסרטן ,אני חושב לעצמי" :הנה עוד אדם שמת לחינם ".וכפי שכתב לי ,פרופסור מכר" :אם אני מבין נכון ,אין לך כוונה לשמור את הדיאטה בסוד ,אלא להביאה לידיעת הציבור וכך ראוי לעשות ".ואכן כך אני עושה .השפור המשמעותי והתרומה האדירה של הדיאטה ,הינם מיוחדים במינם בנוף התרופות המטפלות בסרטן .להלן תרגום מאנגלית של הכתוב בויקיפדיה על תרופת האבירטרון :לאחר סקירה מזורזת של שישה חודשים ה abirateroneאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי )(FDA בחודש אפריל . 2011בניסויים בשלב IIIהתברר שהוא האריך את חציון ההישרדות ל 14.8חודשים לעומת 10.9חודשים בחולים שקבלו פלצבו .הניסוי הופסק בגלל התוצאה המוצלחת .שימו לב :הדרך המוצעת יכולה להאריך חיים ב 15שנה ואף יותר לעומת פחות מ 4חודשים של האבירטרון ,שנחשבת למוצלחת מאוד .אז שלא ארצה להביא זאת לידיעת הציבור הרחב? ויותר מכך ,באנגליה התרופה לא אושרה ,על בסיס שיקולי עלות-תועלת ,מאחר והיא עולה כ $4500לחודש לחולה ,בעוד שהעלויות על פי מחקרנו הינן זניחות ביחס לכך ,והן כרוכות בקניית מספר תוספים ותרופות סטנדרטיות כמו אספירין ו celebraשנתן לקנותה מקופת חולים .וגם זה לא חובה למי שלא יכול ,אז שלא ארצה להביא זאת לידיעת הציבור? ב .יש בעבודה זו חידושים ודגשים ,שראויים לתשומת לב הקהילה המדעית ,ובמיוחד העובדה שאפשר לנסח מתמטית ,תופעות ביולוגיות ורפואיות ,ועי"כ להשיג תוצאות ולהגיע למסקנות ,שאי אפשר היה להגיע אליהן בדרך אחרת והמנוגדות לכל אינטואיציה שיש לנו ,כגון העובדה שבתנאים מסוימים ולא נדירים ,והנמצאים בשליטתנו ,חייב הסרטן להוריד את האגרסיביות שלו על מנת להמשיך ולצמוח. אינטואיטיבית ,מסקנה זו נראית בלתי הגיונית לחלוטין ,אך דרך המתמטיקה אנו רואים עד כמה זה הגיוני .יש חשיבות רבה לניסיון המוצלח הזה ,מאחר שרוב כמעט מוחלט של בני האדם לא מעלים על דעתם שניתן לעשות זאת ,כולל מתמטיקאים ,ביולוגים ,רופאים וביניהם האונקולוגים ,ובכך מאבדים כלי חזק .כחלק מהגישה המתמטית ,הראנו שאפשר גם בשטח זה לבצע ניתוחי רגישות לגבי התוצאות הצפויות כשאנו מניחים הנחות לגבי ערכם המספרי של פרמטרים ולהגיע למסקנות אמינות מאד על אף העובדה שאין אנו יודעים את הפרמטר האמיתי. ג.הבאה לתשומת הלב את החשיבות האדירה של הראייה האינטגרטיבית גם במודלים ביולוגיים, חשיבות שאינה פחותה מכל המחקרים הפרטניים של התהליכים הביולוגיים כולל בתחום הגנטיקה. המחקרים הללו חשובים ביותר ,באשר ללא מחקרים כאלה ,פחותים הסיכויים למציאת תרופות והרבה פעמים לא ניתן לבצע עבודה ברמת המקרו ,מבלי שיהיו לנו קודם נתוני המיקרו ,אלה שתי גישות שמטרתן אחת והן חייבות להזין אחת את השנייה .הבעיה הינה שבמירב המיקרים החוקרים שקועים כל כולם בפרטי הפרטים של המחקר ברמת המיקרו ,ואינם מפנים את ראשם לכוון המקרו .כיום זה הולך ביתר עצמה לכוון המיקרו ,כאשר מדברים על רפואה מוכוונת אישית ,בה מנסים לראות מה מיחד את הסרטן אצל אדם ספציפי .זוהי דרך לגיטימית ,שמובילה למחקרים דווקא ברמת המיקרו של המיקרו ,דהיינו מחקרי מיקרו עבור אוכלוסיית מיקרו ,אך לדעתי המזור שימצא בדרך זו לא יהיה כללי גם בעוד עשרות שנים ,מאחר ולחברות התרופות לא ישתלם לחפש תרופות המבוססות על מוטציה של גן ספציפי ונוגעת לחלק קטן של האוכלוסיה .עבודה זו שמה דגש דווקא על הניסיון למצוא את המשותף במובן הרחב ביותר ,בניגוד לחיפוש המבדיל ברמה הפרטנית ביותר .אנו מנסים למצוא את המשותף לכל הסרטנים ,העובדה הינה שהניסיון לראות את המשותף ,במקום לנתח את המפריד ,מניב לעיתים פירות מפתיעים ביותר בעוצמתם ,הדבר בולט במיוחד במתמטיקה ובפיסיקה ,כך גם פה הניסיון לראות את המשותף לכל סוגי הסרטן הניב תוצאה משמעותית ביותר ופשוטה ביותר ,והניבה כלי עוצמתי הטוב לכל סוגי הסרטן .מסתבר שגישת מחקר המקרו מפרה גם את מחקרי המיקרו ,מכיוון שהרבה פעמים אנו נתקלים בשאלה חשובה ,שאנשי מחקר המיקרו לא נתנו עליה את דעתם .ובעניין זה אני 11 חייב לציין את תרומתו המיוחדת במינה של ד"ר יהודה פולקמן ,על עבודתו החשובה בתחום האנג'יוג'נסיס ,באשר תהליך האנג'יוג'נסיס הינו תהליך המשותף לכל בני האדם ,לכל סוגי הסרטן, ולהרבה מאוד בעלי חיים .ראיית המקרו שלו הובילה להרבה מחקרים נוספים שלו ושל עמיתיו, בתחום המיקרו של הצמיחה האנג'יוגנטית. ד .כמתמטיקאי וכמי שהנחה ובצע עשרות עבודות מחקר בתחום חקר ביצועים של אמצעי לחימה ונושאים כלכליים שונים ,תוך הקפדה על ביצוע מדויק ומנומק של העבודות ,שזכו תמיד לשבחים ,נראה לי שיש בידי את הכלים וחוש הבקורת המתאים כדי לבחון האם העבודה ,אכן מייצגת את המציאות, והאם ניתן לסמוך עליה אינני חושש לפרסם עבודה זו וניסיון עשיר של עשרות עבודות מוצלחות ,נותן בסיס מוצק לכך .וכמנהגי במחקרים כל דבר משמעותי מנותח מנומק ,ואם יש ספקות ,גם הן מוצגות. קיימים הרבה סיפורים על התגברות על המחלה ,שרובם ככולם אינם ניתנים לשחזור אצל מישהו אחר, ואינם מלווים בהסבר הגיוני מוכח ,המראה על הקשר שבין דרך הטיפול לתוצאה .במקרה שלנו ,יש מודל התנהגות של הסרטן ,שיש לו הסבר פיזיקלי פשוט ,שקבל נסוח מתמטי ברור ,שכל אחד יכול לבחון את ההיגיון שלו ,ואם אי אפשר לסתרו הרי שהוא ראוי לפרסום ,נבהיר שאין פה השערה על מודל התנהגות של הסרטן ,שצריך להוכיח אותה על ידי ניסויים ,יש פה הוכחה תאורטית המבוססת על חוק שמור החומר ,וקצת מתמטיקה ,ואין זה שונה מכל עבודה תאורטית אחרת ,בתחום הפיסיקה או המתמטיקה. יכול מישהו לאמר ,שמע התאוריה יפה ,אבל אם אין דיאטה כזו שיכולה להרעיב את הסרטן ,אזי זו תאוריה שתחום ההגדרה שלה ריק ,אז מה הטעם בדבריך? ועל כך נענה שהעבודה מפרטת דיאטה כזו, שתוצאותיה לגבי הינן מדהימות ,היא מצביעה על עבודות מחקר מדעיות שפורסמו ,ניתן סימוכין מלא לטענת המחקר הנ"ל ,כל אחד יכול להכנס אליו ולבדוק אותו ,וניתן הסבר הגיוני מלא ,כיצד נוצרה הדיאטה על בסיס המחקר הנ"ל .בנוסף ניתן הסבר מלא כיצד הדיאטה משפיעה על האנג'יוג'נסיס ,וזאת בהתבסס על מחקרים נוספים שפורסמו ,ואי אפשר לסתור את ההיגיון של הדיאטה ,מבלי לסתור את הממצאים של כל המחקרים עליהם היא מתבססת ,הדבר דומה לכל הוכחה במתמטיקה המסתמכת על משפטים קודמים על מנת להוכיח משפטים חדשים. ה .כדוגמה היסטורית ,בולטת ביותר ,לחיזוק האמור פה ,אביא את תורת היחסות הפרטית של איינשטיין ,שהתבססה על שיקולים תאורטיים וגם הניחה הנחות מסוימות ,שהתפרסמה עם כל מסקנותיה המוזרות ,בשנת ,1905מבלי שהיו מספיק הוכחות לאישושה .נשים לב שאלברט איינשטיין קבל את פרס הנובל לפיסיקה ,בשנת ,1921בזכות ההסבר שלו את האפקט הפוטואלקטרי ולא עבור תורת היחסות ,שהיתה עדיין שנויה במחלוקת ,כאשר חלקים גדולים בקהילה הפיסיקלית שללו אותה מכל וכל .נתאר לנו מצב שבו התאוריה שלו לא היתה מתפרסמת ,עד אשר הוא היה מספק הוכחות בניסויים לכל טענותיו ,יש להניח שבמצב כזה התאוריה לא היתה מתפרסמת גם לאחר עשרות שנים. עצם הפרסום גרם ללימוד שלה ,ולניסיונות לאשש אותה ,או להפריך אותה ,ע"י הקהילה המדעית, כתוצאה מכך עבדו על הנושא הרבה מוחות .אילו לא התפרסמה לא היה מי שיבדוק אותה וישתמש בה. ו .אסתפק בכך ,ואציין שיש בכוונתי לקיים דיון מיוחד ,בנושא זה ,של מדיניות הפרסום וההכרה האקדמית. 12 פרק -2מודל מתמטי להשפעת הדיאטה על התפתחות הסרטן . מודל לידה ומוותGrowth and Decay- .4אוכלוסית הסרטן הינה אוכלוסיה ככל אוכלוסיה אחרת ,שקיימת בה ילודה ותמותה .אם קצב הילודה של האוכלוסיה ,קטן מקצב התמותה ,אזי האוכלוסיה גדלה .אם יש שוויון בין ילודה לתמותה ,אזי גודל האוכלוסיה קבוע .במקרה בו התמותה גבוהה מהילודה ,האוכלוסיה מתמעטת .המיוחד בסרטן הינו, שבדרך כלל ,התרבות התאים גבוהה ביותר ואין תמותה של תאי סרטן ללא התערבות רפואית ,כתוצאה מכך הסרטן הולך ומתפשט ,עד שהוא הורס איברים חיוניים בגופנו שבלעדיהם אין לנו חיים .כל אחד מאתנו שמע על מקרים בהם הסרטן נעצר ונשאר קבוע והאדם המשיך לחיות עם הסרטן בגופו ,או אפילו על מקרים בהם הסרטן נסוג ונעלם .כל המצבים הללו של הסרטן ניתנים לתאור מתמטי אחד ,כאשר המצבים השונים שבמציאות מותנים בערך של הפרמטרים הקיימים במודל .לכל אדם הפרמטרים שלו ולפעמים הוא יכול להשפיע עליהם .קיים מודל ידוע במתמטיקה ובסטטיסטיקה המתאר מצבים אלה, מודל זה נקרא" ,מודל לידה ומוות" או .Growth and Decay .5כל אחד מאתנו מבין שבאוכלוסיה הגדלה בקצב של 3%בשנה ,כמות הנפשות הנוספות בשנה הוא השינוי בגודל כאשר תלויה בגודל האוכלוסיה ,שנסמנה ב ,Nומתקיים אזי והתמותה האוכלוסיה במשך השנה .לכן יובן הנסוח המתמטי האומר שאם קצב הילודה הוא נקבל: כאשר tהוא הזמן .מכאן נובע מידית : או נסמן )(2.0 )(2.1 )(2.2 )(2.3 ונקבל נציב t=0ונקבל עיון ב ) (2.4מראה לנו את כל האפשרויות בהתפתחות הסרטן: א. ב. ג. )(2.4 הסרטן הולך ומתפשט. הסרטן יציב . הסרטן נסוג ומתמעט. .6כאשר מדובר בסרטן ,בד"כ הוא מתרבה והתאים אינם מתים ,במקרה זה הנוסחה המתאימה הינה ) (2.5כאשר . על מנת שנבין את משמעותה של נוסחה זו נשרטט גרף לדוגמה ,של סרטן שזמן הכפלת ה (PsaDT) Psa-שלו הוא חודש .סרטן כזה הוא אגרסיבי ביותר ,אך זהו גם מצב ריאלי ביותר. 13 להלן הגרף: שרטוט3- במצב זה הסרטן מכפיל את עצמו פי 4096תוך שנה .אדם עם נתון כזה לא ישרוד שנה ,אם לא יקבל טיפול רפואי מתאים .למזלנו הדיאטה שלנו משנה מצב זה לחלוטין .לו שרטטתי את הגרף המתאים לדיאטה שלנו יחד עם הגרף שלעיל ,לא היינו מסוגלים להבחין בינו ובין ציר ה .x-על מנת לאפשר השוואה כזו יש לצייר את הגרף על גבי נייר חצי לוגריתמי כפי שעשיתי בשרטוט , 2-אלא ששם זמן ההכפלה היה כל 23.4יום כפי שהיה אצלי ללא הדיאטה. ההשפעה על הפרמטרים השונים באמצעות טיפול רפואי. .7הסרטן הינה מחלה רבת פרמטרים וקשה מאד לשלוט עליה ,לדוגמא בסרטן הערמונית ישנם הרבה מאד סוגי קולטנים )רצפטורים( ,הלוקחים חלק בהתפתחות המחלה ,כגון :קולטנים לאנדרוגן ,לאסטרדיול לפרולקטין ,ואפילו ל .Psaישנם גנים שונים המעודדים התרבות תאי הסרטן ויש כאלה שהם מעודדי אפופטוזיס )מוות מתוכנת של תאים( ,למשל הגן p53שנקרא " גן מדכא סרטן" ) Tumor suppressor .(15) (geneסרטן השד וסרטן הערמונית הינם הורמונליים ,ואחד האמצעים של הרפואה המודרנית להאריך את חיי החולה הינו באמצעות תרופות המשפיעות על ייצור ההורמונים ,או על קליטתם ע"י ואילו דרך הקולטנים שלהם .אם יש דרך רפואית לעודד את האפופטוזיס ,הרי שדרך זו משנה את .דרך זו ממצה את עצמה ,ובסופו של דבר סרטן רפואית המשנה את קצב ההתרבות משנה את הערמונית הופך להיות עמיד לטיפולים כאלה ,וכך קורה גם לחולים בסוגי סרטן אחרים ,כאשר הסרטן הופך להיות עמיד לטפול כימותרפי כזה או אחר .לכן יש חשיבות רבה למציאתם של מעכבים שאינם הורמונליים ,או כימותרפיים .פתרון כזה ,אם נמצא אותו ,יתן אמצעי נוסף למלחמה בסרטן ,אמצעי שיוכל לחסוך בטפול ההורמונלי או הכימותרפי המתכלה ,יאפשר לשלב ביניהם ובכך לנהל טיפול אינטרמיטנטי משמעותי) .נושא זה יוסבר בפרוט בהמשך( .למצוא מעכב כזה ,שיוכל להיות מעכב אוניברסלי ,לכל סוגי הסרטן ,זה משהו שקשה אפילו לחלום עליו .אני מצהיר בזאת שהחלום הזה מתגשם בצורה ממשית ומשמעותית ,בעזרת הדיאטה שבנינו דיאטת .CUNC 14 מודל ההרעבה .8אם נתבונן בטבע נראה אוכלוסיות שמתמעטות בגלל מלחמה ,או בגלל חוסר במזון .הפחתת אוכלוסית סרטן ערמונית ,באמצעות הורמונים וכימותרפיה ,היא זמנית בלבד ,כאשר ידוע שלאחר פרק זמן מסוים הטיפולים ההורמונליים מפסיקים להשפיע והטיפול הכימותרפי כמעט שאינו מאריך חיים וגורם למטופל סבל רב .אך מה בדבר הרעבתו? בהנחה שקיים משהו שבלעדיו הסרטן לא יכול להתקיים ,הרי מניעתו פרושו הפחתת אוכלוסיה ,או הקטנת קצב צמיחתה .על פניו נראה שטיפול הורמונלי הינו כזה ,אך לא על כך אני מדבר ,אלא על עכוב או הפחתה בעזרת שינוי התזונה ,כפי שגובש על ידי בעקבות המאמר על ה . (16) 5-HETEידוע מהמחקרים השונים שזמן התחלקות התא הסרטני הוא זמן רגיש ביותר ,ובפרק זמן זה הוא פגיע במיוחד ,הדבר בא לידי ביטוי בזמן טיפול קרינתי ,או כאשר מנסים להלחם בסרטן בעזרת ארטמיסינין ) ,(11אשר מקטין את מקורות הברזל הנחוצים לבניית תא הסרטן ,או באמצעות מניעה של חומר חיוני אחר הנחוץ לבניית התא הסרטני .מהאמור במאמר ) ,(16ברור ש ה 5-HETEהוא חומר חיוני לסרטן לצורך ההתרבות וכן הינו חיוני לצורך מניעת האפופטוזיס ,האם חומר זה חיוני גם לבניית התא? אינני יודע ,אך אני דן על כך בנפרד ,בסעיף .43 וראוי לקרוא בהקשר זה את פרק -5פריצת הדרך – הדיאטה .ניתוח העובדות וההיגיון הכללי של תוצאות המחקר הנ"ל והמחקר הנוכחי ,מצביעים על כך שקיים סיכוי גבוה שחומר זה חיוני להשלמת התחלקות התא סרטני ,וכנראה הסרטן מכין חומר זה לקראת התחלקות התא .יתכן שיש עוד חומרים חיוניים שהדיאטה מונעת ושייכים ישירות לשלב התחלקות התא .הנושא העיקרי של הדיאטה שלנו "דיאטת "CUNCהוא השומן מסוג אומגה 6ולמעשה החומצה הארכידונית .אינני יודע מה הם כל החומרים הנמנעים על ידי הדיאטה ,אך אי זיהוי החומר הספציפי ,החיוני ,איננו מגביל כלל את פיתוח המודל .הפיתוח תאורטי באופן מוחלט ,ואינו משתמש בתכונותיו של החומר החיוני .הפיתוח מניח רק שחומר חיוני כזה קיים ושאנו מגבילים אותו .ברור לחלוטין שמעבר לתאוריה ,יש צורך בפרקטיקה ,ופה נחוץ למצוא את הדיאטה המתאימה .התוצאות המצוינות שקיבלתי בדיאטת CUNCמצביעות על כך שאכן פעולת הרעבה כזאת מתבצעת ,על ידי הדיאטה הספציפית שיצרתי. .9נסמן את קצב אספקת המזון ,אותו אנו מגבילים ,ב ,k-כלומר kהיא הכמות המסופקת ביחידת זמן dt .נניח שכל תא דורש לצורך הבניה כמות תזונה .Lיהי קצב התחלקות הסרטן ,כלומר מספר התאים עודף המזון המסופק ביחידת זמן dtויהי ) N(tמספר המתחלקים ביחידת הזמן dtהוא ) ויהי )(2.6 התאים הסרטניים בגופנו בזמן tאזי: ) אינו קשור לנגזרות בזמן ,הוא איננו שינוי של kבזמן ,זה פשוט הפרש בין שני גדלים (.נשים לב תאים ולכן יש לנו כקצב התחלקות הסרטן ,לפיכך בכל יחידת זמן מתחלקים שהגדרנו את "חצאי תאים" חדשים ,שכל אחד מהם דורש כמות מזון Lלצורך השלמת בניית התא .אנו כעת התאים שהתחלקו תאים חדשים ,הרי בו זמנית נעלמו צריכים להביא בחשבון שאם יש תאים חדשים .בכדי למנוע בלבול בעתיד עלי להגדיר כמה מושגים: ולכן האוכלוסיה גדלה נטו ב לכל אוכלוסיה יש קצב ילודה ,כאשר קצב הילודה ליחידת זמן הוא האחוז שמהווים הנולדים באותה יחידת זמן מתוך סך האוכלוסיה הממוצעת באותה יחידת זמן ,לדוגמא :אם אוכלוסיה מסוימת היתה 3 מיליון ובאותה שנה נולדו 90,000פרטים נאמר שקצב הילודה השנתי הוא .3%באותה צורה נגדיר שקצב התמותה השנתי הוא אחוז הפרטים שמתו באותה שנה ,מתוך סך האוכלוסיה הממוצעת ואילו קצב הגידול השנתי הוא קצב הילודה פחות קצב התמותה .במקרה שלנו הוא קצב ההתחלקות, הוא קצב הילודה כל עוד לא קיימת מגבלת תזונה ,ו הוא גם קצב התמותה ,כי על כל תא שמתחלק נוצרים שני תאים חדשים ,אבל נעלם תא ישן .כתוצאה מכך הוא גם קצב הגידול .תחת משטר של דיאטה הכל נשאר אותו דבר ,למעט העובדה שקצב הילודה כבר איננו וקצב הגידול הינו נמוך מ . מבלי שהתזונה מגבילה הסרטן גדל בקצב הפנימי שלו ,דהיינו כיצד זה קורה? כל עוד אותו ,אולם כאשר tמספיק גדול אנו מגיעים לרגע בו )(2.7 בשלב זה הסרטן לא נעצר והוא עדיין ממשיך וגדל ,אבל עכשיו לא בקצב קבוע אלא בקצב הולך וקטן, שצורתה: המשתנה כפונקציה של הזמן ,יש לנו כעת פונקצית קצב ילודה )(2.8 15 ) (2.8נובע ישירות מ ) (2.6ומ ) (2.7ואנו יכולים להגדיר את קצב הילודה כלהלן: )(2.9 קצב הילודה ,קצב הילודה שווה לפעמיים קצב ההתחלקות ,כאשר כלומר :כל עוד אנו קוראים שונה מפעמיים קצב ההתחלקות ,שממשיך להיות .לרגע הראשון שבו נקודת תחילת ההרעבה ,או בקצור נת"ה .כשנאמר בעתיד "נקודת תחילת ההרעבה" או נת"ה נתכוון לגודלו של הסרטן ,כפי שהוא היה ,ברגע בו התחילה ההרעבה להגביל את מספר התאים הנוצרים ביחידת הזמן . dtגודלו של הסרטן ,יכול להנתן כגודל פיסי ,או בגודלו של סמן המיצג את גודל הסרטן )בסרטן הערמונית של מי שעבר כריתה רדיקלית ,ה Psaמהווה סמן כזה ,בעתיד כשנדבר על ה Psa יתכן שנרשום אותו לפעמים באות , pבמיוחד כאשר נלווה לזה ערך מספרי ,לדוגמא.(p : הערה דידקטית: נדגיש מפורשות ,שהמודלים המתמטיים המטפלים בהתפתחות הסרטן ,תחת אילוצי תזונה ,נוגעים לכל סוגי הסרטן ,ולאו דווקא סרטן הערמונית) ,אנו נוכיח זאת בסעיפים .11ו (.12וכל סרטן שיש לו סמן )מרקר( חד משמעי המייצג את גודל הסרטן ,יוכל להשתמש באותה דרך ,לבחינת התפתחות הסרטן ולמציאת ערך הפרמטרים שלו .ולכן אם נדבר בעתיד על ,Psaיש לזכור את שאמרנו ,שזה יכול להיות כל מרקר של סרטן אחר המייצג את גודל הסרטן ,או אפילו מדידה ישירה של גודל הסרטן .בהעדר מרקר כזה ,קשה יהיה לבחון את התאמתו של המודל למציאות עבור סרטן כלשהו ,אלא אם תמצא דרך פשוטה לבחון ישירות ולעתים מזומנות את גודלו הפיזי של הסרטן ,בכל מקרה העדרו של סמן כזה לא יכול להפחית מההגיון של המודל. להלן הסבר מילולי למתמטיקה : ,כמות המזון המסופקת ,ביחידת זמן ,מספיקה בדיוק עבור מספר ברגע הראשון ,בו מתקיים וגודל הסרטן נותנים 500,000תאים התאים החדשים .נקח כדוגמא מקרה ,בו קצב ההתחלקות המתחלקים כל שניה 500,000 .תאים אלה ,הופכים בגלל ההתחלקות ,למיליון תאים ונניח שכמות המזון מספיקה בדיוק ליצירת מיליון תאים חדשים בשניה .כתוצאה מכך הסרטן גדל ב 500,000תאים. נניח כעת שהסרטן גדל במשך הזמן ב , 50%לכן בכל שניה יתחלקו 750,000תאים ,שירצו להפוך ל 1.5מיליון תאים חדשים ,אבל אנו יודעים שקצב אספקת המזון מספיק רק למיליון תאים חדשים בשניה, לכן גם עכשיו יווצרו מיליון תאים חדשים ,אלא שהפעם מתים 750,000תאים והסרטן גדל רק ב 250,000תאים ,במקום ב 500,000שהוא גדל קודם .כלומר קצב גידול הסרטן הולך וקטן עם הזמן. הסרטן יגדל מספיק ויגיע למצב בו מיליון תאים בשניה ,מתחלקים ל 2מיליון תאים ,אך מכיוון שכמות המזון ,המסופקת ,מאפשרת יצירה רק של מיליון תאים בשניה ,הרי שנוצר איזון ,ויווצרו רק מיליון תאים חדשים ,במקום המיליון שהתחלקו וכתוצאה מכך ,הסרטן יגיע למצב בו הוא לא גדל כלל .לכאורה, מבחינה תאורטית ,הוא יעצר ברמה אליה הוא הגיע .אנו נדון בנושא זה במפורט בהמשך .הדוגמאות שנתנו מבהירות ,שמרגע שאנו מרגישים את השפעת הדיאטה) ,כלומר הרגע בו אנו נמצאים בנת"ה(, ועד שהגידול "יעצר" ,צפוי שהסרטן יגדל פי 2וכך גם ה סמן) .המספר 2חשוב ,ומופיע הרבה פעמים במחקר זה והוא נובע מהעובדה שתא סרטני מתחלק ל 2תאים(. )(2.10 .10נעבור כעת להמשך פיתוח המודל המתמטי :מתוך ) (2.0נובע קצב התמותה .על פי מה שפותח לעיל ,בשעה שמתקימת מגבלת זה קצב הילודה ו כאשר לכן לפי )(2.9 המזון ,דהיינו מתקיימת המשוואה ) ,(2.7הרי מתקיים שפונקצית קצב הילודה היא ונקבל נציב במודל שלנו קצב התמותה זהה לקצב ההתחלקות ,כלומר מהמשתנה מהאמור לעיל נובע: )(2.11 שהוא גודל קבוע השונה )(2.12 16 נוציא אינטגרל בלתי מסוים משני הצדדים )(2.13 פתרון המשוואה הינו : נעלה את eבחזקת שני הצדדים ונקבל , על מנת לפשט את הנוסחה נחליף שמות של הקבועים ,ונסמן נעביר אגפים ונחלק ב ונקבל: וזוהי הנוסחה היסודית שלנו למודל ההרעבה. ו )(2.14 )(2.15 )(2.16 ונקבל נבדוק מה קורה כאשר וזוהי האסימפטוטה של ) (2.15אנו רואים שלכאורה קיים גבול להתפתחות הסרטן. אנו צריכים להבין ש Cהוא כלשהו ,שנובע מהפתרון הכללי של המשוואה ואין היא חלק מהנתונים הבסיסיים של הסרטן ,כגון ,L , k , ולכן גם C .Sהוא קבוע ,שנקבע ע"י הרגע שבו אנו רוצים להתחיל להפעיל את המשוואה ,והוא תלוי בגבול התחתון של האינטגרציה .כדי לראות זאת נציב t=0 )(2.16.1 ונקבל Sהוא נתון של המזון ,מייצג את רמת האגרסיביות של הסרטן ו הוא ה Psaברגע התחלת המדידות .מאחר ו C-מתקבל מ ) (2.16.1הרי שהוא קבוע התלוי בגודלו של ) N(0ברגע התחלת המדידות. כלליות המודל ,ותחולתו על כל סוגי הסרטן. . 11בפיתוח המודל הנחנו מספר הנחות ,ברורות או מוסוות ,שעומדות בבסיסו של המודל .אם נוכל להראות שהנחות אלה ,אינן מסתמכות על תכונה של סרטן ספציפי ,אלא על תכונות משותפות לכל הסרטנים ,הרי שאם המודל נכון לגבי סרטן אחד ,סביר שהוא חל על כל סוגי הסרטן .ההנחות הינן: א.התא הסרטני וגם הלא סרטני מתרבה על ידי התחלקותו לשניים .עובדה זו משותפת לכל סוגי הסרטן ולכל התאים והינה עובדה מוכחתׁ . ב.לצורך השלמת חלוקתו ,התא נזקק לחומרי ביניין ,אם חומרי הבינין חסרים התא לא יוכל להשלים את ההתחלקות .זו עובדה פיסיקלית ידועה ,לפיה אין ליצור יש מאין .וראה גם הסבר בסעיף .71ג .הקשור למצבים השונים בזמן חלוקת התא. ג.הנחנו הנחה מוסווית שייתכן להקטין את המזון לסרטן ,מבלי שיווצר מחסור לשאר הרקמות שאינן סרטניות .האפשרות שמזון יחסר יכולה להווצר משני כוונים: (1הגבלה הנוצרת מהיצע קטן ,במקרה שלנו הדיאטה .הגבלה זאת נוצרת בכל חלקי הגוף ,מאחר והמזון עובר לכל חלקי הגוף דרך הדם. (2הגבלה הנוצרת מביקוש גבוה .במקרה שלנו הביקוש נוצר ע"י התחלקות מהירה מאד של תאי הסרטן ,בניגוד להתחלקותם של תאים רגילים ,הגבלה זו היא מקומית ליד הגידול. 17 על כן על אף שעובדות א .ו ב .משותפות לכל התאים הרי עובדה ג (2.יוצרת הבדלה ברורה ביניהם, המראה שניתן להגביל את המזון לסרטן מבלי ליצור מחסור זהה בכל חלקי הגוף .עובדה זו חשובה ביותר ,על אף שאיננו נותנים את הדעת על חשיבותה .הרוב המכריע של הדיאטות מבוסס על רעיונות של המנעות מחומרים היכולים לעודד סרטן ,או על צריכה של חומרים שילחמו בסרטן וכנ"ל לגבי תרופות ,פה אנו מדברים על האפשרות להלחם בסרטן ע"י מניעה של חומרי בנייה של תא ,או ע"י צמצום ניכר שלהם .זהו פתח למחקרים שיכולים להיות משמעותיים ,שהנושא שלהם הוא הרכב החומרים מהם בנוי התא הסרטני .והאמור פה חשוב במיוחד אם חומר מסוים הינו חומר חיוני גם לתא רגיל ,ואנו מבינים שאין בכך מגבלה חמורה בגילים מבוגרים ,בגלל האמור ב ג (1.ו ג. (2. ד.מבלי להצהיר על כך ,הנחנו ש kהינו גודל קבוע ,המייצג את קצב אספקת המזון לגידול והוא תלוי בדיאטה שלנו ולכן לפי ) (2.14אנו מניחים שגם Sקבוע .ההנחה ש Sקבוע לא בהכרח נכונה ,ייתכן שעם הזמן יתפתחו באזור הסרטן כלי דם מזינים נוספים ,בתהליך הידוע כאנג'יוג'נסיס ,שיגדילו את אספקת המזון המקומית לסרטן .בהמשך עבודה זו אנו מטפלים בצורה נרחבת בנושא זה .אולם ,עוד לפני הניתוח המתמטי הנרחב בנושא האנג'יוג'נסיס ,אנו מראים שבפועל קצב הגידול של Sנמוך מאוד, ולכן נוכל להתייחס אליו בפרקי זמן קצרים כאל קבוע ,דבר שיקל על הפיתוח התאורטי וכן יקל על ניתוח התוצאות שבפועל ,זאת מבלי לפגוע כלל במסקנות העבודה .בטווח הארוך אנו מביאים בחשבון את גידולו של Sואף עושים ניתוח רגישות מקיף לשינויים אפשריים בגודלו של .Sהאמת הינה שאין לנו ברירה אלא לחלק את הזמן לקטעי זמן בעלי תכונה משותפת ,בלי שום קשר להנחה לגבי .Sעל מנת להבהיר זאת ,אין לי ברירה אלא להקדים ולהתבסס על עובדה שנווכח בה בהמשך ,שהסרטן מוריד אגרסיביות בקפיצות ,ומבחינתי טווח זמן בעל תכונה משותפת הינו הטווח שבו נשאר קבוע .נבהיר שאם משתנה אזי לא נוכל לאמר שהפתרון של ) (2.12הוא ) ,(2.13אולם בתחום הזמן בו קבוע, הפתרון כן נכון ,זאת אומרת שהזמן מתחלק לתחומים ,שבכל אחד מהם אנו יכולים להוציא אינטגרל ולקבל את אותה נוסחה .בניתוחים שלנו אין אנו יכולים סתם לקחת נתונים משלבים שונים ולערבבם, מאחר ולפחות הפרמטר משתנה באופן משמעותי ,לפיכך אין לנו ברירה ,אלא לזהות את הנתונים השייכים לשלב אחד ,לזהות מתי מתחיל שלב ומתי הוא נגמר ,ועל כל שלב כזה עלינו לעשות את עבוד הנתונים בנפרד ,מאחר שגם אם הנוסחה המתמטית היא אותה נוסחה ,הרי הערכים המספריים של הפרמטרים של שלב אחד שונים מערכם בשלב הבא .מכיון שאנו מתייחסים לכל שלב בנפרד ,וטווח הזמן של שלב כזה הוא קצר יחסית ,ובטווח זמן זה השינויים ב Sאינם גדולים הרי שהטעות הנובעת מבחירת Sקבוע ,שהינו ה Sהממוצע של אותה תקופה ,אינה גדולה .כלומר החלוקה של הזמן לטווחים קצרים, איננה חלוקה מלאכותית ,היא מחוייבת המציאות ,בגלל צורת ההתפתחות של הסרטן ,הנתון תחת מגבלות דיאטה .אם הדברים אינם ברורים דיים ,אל דאגה ,מפני שלאחר שנלמד דברים בהמשך העבודה ,הדברים יהיו מובנים בהחלט .נציין גם שמבחינת נתוח הנתונים לא יכולה להווצר טעות מצטברת ,באשר לכל שלב מתבצע ניתוח נתונים נפרד הכולל את הנתונים בפועל של אותו שלב בלבד. על אף שאנו מטפלים בהמשך בצורה מדויקת ב ,Sאנו מעונינים גם בפתרונות ובמסקנות הנובעים מהמודל בו Sקבוע ,מסקנות שיקל עלינו להשיגם בדרך זו ,ובמיוחד שמסקנות אלו מתאמתות במציאות. הדבר דומה לשמוש שעשה ועדיין עושה המדע בנוסחאות המכניקה של ניוטון ,אף על פי ,שאנו יודעים בברור ,שהנוסחאות לא מדויקות ולא נכונות כאשר מדובר על תנועה במהירויות גבוהות ,ובכל זאת המדע והאנושות זכו להישגים נפלאים הודות לתאוריה של ניוטון .נבהיר שסך כל הטווחים בהם ניתן להתייחס אל Sכאל קבוע מגיע לכ 5שנים ואף יותר ,ואנו נוכיח זאת בהמשך .אפשר לתת לטענה ש S קבוע חיזוק בשתי דרכים ,האחת לבצע התאמת תוצאות ה Psaלגרף הבנוי על בסיס המודל בו Sקבוע, ואם התאמה זו נותנת קורלציות גבוהות מאד אזי יש הצדקה להנחה ש Sכמעט קבוע ,וראה שרטוט 8-ו שרטוט 9-שם אנו מקבלים קורלציות של 0.9943ו 0.9583בהתאמה .חיזוק נוסף נקבל דרך העובדה שההבדלים בגודל Sבין תקופה לתקופה הינם קטנים ביותר .חיזוק בדרך שלישית מבוסס על כך ,שאם Sקבוע ,הרי התפתחות ה Psaמוגבלת ע"י חסם שהינו קו ליניארי )אנו נראה זאת בהמשך( ,ואם נראה שהתפתחות ה Psaבפועל ,על פני תקופה רצופה שמשתרעת על פני כמה שלבים של ירידת אגרסיביות ,מראה קורלציה גבוהה מאד לקו ליניארי ,ראה שרטוט , 1-שם הקורלציה הינה ,0.9801 )אף על פי שהמודל בכל שלב אינו ליניארי( ,הרי שזה נותן חיזוק נוסף לכך שמבחינה מעשית ניתן להתיחס אל Sכאל קבוע במשך אותה תקופה .אנו מקדימים במקצת את המאוחר ,על מנת להסביר, שאין פה שגיאה או הזנחה מבלי משים .בכל אופן ,בכל שימוש שנעשה בגודל ,Sזה יעשה תוך צידוק מתמטי מלא ,והיכן שיהיה צורך להתחשב בכך שאין הוא קבוע ,אנו נעשה זאת .יותר מכך ,בפרק 9בו 18 אנו מטפלים במודלים בהם Sאיננו קבוע והוא פונקציה של הזמן ,מתקבל שהפתרון שלנו ,בו Sקבוע , הוא מקרה פרטי של המקרה הכללי שאנו פותרים .כמו -כן מכיון ש Sבאמת לא קבוע אנו ניתקל במספרים שונים שלו והדבר נובע מהחישוב של ערכו בכל מיני תקופות זמן בהתאם לצרכי החישובים שלנו ,ובהתאם לדיוקי המדידות. .12ההנחות שלעיל וההסברים שמלווים אליהם מראים שלא הסתמכנו על שום תכונה של סרטן ספציפי לצורך פתוח המודלים ,אולם השתמשנו בנתונים של חולה בסרטן הערמונית לצורך אימות המודלים. והכל זהה לכל סוגי הסרטן .בכוונה הדגשנו את ההבדלים בין התאים הרגילים לסרטניים ,מאחר שחלק מההנחות מתאימות גם להם ,והיה צורך להסביר מדוע דיאטה מסוימת יכולה לפגוע בתאי הסרטן מבלי שתפגע בהכרח גם בתאים רגילים .כל המודלים הבסיסיים אינם תלויים בסוג הסרטן ,אולם טענות הקשורות לתוצאות מספריות המבוססות על המדגם בעבודה זו ,מוכחות לגבי סרטן הערמונית בלבד ,אם כי אין אין לנו סיבה מיוחדת להניח שלא כך יהיה הדבר בסרטן אחר .ההוכחות בהמשך אינן מסתמכות על סרטן ספציפי ,למשל הטענה על ירידת האגרסיביות ,הטענה שהגידול מפסיק לגדול אקספוננציאלית בשלבים הראשונים של הדיאטה ,דרך החישוב של השפעת האנג'יוג'נסיס ,כל אלה אינם תלויים בסרטן הספציפי .הטענות הקשורות לסרטן הערמונית בלבד הנן אלה הקשורות לטפול ההורמונלי בעזרת הפיטואסטרוגן ,אולם מודלים כמו שיטת המסור )ראה סעיף (.33ניתן לפתח לגבי כל סרטן שיש לו כלים רפואיים תרופתיים להקטנת הגידול .הצד המעשי ,של ההנחה שבתת סעיף .11ד' ,הוכח דרך המדידות בשטח שנעשו על חולה בסרטן הערמונית ,אין זה אומר שאותן עובדות לא תתקיימנה בסרטן אחר .אנו נראה בעתיד ,שהדיאטה שלנו גורמת ,באופן ישיר ,להאטת האנג'יוג'נסיס ,הרבה יותר ,ממה שהיא גורמת באופן ישיר ,להאטת תהליך הגדילה של הסרטן .עקרונות הלחימה באנג'יוג'נסיס הם עקרונות כלליים ,ואינם נובעים מתכונותיו של איזשהו סרטן ספציפי ,כך שסביר להניח ,שנמצא את אותה התופעה גם בסרטנים אחרים .העובדה שאנו משתמשים ב Psaכאמצעי מדידה ,אינה פוגעת בכלליות המודל, וכל סרטן שיש לו סמן )מרקר( משמעותי ,יוכל להשתמש בסמן שלו לצרכי המדידה .העדרותו של מרקר איננה אומרת שהמודל לא עובד לגבי סרטן מסוים ,זה רק אומר שקיים קושי למדוד את השפעת הדיאטה ,או כל פעולה אחרת ,בצורה מדויקת .ההסתמכות על נתוני הפי.אס.אי .להוכחת נכונות הניתוח המתמטי ,אינה גורעת מכלליותו של המודל ,היא רק מוכיחה שסרטן הערמונית מתאים בהחלט למודל. בעזרת ה Psaאנו מוצאים את ערכם הספציפי של גדלים מסוימים ,כגון או . Sערכם של הגדלים, לא יכול לפגוע בתקפותו של המודל ,הם יכולים לכל היותר להצביע על מידת היעילות של הדיאטה שנבחרה .אם היה לנו סמן אחר הרי שהיינו יכולים למצוא ,בדיוק באותה צורה ,את ערכם של אותם הפרמטרים. מסקנות ראשונות הנובעות מהמודל. .13בהנחה שרמת ה Psaהיא פונקציה של גודל הרקמה הסרטנית ,נוכל מרגע זה להתייחס אל )N(t כאל ה Psaאו אל גודל הסרטן ,כרצוננו) .אני משתמש במונח Psaמכיון שזהו הסמן של מחלתי ,אך כל עוד אני עוסק בהוכחה תאורטית ,הרי זה יכול להיות סמן של כל סוג סרטן ,כל עוד ערכו הוא פונקציה של גודל הגידול (.מנוסחה ) (2.16נובע שהגבול העליון של ה Psa -תלוי ב S-וב ,אנו יודעים ש S=k\Lכי כך הגדרנו זאת ,כמו כן אנו יודעים ש Kתלוי בכמות המזון שאנו אוכלים ובסוגו L ,היא קונסטנטה ,הנובעת מהכימיה המתחוללת בתא הסרטני ואילו הוא קצב ההתחלקות של הסרטן. הפרמטר מיצג את מידת האגרסיביות של הסרטן ,וכאשר אין מגבלת מזון הוא מיצג גם את קצב גידול הסרטן .המשוואה היסודית של מודל ההרעבה הינה בעלת 3פרמטרים ,ועל מנת לפתרה אנו זקוקים קטן גדול יותר כך לפחות לשלוש מדידות של ה .Psaמנוסחה ) (2.16ניתן לראות שככל יותר ,כלומר הסרטן נעצר ברמה יותר נמוכה .המשמעות הינה ,שככל שהסרטן אגרסיבי יותר ,הדיאטה משפיעה עליו מהר יותר וחזק יותר. מטעמי נוחיות כתיבה נסמן נגדיר כ t=0-את הרגע בו מתחילה מגבלת המזון לפעול ,כלומר הרגע בו 19 )(2.17 )(2.18 על פי ) (2.6קיים באותו הרגע )(2.19 אבל על פי מה שהגדרנו ב ) (2.17ומתוך ) (2.16נקבל )(2.20 ומכאן נובע כלומר ה Psaהמכסימלי) ,לכאורה( ,שווה לפעמיים ה ,Psaכפי שהוא היה ,ברגע שבו התחילה מגבלת המזון) ,נת"ה( עובדה זו הוסקה על ידנו מהדוגמא המספרית בסוף סעיף .9 נציב t=0ב ) (2.15ונקבל מזה ומ ) (2.18נקבל )(2.20.1 ומכאן כלומר אם אנו מגדירים t=0בנקודת הנת"ה אנו מקבלים את ) (2.20.1מהאמור עד כה אנו מסיקים את הדברים הבאים: א.סרטן תחת השפעת דיאטה מוגבל לכאורה בצמיחתו ,עד גודל מסוים שהינו ערך האסימפטוטה המופיעה בנוסחה )(2.16 ב .ככל שהסרטן אגרסיבי יותר ,האסימפטוטה שלו נמוכה יותר ,והוא נעצר ברמה נמוכה יותר. ג .האסימפטוטה שווה לפעמיים ערך ה Psaבנת"ה. ד .אם t=0היא נקודת תחילת ההרעבה אזי ערכו של Cהוא חצי מערכו של Sואז יתקיים )(2.20.2 נוסחה זו נכונה אך ורק כאשר , t=0הוא הרגע בו היה הסרטן בנת"ה. התוצאות של המודל הינן מפתיעות ומדהימות בעיני ובמיוחד המסקנות א .וב .ויכולות להשאל ובצדק כמה שאלות ,כגון :האם יש בכלל תזונה כזאת שמגבילה את הסרטן? האם נכון שהסרטן יעצר בגודל מסוים? מהו גודל זה? מה בכלל נותן המודל? תשובות לכך תנתנה בהמשך העבודה ,אולם אקדים ואומר ,שהמודל נותן תמונה אמיתית ונאמנה של התנהגות הסרטן ,נותן הבנה לעומק מדוע הוא מתנהג כך ,וכתוצאה מכך גם עולים רעיונות חדשים בקשר להתנהגות הצפויה בעתיד ,ורעיונות לנושאי מחקר חדשים .אבל החשוב ביותר הינו שהמודל מאפשר לנו להוכיח שנוכל להגיע לאריכות ימים ניכרת ובתנאים מצויינים. האם הסרטן יעצר? .14ברור שהתוצאה ב ) (2.16מדהימה ובמיוחד המסקנה שככל שהסרטן אגרסיבי יותר ,כך הוא יעצר ברמת Psaנמוכה יותר .תוצאה זו מעוררת ספקות על אף המתמטיקה שעומדת מאחריה .לאור המסקנות שלעיל ,עלינו להשתדל ולהפרד ממחשבות הנובעות בעקר מהכשלונות הרבים בטיפול בסרטן, היוצרים את הרושם שהסרטן יכול להתפתח אך ורק בכוון של הגדלת אגרסיביות ,ולדמיין לנו שסרטן יכול גם "מרצונו" להוריד אגרסיביות ,ואם הוא יעשה כך ,הרי שהמודל מראה שהוא יוכל להמשיך ולגדול. תוצאה זו ניראית אבסורדית ,ובלתי מתקבלת על הדעת ,אך המתמטיקה הפשוטה אומרת שהיא נכונה. הדרך הטובה ביותר לשכנע בנכונות הניתוח המתמטי ,היא לתת הסבר פיסיקלי פשוט ,שאנו מסוגלים להבין אותו ולהשתכנע בהיגיון שבו .וכן להראות שהדבר קורה במציאות .להלן ההסברים והנתונים: א .הסבר פיסיקלי למתמטיקה :לצורך ההבנה נחזור לדוגמה ולהסברים בסעיף .9שם הגענו לתאור מצב ,בו הסרטן גדל עד שהוא מפצל מיליון תאים בשניה ,ההופכים ל 2מיליון תאים ,הצריכים להשלים את בנייתם .אולם מכיון שהמזון בדוגמה ,מספיק רק ל 1מיליון תאים ,הרי נוצרו מיליון תאים חדשים ומתו מיליון תאים )התאים שהתחלקו( וכך נוצר שיווי משקל בו הסרטן לא פוחת ולא גדל .בדרך זו הסברנו בלשון פשוטה את האפשרות שהסרטן יעצר כפי שנראה מהמתמטיקה .אם בשלב זה "יחליט" הסרטן להוריד אגרסיביות ל 50%מגודלו המקורי ,הרי שכעת במקום לפצל מיליון תאים ,הוא יפצל רק חצי מיליון תאים ,שיהפכו למיליון תאים שצריכים להשלים את בנייתם ,ומכיון שיש מספיק מזון למיליון תאים חדשים ,הרי שכל התאים יושלמו וכך קבלנו מיליון תאים חדשים ,במקום חצי מיליון תאים 20 שהתחלקו ,ולכן הסרטן הצליח לגדול בחצי מיליון תאים .אנו רואים באמצעות דוגמה פשוטה ,כיצד ההיגיון המתמטי הופך להיגיון פשוט ורגיל ,שכל אחד מבין ,בעוד שלפני כן זה נשמע כאבסורד. ב .מתוך ידיעה שלא כל כך פשוט לעצור את הסרטן ,אנו יכולים לשער שאכן הסרטן יוריד אגרסיביות וימשיך לצמוח ,אף על פי שאין אנו יודעים איך הוא "יודע" שהוא נעצר ,או איך הוא מוריד או מעלה את האגרסיביות .אולם השערות ותאוריות לבד לא מספיקות ,לכן אביא טבלה ממנה נוכל לראות שאכן משהו קורה במציאות .להלן טבלת ה Psa-ותאריכי הבדיקות שלי: טבלה1- ימים שעברו תאריך מספר מאז סידורי הבדיקה הבדיקה הקודמת ג ב א 0 23.04.09 .1 33 26.05.09 .2 5 31.05.09 .3 30 30.06.09 .4 26 26.07.09 .5 35 30.08.09 .6 31 30.09.09 .7 25 25.10.09 .8 16 10.11.09 .9 29 09.12.09 .10 48 26.01.10 .11 23 18.02.10 .12 28 18.03.10 .13 7 25.0310 .14 31 25.04.10 .15 * נראה לי שהתוצאה שגויה. רמת ה Psa שנמדדה במעבדה ימים מצטברים מהבדיקה הראשונה ה 0 33 38 68 94 129 160 185 201 230 278 301 329 336 367 ד 0.00 0.10 0.11 0.14 0.16 0.16 0.22 0.25 0.30 0.35 0.38 * 0.34 0.40 0.40 0.47 ימים מצטברים מהבדיקה השניה ו 0 5 35 61 96 Psaמחושב על פי נוסחת ההרעבה תוצאה תוצאה מחושבת מעוגלת ז ח 0.1002 0.1094 0.1430 0.1554 0.1622 0.10 0.11 0.14 0.16 0.16 עיון בטבלה שלעיל בעמודה ד' מראה ,שיש פה לכאורה שתי קבוצות מספרים כשבסופה של כל אחת מהן התמתנות בעליית ה ,Psaשלאחריה קפיצה: א .בשורות 4-6אנו רואים את התייצבות ה Psaלקראת הערך 0.16ובתאריך 30.09.09אנו רואים קפיצה ב .Psa ב .לאחר הקפיצה אנו רואים עליה מתונה במשך תקופה של מספר חודשים ,התייצבות לקראת התוצאות 11-14ולאחר מכן קפיצה נוספת ב 25.04.10 .15הקפיצות שלעיל מצביעות על האפשרות שאכן הסרטן הוריד אגרסיביות ,לאחר שהוא "נוכח" בבלימתו לקראת האסימפטוטה pוכן כאשר הוא "נוכח" בבלימה נוספת לקראת האסימפטוטה . pאת ההוכחה הסופית והברורה לכך נקבל כאשר נמצא קורלציות גבוהות ביותר בין המודל והתוצאות בפועל ,כאשר פתרון הפרמטרים של המודל יראה אכן ירידת אגרסיביות משמעותית. התאוריה תקבל חיזוק נוסף כאשר ניתן הסבר מתמטי לגודל הירידה באגרסיביות ,וכן הסבר לגודל הקפיצה .את קבוצת התוצאות שבין קפיצה לקפיצה אנו מגדירים כשלב בהתפתחות הסרטן ,או לפעמים 21 כשלב בתהליך ההרעבה .מרגע זה ואילך כאשר נזכיר שלב א' ,שלב ב' או ג' נתכוון לקבוצת תוצאות השייכת לרמת אגרסיביות אחת. הצורות הגרפיות של התפתחות ה Psa .16 יהיה הזמן t=0הזמן בו אנו מתחילים בדיאטה וכמו כן נניח שברגע t=0נוסחת ההרעבה כבר בהעברת אגפים נקבל פועלת .מ (2.15) -נובע )(2.21 נציב זאת ב ) (2.15ונקבל )(2.22 ואפשרות נוספת לרשום זאת הינה: )(2.23 את ) (2.22נוכל לרשום בצורה נוספת )(2.24 אם נניח ש אבל מכיון ש הגרף תהיה כלהלן: )(2.25 אזי מזה ומ (2.24)-ינבע אזי נובע מ ) (2.25ש ) N(tשואפת לאסימפטוטה שלה מלמעלה וצורת שרטוט4- אציין שצורת גרף זו היא תאורטית לחלוטין ובתנאי דיאטה היא יכולה להתקיים רק זמן קצר ,שלאחריו, כפי שיתברר בהמשך ,הסרטן מבצע שינוי של הורדת אגרסיביות ,כלומר ה קטן וכתוצאה מכך האסימפטוטה מקבלת ערך גבוה יותר והסרטן מתחיל לעלות מחדש .אם נניח ש כלומר )(2.26 ,מזה ומ (2.22) -נקבל ש כלומר ) N(tקטן מהאסימפטוטה בשביל כל ,tלכן ) N(tשואף לאסימפטוטה מלמטה וצורת הגרף תהיה כלהלן: 22 שרטוט5- פתרון המודל המתמטי של הדיאטה .17סעיף זה עוסק בפיתוח פתרון אנליטי לפרמטרים של המודל המתמטי ,המופיע בנוסחה ) ,(2.15על בסיס מדידות ה . Psaהסעיף הינו מתמטי טהור ,ואינו תורם דבר להבנת המודל או להתנהגות הסרטן, לפיכך מי שימצא אותו מסובך מידי ,או משעמם מידי ,יכול לדלג עליו ,אך אם יעשה זאת יצטרך להאמין שנמצאה דרך יחסית פשוטה לפתור את הפרמטרים החסרים. כפי שראינו פיתוח המודל המתמטי נתן לנו את נוסחה ) (2.15שיש לה 3פרמטרים s ,cו -וצורתה )(2.27 אם יש לנו תוצאות ,של בדיקות ,Psaנוכל לפתור את הפרמטרים הללו .חשוב מאד לקיים רצף בדיקות ,Psaבתדירות של לפחות פעם בחודש .מאחר ש pעולה מהר ,הרי אם מרווחי הזמן בין הבדיקות יהיו גדולים ,לא נבחין כלל בקפיצות ב ,Psaוכתוצאה מכך יתכן ולא נוכל לאמת את המודל ,או שלא יהיו לנו מספיק תוצאות ,עבור שלב מסויים בהתפתחות ה ,Psaעל מנת לקבל פתרון אמין לפרמטרים. היא התוצאה בזמן .התוצאות שישנן , i=1,2,3,…rכאשר יהיו rתוצאות ,Psaשנסמנם ב בידי ,מעוגלות לספרה השניה לאחר הנקודה העשרונית .אנו ננסה למצוא את את הפרמטרים אשר יגדירו עקום שעובר קרוב ככל האפשר אל התוצאות המדודות. )(2.28 נגדיר את הפונקציה : שהינה סכום ריבועי המרחקים ,של תוצאות המודל מהתוצאות בפועל .אנו נחפש מינימום לפונקציה .המינימום חייב לקיים כמה דרישות לגבי הנגזרות: )(2.29 מאחר ו )(2.30 הרי ש : כמו כן חייב להתקיים: מאחר ו )(2.31 )(2.32 הרי ש : 23 נגזור לפי )(2.33 ונקבל )(2.34 נציב את ) (2.30ואת ) (2.32בתוך ) (2.33ונקבל נפתח את ) (2.30ונקבל )(2.35 נפתח את ) (2.32ונקבל )(2.36 נפתח את ) (2.34ונקבל )(2.37 לנוחיות החשובים נסמן את הסכימות השונות כלהלן: נכפיל את ) (2.35ב Fואת ) (2.36ב rונפחית אחד מהשני ונסמן את ההפרש ב Aונקבל: )(2.38 נכפיל את ) (2.35ב Hואת ) (2.37ב rונפחית אחד מהשני ונסמן את ההפרש ב Bונקבל: )(2.39 נציבם בצורה שונה ונקבל: וכן נסמן כעת ו וכן נכפיל את ב )(2.40 ונקבל )(2.41 ב ואת ונפחית אחד מהשני ועי"כ נפטר מ ונקבל : )(2.42 וקבלנו משוואה אחת עם נעלם אחד , ,אותה אפשר לפתור בלבד. נשים לב שכל הגדלים D E F G H J K L Qהם פונקציה של לאחר מציאת אנו יכולים לפתור את כל הגדלים הללו וכן את cואת . s )(2.43 מתוך ) (2.40נקבל את c )(2.44 ואפשר גם לחלצו מ )(2.41 )(2.45 )(2.46 ולאחר שינוי סדר ומנוסחה ) (2.35נקבל שמצאנו, נשים לב ש ) (2.44ו ) (2.45הן פונקציות של והערך הנכון של cמתקבל עבור הפתרון אין אלה משוואות זהות ,אבל עבור הפתרון אנו מקבלים ערך זהה .כלומר אם נשרטט את שני הגרפים הנכון. הללו הרי החתוך שלהם יתן לנו את הפתרון פתרון הפרמטרים עבור שלב א' של ההרעבה .18לצורך פתרון המשוואה ) (2.43עבדתי עם תכנה גרפית בשם ) ,Graphסימוכין (.18בעזרתה פתרנו את הערך של .ובעזרת נמצאו שאר הפרמטרים של המשוואה בשלב ראשון אשתמש בחמשת הנתונים שורות 2-6שבטבלה) 1-בהמשך יוסבר מדוע(, 24 )(2.47 את הגרף הבא: ונקבל עבור שרטוט6- .הפתרון וכן עבור עבור אנו רואים שאנו מקבלים פתרון איננו פתרון פיזי אפשרי ,כי פרושו שאין התרבות סרטן בכלל ,כי במקרה כזה ה Psaאינו תלוי ב t ( ,ועל כן הוא יהיה קבוע .תוצאה כזו לא תתן לנו מינימום של סכומי ריבוע המרחקים. ) הפתרונות שמצאנו הינם: וכן ופונקצית ה Psaהינה )(2.48 להלן השרטוט של הפונקציה והתוצאות המחושבות של ה פי.אס.אי לפי הנוסחה שלעיל: שרטוט7- 25 התוצאות המחושבות הוכנסו ל טבלה 1-שלעיל ,ואנו רואים שהתוצאות המחושבות ,כשהן מעוגלות לרמת הדיוק של המעבדה ,נותנות התאמה של 100%בין התוצאות המחושבות לתוצאות בפועל. להלן שרטוט נוסף: שרטוט8- הזנו למחשב את נקודות הפי.אס.אי .המקוריות ,את הצורה הכללית של הנוסחה ,ופתרון מקורב של הפרמטרים שלה .תוכנת הגרף מצאה פתרונות מדויקים יותר ,מהפתרון המקורב שהזנו לתוכה ,וכן את מקדם הקורלציה .אנו רואים שהנוסחה שהוציא המחשב זהה כמעט לחלוטין לנוסחה שאנו מצאנו )יש לזכור שהמחשב עובד גם הוא בשיטת הקרובים ולא נותן פתרון אנליטי( ,כמו כן מתקבל שמקדם הקורלציה הוא R=0.9943שזו קורלציה יוצאת דופן . .19ברצוני להסב כבר פה למספר נקודות: א.נקודה ראשונה :אף על פי שבתאוריה יש אסימפטוטה בסביבות , Psa=0.17התוצאות בהמשך חרגו מעבר לכך ,וכבר הצבענו על כך שקיימת אפשרות כזו) ,סעיפים .13עד .(.15בהמשך הדיונים נוכיח, שהדבר קרה מכיון שהסרטן הוריד בנקודה זו את האגרסיביות שלו ,דבר שאיפשר לו להמשיך ולגדול . ב.נקודה שניה :הנתון הראשון בטבלה 1-מופיע ב 23.04.09תאריך זה איננו תחילת המחלה .כמה חודשים ,לפני התאריך הראשון שבטבלה ,התחלתי בטיפול בעזרת פיטואסטרוגן ,הקוורצטין פלוס),להלן ,(Q-Pשהינו למעשה טיפול הורמונלי .בתאריך שלעיל הפסקתי את לקיחת הפיטו אסטרוגן ,קצת לפני כן התחלתי בדיאטה ,כך שאלו הן התוצאות הרלוונטיות ,לצורך הערכת התרומה של הדיאטה לעכוב בקצב עליית ה .Psa ג.נקודה שלישית :אי הכללתה של הנקודה בה היה Psa=0בתוך סט המדידות איננו שרירותי .ברור, שערכו של pלא היה אפס מוחלט ,מכיון שלא ייתכן שבתוך חודש יעלה הפי.אס.אי ל , 0.1אפילו אם ה פי.אס.אי האמיתי היה . 0.01מכיון שלא רציתי להכניס נתון שגוי לא כללתי אותו .כהערת אגב אומר, 26 שיש כאלה הסוברים שהשמוש בפיטואסרוגן ממסך את הפי.אס.אי ולכן אין הפי.אס.אי במקרים אלה מציג את המצב האמיתי של הגידול .תוצאות הבדיקות שלי ,מיד אחרי פסק הזמן בשמוש ב ,Q-P מצדיקות את הטענה הזאת .בהמשך נחשב את מידת המיסוך ומה היה הפי.אס.אי .האמיתי בזמן הפסקת הטיפול. ד.נקודה רביעית :בנוסף לאמור לעיל יש סיבה לחשוב שברגע הפסקת השימוש ב QP-הסרטן לא היה ) ,זאת מפני שהטפול ההורמונלי צימק את הגידול עדיין תחת מגבלת המזון ,כלומר המצב בו ולכן דרישתו למזון היתה קטנה יותר (,ולכן הכללת קטע הזמן הזה היתה נותנת פרמטרים שונים במקצת מהמצב של הימצאות בתקופה שכולה תחת מגבלת מזון .איך אפשר לדעת אם אנו תחת מגבלת מזון או לא? התשובה לכך פשוטה ,אם קצב עלית ה-פי.אס.אי בתקופה ,נמוך מאשר הקצב ללא הדיאטה ,הרי שאנו נמצאים כבר תחת מגבלת המזון. ה.נקודה חמישית :גם כאשר הוספתי את הנקודה הראשונה התוצאות המחושבות היו דומות מאוד לתוצאות הקודמות וגם כאן קבלתי התאמה של 100%לתוצאות המעבדה ,אך בהבדל קטן של הפרמטרים Sו שהם הפרמטרים החשובים .על פי ששת הנקודות קבלתי את הנתונים הבאים: אנו רואים שההבדל הגדול הוא ב cאבל נתון זה איננו נתון יסודי ,שנובע מתכונות הדיאטה או הסרטן ,הוא מושפע בעיקר מגודלו של ה Psaבנקודת ההתחלה ,דהיינו מערכו של ) , N(0כמוסבר ב ) . (2.16.1ציינתי את הנקודה החמישית על מנת להסיר חשד ,שהנקודה הושמטה מכיון שאולי התוצאות לא היו נוחות .על אף הדימיון בנתונים חשוב לנסות ולמצוא ערכים מדויקים יותר ,תוך המנעות משימוש בנקודות שאינן רלוונטיות. בחינת סבירות ערך ה שקבלנו .20בבניית המודל הנחתי שתאי סרטן ,ללא טיפול כלשהו ,לא מתים ואם הם מתים זוהי תוצאה של הדיאטה .ה -במודל מייצג את קצב התרבות הסרטן ,כאשר איננו מקבלים טיפול .ברצוני לבחון את ההיגיון הזה נוכח התוצאות שקבלתי .קיים המונח , PsaDTזהו פרק הזמן בו מוכפל ה . Psaאנו יודעים שבמצב ללא דיאטה מתקיים יהיה זמן הכפלה בימים אותו אנחנו מחפשים .ויהיה צריך להתקיים ולכן )(2.49 ה Psa-ברגע ,t=0לכן ברגע ההכפלה ומכאן או )(2.50 23 כלומר בערך 23יום. אנו מקבלים בהתחשב בכך שמצאנו ש יום ,פרושו סרטן אגרסיבי ביותר .הספקנים ישאלו ,איך זה ייתכן שהחזקת מעמד כל כך הרבה זמן עם סרטן אגרסיבי כל כך ? משהו חייב להיות לא נכון במודל שלך!! למזלי ,יש לי נתונים נוספים המראים שהתוצאה נמצאת בטווח ההגיוני .בשלב ראשון נבצע נתוח רגישות של התוצאות ובמיוחד של , לפיכך נבדוק את טווח התוצאות האפשרי ,כאשר אנו מזיזים את תוצאות המעבדה למעלה ולמטה ,בתוך טווח דיוק המדידה של המעבדה .להבהרת הנושא :המעבדה נתנה לנו תוצאה , 0.10אבל כל תוצאה בתחום ל . 0.10-כתוצאה מכך והעובדה שה פי.אס.אי .שנמדדו 0.0951-0.1049המעבדה היתה מעגלת היו נמוכים ,הרי שאי הדיוק יכול להגיע לאחוז ניכר של התוצאה ,דבר שיכול להשפיע גם על התוצאות של המודל .להלן טבלה המציגה את תוצאות נתוח הרגישות: 27 טבלה2- סוג הנתון תאריך הבדיקה א Psa-1 Psa-2 Psa-3 Psa-4 Psa-5 ב 26.05.09 31.05.09 30.06.09 26.07.09 30.08.09 ימים שעברו מאז הבדיקה הקודמת ג 5 30 26 35 רמת ה Psa שנמדדה במעבדה ימים מצטברים מהבדיקה הראשונה ד 0.10 0.11 0.14 0.16 0.16 ה 0 5 35 61 96 S S\ c\ PsaDT תוצאות בטווח האפשרי הנותנות מינימלי ו 0.1049 0.1149 0.1351 0.1551 0.1649 0.014334 0.000002 0.0027 0.1856 0.0789 48.36 תוצאות בטווח האפשרי הנותנות מכסימלי ז 0.0951 0.1149 0.1449 0.1551 0.1552 0.06104 0.000002 0.0095 0.1549 0.058 11.36 Psaמחושב על פי נוסחת ההרעבה תוצאה תוצאה מעוגלת מחושבת ח 0.1002 0.1094 0.1430 0.1554 0.1622 0.030185 ט 0.10 0.11 0.14 0.16 0.16 0.0050 0.1658 0.0656 22.96 בעמודות ו' ,ז' הצבנו מספרים אמיתיים אפשריים של ,Psaשאם היינו מעגלים אותם על פי השיטה של קופת חולים ,היינו מקבלים את תוצאות המעבדה שלנו .כלומר ,בהחלט ייתכן שהן אמיתיות ומצאנו עבורם את הגרפים המתאימים ,שהפרמטרים שלהם נתונים בשש השורות האחרונות של הטבלה. מהאמור בטבלה ברור שה PsaDTיכול להמצא בתחום ] [11.36-48.36כאשר גם הנקודה הקיצונית 48.36הינה אגרסיבית ביותר .התבוננות בטבלה יכולה ליצור רושם שישנה טעות בעמודות ו' ,ז' ,כי אם נסתכל על עמודה ז' שורה 5אנו יכולים לחשוב שאילו היינו לוקחים בחשבון את התוצאה 0.1649 במקום 0.1552היינו מקבלים גדול יותר ועל כן אגרסיביות יותר גבוהה ולכן PsaDTקטן יותר ,אך לא כך הדבר ,כי כפי שראינו ,ככל שאגרסיביות גדולה יותר כך הגרף נעצר מהר יותר ,והוא הרבה יותר שטוח ,כאשר גדלים עם הזמן ,מאשר במקרה של אגרסיביות נמוכה .ולכן על מנת למצוא את האפשרות של האגרסיביות הגבוהה ,עלינו לבחור את התוצאות האפשריות הנותנות את השטיחות הגדולה ביותר באזור הפי.אס.אי .הגבוה .תופעה מקבילה ,אך הפוכה ,קורית בנקודות ההתחלה .התחום האמיתי יכול להיות עוד יותר רחב ,מאחר שלא באמת מצאנו בעמודות ו' ,ז' מינימום ומקסימום .מה שמצאנו הינו מספיק נמוך ו מספיק גבוה הנותנים טווח מספיק רחב של תוצאות אפשריות. נסתכל כעת על התוצאות שלפני התחלת הדיאטה .להלן טבלת נתונים ,המראים את ה-פי.אס.אי ברגע שהוא התחיל לעלות ,כשנה לאחר קבלת הזריקה האחרונה . טבלה3- תאריך הבדיקה א 07.07.08 12.10.08 13.11.08 11.12.08 ימים שעברו מאז הבדיקה הראשונה ב 0 97 129 157 רמת ה Psa שנמדדה במעבדה תוצאה אמיתית מינימלית אפשרית תוצאה אמיתית מכסימליתא פשרית ד 0.01 0.09 0.13 0.21 ה 0.00501 0.08501 0.12501 0.20501 ו 0.01499 0.09499 0.13499 0.21499 גידול מכסימלימ ול 7.07.08 ז 18.96 26.94 42.91 גידול קצב התרבות מינימלי מול 7.07.08 מינימלי מכסימלי ח 5.671 8.339 13.676 ט 0.0303 0.0255 0.0239 י 0.0181 0.0164 0.0167 מה -המכסימלי והמינימלי של השורה השניה נובע שה PsaDT-נמצא בתחום ] [ 38.72 - 22.88 השורות 3ו 4-פחות אמינות ,מאחר ובתקופות הללו התחלתי לקחת תוספים רבים ולא ברורה לי 28 ההשפעה ,שהיתה להם ,אם בכלל ,על ה , Psaנמצא שיש תחום חפיפה גדול ,בין ההתחום האפשרי ע"פ נוסחת ההרעבה לבין התחום האפשרי ללא הרעבה ,התחום המשותף הגדול ביותר ביניהם ,אם נתחשב בתוצאות של שורה ,2הינו ] ,[22.88-38.72כאשר התוצאה הספציפית שמצאנו של נוסחת ההרעבה נמצאת עדיין בפנים התחום ממש על קצהו אך עדיין בפנים .בהמשך נראה שה-האמיתי ,של מודל ההרעבה שלנו ,כנראה קצת יותר קטן והוא נכנס קצת יותר ,לתוך התחום של התוצאות האפשריות ,על פי המדידות ללא הרעבה ,כך שזה נותן לנו אינדיקציה שאכן מדובר באותו . מציאת פרמטרים לשלב ב' של ההרעבה .21הראנו ,שהדרך שבה הסרטן יכול להמשיך ולהתפתח תחת הדיאטה ,הינה ע"י הקטנת קצב ההתרבות ,דהיינו הקטנת האגרסיביות של הסרטן .לאזורים בהם קיימת אותה רמת אגרסיביות ,אנו קוראים שלב של ההרעבה .עיון בטבלה 1-מראה לנו ששלב ב' נמשך משורה 7עד שורה ) 14כולל( כאשר בשורה 14מתבצעת שוב קפיצה .ברצוני לבחון את הפרמטרים משורה 7עד שורה ) 14כולל( ונקבל את הטבלה הבאה: טבלה4- סוג הנתון תאריך הבדיקה א Psa-1 Psa-2 Psa-3 Psa-4 Psa-5 Psa-6 Psa-7 Psa-8 ב 30.09.09 25.10.09 10.11.09 09.12.09 26.01.10 18.02.10 18.03.10 25.03.10 ימים שעברו מאז הבדיקה הקודמת ג 31 25 16 29 48 23 28 7 S S\ c\ PsaDT נוסחת הגרף שמצאנו הינה: רמת ה Psa שנמדדה במעבדה ד 0.22 0.25 0.30 0.35 0.38 0.34 0.40 0.40 ימים מצטברים מהבדיקה הראשונה תוצאות מחושבות על-פי המודל ה 0 25 41 70 118 141 169 176 ו 0.2138 0.2691 0.2960 0.3324 0.3689 0.3797 0.3891 0.3910 0.013236 0.0000005 0.0054 0.4101 0.1963 52.37 )(2.51 29 שרטוט9- נתתי לתוכנה הגרפית לקרב לנקודות הכחולות גרף שצורתו דומה לגרף שלנו ,להלן תוצאות שהתקבלו: וכפי שאנו רואים ,הקרוב זהה לשלנו ,ומקדם הקורלציה של הגרף לנקודות המדגם הוא R=0.9583 שזה מקדם קורלציה גבוה ביותר .אם הייתי כולל את הנקודה משורה 6שבטבלה ,1-מתאריך 30.08.09 היינו מקבלים מקדם קורלציה הרבה יותר גבוה R=0.975ו עוד יותר נמוך .האמת שאינני יכול לכלול נקודה זאת בתוך שלב ב' מאחר שכמעט בוודאות מוחלטת נקודה זו שייכת לשלב א' של ההרעבה ולא לשלב ב'. מציאת פרמטרים לשלב ג' של ההרעבה .22בטבלה 1-רואים ,תהליך של התכנסות הנתונים לאסימפטוטה ,וקפיצה נוספת ,בין שורה 14 לשורה ,15המהווה מעבר לרמה נוספת שלישית ,כלומר הסרטן שוב מוריד את האגרסיביות .מאחר שרציתי להשאר בערכים של , p<0.5התחלתי לקחת את הפיטואסטרוגן באותו מועד ,ולכן אין לי נתוני המשך ,לפיהם אוכל למצוא את הפרמטרים המדויקים .אך הצלחנו להראות שמתקיים , 0.0052022 0.00675ההוכחה לכך נמצאת בנוסחה ). (3.21 חישוב נת"ה עבור השלב הראשון. .23בסעיף .9הגדרנו את מושג הנת"ה=נקודת תחילת ההרעבה .נדגיש ,שהתחלנו את בנית הגרפים, מנקודה שבא ההרעבה כבר קיימת ,לכן מאבדים את הנתון ,של הרגע בו מתחילה ההרעבה ,שהינו הרגע שבו שפוע הגרף הכי גבוה .בסעיפים .19ג' ו .19ד' הזכרנו את המוצר Q-Pשבו השתמשנו, ואמרנו שלא יתכן שבסוף תקופת השימוש של ה ,Q-Pהיה , p=0ולכן הטענות ששמענו ,שחומר זה ממסך את תוצאות ה ,Psaכנראה מוצדקות .מאחר והשתמשנו במוצר זה במקום שימוש בהורמונים, 30 ומאחר וברצוננו לבצע חישובים לגבי אריכות הימים האפשרית של החולה ,הרי שעלינו להכיר את ביצועי החומר ולנסות להגדיר את ביצועיו באופן מתמטי .לצורך הגדרת הביצועים עלינו לדעת את המצב האמיתי של ה Psaולא את הנתונים הממוסכים .הנתון של ה Psaהאמיתי בסוף תקופת השימוש הינו חיוני לצורך הגדרת ביצועי הפיטואסטרוגן .אם נצליח למצוא את הנת"ה הרי שנוכל למצוא את ערכו האמיתי של pבסוף תקופת השימוש בפיטואסטרוגן ,דהיינו ב , 23.04.09זאת מפני שלפני נקודת הנת"ה לא קיימת מגבלת מזון ,ובכל זמן שהיא אינה קיימת ה Psaמתקדם בקצב המכסימלי ,לכן מידיעת הנת"ה ו p-בנת"ה ,נוכל לרדת בחזרה לפי קצב הצמיחה המכסימלי ולמצוא את pב . 23.04.09 )(2.52 .24אנו ראינו שנוסחת ההרעבה היא )(2.53 נסמן ב t=0את הנת"ה .מנוסחאות ) (2.19ו ) (2.20נובע שקיים )(2.54 ובנוסחה ) (2.20.1קבלנו מעיון בטבלה 1-ברור לנו שהנת"ה חלה איפה שהוא בתקופה שבין 23.04.09לבין . 26.05.09על מנת לפתור את בעייתנו ,השתמשתי בתוכנית הגרפית )סימוכין ,(.18ובעזרתה ,ושיטת נסה וטעה ,מצאנו את הפתרון המתאים כלהלן :בשלב ראשון בחרנו יום כלשהו בתור היום של תחילת ההרעבה וסמנו יום זה בתור t1וערכו היה מספר הימים שעברו מאז ה 23.04.09ואלצנו את הפתרון לקיים באותו יום את הנוסחה ) (2.54שזו התכונה שמתקיימת בנת"ה ,ומצאנו את סכום ריבועי ההפרשים של נקודות המדגם מהפתרון .כך עברנו על פני מספר ימים ובסופו של דבר בחרנו את הפתרון שנתן לנו מינימלי .חישוב והסבר יותר מפורט בנספח .2-להלן תוצאות החישובים השונים: טבלה5- T1 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 P1 0.08715 0.08615 0.08502 0.08440 0.08370 0.08300 0.08250 0.08195 0.08140 0.08110 0.08085 S\ 0.1743 0.1723 0.1704 0.1688 0.1674 0.1661 0.1649 0.1639 0.1629 0.1622 0.1617 0.02000613 0.02173290 0.02356770 0.02546546 0.02747700 0.02963003 0.03183290 0.03423700 0.03676770 0.03933540 0.04087910 PsaDT 34.64 31.89 29.41 27.29 25.23 23.39 21.77 20.25 18.85 17.76 16.96 S 8.94 7.20 5.74 4.65 3.90 3.55 3.67 4.35 5.75 7.88 10 C/ 0.083 0.00492 אנו רואים שנקודת המינימום מתקבלת ביום ה 25-מאז הפסקת לקיחת ה Q-Pלהלן ההצגה גרפית של תוצאות: 31 שרטוט10- המסקנה הינה שה PsaDT-המותאם שנותן לנו המודל הוא 23.39יום וה המותאם הוא )(2.55 ,0.02963003ופונקצית ההרעבה היא: כמו כן מתברר שנקודת תחילת ההרעבה היתה ביום ה 25מאז הפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן והפי.אס.אי .היה אז 0.083מזה נוכל לחשב שהפי.אס.אי .ביום הפסקת לקיחת הפיטו היה כערך 0.04 )(2.55.1 לפיהחישוב הבא: .25המטרה של כל החישובים של מציאת הנת"ה היתה לאפשר לנו לחשב את ה Psaברגע הפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן ,וזאת עשינו בעמוד הקודם בנוסחה ). (2.55.1יכולה להיות הסתייגות מהחישוב שלעיל מכל מיני סיבות ,לכן נשיג את הנתון הנ"ל שהינו חשוב ביותר להערכת תוצאות השמוש בפיטואסטרוגן גם בדרך אחרת .מאחר ומצאנו את הערך של שהינו קצב גידול הסרטן ללא מגבלות הדיאטה ,נוכל לאמר שהקצב המכסימלי שהסרטן היה יכול לעלות ,הינו כאילו בכל התקופה הוא לא היה תחת דיאטה .לכן אם נסמן את ה Psaברגע הפסקת הדיאטה ב PLנקבל )(2.56 תוצאה הקרובה מאוד לתוצאה ש ב ) (2.55.1ונוכל להסתפק בה לצורך ניתוח הנתונים הקשורים לשימוש בפיטואסטרוגן .אפשר לתהות על העובדה ששני המספרים קרובים ,אך אין בכך פלא ,כי מצורת הגרף ,ומנוסחה ) (2.15ברור שהעליה בימים הראשונים של תחילת ההרעבה ,הינה החזקה ביותר וקרובה לעליה ללא דיאטה ,וככל שאנו מתקדמים עם הימים הגרף נעשה יותר שטוח .נשים לב שהשתמשנו פה ב שמצאנו בטבלה 1-אם היינו משתמשים ב המקורי ,היינו מקבלים: )(2.56.1 שגם הוא לא רחוק מהתוצאות האחרות ובסופו של דבר ההבדל ביניהם לא ישפיע מהותית על נוסחת הפיטואסטרוגן כפי שנפתח אותה בפרק .8וראה גם סעיף .67 32 פרק -3עצמת הדיאטה -ירידת האגרסיביות של הסרטן-ניתוח תאורטי ותוצאות בפועל. ירידת האגרסיביות של הסרטן-נתוח תאורטי .26מתוך טבלה , 1-רואים שהפי.אס.אי עלה ,תוך 299יום ,מ 0.14ל .0.47ונזכור שזה ללא שום טיפול רפואי בתקופה זו ,חישוב פשוט מראה שעבור חולה עם , ללא הדיאטה ,היה p עולה בתקופה זו פי 7040והיה מגיע לכ 986-במקום . 0.47אפילו אם נניח הנחה בלתי סבירה לרעת החישוב ,לפיה ה Psaמכפיל עצמו אחת לחודש ,במקום אחת ל 23-24יום כפי שמצאנו בפועל ,היינו מקבלים שהסמן היה עומד על p=128במקום ,p=0.47ברור לכן שללא הדיאטה אם לא הייתי מקבל טפול הורמונלי בתקופה ,הייתי גמור בתוך שנה ואולי אף פחות מכך .כלומר ברור לחלוטין שקבלנו תוצאות פנטסטיות ,ולדיאטה עוצמה אדירה ,יותר מאשר כל טיפול תרופתי ,בעשרות מונים ,לפחות לגבי סרטן הערמונית .לאחר שראינו חלק מהתוצאות בפועל ברצוני להכנס לניתוח תאורטי לגבי התפתחות ה ותהליך ירידת האגרסיביות ,ולראות בהמשך כיצד התאוריה משתלבת עם המציאות. ,כאשר kהינו .27נבדוק כעת מה קורה ל ? בנוסחה ) , (2.6ראינו שקיים עודף המזון המסופק ביחידת זמן , dtברגע שבו k=0מגבלת המזון מתחילה לפעול .נסמן רגע זה ב , t=0וברגע זה מתקיים . 2N(0)=k/Lאנו הגדרנו שהסרטן מתחלק בקצב של ),N(t כלומרtתאים מתחלקים בפרק הזמן dtומבחינתנו ברגע זה מתו ) N(tתאים ,ורוצים להווצר ) 2N(tתאים חדשים ,אבל בגלל מגבלת המזון יכולים להווצר רק k/Lתאים חדשים ,לכן ,כל עוד או tהסרטן ימשיך לגדול ,ברגע שבו מתקיים tהסרטן מפסיק לגדול .אנו רואים שוב ,את שראינו כבר בעבר ,שהערך המכסימלי של ) N(tשווה ) ,2N(0כלומר )(3.0 מתקיים, כשהסרטן מפסיק לגדול ,הרי על פי הנחתנו מתחולל בו איזשהו שינוי ,והוא מקטין את האגרסיביות שלו, על מנת שהוא יוכל להמשיך ולגדול תחת מגבלת הדיאטה .נקודת תחילת ההרעבה החדשה תלויה כעת בקצב ההתחלקות החדש ,שנסמנו כעת ב . תהיה נקודת ההרעבה החדשה ).N1(0 מתוך ) (2.7) (2.6בנקודת תחילת ההרעבה צריך להתקיים )(3.1 או )(3.2 ומתוך ) (3.1נובע הרגע שבו מתחולל השינוי ,אינו ידוע לנו במדויק ,אך הוא מתחולל כאשר ערך הפי.אס.אי .מתקרב לערך האסימפטוטה .יחד עם זאת נקודת התחוללות השינוי איננה מכתיבה בהכרח את גודלו של ויכול ,שיהיה יותר קטן מה Psaהנוכחי להיות תאורטית שהסרטן יבחר ב כזה ,שיתן מתוך )(3.1 .מצב כזה לכן במצב זה מתקיים שאסמנו ב . p1לצורך נוחיות הניתוח אסמן גם מוצג בשרטוט הבא: 33 שרטוט11- ברצוני להוכיח שבחירה כזו לא תהיה בחירה אופטימלית עבור הסרטןבחירה לא אופטימלית מבחינת הסרטן פרושה ,שהוא לא יגדל במהירות בה היה יכול לגדול אילו בחר את כך ש ) pהפי.אס.אי. הנוכחי( ,יהווה את נקודת תחילת ההרעבה במקום . pהמספרים בגרף משמשים רק כדוגמא ,שתעזור בהמחשת ההוכחה. כך ש ) p1הפי.אס.אי .הנוכחי( יהווה את נקודת נניה כעת שהסרטן היה בוחר במקום את תחילת ההרעבה במקום . p0מתוך ) (3.1ינבעו הקשרים הבאים )(3.3 וכן )(3.4 ומשני אלה נובע )(3.5 ומתוך ש p1> p0נובע בהתבסס על האמור בנוסחאות ) (3.5והגרף לדוגמא ,נמצא את הערכים המתאימים לצורך הגדרת מאחר ש 0.3= p1המופיע בגרף נוסחת הגרף החדש. הירוק ,מוגדר כעת כנקודת תחילת ההרעבה החדשה ) (3.0נובע הגרף הישן: ומ ) (2.54נובע 34 ,הרי שמתקיים אבל מתוך כעת נוכל לשרטט את הגרף החדש ליד שרטוט12- ברור מהשרטוט שמבחינת הסרטן עדיף לו להיות על הגרף האדום ,מאשר להיות על הגרף הירוק ,זו איננה הוכחה פורמלית אך היא ממחישה היטב את הטענה .נעבור כעת להוכחה הפורמלית :הצמיחה ע"פ שני הגרפים מתחילה מאותו פי.אס.אי .ובאותו הזמן ,כאשר p1זה הפי.אס.אי .בו מתרחשת הקפיצה ברמת האגרסיביות .אני מבקש שנבחין היטב בין נקודת התרחשות הקפיצה לבין נקודת תחילת ההרעבה ,בגרף האדום זו אותה נקודה ,אך בגרף הירוק אין זה כך ,בגרף הירוק נקודת התרחשות הקפיצה היא ב , p1אך נקודת תחילת ההרעבה של גרף זה היא ב . p0אני מדגיש עובדות אלה מאחר והן משמעותיות בבואנו לקבוע מהי הנוסחה המתמטית המתאימה לכל גרף .נוסחת הגרף הירוק הינה )(3.6 ונוסחת הגרף האדום הינה ובהתבסס על ) (3.5הינה: נזכור ש )(3.7 ,נציב זאת ב ) (3.6ונקבל )(3.8 ומכאן ינבע נגזור את ) (3.6) N(tונקבל ומכאן נובע נגזור את לפי ניסוחו ב )(3.7 מ p1> p0נובע )(3.9 ולכן אך מכיון ונקבל הרי )(3.10 מ ) (3.9ומ ) (3.10נקבל )(3.11 35 )(3.12 ולכן אבל )(3.13 לכן ובכך השלמנו את ההוכחה הפורמלית ,שבחירת הנותן ,על פי ) , (3.3את p0כנקודת התחלת הרעבה ,כאשר p0קטן מ p1שהינו הפי.אס.אי .ברגע ביצוע השינוי של ,לא יכול להיות אופטימלי ( הנותן ,על פי ) , (3.3את p1כנקודת התחלת הרעבה ,תתן ) מבחינת הסרטן ובחירת לסרטן צמיחה הרבה יותר מהירה .נדגיש שההוכחה הפורמלית לא התבססה על השרטוט אלא על ההנחות הבאות :במקרה הראשון הפי.אס.אי .הנוכחי הוא p1ונקודת תחילת ההרעבה היא p0כאשר p0<p1גם במקרה השני הפי.אס.אי .הנוכחי הוא p1כאשר p1היא גם נקודת תחילת ההרעבה.. מסקנה :אם יש לסרטן הגיון ביולוגי מקובל ,האומר שהגנים משתדלים להפיץ את עצמם בדרך המהירה ביותר ,הרי כאשר הוא משנה את האגרסיביות שלו ,הוא בוחר את קצב ההתחלקות החדש כך ,שבמקום להימצא במצב הרעבה ,הוא ימצא את עצמו לפני מצב הרעבה ,או לכל היותר על גבול מצב הרעבה .כל נת"ה חדשה חייבת להיות מעל ה .Psa-הנוכחי .אם הוא נוהג אחרת ,אזי זה לטובת החולה. להשלמת הטענה הפורמלית ,אציין שאי אפשר להשוות בין שני הגרפים עד אינסוף ,מכיוון שבאיזשהו רגע יכול הסרטן ,על פני הגרף הירוק ,לשנות את האגרסיביות ,בעוד שעל פני הגרף האדום הוא עדיין לא ישנה אגרסיביות ואז לכאורה הוא יוכל להתקדם מהר יותר .בנקודה זו אציין ,שאילו נערכה תחרות בין הסרטן שעל הגרף הירוק וזה של האדום ,לאדום יש תמיד אסטרטגיה טובה ,לפחות כמו של הירוק, מפני שכל פעם שהירוק משנה אגרסיביות ,יוכל האדום לשנות לאותה רמת אגרסיביות ובאותו הרגע ,אך הוא מתחיל את התקדמותו באגרסיביות החדשה מרמת פי.אס.אי .יותר גבוהה ,וייתכן שאף תהיה לו אסטרטגיה טובה יותר. ירידת האגרסיביות -תוצאות בפועל .28 במציאות ראינו שנקודת הקפיצה ,כלפי מטה באגרסיביות ,קורית כאשר הפי.אס.אי .מתקרב יסמן את נקודת תחילת ההרעבה לאסימפטוטה ,לכן על פי ההיגיון של ההוכחה הקודמת ,אם החדשה אזי נקודה זאת יכולה להיות קטנה במקצת מערך האסימפטוטה או שווה לה או גבוהה ממנה, על פי מקומה של נקודת התרחשות הקפיצה ,בכל מקרה היא צריכה להיות יותר גבוהה מנקודת התרחשות הקפיצה .ערך האסימפטוטה הוא S/לכן כאשר יכול להיות גם קטן מ )(3.14 0נציב זאת בתוך ) (3.2ונקבל )(3.15 ומכאן נקבל ברור מנתוני הפי.אס.אי .שאם אזי הוא קטן מאוד ,מ טבלה 1-אנו רואים שהקפיצה נעשתה איפשהו בין פי.אס.אי 0.16 .ל 0.22אולם מאחר ש S ואנו מניחים ש הרי שהקפיצה נעשתה בין 0.16ל 0.166ולכן ומכאן 36 ומכאן נובע ש )(3.16 נבהיר שזו ההערכה החמורה ביותר ,ואין סיבה לחשוב שהגבול התחתון ,אכן מושג בפועל ,זו תוצאה מקרית שנובעת מהעובדה שהמרחק בין מדידה למדידה הוא בסביבות חודש .במיוחד ש 0.16לא מיצגת את נקודת ההרעבה החדשה אלא לכל היותר את נקודת הקפיצה .כאשר נקודת תחילת ההרעבה היא האסימפטוטה לכן סביר יותר שהקפיצה תעשה אל מעבר לאסימפטוטה ,ואז מתקיים וזה ומ ) (3.15ינבע זו תוצאה הרבה יותר סבירה. במציאות מצאנו )(3.17 )טבלה (4-והיחס במקרה זה הוא )טבלה(5- כלומר במציאות (3.17) ,מתקיים. .29ננסה לתת אישוש נוסף לעובדת ירידת האגרסיביות וגודל הירידה הזו ,דרך השלב הבא ,שזו הקפיצה מ 0.40ל 0.47תוך 31יום )ראה טבלה .( 1-בשלב ראשון נמצא את על פי נוסחת התפתחות הסרטן ללא דיאטה: אבל מאחר והיינו תחת מכאן נובע: דיאטה ,הרי ייתכן ,שבאיזשהו חלק של תקופת ה 31יום ,היינו תחת השפעת מגבלות הדיאטה והמשמעות הינה ,שהתוצאה הנ"ל יכולה להיות שווה או נמוכה מה האמיתית ,מאחר ותחת דיאטה קצב הגידול שאנו רואים ומודדים ,נמוך מקצב הפיצול ,כלומר חייב להתקיים(3.18) 0.0052022 : מצד שני ,אם נלך לפי נוסחת ההרעבה ,ובהתחשב שראינו כבר שהערך המכסימלי של tשווה , כש -הוא הנת"ה של השלב השלישי ,הרי מ ) (3.0חייב להתקיים(3.19) S : אבל האמיתי לא שווה בדיוק ל , 0.4מפני שאיננו יודעים מתי בדיוק חלה הקפיצה ב ,לכן חייב להתקיים מזה ומ ) (3.19נובע S 0.80 :או בצורה אחרת ,ראינו ש ) Sטבלה , (4-ומכך נובע נאחד את 2הנוסחאות ) (3.18ו ) (3.20ונקבל זה מאשר מחדש את העובדה שהאגרסיביות יורדת משלב לשלב בסביבות 50%ואולי יותר. כלומר הסרטן מוריד את האגרסיביות שלו ,בערך ל 50%מרמת האגרסיביות הקודמת ואפילו נמוך מזה. נדגיש שנוסחה ) (3.17נובעת מהתוצאות שבשטח ומרמזת שהסרטן מסוגל לכאורה "לבצע חישובים", ולהשתנות בצורה שתאפשר לו גידול מקסימלי .כעובדה ,ראיתי במציאות את השתנות הקצב ,ממצב של בלימה ,למצב של קפיצה בעלית הפי.אס.אי ,והמשך תהליך בלימה ושוב קפיצה .וכל מי שמכיר תופעות של סרטן יודע שהוא מתאים את עצמו למצבים המשתנים ,ובמיוחד כשמדובר בסרטן הורמונלי .אנו יכולים להיות מלאי פליאה נוכח היכולת המופלאה הזאת של הסרטן ,אך איננו יכולים לבטל אפשרות כזאת .יותר מכך ,אם אנו מכירים בעובדה שהסרטן יכול ,ולא משנה באיזו דרך ,להכיר בעובדה שהוא מפסיק לגדול ,ול"דעת" שלצורך המשך הגידול הוא צריך להקטין את קצב הגידול )בניגוד להיגיון הפשוט שלנו( ,אין להתפלא שהוא "יודע" למצוא את הפתרון האופטימלי. )(3.20 )(3.21 עוצמת הדיאטה-הפחתת קצב עלית ה —Psaהחסם הליניארי ,והמדד הליניארי. .30היינו שמחים מאוד אילו הסרטן היה נעצר ברמת פי.אס.אי של 0.17או או כל מספר קרוב אחר אלא שבניגוד לכאורה למודל המתמטי הוא לא נעצר שם ,הוא הראה סימני עצירה בסביבות ה 0.16אבל פתאום קפץ בבת אחת ל 0.22והמשיך לעלות בממוצע פחות מ 0.04לחודש ,וזה כאשר הPsaDT ללא דיאטה הינו כ 23.5-יום .אילו היינו מתייאשים ןמפסיקים את הדיאטה לאחר הקפיצה ,הרי היינו מקבלים שה-פי.אס.אי בסוף התקופה) ,לאחר 207יום( ,היה צריך להיות כ 101-לעומת , 0.47הבדל משמעותי ביותר ,שאיפשר לי לחיות ללא חשש ומתיחות ,ולהמשיך ולחפש פתרונות בנחת .השקעתי הרבה מחשבה בנושא ,והגעתי למסקנה ,שהרעיון הבסיסי והמודל הבסיסי תקפים בהחלט ,והתוצאות 37 ניתנות ליישוב עם המודל ,וכפי שהראנו ,הדרך הפשוטה ביותר של הסרטן הינה להגדיל את קצב התרבותו ,על ידי הקטנת קצב ההתחלקות ,או ע"י השריית אפופטוסיס .כפי שראינו בניתוח הנתונים שלב א' ,היתה התאמה מצוינת בין הנתונים למודל ,כמו כן ראינו שערכו של ה -שמצאנו על פי המודל, נמצא בטווח התוצאות האפשרי של ה , כאשר לא נמצאים תחת משטר של דיאטה ,וזאת אף על פי שקיים הבדל עצום בקצב התפתחות הסרטן בשני המצבים הללו ,ולכאורה קשה לראות בכלל את הקשר שבין שני המצבים .ראינו גם התאמה מצוינת בין הנתונים למודל בניתוח הנתונים של שלב ב' .אנו ראינו ב ) (2.14שקיים ,S=k\Lכאשר kהוא נתון של התזונה ,ו Lהיא כמות המזון הנדרשת ע"י תא סרטני אחד .נובע מכך שS-הוא גודל שתלוי בדיאטה ,ובתכונה כימית של התא הסרטני ,ולכן הוא אמור להשאר קבוע ,במסגרת שינויים קלים אפשריים בדיאטה ,או כתוצאה מצמיחה של כלי הדם המזינים )אנג'יוג'נסיס( .אם נצליח להראות שתוצאות המודל בתקופה השניה ,נותנות Sדומה לתקופה הראשונה, והשוני העיקרי הוא ב , -הרי שזה יאשש את המחשבה שהסרטן עבר תמורה בכוון הקטנת האגרסיביות וגם יאשש את ההנחה שהשינויים ב Sהינם קטנים ,עובדה המאפשרת לנו להתייחס אל Sכאל קבוע, בפרק הזמן שבו נשאר קבוע .בהנחה שנצליח להראות זאת ,ברצוני להראות את גבול הגידול החודשי האפשרי תחת הדיאטה. .31ע"פ כל ההגדרות וההסברים שנתנו בעת בניית המודל ,הרי שהביטוי k\2Lנותן לנו את קצב הגידול הכמותי המכסימלי האפשרי במספר התאים הסרטניים .כלומר אם kהיא כמות המזון המסופקת ביחידת זמן dtאזי k\2Lהוא המספר המכסימלי האפשרי של תוספת תאים סרטניים חדשים באותה יחידת זמן ,לכן קצב השינוי המכסימלי האפשרי הינו: )(3.22 )(3.23 נוציא אינטגרל ונקבל נשים לב שנוסחה ) (3.23טובה גם למקרה בו Sאיננו גודל קבוע אלא פונקציה של tאם נניח ש S )(3.24 קבוע נקבל נזכיר גם שהגידול המכסימלי האפשרי ,מתקבל בנת"ה ,מפני שעד אותו רגע לא היתה מגבלת מזון ,ולכן לא נוצל כל המזון האפשרי לצורך גידול ,אלא רק חלקו .בנת"ה המזון מנוצל במלואו והגדול הינו מכסימלי ,לעומת זאת מעבר לנת"ה מתחילים למות תאים שניסו להתחלק והמזון לא הספיק להם ,וקצב הגדול הולך ודועך ועקומת הגדול שואפת לאסימפטוטה. אני מפנה שוב לסעיף .11ד' בו הסברנו שהנוסחאות שאנו מדברים עליהן טובות לאזורי זמן )שלב בהתפתחות הסרטן ( בהם קבוע ,אך נוסחה זו יכולה להיות טובה לכמה איזורי זמן ,אם נתן ל Sאת ערכו המכסימלי בתחום קבוצת איזורי הזמן הללו .נוסחה זו מגדירה את החסם העליון לקצב התקדמות הסרטן ,בתקופת זמן שבה קבוע . ,כלומר ,הפרש ה-פי.אס.אי בין שתי נקודות זמן ,קטן מפונקציה ליניארית בזמן ,כלומר ,במקום שהסרטן יעלה באופן אקספוננציאלי ,הוא חסום כעת ע"י פונקציה ליניארית .ניתן להעלות טענה שלנוסחה ) (3.24אין שום ערך ,מאחר שאם נבחר Sמספיק גדול ,הרי שנוסחה זו תהיה נכונה תמיד .התשובה לכך הינה פשוטה :קודם כל Sבנוסחה הנ"ל איננו מספר שאנו בוחרים כרצוננו ,אלא הוא תוצאה של חישובים המתבססים על מדידות Psaבפועל ,בנוסף לכך , S/2 שהינו החסם לגידול החודשי ב ,Psaהינו מספר קטן ביותר יחסית לאפשרויות הגידול טרום הדיאטה, שהלכו וגדלו באופן אקספוננציאלי .לכן אם בבדיקת נתוני ההמשך יתברר לנו שה Sנשאר קבוע או משתנה בקצב איטי ,בנוסף לעובדה ש מקיים את ) (3.17דהיינו מוריד את גודלו בסביבות ה50% ויותר ,ובנוסף מקדמי הקורלציה לגרפים של כל שלב יהיו גבוהים מאד ,אפילו שאנו מניחים ש Sקבוע, הרי שזה יהווה תמיכה חזקה ביותר במודל המתמטי ,כמודל מעשי ,המתאר בצורה אמיתית ,את תהליך גידול הסרטן ,תחת משטר הדיאטה שלנו ,לפחות בשלבים הראשונים של הדיאטה .וכתשובה סופית ומכרעת אתן את הדוגמה הבאה :אם נסתכל על טבלה 1-שורה 7לעומת שורה 6נראה עליה של 37.5%במשך 31יום .בידיעה שהסרטן עולה אקספוננציאלית הרי רופא שיסתכל על זה יאמר שלאחר עוד 207יום כלומר ב 25.04.10צפוי ה Psaלהיות p=1.84והיה אומר ש ב 30.09.2011צפוי להיות p=397לעומתו רופא שמכיר את המודל ,היה יודע שהעלייה החודשית אינה יכולה לעלות על כ 0.075 38 לחודש ולכן ב 25.04.10יהיה p<0.73ואכן בפועל הוא היה p=0.47והוא היה מנבא שהוא יעמוד ב 30.09.2011לכל היותר על p=2.07במקום הניבוי של . p=397הבדל זה מצביע שתחת משטר דיאטה מתאים אבד הכלח על התחזיות המקובלות ,ויש צורך לשנות את הגישה והתפישה ,ועדיף בצורה משמעותית להסתכל על כך כגידול ליניארי במקום אקספוננציאלי .דבר זה נכון לפחות ב 5-השנים הראשונות וראה שרטוט 33-ונוסחה ).(9.72 להלן שרטוט עם תוצאות הפי.אס.אי .שלי כפי שהתפתחו במשך שנה ,שבוצעו תוך תהליך הדיאטה וללא לקיחת הורמונים ,כלומר התוצאות הינן הישג של הדיאטה בלבד. שרטוט13- התוצאות הוכנסו לתוכנה הגרפית ,אשר ביצעה קירוב ליניארי לנתונים והתוצאה הינה מדהימה .כפי שנראה מהשרטוט של הגרף ומהתוצאות שהציג המחשב הרי מקדם הקורלציה בריבוע הוא ולכן מקדם הקורלציה הוא R=0.9801שזה מקדם קורלציה גבוה ביותר על גרף הנבנה על 15נקודות. בטבלה 5-ראינו ש S=0.00492עבור השלב הראשון ולכן אם נקח תקופה של חודש ,נקבל שהפי.אס.אי g/mlבחודש(3.23.1) , חסום ואינו יכול לעלות מעבר לגודל הבא שזה בערך 0.9בשנה .לעומת זאת אנו רואים מהנוסחה המופיעה בתוך הגרף שקצב הגידול היומי של ה Psaהינו 0.0011117371ולכן החודשי הינו 0.0338והשנתי הינו , 0.4056שזה כ 45%-מהחסם אותו מצאנו .לעובדה זו יש הסבר פשוט הנובע מהפיסיקה ובא לידי ביטוי במתמטיקה .אנו רואים, שהתוצאות במציאות ,נותנות תוצאות מצוינות ,והתאמה יפה לניבויים של המודל .אין זה פלא שהתוצאות במציאות טובות מאשר החסם של המודל ,באשר זה טבעו של חסם ,ולעומת זאת היה זה פלא גדול אילו המציאות היה שווה לחסם ,מאחר ודבר זה היה מראה שכאילו יש לסרטן איזשהו מחשב ,המאפשר לו לחשב בדיוק את מספר התאים שעליו לפצל בכל רגע ורגע ,עצם ההנחה ,שהסרטן מקטין את קצב ההתחלקות ,על מנת להמשיך ולגדול ,הינה קשה להבנה ,לתפיסה ולהוכחה ,אבל עובדות החיים מצביעות שיש כנראה משהו אמיתי במודל .להלן שרטוט המציג בצורה ויזואלית את מה שאמרנו. 39 המחשה זו חשובה ,להפנית תשומת לב ,לעובדה כל כך חשובה שגילינו ,על יכולתה האדירה של הדיאטה ,להאריך את חיי החולה ,כשיחד עם עוד אמצעי פשוט וקטן מהווים כלי רב עצמה ,שהרפואה המודרנית לא מכירה אותו ,גם לא אלה הדוגלים ברפואה אינטגרטיבית. על מנת שנוכל לראות את תרומתה האמיתית של הדיאטה ,אציג גרפים להשוואה ,בין התוצאות בפועל לבין מה שהיה קורה ללא דיאטה וללא טיפול הורמונלי ,ובהתחשב שה PsaDTשלי עמד באותו זמן על כ 23.4יום. שרטוט14- ההבדל בין שני המצבים הוא כל כך קיצוני שלא ניתן להציגו בגרף רגיל ,על כן נאלצתי להציגו בגרף חצי לוגריתמי ,שגם הוא לא יכול ליצג ויזואלית את המשמעות האמיתית של הדיאטה ,אמנם גם כך המראה משכנע ,אך לא מייצג את המשמעות האמיתית אלא אם כן נסתכל על המיספרים .המספרים אומרים מ , p=0.16הרי בתוך שתוך שנה היה עולה ה-פי.אס.אי שלי בערך פי 49,000ואם הייתי מתחיל שנה ,היה , p>7,800ופרושו מוות וודאי תוך פחות משנה במקום מקסימום של כ p=1.1על פי החסם של המודל ,ול 0.47על פי התוצאות בפועל .דבר זה מצביע על העצמה העצומה הטמונה בדיאטה, מבחינת היכולת לעכב את התפתחות הסרטן .חישובינו מראים שגם כאשר הנחנו קיום של אנג'יוג'נסיס רציף ,הרי יחד עם טיפול הורמונלי נוכל להגיע לאריכות ימים של כ 24שנה ,עם שולי בטחון של עוד כ 6 שנים .נדגיש שהמודל של כל שלב איננו ליניארי ,והוא עובד לפי נוסחה ) (2.15ופונקצית התקדמות ה Psaמורכבת משלבים כשבתחילת כל שלב עליית ה Psaחזקה ,אך היא הולכת ומתמתנת בהמשך, כך שלאורך זמן ולאורך כמה שלבים התמונה הכללית הממוצעת מראה התקדמות ליניארית עם מקדם קורלציה מאוד גבוה .אם מניחים ש Sגדל אקספוננציאלית עם מקדם נקבל שהאיבר הראשון בנוסחה ) (2.15עולה אקספוננציאלית ,בעוד שהאיבר השני דועך אקספוננציאלית ,כך שנוצר פה קזוז המביא בתקופות הראשונות של הדיאטה לתמונה ליניארית המשתרעת על פני כמה שלבים של הדיאטה .אנו הראנו בנוסחה ) (4.0.1ש בעוד בשלב הראשון היה כלומר גורם הדעיכה האקספוננציאלית היה גדול כפי 57מגורם העליה האקספוננציאלית וכתוצאה מכך ה Psaגדל בקצב שהינו נמוך משמעותית מהחסם .אין אנו טוענים שתמונה זו תשאר כך לנצח אך סביר שהיא תשאר כזו למשך מספר שנים כל עוד הסרטן מוריד אגרסיביות .במודל הכללי בפרק .9אנו מראים שהסרטן מוריד את רמת האגרסיביות עד אשר משתווה ל ואז האיבר השני ב) (2.15דועך לאפס ומשם הוא מפסיק להשפיע יותר ומאותו רגע הסרטן עולה בהתאם לחסם בצורה אקספוננציאלית מלאה .בגלל ההפרש העצום בין ל הרי ,במשך מספר שלבים של ירידת אגרסיביות ,נשמרת צורת ההתקדמות הדומה 40 לליניארית) .ניתן להראות שהסרטן מוריד אגרסיביות בערך 6פעמים( תקופה זו יכולה להמשך לפחות 5 שנים .אני מדגיש נושא זה באופן מיוחד מהסיבה של הניבוי העתידי שכבר דברנו עליו והבאנו דוגמאות לגביו בתחילת הסעיף .בהתבסס על החסם הליניארי וההתנהגות הליניארית ,אנו מציעים בהמשך העבודה מדד חדש לניבוי ה Psaבתנאי הדיאטה שיתן אפשרות לרופא לנבא נכונה את ה Psa בהתבסס על החסם הליניארי במקום המדד האקספוננציאלי ,שהינו חסר ערך לפחות בחמש השנים הראשונות מתחילת הדיאטה ,וראה סעיף .91 אישוש ירידת האגרסיביות .32ברור ש שרטוט , 13-נותן חיזוק רציני ביותר ,לאישוש נוסחת החסם העליון ,מהצד הפרקטי אולם אני רואה צורך לאשש זאת ,גם דרך הפרמטר המייצג את התזונה במודל המתמטי שלנו .כפי שאמרנו בסוף סעיף ,30אם נצליח להראות ,שתוצאות המודל בתקופה השניה ,נותנות Sהדומה לתוצאות של התקופה הראשונה ,והשוני העיקרי הוא ב , -הרי שזה יאשש את המחשבה ,שהסרטן עבר תמורה בכוון הקטנת האגרסיביות ,כי אם התזונה נשארת כמו שהיא ולא עולהאו שהעלייה היא קטנה ,הרי עליית הפי.אס.אי .תתכן רק אם האגרסיביות יורדת .אם בבדיקת נתוני ההמשך יתברר לנו שגם ה Sנשאר כמעט קבוע וגם ה מקיים את ) (3.15דהיינו מוריד את גודלו בסביבות ה 50%ויותר ,וגם שהקפיצות ב Psaמשלב לשלב מוגבלות במסגרת של S/2הרי שזה יהווה תמיכה חזקה ביותר למודל המתמטי, כמתאר בצורה אמיתית את תהליך גידול הסרטן תחת משטר הדיאטה שלנו.לגבי ה כבר הוכחנו זאת, אך נעשה זאת מחדש בצורה מרוכזת .נשווה בין התוצאות שקבלנו בשלב א' של ההרעבה שהן: ) S=0.00492 , 0.02963003טבלה ,(5-לתוצאות של שלב ב' שהיו S=0.0054 0.013236 )טבלה (4-ובנוסחה ) (3.20הראנו שבשלב השלישי של ההרעבה מתקיים . אנו רואים שה , S-שכפי שאנו כבר יודעים ,המייצג את התזונה בלבד, דומה מאד בשני המקרים ,בעוד שה -ירד לכ 44%מגודלו המקורי ,במעבר משלב א' לשלב ב', ובמעבר לשלב השלישי ירדה האגרסיביות ,בין פי לפי קיומן של עובדות אלו שנגזרו מהמודל ונובאו על ידו ,נותנות תמיכה חזקה ביותר למחשבה שאכן המודל מתאר בצורה טובה מאד את המציאות .בנוסף לכך מטבלה 1-ראינו שתי קפיצות גדולות ב Psaבטווח של חודש שהגבוהה שבהן Ng/mlבחודש. היתה כ 0.07-בחודש בהתאמה מלאה לנוסחה )(3.23.1 )כמו-כן ראינו בפרק ,10-שלאחר ההקרנות היו לנו שתי קפיצות בגודל 0.04גם הן בהתאמה מלאה לחסמים (.השוני ב S-בשתי התקופות איננו משמעותי והוא במסגרת הסביר ,בהתחשב בכך שמדובר על התזונה שאנו מכניסים לגופנו שאיננה זהה בכל רגע וצריך להביא בחשבון גם את נושא האנג'יוג'נסיס ) .(angiogenesisכפי שידוע ,לסרטן יש מנגנון שמנצל את תכונות הריפוי של הגוף לטובתו ,שבעזרתו הוא דואג שגופנו ייצר כלי דם נוספים ,אותם הוא תופס ודרכם הוא מקבל מזון נוסף ,כלומר אם במקרה שלנו מתקיים משהו מתהליך האנג'יוג'נסיס ,הרי צפוי שה S-יגדל .אמנם אין אנו אוכלים יותר ,אך מכיון שהמזון עובר דרך כלי הדם ,הרי סביר ,שיותר מזון יגיע לאזור כאשר כלי הדם המספקים מזון לאזור מתפתחים .הדבר דומה ליצירת יותר כבישים ומסילות ברזל לאזור מסוים ,המאפשרים העברת חומרים בקצב יותר מהיר לצורך פתוחו .אני אדון בנושא זה ביתר פרוטרוט בהמשך ,בדיון איכותי וגם בדיון מתמטי .על כל פנים התוצאות של הפרמטרים הגיוניים עד מאוד .יחד עם זאת התוצאות לגבי S מאשרות שלצרכים הפרקטיים של החישובים שלנו ושל המסקנות ניתן ומותר היה להתייחס ל S-כאל קבוע ,בתוך כל תקופה שבה היה ה -קבוע ,וכל עוד אנו נמצאים בשלבים המוקדמים של הדיאטה שבהם הסרטן מוריד אגרסיביות .אנו נראה שכשהסרטן מגיע לשיווי משקל עם האנג'יוג'נסיס ,הוא מפסיק להוריד אגרסיביות ,ומאותו רגע המודל השולט הוא המודל האקספוננציאלי ,אולם רמת האגרסיביות כל כך נמוכה שעדיין למי שלא עושה חישובים מדויקים זה נראה ליניארי בטווח של כ 5 שנים .ושוב נזכיר את חוקי ניוטון ,הטובים גם כיום כמעט לכל הצרכים הפרקטים של חיינו ,והקשורים לתחום המכניקה .בהמשך כאשר נרצה לנבא את מידת אריכות הימים שאפשר יהיה להגיע אליה ,לא נדבר יותר על המודל הליניארי ,באשר אנו מדברים על אריכות ימים גדולה ביותר ,מעבר לכל מה שמצופה כיום ,ומדובר אפילו לגבי חולי סרטן שהאגרסיביות של מחלתם מאד גבוהה ,ובתנאי שאין החולה מתחיל בדיאטה מאוחר מידי ,כלומר כאשר אין בידי הרפואה המודרנית שום כלי היכול לסייע לו יותר. 41 פרק -4הפרוגנוזה על בסיס גידול רציף בכלי הדם המזינים )אנג'יוג'נסיס( שיני המסור .33חלק מהרעיון של ההשרדות ,הוא שלוב דיאטה עם טפול הורמונלי אינטרמיטנטי .וזה מה שאנו עושים למעשה בחישובים שלנו לגבי אורך החיים הצפוי לנו כמפורט בסעיפים .34ואילך .מה פרוש השם "שיטת שיני המסור"? פרושו טיפול הורמונלי אינטרמיטנטי )במקרה שלנו פיטואסטרוגן( ,בצורה שיטתית כלהלן :ברמת Psa=P1כלשהי ,אותה אנו בוחרים כרצוננו ,אנו מתחילים לקחת הורמון ,לפרק זמן מוגבל .בתקופה זו pיורד .לאחר מכן ,אנו מפסיקים את השימוש בהורמון ,וממשיכים כל העת בדיאטה P ,מתחיל לעלות מחדש ,עד שהוא מגיע שוב לרמה .P1פה אנו שוב מתחילים לקחת את ההורמון ,לאותו פרק הזמן כמו קודם P .יורד בתקופה זו ,ולאחר הפסקת ההורמון הוא שוב עולה ,עד שנגיע מחדש ל P1וחוזר חלילה .כתוצאה מכך ,התנודות ב Psaלאורך זמן ,נראות כמו שיני מסור בין שני קווים מקבילים ,ראה שרטוט .15-שרטוט זה הינו סכמטי בלבד ואנו מניחים שאורכי השיניים הולכים ומתקצרים בקטע של הדיאטה בלבד ,כלומר בקטע הירוק של הגרף .הסיבה להתקצרות זאת היא ההנחה שיש גידול רציף בכלי הדם המזינים ,ולכן עם ההתקדמות בזמן ,קצב הגידול של ה Psa )הסרטן( מהיר יותר .אנו יוצאים מתוך הנחה ,שבזמן הטיפול ההורמונלי וכתוצאה ממנו אין פגיעה בכלי הדם המזינים את הסרטן .אינני יודע אם זה נכון ,אך הנחה זו פועלת רק לרעת החישובים ,לכן אם למרות הנחות גרועות נראה אריכות ימים ,הרי שהשגנו את מטרתנו .אנו יוצאים מתוך הנחה שבטיפול אינטרמיטנטי ,שבו המרחק בין טיפול לטיפול גדול ,בממוצע כ 15-חודש ומשך כל טיפול כחודשיים, הסה"כ המצטבר של ימי הטיפול יהיה לפחות שנתיים ,לפני שהסרטן יהפוך להיות עמיד לטיפול ,שזה הזמן הממוצע לטיפול הורמונלי סטנדרטי רציף .האם ההשפעה של הטיפול ההורמונלי לסירוגין ,עד להפיכת הסרטן לעמיד לאנדרוגן ,היא באמת מצטברת? ואם כן לאיזה פרק זמן? זה נושא הפתוח למחקר ,יחד עם זאת ,לא סביר בעיני שהתוצאה של 12טיפולים בני חודשיים כל אחד המשתרעים על פני 17שנה ,תהיה אקווילנטית מבחינת השפעתם השלילית לטיפול רצוף של שנתיים ,אני מאמין ששיטה זו תביא להארכה ניכרת ביותר של חיי החולה ואני מאמין שאף הרבה יותר מאשר מה שחושב פה ,מאחר שיש מחקרים המראים שהפיטואסטרוגנים מעכבים את הפיכת הסרטן לעמיד לאנדרוגן .יותר מכך בעדויות בסימוכין .24נתן למצוא עדויות על תקופות ממושכות בהרבה 9 ,8 ,7שנים שלא נגמרו עדיין ,של לקיחה רצופה שלה Q-Pכמו כן אוכיח בהמשך שהפיטואסטרוגן ממסך חזק את תוצאות ה ,Psaכלומר הוא מונע מהסרטן לייצר ,Psaוישנם מחקרים המצביעים על כך ,שסרטן עמיד לאנדרוגן משתמש בחלבון זה כחומר הדלק שלו במקום הטסטוסטרון) ,סימוכין (.26 .25לכן אם ה Q-Pממסך את ה ,Psa-הרי שזה תורם לעכוב הפיכת הסרטן לעמיד ,ויש עדויות שה Q-Pפועל גם על סרטו עמיד לטפול הורמונלי סטנדרטי .ההנחה של טיפול מצטבר של שנתיים בלבד תחת כל התנאים והנתונים שלעיל ,הינה הנחה מחמירה באופן מיוחד .יכול מישהו לשאול מה המיוחד פה הרי גם הרופאים מציעים טיפול אינטרמיטנטי? והתשובה היא שבהבדל ממה שמציעים הרופאים ,אנו מציעים ,שהחולה יעשה כל הזמן את הדיאטה המוצעת על ידנו ,ועל כן דיאטה זו המעכבת את הסרטן ,תגדיל בצורה ניכרת את מרווח הזמן העובר בין טיפול לטיפול ,ותאריך בכך בצורה ניכרת את חיי החולה .בנוסף לכך ,מרווח הזמן הארוך יותר בין טיפול לטיפול ,אינטואיטיבית ,מגדיל את סיכויי החולה להרחקה של הפיכת הסרטן לעמיד להורמונים ,אם כי איננו בטוחים בזה .דבר זה תלוי במידה רבה בסוג הטיפול ההורמונלי שהחולה לוקח ואנו נצביע על כך שישנם טיפולים אינטרמיטנטיים לכאורה ,שהרופאים ממליצים עליהם ,שאינם באמת כאלה) .ראה ,נספח 1-השוואה בין Quercetine Plusלטיפול הורמונלי סטנדרטי(. הגרף המשלב בין ההורמונים לדיאטה מופיע בשרטוט ,15-שהינו סכמטי ביותר .צורת גרף ה Psaתהיה בצורת שיני מסור ,כאשר מישכה של כל שן תלוי בהרבה גורמים .זה תלוי בכמות כדורי הפיטואסטרוגן שהאדם לוקח ליום) ,אני לקחתי בממוצע 3כדורים ליום( ,תלוי במידת הדבקות בשמירה על הדיאטה, תלוי במידת הענות גופו לטיפול ההורמונלי ,האם הוא קבל כבר בעבר טיפול הורמונלי ,האם ה Psaשלו עבר אי פעם גודל מסוים ,תלוי במידת האגרסיביות של המחלה ואולי עוד גורמים נוספים .באשר לצד המעשי ,בעזרת הפיתוח המתמטי ,ובעזרת תוצאות של בדיקות הדם ,יבנו הפרמטרים עבור כל אחד ואחד )במידה והפי.אס.אי .שלו אכן מייצג את גודל הסרטן( .להלן הגרף הסכמטי ,המתאר את תהליך שיני המסור ,המספרים אינם מייצגים תהליך ממשי כלשהו והגרף בא רק כדי להמחיש את הרעיון והשם. 42 שרטוט15- פרוגנוזה תחת ההנחה ,שקיים גידול רציף בכלי הדם המזינים ,ושמוש בהורמונים. .34נושא זה הינו חשוב מאד להבנת המציאות ולהבנת המודל המתמטי .דיברנו במודל על מגבלת המזון כדבר ברור .הנחנו שקיימת אספקת מזון חיוני לסרטן ,בקצב קבוע ,בכמות kביחידת הזמן , dt הסיבה שיכולה להביא להבדלים עצומים בערכו של ,kבין שני אנשים שונים ,הינה "התחבורה" .נזכור, שהחומרים החיוניים עוברים לתאים דרך הדם ,כלי הדם הם המאפשרים את מעבר האספקה לכל חלקי הגוף ,כלי הדם בגוף הם כמו הכבישים ומסילות הברזל ברחבי המדינה ,באמצעותם אנו מעבירים חומרים ואנשים לכל מקום .כאשר ברצוננו לפתח אזור ,הרי הדבר הראשון שצריך ,הוא ליצור דרכי גישה. זה בדיוק מה שהסרטן עושה ,גורם לגוף דלקות באזור הגידול ,וכשהגוף מייצר כלי דם חדשים ,על מנת להזרים דם הכולל איתו את כל האמצעים למלחמה בגורמי הדלקות ,הסרטן תופס כלי דם אלה ומנצל אותם לצרכיו .בדרך זו מגדיל הסרטן את הספקת המזון לאזור .אנו צריכים להבין ,שאם יש מוקדים בכמה מקומות שונים ,הרי שהמזון מגיע לכל המוקדים ,וכל מוקד פועל בנפרד לפי המודל ,והתוצאה הסופית היא סכום פעולתם של כל המוקדים .מגבלת המזון פועלת על המוקד המקומי ,מאחר והוא מוגבל מקומית ע"י רשת כלי הדם המגיע אליו .מגבלה מקומית כזו ,לא משפיעה על מוקד אחר הפועל לפי המצב הספציפי באזור הצמוד לו .מכאן שאם יש שני אנשים החולים בסרטן עם אותה רמת אגרסיביות המתחילים את הדיאטה ברמה שונה של פי.אס.אי לדוגמא :אחד ברמה של 100והשני ברמה של של ,0.1אין לצפות שהדיאטה תביא אותם לאותה רמת פי.אס.אי .ולא צפוי שהיא תקנה להם אותה אריכות ימים .צפוי שרשת כלי הדם שפיתח סרטן שהגיע לרמה 100תהיה מסוגלת לספק מזון למספר מוקדים ,שכל אחד מהם מיצר פי.אס.אי ושסכום כולם נותן , 100שזה פי 1000מאשר גידול ברמה . p=0.1דוגמה זו מצביעה על החשיבות הגדולה של התחלת הדיאטה מוקדם ככל האפשר, מאחר ואם התחלת מוקדם ,יעברו הרבה מאוד שנים לפני שתזדקק לתרופה כלשהי ,ולעומת זאת אם נתחיל בכך מאוחר מידי ,התועלת מהדיאטה תהיה פחותה בהרבה ,ולעיתים אף זניחה. .35המסקנות הכמותיות של המודל המוסקות מ שרטוט 13-הינן פנטסטיות ,אך לצערנו המצב במציאות לא כל כך פשוט ,ועלינו להביא בחשבון את האפשרות של התפתחות כלי דם חדשים ,שיאפשרו העברת מזון נוסף לאזור הנגוע ,ויאפשרו את התפשטות הסרטן ,במהירות הגבוהה מהמהירות שחושבה 43 על ידנו לגבי השנים הראשונות .מטרתי הינה לפתח את המודל ,על מנת שיכלול גם את נושא האנג'יוג'נסיס .בגרף הסכמטי של שיני המסור ,אנו רואים שתרומת הזמן של הדיאטה הולכת ומתקצרת משן לשן ,הדבר נובע מהנחתנו שבשן הקודמת ,בשלב הדיאטה ,הסרטן גרם לצמיחת כלי דם נוספים, לכן אם נוריד את הפי.אס.אי .בעזרת הורמונים ,ולאחר זאת נפסיק אותם וניתן לסרטן לגדול מחדש, סביר שהוא יעלה מהר יותר את הקטע שעד השיא האחרון שלו ,מפני שכעת יש לו יותר מזון .למזלנו הדיאטה שאנו נוקטים בה ,כפי שמוסבר בפרק על הדיאטה ,הינה דיאטה המעכבת גם את התפתחות האנג'יוג'נסיס ,מאחר וכל הגורמים מעוררי הדלקות נוצרים מהחומצה הארכידונית ,וממנה אנו נמנעים. אנו גם צורכים מוצרים ,המעכבים את פעולת האנזימים שבעזרתם מופקים גורמי הדלקות ,וכן צורכים תוספי מזון ותרופות שמסיעות לעכוב ,כגון :רסברטרול ,כורכומין ,תה סיני ,5-Loxin ,שהינו מעכב של ה ,5-Lipoxygenase -אספירין Celecoxib ,ועוד ,לכן צפוי שגם אם תהיה התפתחות של כלי דם נוספים היא תהיה מוגבלת בקיצבה בצורה ניכרת ,והמגבלה הישירה על התפתחות כלי הדם תהיה חזקה בהרבה מאשר המגבלה הישירה על התפתחות הסרטן עצמו .ולכן גם אם תהיה צמיחה של כלי דם ,עדיין יתאפשר לנו חיים בריאים ותקינים .על נושא זה אדון בנפרד וביתר פרוט בהמשך העבודה. )(4.0 בסעיף .31ראינו את נוסחת החסם העליון לקצב התקדמות הסרטן, ופרוש הדבר שהגידול היומי המכסימלי של הפי.אס.אי .הינו בערך S\2=0.005/2=0.0025או 0.075 בחודש .מכיון שהגידול עולה מהר מיד אחרי הקטנת האגרסביות ולאט בסוף התהליך ,ממש לפני שהוא מקטין פעם נוספת את האגרסיביות ,הרי שבבמוצע הוא עולה בחודש ,בערך מחצית של החסם העליון, ואכן ראינו שבממוצע הוא עלה 0.03368בחודש ,ועל פי שרטוט 13-זה היה 0.033815שזה כ 45% מהחסם העליון .יחד עם זאת מאחר והורדת האגרסיביות לא תמשך לנצח ,ומאחר וברצוני להמצא על הצד הבטוח ,הרי אשתמש בחסם המקסימלי שהינו כ 0.075בחודש .בהנחה שקיים אנג'יוג'נסיס ,הרי שהוא מגדיל את Sועל כן הוא גם מגדיל את העליה החודשית בהתאם .על בסיס הנתונים שראינו בסעיף S .32גדל מ 0.00492ל 0.0054ואם נקח את זמן הגידול מאמצע השלב הראשון של ההרעבה שהינו בערך ב 30.06.09עד אמצע השלב השני שהינו בסביבות , 25.12.09כלומר התפתחות על פני תקופה של כ 180יום ,נוכל לקבל הערכה של קצב הגידול היומי של Sשנסמנו ב -כלהלן: )(4.0.1 כלומר ליום .נבהיר שגורם חשוב המשפיע על Sהינה מידת האדיקות שלנו בדיאטה. נשים לב שהנחנו ,בדרך החישוב שלעיל ,ש Sגדל אקספוננציאלית .זו הנחה קשה לרעת חישובי ההשרדות ,אם כי נראה לנו שזו הנחה ריאלית למדי .נבדוק מה יקרה אם כפי שמצאנו ) 30.4זה מספר לעיל .פרוש הדבר שהחסם החודשי מוכפל כל חודש ב ואילו הימים הממוצע בחודש( ונוצר לנו טור גאומטרי שבו נוכל כעת להפעיל את נוסחת הסכום של טור גאומטרי עולה: )(4.1 את התוספת ל Psaבתוך nחודשים ,ונקבל נסמן ב אנו מעונינים לפתור את ,nשזה מספר החודשים הדרוש על מנת שה Psaיעלה ב )(4.1.1 יחידות .מתוך )(4.1.2 ) (4.1.1נקבל נקבל , n=63כלומר אם ניתן לסרטן לצמוח במשך 63חודש ללא ו אם נציב שמוש בהורמונים ותחת דיאטה בלבד נקבל שה Psaיגדל ב 8יחידות בלבד .תוצאה מפתיעה ביותר, נוכח העובדה ,שלחולה כמוני המקבל את כל הטיפולים של הרפואה המודרנית ,צפוי כיום ,על פי הסטטיסטיקה ,אורך חיים ממוצע של 5שנים. )(4.1.3 לאור ) (4.1.1ו) (4.1.2אנו מקבלים ואם נתחיל מפי.אס.אי של 0.04כמו שאני התחלתי ,הרי אחרי 63חודש יהיה , p=8.04תוצאה מאד נוחה וזאת מבלי להשתמש בפיטואסטרוגן ,או הורמון כלשהו .חישוב זה מחזק את כל המסקנות 44 הקודמות ביחס למה שניתן להשיג .אם בעוד 63חודש ניקח פיטואסטרוגן או כל הורמון אחר ונצליח להוריד את הפי.אס.אי .לרמות נמוכות למשל לרמה של ,p=2.04דבר בר השגה ללא קושי ,למי שלא השתמש בהורמונים .על פי מה שמצאנו בסעיפים .58עד .70שבהמשך העבודה ,הרי יספיקו לנו כ 60 ימים ,של לקיחת פיטואסטרוגן ,על מנת לחזור לרמה של ) ,p=2.04ראה סעיף .68שרטוט (26-כלומר יהיה שווה נוכל לבצע 12מחזורי חישוב )שיני מסור( .לאחר 63חודש הגידול החודשי )(4.2 לאחר שהגענו לערך ) p=2.04חודשיים שמוש בפיטואסטרוגן 3 ,קפסולות ליום( נפסיק את השמוש בQ- Pונמשיך בדיאטה עד שנגיע מחדש לערך p=8.04שזה הגובה של שן המסור אותו אני בודק כרגע .אנו צריכים לעלות ב 6יחידות Psaעל מנת להגיע מחדש לערך זה .נחשב מהו פרק הזמן הדרוש לשם כך )(4.3 .מתוך ) (4.1נובע )(4.4 ומ ) (4.1.2נובע שהפתרון הינו ונקבל במקום ,בשלב הבא נציב את ונקבל נציב את כאשר במקום ,אנו ממשיכים 12פעמים ומקבלים ומקבלים ,כעת אנו מציבים את 183.41=63+24.53+17.54+13.84+11.33+9.66+8.34+7.41+6.58+6.02+5.49+5.02+4.65 חודש פלוס 24חודשי פיטואסטרוגן ,ובסה"כ קיבלנו 207.41חודשים שהם 17.28שנה. לצורך המשך הדיונים בסעיפים הבאים נזכיר שבתום התקופה הזו קיים . Psa=8.04 פרוגנוזה ללא הורמונים . .36בסעיף זה נבצע חישוב סכמטי על אורך חיים אפשרי .ידוע שניתן להגיע בקלות ל ) Psa=200ראה דיון בסעיף .108ואני אישית מכיר כאלה שהגיעו לרמות אלו( ואף הרבה יותר ועדיין להשאר בחיים, לפיכך נחשב על בסיס נוסחה ) (4.1.2כמה זמן ניתן לחיות עד שנגיע ל .Psa=200נתחיל מנתוני ו p=0.04ואנו צריכים לחשב כמה זמן יקח ל Psaלעלות ל , p=200כלומר הפתיחה שלי: לעלות ב 199.96יחידות .נשתמש בנוסחה ) (4.1.2ונציב p1=199.96ונקבל )(4.4.1 כלומר התהליך ימשך 239.5חודש שזה 19.96שנה. השוואה בין הפרוגנוזות ומציאת תרומת הטיפול ההורמונלי .37אנו מדברים על טיפול הורמונלי ,אך בסרטנים אחרים יתכן טיפול מסוג אחר שיהיה אינטרמיטנטי, אם יש טפול כזה ,אזי כמובן שהרעיון לחישובים הוא אותו רעיון ,אך יהיה צורך למצוא גרף דעיכה מתאים של הסרטן המדובר) ,בתנאי שיש מרקר מתאים( וזה נושא למחקר נוסף. א .נשאלת השאלה :איזה יתרון יש לחולה מהשימוש בהורמונים? על מנת לחשב זאת נצא מההנחה, שלאחר שימוש מצטבר של 24חודש בפיטואסטרוגן יהפוך החולה לעמיד לחסר באנדרוגן .לאחר שהחולה הופך לעמיד לאנדרוגן ,הוא ממשיך אך ורק בדיאטה עד שהוא מגיע ל ,p=200לכן עלינו לחשב כמה זמן יקח לסרטן לעלות מ ) p=8.04ראה שורה אחרונה בסעיף (35ל p=200ולהוסיף לזה את פרק הזמן שנמשך התהליך בזמן שלקחנו הורמונים .ע"פ החישובים שלנו ,הדיאטה ללא תקופת שזה קצב הגידול החודשי השמוש בפיטואסטרוגן ,נמשכה 183.41חודש ,לפיכך עלינו לחשב את .נציב זאת כעת בתוך )(4.1.2 לאחר 184חודש ונקבל וכן נציב p1= 200-8.04=191.96ונקבל . n=75.55סה"כ הטיפול ההורמונלי +הצמיחה במקום ללא הורמונים בהמשך עד לרמה של p=200מגיע ל 282.96חודש או כ 23.58 -שנה .סה"כ תוספת של כ 43.5-חודשים ,לעומת מצב בו אין טיפול הורמונלי בכלל .זוהי תוספת גדולה יחסית אך היא עלולה לא להיות משמעותית אם חלית בסרטן בגיל מבוגר ,מאחר שיש אפשרות לזכות באריכות ימים נורמלית, 45 אך ורק בעזרת הדיאטה בלבד ,לכן נשאלת השאלה למה אם כן להשתמש בטיפול ההורמונלי ,אם ההבדל הוא כזה? התשובה הינה שתלוי איזה טיפול הורמונלי .הטפול ההורמונלי עם ה Q-Pהוא מאוד נוח ללא תופעות לוואי רציניות ,כל טיפול הוא קצר ,השפעתו חולפת מהר ומשך הזמן עד הטיפול הבא ארוך .כמו כן עדיף להמצא ברמות Psaנמוכות ולא לפתח גרורות שמא בזמן זה יתפתח משהו חיובי בתחום הרפואי הקונבנציונלי .אני שמרתי על רמות נמוכות מאוד של Psaמתחת ל ,0.5במשך הזמן גילו אצלי את הנקודה בה התחדש הסרטן ,ועברתי הקרנות מרוכזות לאזור ,כאשר הגידול היה עדיין קטן .הימצאות ברמות נמוכות של ,Psaעם הפסקות ארוכות ללא טיפול הורמונלי ,מקנה לחולה שקט נפשי וחיים ללא חשש ,מאחר והוא שולט במחלתו .התוספת של 43.5חודש יכולה להיות משמעותית ביותר אם חלית בגיל צעיר. ב .נשאלת השאלה ,האם יש יתרון לטפול הורמונלי אינטרמיטנטי +דיאטה ,לעומת טפול רציף +דיאטה? אם נניח טפול הורמונלי רציף של 24חודש שלאחריו הסרטן הופך עמיד לשלילת האנדרוגן ונתחיל אז בדיאטה ,הרי לפי סעיף 36מרגע זה עד שנגיע ל p=200יעברו 239.5חודשים ובתוספת ה 24חודש של הטיפול ההורמונלי הרציף נקבל 263.5חודש לעומת כ 283חודש כמופיע ב .37א כאן כלומר תוספת של כ 20חודש .כלומר הטפול ההורמונלי לסירוגין יחד עם הדיאטה תורם תוספת של 20חודש לאריכות הימים ,לעומת טיפול רציף שלאחריו הדיאטה .אף על פי שהנחנו שמבחינת יצירת עמידות לשלילת האנדרוגן ,אין הבדל בינהם ובשני המקרים זה הופך לעמיד לאחר שמוש של 24חודש. רכוז הנחות שהנחנו לרעת אריכות הימים. .38בדרך החישוב פעלנו והנחנו הנחות אך ורק לרעת החישובים והתוצאות שניתן להשיג במציאות , לא הנחנו שום הנחה היכולה להאריך את משך החיים המחושב ,להלן הפרוט: א .החישוב הראשוני של עליה במשך 63חודש ל p=8.04ומשם ירידה ל p=2.04הוא שרירותי ולא בטוח שזהו התהליך האופטימלי ,אולם נוכח התוצאות המצוינות אינני רואה צורך לחפש נקודות טובות יותר. ב .הנחנו שניתן להשתמש בפיטואסטרוגן במצטבר רק 24חודש ,דבר שאינו מתקבל על הדעת, בהתחשב בכל האינפורמציות הקיימות לטובת הפיטואסטרוגן ,לעומת הטיפול ההורמונלי הקונבנציונלי, מה גם שטפול זה מפוזר על פני 17שנה .להערכתי הנחה זו מחמירה ביותר לאור העובדה שה Q-P מפריע לייצור ה Psaומחקרים המראים שה Psaעצמו מהווה חומר דלק לסרטן הערמונית) ,סימוכין .25 ,(.26ולאור עדויות רבות על שימוש ממושך של למעלה מ 9שנים) .ראה (.19להערכתי ,הנחה זו מורידה מאריכות החיים מספר שנים ,במיוחד נוכח העדויות שה Q-Pמשפיע גם במקרה של סרטן העמיד לחסר באנדרוגן) .סימוכין (.12אציין שגם שמעתי מאחד האונקולוגים שטפל בי שממוצע השמוש בפיטו הוא 6שנים .על כל פנים נראה לי שאם אנו נקח בחשבון רק שנתיים ,יהיו לנו שולי בטחון של לפחות עוד 4שנים. ג .בכל החישובים שלנו לא הבאנו בחשבון שניתן להשתמש בכימותרפיה ,כך שבהחלט ניתן יחד עם הדיאטה להגיע לתוספת נכבדה של חודשים. ד.הנחנו שהעליה של Sהיא אקספוננציאלית מלאה מהרגע הראשון ולכן גם ) ,N(tבעוד שראינו שבשנים הראשונות אין זה כך ,מאחר ותהליך ירידת האגרסיביות ממתן בצורה ניכרת את העלייה ,עד כדי כך שהתהליך נראה ליניארי ,עם שפוע מתון ביותר .לנושא זה יש השפעה רבה על ההתקדמות ה Psaבשנים הראשונות ,והראנו בחישוב הכולל של אריכות הימים השפעתו יכולה להגיע בקלות לשנה )ראה חישוב בסוף סעיף (.51ויש לו חשיבות לאיכות החיים בשנים הראשונות ,מאחר והתקדמות איטית של ה Psaפרושה גידול קטן יותר ופגיעה באיבר חיוניים מאוחר יותר. ה .התחלנו בחישובים מ S=0.005בעוד שראינו שהממוצע שלו בתקופה הראשונה היה 0.0492ובנוסף היינו צריכים לקחת Sשל תחילת התקופה ולא של אמצעה .לנקודה זו משקל רב והיא מגיעה ל5.44% מאריכות הימים ,כפי שנראה בסעיף .100א' ,ו 5.44%מתוך 23.58שנה זה כ 1.3-שנים. 46 ו .במשך כל תקופת הטיפול תיתכן התערבות של הרפואה המודרנית ,אשר תשפר את התוצאות ,בעזרת טיפולים שאף אם לא ירפאו את המחלה ,יאריכו את חיי החולה בעזרת הדיאטה הרבה מעבר למקובל, הדבר שיכול לתרום הכי הרבה ,הינה כל פעולה שיכולה לפגוע פיזית בכלי הדם המזינים את הסרטן, למשל הקרנות או כריתה . ז .להערכתי המשקל המצטבר של האמור בתתי הסעיף ב' ,ג' ,ד' ,ה' הינו לפחות 6שנים מבלי להביא בחשבון את ו' שבמקרה שלי הוא תרם עוד 55חודש )טבלה 15-סעיף (.102ויחד זה מגיע לפחות לעוד 10.6שנים .כך שיש לנו פה שולי בטחון אדירים מעבר לחישוב של 23.58שנים אליו הגענו בסעיף .37 הערה וסיכום תוצאות. .39 להלן טבלה המרכזת את התוצאות: טבלה6- אופן הטיפול .1 .2 דיאטה+הורמונים דיאטה בלבד אריכות ימים הסעיף בו מבוצע החישוב 23.6שנים 20שנים 37 ,35 36 על אף שבחישובים הגעתי לרמה של ,p=8.04אין בכוונתי להגיע לרמות האלה במציאות .בתהליך ההוכחות בחרתי בדרך הכי פשוטה להוכחת טענותי ,בקשר לאריכות הימים שניתן להשיג .נשאלת השאלה מדוע לא ללכת בדרך הפשוטה המוצעת פה? שהרי p=8.04אינו סוף העולם! ידוע שככל שהסרטן גדל יש סכנה לפיתוח גרורות ,לכן כל עוד אנו יכולים להשאיר את הפי.אס.אי .המכסימלי שהגענו אליו נמוך יותר ,כך הסיכוי להתפתחות גרורות ולהתפתחות האנג'יוג'נסיס נמוך יותר ואין לנו שום סיבה מדוע להקל על הסרטן בעניין זה .אם כי ייתכן שהדרך בה הלכתי היתה זהירה מידי ,והייתי יכול להרשות לעצמי להגיע לרמות של . p=0.9כפי שראינו בחישוב השמרני ביותר ,הגענו לאריכות ימים של כ 283חודש )סעיף ,(.37ובהתחשב בהערות בסעיף .38כנראה ש 25שנה זה המינימום שניתן להגיע אליו ,וזאת עדיין ללא טיפול כימותרפי. פרק -5פריצת הדרך -הדיאטה 5-HETE .40במהלך חפושי אחר מעכבים שונים נתקלתי בחומר בשם MK-886שהינו מעכב של האנזים Jagadanada Ghosh and Charles E. Myersשנקרא ,5-lipoxygenaseבמאמר של Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells. שניהם מאוניברסיטת וירג'יניה Charlottesville, VA University of Virginia, Cancer Center המאמר ) (16הינו משנת 1998ובעיני הינו בעל חשיבות אדירה למלחמה בסרטן הערמונית .אנסה לתאר בקצרה את הנאמר במאמר זה :אחד השומנים המצויים בגוף האדם הוא ה.Arachidonic Acid - זהו אחד משומני ה .- 6משומן זה מיוצרים חומרים שהינם חיוניים לשגשוגו של סרטן הערמונית משני הכוונים ,כלומר עדוד ההתרבות מצד אחד ) (proliferation, mitogenesisומניעת המוות של התאים מצד שני .(Antiapoptosis) ,להלן תאור סכמטי קצר של המצב ,זהו תאור חלקי ביותר של התוצרים, הנובעים מהחומצה הארכידונית והוא מתרכז אך ורק בנושא ה .5-HETE-השרטוט מועתק מתוך המאמר המוזכר כאן. 47 שרטוט16- להלן מספר דברים הנאמרים שם :בסיכום ,התצפיות הניסוייות שלנו מצביעות שהייצור של ה5-- HETEהיא דרישה קריטית לשרידות של סרטן עמיד לטפול הורמונלי ,וגם לסרטן הרגיש לטיפול הורמונלי .יותר מכך ,היכולת של החומצה הארכידונית לעורר התרבות ושגשוג של תאים אלה תלויה ל . 5-HETEלבסוף הממצאים שלנו מספקים את המכניזם המולקולרי בהמרה המטבולית שלה שבאמצעותו ,צריכה גבוהה של שומן עשויה לטפח את התקדמות סרטן הערמונית ,ע"י תמיכה בייצור של ה 5-HETE-ותוצריו .עוד נאמר ,שתאי הסרטן מייצרים ,באופן קונסטיטוטיבי* את ה , 5-HETE-כלומר ללא שום דירבון חיצוני ,כלומר הדבר נובע מתוך איזשהו צורך חיוני של תאי הסרטן עצמם. קונסטיטוטיבי ,בתחום הרפואי פרושו ,מיוצר בקצב קבוע ,בלתי תלוי בגירוי חיצוני או פנימי ,נאמר על אנזים ,ר.נ.אי ,או חלבון שמיוצר ע"י אורגניזם .ייצור ה 5-HETE-גדל באופן דרמטי ע"י הוספה חיצונית של חומצה ארכידונית .מניעה של 5–lipoxygenaseהחוסמת את הייצור של ה 5-HETE-גורמת למוות מסיבי של תאי סרטן הערמונית בתוך פרק זמן קצר מאד .המוות המתוכנת )אפופטוזיס( נמנע ,כאשר הוסיפו תוצרים מטבוליים של החומצה הארכידונית מהסדרה של ,5-HETEדבר שהוכיח את התפקיד הקריטי שיש לתוצרים הללו לשרידות תאי סרטן הערמונית .המוות של התאים לא הובחן כאשר מנעו תוצרים אחרים של החומצה הארכידונית כגון 12–lipoxygenase :או ,cyclooxygenaseכמו כן המוות לא נמנע כאשר הוסיפו אנדרוגן ,אולם מות התאים נחסם בצורה יעילה ע"י הוספת N-acetyl-) NAC ( L-cysteineשהינו חומר המעודד את חידושו של הגלוטתיון בגוף .החוקרים הוכיחו ,ששני סוגי תאי הסרטן ,העמיד להורמון וזה הרגיש להורמון ,מייצרים 5-HETEונוצר פה מעגל אוטוקריני ,בו תאי הסרטן מייצרים את החומר החיוני גם לשגשוג וגם למניעת המוות .במערכת הניסויים שלהם ,השתמשו החוקרים במעכב של 5–lipoxygenaseבתוצר שנקרא . MK-886באותה עת הייתי נתון עדיין ברעיון של חיפוש מעכבים לאנזים כזה או אחר ,ורציתי לקנות מעכבים של 5-lipoxygenaseפניתי לחברה המייצרת את ה ,MK-886תשובתם הייתה שאין לזה אישור של ה FDA-והם מוכרים זאת אך ורק לצרכי ניסויים .יש לשים לב להערתם של החוקרים לגבי ה ,NACמאחר שיש מספיק אנשים הטוענים ש NAC וגלוטטיון ועוד אנטיאוקסידנטים אחרים מונעים סרטן .מאחר ואין ביכולתי לממש המלצות סותרות ומכיון שבמלחמה זו הלכתי בכוון ממצאי המאמר הנ"ל ,החלטתי לא לצרוך את ה .NAC 48 אנג'יוג'נסיס .41אחד הדברים החשובים ,להתפתחות הסרטן והתפתחות גרורות ,זה כלי דם שיספקו מזון לרקמה הסרטנית .ללא כלי דם שמספקים את המזון לגידול אין הוא יכול לגדול ולהתפשט מעבר לגודל מינימלי קטנטן .כלי הדם החדשים הללו מתפתחים מתוך כלי דם גדולים ותפקידם להזרים דם עם כל חומרי הריפוי שבו ,לאיזור פצוע בגוף .כאשר יש פצע בגוף נוצרת דלקת שמתבטאת בייצור חומרים דלקתיים כגון ,פרוסטציקלינים ,פרוסטגלנדינים ,לויקוטריאנים ,וטרומבוקסנים ,חומרים אלה נקראים איקוסנואידים ) ,(45הם מפעילים בקרה מורכבת על מערכות גוף רבות ,והם משמשים כשליחים המעבירים אותות בגוף הממריצים לבצע פעולות מסוימות כגון רבייה של תאים ,אפשור חדירה של דפנות כלי דם ,דבר המאפשר למערכת החיסונית לרפא פגיעות ולהלחם באויבים היכן שהם בגוף .את התהליכים הטבעיים של הריפוי מנצל הסרטן להתפתחותו ולפלישתו לאזורים חדשים בגוף .התהליך מתחיל כאשר התאים הסרטניים מייצרים קוקס ,2-שהוא אנזים הדרוש לייצור הפרוסטגלנדינים ,המעודדים מצדם ,ייצור של פרוטאין שנקרא (Vascular endothelial growth factor) VEGFשהנו גורם גדילה המעודד גדילה של תאים שנמצאים בחלק הפנימי של כלי הדם) .(endotheliumה VEGFהינו חלבון המאותת לתאים אלה להתחיל ליצור כלי דם חדשים לכוון האיזור המאותת ,כתוצאה מכך כלי הדם החדשים נובטים ,וגדלים ומגיעים אל התאים הסרטניים אשר משתלטים עליהם ,ולא משחררים אותם .יש עוד כמה חומרים שמעודדים יצירת כלי דם חדשים וכן יש חומרים שמתנגדים לזה .ב 7השנים האחרונות יוצרו מספר תרופות אנג'יוג'נטיות ,בעיקר לטפול בכליות ,במעי ובריאות ,תרופות אלה הינן עוד גורם מעכב ,מתוך ארסנל התרופות ,אולם ה"הצלחה" בשלב זה מוגבלת למספר מצומצם של סוגי סרטן .בכל מקרה נשים לב ,שצמיחת כלי הדם החדשים מתחילה מגורמים מעודדי דלקות ,ושחומרים אלה מיוצרים מהחומצה הארכידונית בעזרתם של האנזימים COX-1 , COX-2ו .5–lipoxygenaseאם ייצור האנזימים נעצר, אזי הדלקת נבלמת ,ולכן תרופות רגילות נוגדות דלקות NSAIDSיכולות לעזור בעכוב תהליך יצירת כלי הדם החדשים .מודגש גם שהאיקוסנואידים ,בנוסף להשפעתם השלילית בתחום מחלת הסרטן ,קשורים להרבה בעיות בתחום האוטואימוני ,פגיעה במפרקים , Osteoarthritis -פסוריאסיס ,טרשת נפוצה, אסטמה ועוד הרבה .למזלנו הטוב ,הדיאטה מעכבת באופן יעיל ביותר את האנג'יוג'נסיס וגם מונעת באופן ישיר ,מזון חיוני לבניית תאי הסרטן .ראה סימוכין .41ו .35לשים לב לניתוח המתמטי בעבודה שלנו ,המצביע על כך שהפגיעה באנג'יוג'נסיס כה גדולה שהוא יורד לפחות מ 2%מהקצב שלפני הדיאטה) .פרק 10-סעיף .93נוסחאות ) (10.5ו ).((10.4 .42לפני שאתחיל בדיונים וספורים מדעיים וחצי מדעיים בנושא זה אני ממליץ לכל אחד לחפש בגוגל Arachidonic acid and cancerאני קבלתי למעלה ממיליון קשורים ,אפילו אם נניח שרק 1/1000 מהם רלוונטיים ,הרי מדובר ב 1,000קשורים המראים על הקשר הקיים בין חומצת שומן זו ובין הסרטן. כעת נסו לחפש קשר לפסוריאסיס ,אוסטאו ארטריטיס ,אסתמה ,טרשת נפוצה ,מחלת קרוהן ,דלקת מפרקים ועוד הרבה ותקבלו קשר חד משמעי בין חומצת שומן זו למגוון גדול של מחלות מהן קשות ביותר .החומצה הארכידונית הינה חומצת שומן השייכת לקבוצת השומנים מהסדרה אומגה 6-יש לה 20 פחמנים ,שבתוכם יש 4קשרים קוולנטיים ,כאשר הקשר הראשון נמצא בפחמן השישי מצד האומגה, ) הכוונה לקשר שנספר מהקרבוקסיל שנמצא בקצה של כל חומצת שומן( .גוף האדם יודע לייצר אותה מחומצות השומן היותר קצרות שבסדרת ה למשל מהחומצה הלינולאית שהינה חומצת שומן בעלת 18פחמנים עם 2קשרים קוולנטיים שהקשר הראשון נמצא בפחמן ה שישי .חומצות השומן הללו נפוצות בפוספוליפידים ,המהווים מרכיב עקרי בממברנת התא בגוף האדם .לחומצה הארכידונית תוצרי לוואי שהינם חיוניים להתפתחות סרטן הערמונית וסרטן בכלל בשני מישורים ,האחד ייצור ה 5-HETE והשני ביצירת כל אותם חומרים המשתתפים בתהליך האג'יוג'נסיס והמאפשרים חדירה לסביבה השכנה והתפשטות הסרטן בגוף ,אותם חומרים שהינם גורמי הדלקות בגוף האדם .לכן חשוב ביותר למצוא דרך לעכוב אותם גורמים. ו . 5–lipoxygenaseמתוך החומצה בתהליכי ההמרה משתתפים האנזימים Cox-1 , Cox-2 הארכידונית מופקים יותר מ 20מוצרים שונים המפקחים ומכוונים קשת רחבה של תפקודי הגוף ובמיוחד על אותם תיפקודים הקשורים בדלקות ובמערכת החיסונית והינם משמשים גם כשליחים במערכת העצבים המרכזית .התהליך מורכב ביותר ,מהמורכבים בגוף האדם .נציין שיש עוד שני סוגי שומנים המתחרים בחומצה הארכידונית על אותם האנזימים והמייצרים קו תוצרים המקביל לתוצרי החומצה 49 הארכידונית ,האחד זה ה EPAששייך למשפחת האומגה ,3והוא מהווה את המתחרה העיקרי לחומצה הארכידונית על השמוש באנזימים הללו ,והוא מצוי בשמן דגים ,ובשמן פשתן .המתחרה השני שייך למשפחת האומגה 6ונקרא ,DGLAאך הוא הרבה פחות משמעותי מאשר ה .EPAהתוצרים הללו מתחרים על אותם האנזימים ,המשמשים בהמרות המטבוליות של החומצה הארכידונית ,אך התוצרים שלהם הרבה פחות מדרבני דלקות .חומר בנושא פעולת הגומלין שבין האומגה 6לאומגה 3ניתן למצוא בויקיפדיה תחת הנושא . Essential fatty acid interactionsבהתחשב בחיוניות של האנזימים להמרה המטבולית של החומצה הארכידונית לתוצריה ,ניסיתי למצוא מעכבים של האנזימים הללו והשקעתי הרבה מאמצים בחיפוש מעכבים כאלה ,וכפי שסיפרתי בעבודה המלאה ,אף פניתי לייצרנית ה .MK-886 מצאתי שקיימים גם מעכבים צמחיים למיניהם ,כגון :כורכומין ,רסברטרול ,תה סיני ירוק,5-Loxin , שמיוצר מצמח בשם Boswellia Serrataוכמובן תרופות כגון :סלקוקסיב ,zyflo ,אספירין ועוד. בעקבות הניסיון שהיה לי כבר בשימוש בתוספים צמחיים ,לא מצאתי שזה בלבד יביא לי שינוי משמעותי, ואילו תרופות צריך לבקש מהרופא ,שלא ימהר לספק לך תרופה נגד אסטמה ,רק מפני שבקשת זאת ממנו .לפתע צץ במוחי ,הרעיון הפשוט ,שהמעכב הטוב ביותר ,זה לא להכניס לגוף את חומר הגלם ממנו מופקים כל החומרים ,דהיינו להמנע מצריכה של החומצה הארכידונית .מכאן בניתי דיאטה שנבעה באופן אוטומטי וללא מאמץ מיוחד מדרישות המניעה .לצורך ההבנה של תהליך בניית הדיאטה עלינו להכיר עוד עובדה נוספת וכמה מושגים. לפתע צץ במוחי ,הרעיון הפשוט ,שהמעכב הטוב ביותר ,זה לא להכניס לגוף את חומר הגלם ממנו מופקים כל החומרים ,דהיינו להמנע מצריכה של החומצה הארכידונית ושל ה . 5-HETEמכאן בניתי דיאטה שנבעה באופן אוטומטי וללא מאמץ מיוחד מדרישות המניעה .לצורך ההבנה של תהליך בניית הדיאטה עלינו להכיר עוד עובדה נוספת וכמה מושגים. תפקידו של ה 5-HETE .43אף על פי שהתחלתי בכל הנושא בעקבות המאמר על ה , 5-HETEאינני יודע מהו התפקיד האמיתי של חומר זה בכל תהליך הדיאטה .מה שברור לי שעלי ללכת על המכנה המשותף הרחב ביותר של בסיס הדיאטה ,והמכנה המשותף הרחב ביותר היא ההמנעות מ . -6מי ממרכיביו או מתוצריו, משתתפים בביניין התא? ברור לחלוטין ששומנים מהווים מרכיב חשוב בביניין התא ,מאחר שמעטפת התא מורכבת משתי שכבות שומניות ,וברור לחלוטין שכשהתא מתנפח לקראת החלוקה הוא צריך להגדיל את שטח המעטפת פי שתיים .האם כאן טמון הסוד? מה שאני יודע בוודאות הינו ,שהמנעות מ ,צריכת ,וצריכת מעכבים של תוצרי החומצה הארכידונית ,עושים את המלאכה .מה שחשוב ,הינה העובדה ,שישנה דיאטה המאשרת ,שהאנליזה המתמטית התאורטית לחלוטין ,היא לא רק תאוריה יפה ,אלא גם תאוריה מציאותית ,שיש לה בסיס בחיי היום יום .אני משוכנע ,לאור המאמר, שההמנעות מה 5-HETEתורמת למלחמה בסרטן ,אבל החלק העיקרי בדיאטה ובמודל המתמטי היא מניעת חומר ביניין לתא הסרטני בעת התחלקותו ,האם ה 5-HETEהוא החומר הזה? מהמאמר לא ברור שהחומר דרוש לבנית התא הסרטני .מצד שני המאמר טוען שה 5-HETEנוצר ע"י הסרטן באופן קונסטיטוטיבי ,ונשאלת השאלה למה? התאים סרטניים מתחלקים כל הזמן ,לכן אם ה 5-HETEנחוץ לבינין התא ,הרי שזה מסביר ,את יצורו ע"י הסרטן באופן שוטף .מאחר ובדיאטה אני מונע גם חומרים נוספים ,וה 5-HETEאיננו מבודד ,הרי שזה לא ברור חד משמעית ,והנושא פתוח למחקר של חוקרים העובדים ברמה המולקולרית .למרות השאלה על חומר הבנייה של התא ,שהדיאטה מונעת ,יש בדיאטה אלמנטים נוספים וזה עכוב האנג'יוג'נסיס .על כל פנים לאור העובדה שהסרטן מייצר את ה 5-HETE ללא הרף ,מצביע כנראה על צורך שוטף בחומר זה ,ניתוח של תוצאות עבודה זו ושילובן עם תוצאות העבודה על ה 5-HETEיכול לתת לנו תשובה ברמת סבירות גבוהה לשאלה שלעיל כלהלן :התאמת הנתונים למודל המתמטי מצביעה על כך שנמנע חומר ביניין הנחוץ להשלמת התא הסרטני .בסעיף .116 )נוסחאות ) (13.1עד ) ,((13.3הראנו שהמודל המתמטי לא מבחין בין פרוליפרציה לבין אפופטוזיס אלא רק בהפרש ביניהם ,שמתבטא ברמת האגרסיביות של הסרטן .התוצאות בפועל לא מראות שהאגרסיביות יורדת מידית ,והדבר מצביע שלא חל שינוי מידי ,שבא לידי ביטוי בירידת הפרוליפרציה או בעליה באפופטוזיס ,כפי שמראה המחקר .לוקח מספר חודשים עד שהאגרסיביות יורדת ועוד מספר חודשים עד שהיא יורדת עוד פעם ,כלומר שלילת ה 5-HETEלא משפיעה על הפרוליפרציה וגם לא על האפופטוסיס ,שאם לא כן היינו צריכים לראות ירידה מידית באגרסיביות ,שהיתה צריכה לרדת מיד, למינימום האגרסיביות שמאפשר המזון .האגרסיביות יורדת בשלבים ,ולכך נתנו הסבר מתמטי והסבר פיזיקלי מלא .במאמר נאמר שהמוות המתוכנת) ,אפופטוזיס( ,נמנע כאשר הוסיפו תוצרים מטבוליים של 50 החומצה הארכידונית מהסדרה של ה ,5-HETEדבר כזה בהחלט יקרה על פי המודל המתמטי שלנו אם חומר זה נחוץ לביניין התא .מחברי המאמר יכולים לתת לזה פרשנות של מניעת אפופטוזיס ,בעוד שזה מונע מוות בגלל חוסר בחומרי ביניין ,שזה משהו שונה לחלוטין .מסקנה זו הינה הגיונית ביותר והיא גם מסבירה מדוע הסרטן מייצר חומר זה ,הוא כנראה מייצר אותו מכיוון שהוא דרוש לו להשלמת בניית התא הסרטני בתהליך ההתחלקות .עובדה נוספת היכולה לתת חיזוק לכיוון הזה ,הינה שמניעת ה 5- HETEמשפיעה באותה צורה גם על סרטן עמיד לחסר באנדרוגן ,כלומר אם חומר זה נחוץ לבניית התא, סביר שחוסר ממנו יפגע גם בסרטן עמיד .לאור זאת המנעות ממנו תהווה מרכיב חשוב בדיאטה. אינדקס גליקמי ) (GIועומס גליקמי)(GL .44רבים שמעו על המונח אינדקס גליקמי ורבים משתמשים בטבלאות האינדקס הגליקמי על מנת להחליט ,איזה מזון רצוי לאכול ואיזה בלתי רצוי .מהו אם כן האינדקס הגליקמי? זהו מדד המצביע על מהירות עליית הגלוקוז )סוכר ענבים( בדם ,בעקבות אכילתו של מאכל מסוים .אם נאכל שני מוצרים שונים עם אותה כמות פחמימות בכל אחד מהם ,הרי זה שיעלה את רמות הגלוקוז בדם יותר מהר ,יהיה בעל אינדקס גליקמי גבוה יותר .האינדקס הגליקמי הוא הדירוג של הפחמימות שבמוצרים השונים בסולם מ 0-100על פי המידה שבה הם מעלים את רמת הסוכר בדם לאחר האכילה .מזונות בעלי אינדקס גבוה מתעכלים ונספגים במהירות וגורמים לעליה מהירה של רמת הסוכר בדם ,לעומתם מזונות בעלי אינדקס נמוך מתעכלים ונספגים לאט יותר וגורמים לעלייה איטית יותר של רמות הסוכר ורמות האינסולין בדם. אם קובעים את האינדקס של הגלוקוז כ 100אזי 100הוא המקסימום .אינדקס גליקמי קטן מ 55נחשב כנמוך 56-69 ,נחשב כבינוני ומ 70-מעלה הוא נחשב כגבוה .הוכח שדיאטות בעלות אינדקס נמוך משפרות את רמות הסוכר והשומנים בדם ,כן עוזרת דיאטה כזו לשמור על המשקל ,כי זה עוזר לשלוט על התאבון ולדחות את הרעב ,וכמובן זה מפחית את רמות האינסולין .אולם אנו מתענינים בכך בגלל הסרטן ולא בגלל הסוכרת .כאשר הגוף מפריש אינסולין הוא גם מפריש חומר נוסף שנקרא IGF-1 ) ,(Insulin-like Growth Factor 1או גורם גדילה דמוי אינסולין ,זה הורמון חלבוני טבעי המופרש בכבד ,יש לו חשיבות בגדילה של ילדים .אצל מבוגרים יש לו השפעה על ריפוי והתאוששות שרירים שנגרם להם נזק .במחקרים נמצא קשר חזק בין IGF-1ובין סרטן הערמונית ,השד והמעי הגס .כיצד נקבע האינדקס הגליקמי של המוצרים השונים? לוקחים מדגם של Nאנשים כאשר Nמספיק גדול בשביל לתת משמעות סטטיסטית לתוצאות ,מאכילים אותם במנת מזון מסוג Aשאת האינדקס הגליקמי שלו רוצים למדוד ,כשבכל מנה יש אותה כמות פחממות זמינות ,למשל 100גרם .מודדים לאורך השעתיים הבאות את רמת הסוכר בדמם ובונים גרף שבו הציר האנכי ) (yמציין את רמת הסוכר בדם, והציר האופקי מציין את הזמן tשל המדידה ,כלומר בונים גרף שצורתו עבור כל אדם וציר הזמן ) , (tבתחום שבין t=0 mשבמדגם ,לאחר מכן מוצאים את השטח שבין העקומה ל , t=120כאשר tנמדד בדקות) .מבחינה מתמטית אנו מוצאים את האינטגרל (.נסמן את השטח ,באותה צורה מודדים לכל אחד מהם את השטח תחת העקומה שנוצרת שתחת העקומה ב ומחשבים עבור כל אחד את היחס מצריכת כמות זהה של גלוקוז ,ונסמן את השטח כעת ב הוא האינדקס הגליקמי ,של המזון שבדקנו ,כפי שהוא מופיע אצל כאשר כלהלן: האדם ה mשבמדגם .עכשין עושים ממוצע של התוצאות של האנשים שבמדגם ומקבלים את GIשהוא .בניגוד בולט לעובדה האינדקס הגליקמי של המוצר Aשנבדק ,ובצורה מתמטית שאנו מוצאים טבלאות רבות של ,GIשלפיהן אנו אמורים להחליט מה לאכול וכמה ,הרי למעשה ה GI הוא מושג בלתי ניתן לשימוש בחיי היום יום ,מפני שאיננו יודעים עבור איזה כמות של המוצר ,נתון המספר הנ"ל .המספרים שבטבלת ה GIמתייחסים לגודל מנה לא זהה של תפוז ושל בננה או כל מוצר אחר ,כי כשקבעו את האינדקס הגליקמי ,לקחו גודל מנה שונה בכל מוצר ומוצר ומה שהיה זהה זה כמות הפחממות הזמינות שבמנה .לכן יצרו מושג חדש ,בשם עומס גליקמי ,GLשמביא בחשבון את כמות הפחממות שבמנה ולפיו ניתן לעשות השוואה על בסיס מנות בעלות משקל שווה ,שבהן כמות הפחמימות הזמינות אינה זהה ומה שחשוב הינו שמשקל המנה זהה .בדרך זאת אנו מביאים בחשבון לא רק את מהירות העכול והספיגה של הפחממות שבמוצר המסוים אלא גם את הכמות של הפחמימות שאנו אוכלים .נקח לדוגמה אבטיח ,לאבטיח אינדקס גליקמי גבוה , 72במנה של 100גרם אבטיח יש רק כ 6גרם פחמימות זמינות ולכן העומס הגליקמי של הפלח יהיה 4.3 =6x72 /100לצורך ההבנה 51 נעשה את החשבון הנ"ל גם לגבי הגלוקוז ,כפי הידוע ב 100גרם גלוקוז יש 100גרם פחמימות וה GI שלו 100ונקבל 100=GL=100x100/100והעומס הגליקמי של הסוכר הוא 100כעת אנו יכולים לראות את ההבדל האמיתי שבין צריכת סוכר ישירות לבין אכילת אבטיח. השוואה לפי אינדקס גליקמי נתנה 72לאבטיח ו 100לגלוקוז ,בעוד שבהשוואה לפי עומס גליקמי אנו מקבלים 4.3לעומת 100וההבדל הינו עצום .עומס גליקמי 0-10נחשב כנמוך 10-20 ,נחשב כבינוני מעל 20נחשב גבוה .לפי זה אנו רואים שאם נאכל 200גרם אבטיח עדיין זה נחשב לעומס נמוך ,דבר זה שונה מהותית מהתוצאות ע"פ ה ,GIלכן ברור שבקביעת הדיאטה יש להשתמש ב GLולא ב . GI מקדם הדלקת של המזונות -הסוכר מזון מעודד דלקות .45יש כיום מספיק מחקרים המראים על הקשר ההדוק בין הרבה מאוד מחלות לבין הדלקות בגוף. אנו הסברנו את הקשר של הדלקות לאנג'יוג'נסיס ,המהווה מרכיב חיוני להתפתחות הסרטן בגוף .יש הרבה דוגמאות למחלות כאלה הקשורות לדלקות ,כגון אלרגיות ,כאבי פרקים ,פולימיאלגיה ,הזדקנות מוקדמת ועוד .מדובר בדלקת כלל מערכתית ,שבאה לידי ביטוי במחלות ,ללא סימני הדלקות הידועים, אודם ,חום ונפיחות .אז כיצד אפשר לדעת מה מצבנו ללא סימני הדלקת החיצוניים? הרמה של כימיקלים מסוימים עולה בדם עם העליה ברמת הדלקת ,אחד הכימיקלים ,הללו הינו חלבון בשם )CRP (C-reactive proteinהרבה רופאים חושבים שגם עלייה קטנה ב CRPמגדילה את הסיכונים לחלות במחלות שונות .בשנים האחרונות נבנה מאגר נתונים גדול המתבסס על מאות מחקרים שונים והכולל נתונים על למעלה מ 1500מזונות מקובלים ונפוצים .הערכים מבוססים על ההשפעה של יותר מ 20 גורמים שונים כמו :כמות וסוג השומנים הנצרכים ,הויטמינים ,המינרלים ,נוגדי החמצון ,האינקס הגליקמי, ומרכיבים נוגדי דלקות .לכל הרכב מזון שבטבלה נקבע מקדם הדלקת שלו ) ,(IFשהינו גם פונקציה של גודל המנה הנצרכת .מספר שלילי אומר שהמזון מעודד דלקות ומספר חיובי אומר שהינו אנטי דלקתי. אתר מעניין עם אוסף ענק של נתונים בנושא המזון הינו nutritiondata.self.comראה )(.5 המזונות שאנו אוכלים מכניסים לגופינו חומרים ,אשר עוזרים לבריאותנו או מזיקים לה .בין החומרים הללו ישנן חומרים מעכבי דלקות ולעומתם יש חומרים מעודדי דלקות .לענין זה יש חשיבות רבה לבריאותנו בהרבה תחומים ,כולל השפעה מכרעת על פתיחת תהליך האנג'יוג'נסיס .כידוע עודף סוכר גורם לעליה ברמת האינסולין בדם שיש לו השפעה רבה כל תהליכים שונים בגוף האדם ,אחת ההשפעות הינה הפעלה של אנזימים ההופכים את החומצה הלינוליאית ) 18:2(6השייכת למשפחת האומגה 6לחומצה ארכידונית )) 20:4(6ראה סימוכין ) ,((1),(3),(4שמבחינתנו היא אם כל הרע. האינסולין גם מעודד את פעילות הארומטז ) (4) ,(3) ,(2אשר הופך את האנדרוגן לאסטרוגן .כל זאת בנוסף למה שאמרנו לגבי ה .IGF-1באתר האינטרנט nutritiondata.self.comראה ) (.5ניתן למצוא חומר יקר ערך לגבי המזון שלנו ,על מרכיביו השונים ,כולל ויטמינים ומינרלים ,הרכב תזונתי ,הרכב שומנים ,צריכה קלורית לפי המרכיבים ,העומס הגליקמי ,ומקדם הדלקתיות ועוד .מסתבר שהמזון שהכי מאיץ דלקות הינו הסוכר ,להלן טבלה הנותנת לנו מושג כלשהו לגבי תרומתם של מזונות שונים לגבי מקדם הדלקתיות והעומס הגליקמי ,עבור 100גרם מוצר .הטבלה מובאת בעקר על מנת להצביע על חומרת הנזקים הנגרמים לנו מהסוכר ומהקמח הלבן ומוצריו ,ולעומת זאת על התרומה החיובית לבריאותנו שיש לאומגה .3נזכיר שוב :מספר שלילי אומר שהמזון מעודד דלקות ,ומספר חיובי אומר שהינו אנטי דלקתי. 52 טבלה6.1- המוצר סוכר חום סוכר לבן שום בצל שמן פשתן דג סלומון אטלנטי ,נא לחם לבן לחם שחור חיטה מלאה לחם שבולת שועל מלא לחם שיפון קל לחם שחור קל לחם לבן קל תפוח עץ תפוז אבטיח אשכולית ברוקולי ,מבושל במים עגבניה מלפפון עם קליפה מלפפון מקולף אגס אפרסק אשכולית אדומה תאנים מלון אננס ענבים דובדבן מתוק מקדם הדלקתיות ל 100גרם -510 -700 3576 234 1054 450 -338 -100 102 -61 -61 -78 -17 5 -5 0 79 -1 1 2 -9 -14 -2 -39 -3 40 -33 -34 עומס גליקמי ל 100גרם 68 100 16 3 0 0 50-33 17 21 13 13 18 3 4 4 2 3 2 1 1 2 3 3 6 2 4 6 5 אין להצמד במדויק למספרים כי הרבה תלוי איפה גודל המוצר ,כמות הסיבים וצורת ההכנה ,אולם הדבר מצביע באופן ברור שסוכר זה רע ,אומגה 3זה טוב )ראה שמן פשתן ודג סלמון( הירקות והפירות טובים לחם לבן זה רע .מכיון שעלינו לאכול לצורך קיומנו ,הרי שאיננו יכולים להמנע מלאכול כל דבר שמקדם הדלקתיות שלו שלילי או שהעומס הגליקמי שלו גבוה ,מה גם שהמספרים תלויים בכמות שאנו אוכלים ,אנו בכל זאת ממליצים להמנע מסוכר ,וממאפים העשויים מקמח לבן .והטבלה באה לא לצורך תכנון מה לאכול ומה לא ,אלא על מנת להבהיר את הנזקים לבריאותנו הנובעים מהסוכר ומוצרי הקמח הלבן. הדיאטה ומטרותיה .46במהלך החיים קראתי ,או קיבלתי ,עשרות הצעות לדיאטות ,המלאות בפרטים שלא ניתן לזכרם וללא הוכחות ליעילותן ,לכן החלטתי שמוטב להתרכז בעקרונות פשוטים ,שיאפשרו לנו ,בכל עת ובכל מקום ,לדעת אם מותר לנו לאכול את המוצע לנו או לא .הדבר החשוב הינו ,לזכור את מטרת הדיאטה ואת העקרונות להשגתה ומכאן יוכל כל אחד לבנות לו את ארוחותיו השונות בכל רגע ורגע .בדיאטה אנו רוצים להשיג שתי מטרות: א.מניעת שומן מסוג לכל סוגיו ועי"כ להמנע מהחומצה הארכידונית ותוצריה. ב.האטת האנג'יוג'נסיס. תמונה בסיסית של התהליכים הקושרים את שני הנושאים הללו ניתן למצוא בספרות הרפואית תחת השם “המפלההרסני שלהחומצההארכידונית" ניתן למצוא הרבה שרטוטים של מפל זה ברמות פרוט גדולות מאוד ,אולם אנו נסתפק ברמת הפירוט המינימלית הנדרשת לצרכים שלנו. 53 שרטוט17- תוצרי החומצה הארכידונית חומצה ארכידונית ,שייכת לסדרת שומני + אנזימים Cox-1 מעוכב ע"י אספירין ,אדוויל ודומיהם. 5-Lipoxygenase Cox-2 מעוכב ע"י סלקוקסיב ,כורכומין, רסברטרול ,תה ירוק. פרוסטנגלנדינים ,פרוסטציקלינים, טרומבוקסנים. מעוכב ע"י ,5-Loxin zyfloוכורכומין. 5-HETE לויקוטריאנים מעודד התרבות תאי סרטן, ואנטי אפופטוזיס. מעודדים דלקות ,אנג'יוג'נסיס, הרס מפרקים ,אסתמה ועוד. נזכיר ש ,Cox-2 ,Cox-1ו 5-Lipoxygenaseהם אנזימים החיוניים לתהליכי ההמרה המטבוליים, עכוב שלהם יכול לעכב את התפתחות האנג'יוג'נסיס .המסקנה הברורה הינה ,שהדבר החשוב ביותר ,זה הקטנת צריכת שומני ה ,ע"י כך אנו משיגים כמה מטרות :מונעים חומרי ביניין חשובים של הסרטן, מעכבים את ייצור ה ומעכבים את האנג'יוג'נסיס .כלי עזר נוספים הינם המעכבים לאנזימים השונים ,והמנעות ממזון מעורר דלקות ,כמו סוכר וצריכת מזון נוגד דלקות ,וצריכת מתחרים על האנזימים כמו . להלן תרשים זרימה המסביר את תהליך בניית הדיאטה ,התרשים הינו פשוט ומאוד הגיוני וקל לזכור את העקרונות המנחים שלו. 54 שרטוט18- תרשים זרימה של תהליך בניית הדיאטה כמרכיב נוסף של הדיאטה אני צורך מספר תוספים ותרופות Nsaidsהמכוונים ישירות לכוון מניעת האנג'יוג'נסיס אך לא רק .תוצרים אלה מוזכרים בשרטוט 17ואפרטם כאן מפורשות :רסברטרול, כורכומין ,תה ירוק , 5-Loxin ,סלקוקסיב ,ואספירין בהקשר זה אציין את הסימוכין .41וידאו המדבר אך ורק בנושא האנג'יוג'נסיס והכולל רשימה ארוכה של מזונות ותרופות הערוכות לפי גודל תרומתם ללחימה באנג'יוג'נסיס. .47על אף פשטות התרשים יש צורך בכמה הסברים: א.התרשים הנ"ל מטפל בצריכת השומנים כגורם העיקרי והמכריע בדיאטה ,ובסוכר כגורם משני. ב.החומצה הארכידונית שייכת לקבוצת השומנים אומגה 6ועל כן עלינו להמנע משומן זה. ג .האומגה 6הינו שומן נפוץ ומופיע בכל סוגי השמנים המוכרים ,כולל שמן זית שנחשב לשמן טוב. ד .קשה ואף בלתי אפשרי למצוא מזון שאינו מכיל אומגה .6 ה.בהרכב התזונתי של מוצרי המזון לא ניתן למצוא פרוט שומנים לפי השתייכותם לקבוצת אומגה כזו או אחרת ,לפיכך על מנת להקל על בחירת הדיאטה נצא מהנחת עבודה שכל השומנים שאנו מוצאים במזונות הרגילים הינם מסוג אומגה 6ממנו נוצרת החומצה הארכידונית .לא תהיה זאת טעות גדולה, מאחר והאומגה 6הנו שומן נפוץ ביותר .האמת שישנם מוצרים שתכולת האומגה 9שלהם היא הדומיננטית ,שהינה פחות גורמת דלקות ונזקים מהאומגה 6אך שומן זה פחות טוב מהאומגה 3ולכן נמנע גם ממנו ,ונתייחס אליו כמו לאומגה . 6 ו .לאור הנחת העבודה שב ה .הרי אין באפשרותי להמנע מצריכת אומגה ,6על כן החלטתי ,על בסיס הניסיון האישי שלי ושל אישתי להגביל את אחוז השומן במזון הקנוי ל 2%ומטה ,בדרך זו צריכת האומגה 6תהיה מינימלית ועדיין ימצא מגוון עצום של מוצרים שביכולתנו לקנותם ולצרכם. 55 ז .לאור העובדה שאומגה 3מתחרה על האנזימים של אומגה ,6החלטתי להוסיף למזון שמן פשתן , אותו ניתן למצוא בבקבוקים כהים אטומים לאור ומוחזקים במקרר .הנני מוסיף למזון בכל ארוחה כ 10 גרם שומן .אין לחמם שמן זה ואין לבשל או לטגן איתו ,באשר הוא מתחמצן במהירות רבה .שמן הפשתן מכיל כ 63%אומגה 17.6% ,3אומגה ,6וכ 19.2%אומגה ,9כאשר ע"פ המחקרים מסוגל הגוף להפיק מ 5.7גרם אומגה 3כ 1.2גרם EPAוכ 0.5גרם ,DHAכאשר ה EPAהינו אותו אומגה 3 היוצר תוצרים אנטי דלקתיים ממש ,לכן אני צורך גם 2כמוסות ביום של סופר אומגה.3- ח .מצאתי בהרבה ספרים המלצות לחולי סרטן לצרוך אגוזים וגרעינים למיניהם ,כאשר המוטיב המוביל , הינו בד"כ המינרלים החשובים הנמצאים בהם ,אולם על פי הדיאטה שלנו הם אסורים באיסור מוחלט, מאחר ואחוז השומן בהם הינו גבוה ביותר .בוטנים קלויים קלופים מכילים למעלה מ 44%-שומן ,פקאן , 72%אגוזי מלך ,64%אלסר , 62%אגוז ברזיל , 66%גרעיני דלעת ,47%חמניות ,46%פיסטוק ,46%גרעיני אבטיח מקולפים 50%וכך הלאה ,את המינרלים והויטמינים שברצוננו לצרוך ניתן להשיג גם באמצעות תוספי מזון. ט .מאחר ואחת המטרות של הדיאטה הינה הפחתת ה , 5-HETEהרי יש להמנע מצריכה ישירה שלו, חומר זה מופיע אך ורק בחי ולא בצומח ,לכן יש להמנע מצריכת בשר ,עוף וחלמון הביצה. י .בדגים יש אומגה 3ביחס גבוה לעומת האומגה 6כמו בשמן הפשתן ולעיתים אף יותר מכך ,יחד עם זאת ,מצאתי מאמרים המציינים קיומו של 5-HETEגם בדגים ,מאחר ונושא זה חשוב ביותר ,החלטתי לצרוך דגים רזים במיוחד ,כמו סטק טונה ,סול וקוד ,כך שגם אם יש בהם 5-HETEהרי שהוא בכמות מזערית בלבד .בטונה יש בסה"כ 0.8%שומן וכנ"ל בסול ,הסלמון שמן יותר כ 14%שומן ועל כן אני אוכל ממנו לעיתים נדירות ביותר .אני רואה חשיבות רבה לאכילת דגים כמקור חשוב לחלבון .בניגוד למחשבה המקובלת אפשר גם לאכול שרימפס ,שהינם דלים ביותר בשומן ,בתנאי שאין הם מוכנים בשמן. יא.פירות אפשר לאכול בכמות מוגבלת וכאלה שהינם בעלי עומס גליקמי נמוך ,למזלנו יש הרבה מאד פירות נפוצים שהינם בעלי עומס גליקמי נמוך בתנאי שאינך אוכל כמויות גדולות מהם .מהפירות הנפוצים בעלי אינדקס גליקמי גבוה ישנו האבטיח ,המלון ,אננס ,ענבים ,אולם ,אם נסתכל על העומס הגליקמי שלהם נראה שלגבי רוב הפירות הנפוצים בארץ ,קיים שגם אכילה של 200גרם מהם לא תביא אותנו לחריגה מעל עומס גליקמי נמוך .נזכיר שעומס גליקמי 0-10נחשב כנמוך 10-20 ,נחשב כבינוני ,מעל 20 נחשב גבוה .המסקנה הינה שניתן לאכול ללא בעיה כשני פירות ביום ,ואילו מאותם פירות שמשקל כל אחד מהם קטן כמו ענבים ,תאנים ,או מאלה שאנו אוכלים פלחים כגון :אבטיח ,מלון ,אננס ,יש להסתפק במקסימום 200גרם ליום ,יש להשתדל להמעיט בענבים או תאנים ,יש להמנע מאכילת אבוקדו. יב .ניתן למצוא ללא בעיות גבינת סקי 1/2%ויוגורט 0%או חלב המכיל פחות מ 2%שומן. יג .ניתן לאכול את כל הירקות ללא הגבלה. יד .מירב המתוקים ,גלידה ,שוקולד ,והמאפים המתוקים והמלוחים למיניהם כגון :עוגות ,וופלים, ביסקוויטים וכעכים למיניהם ,הינם בעלי אחוז שומן גבוה מאד ,ולפיכך יש להמנע מהם .נבהיר שהסיבה העיקרית להמנעות איננה הסוכר אלא השומן ,ניתן לצרוך סוגי סורבט ,מהם ניתן למצוא מגוון רחב עם אחוזי שומן נמוכים מ . 2% טו.ניתן כיום למצוא ללא קושי לחמים ופיתות המכילים פחות מ 2%שומן ואף פחות מ 1%וכן פסטות ואיטריות בהתאם. האם הדיאטה שבנינו איננה אשלייה? .48נושא זה חשוב ביותר בעיני ,מפני שברור שהגוף יודע להפוך חלבונים ,סוכר ,ופחמימות לשומנים. לכן טבעי שתעלה השאלה האם הקטנת השומנים במזון אכן תעזור למטרתנו ? שהרי ברור שאת מקומם של השומנים החסרים יתפסו אבות מזון אחרים ,וברור שנוכח ההמנעות מבשר ומעוף ,הפחממות הן שתתפוסנה את מקום השומנים ,אבל עודף פחממות נהפך לשומנים ,אז אולי איננו משיגים את מטרתנו? בתחילת הדיאטה בניתי תפריט מפורט בהתאם לרעיון המרכזי ובדקתי את ההרכב התזונתי של הדיאטה והתוצאה שקבלתי היתה כלהלן: 56 טבלה7- אבות המזון שומנים כמות יומית בגרמים 45 כמות קלוריות יומית 405 %הקלוריות היומי 20.2 חלבון 100 400 20 פחמימות 300 1200 59.8 2005 100 סה"כ בתחילת הדיאטה אכלתי כ 1800קלוריות ליום ,ויחד עם פעילות גופנית ירדתי במהלך של כשנה כ 15 ק"ג ,ירידה זאת היתה ברובה בשומנים שירדו מאיזור המתניים .כלומר ברור ממבט מלמעלה, שהדיאטה השיגה את מטרתה ,דבר שבא גם לידי ביטוי בהאטה ניכרת בקצב גידול ה ,Psaכאשר התוצאה בפועל הייתה הארכה ניכרת בזמן הכפלת ה Psaמחודש לכ 5.1 -חודשים .אולם נשאלת השאלה מה קורה לאחר התייצבות המשקל? בהחלט ייתכן שבחיי היום יום היו סטיות לכאן או לכאן במשקל ,כשבפרק זמן מסוים עליתי בקילו או שניים ולאחר שהקפדתי קצת יותר ירדתי בחזרה ,מצב כזה הינו טבעי ביותר וכאן עולה השאלה מהו סוג השומן שאנו צוברים בעקבות המרת הסוכרים לשומנים? אולי יש בתוכו גם אומגה 6שבחלקה כוללת גם חומצה ארכידונית? ברור שאם נשמור על משקל יציב לא תהיינה בעיות ,אך אנו יכולים לפתור את הבעייה בפשטות אם נזכור את מטרות הדיאטה ,שהחלק העיקרי בה הינו ,לא לצרוך שומן מסוג אומגה .6במאמר שפורסם ע"י ד"ר ריי פיט ) (6הוא אומר כלהלן: " כאשר סוכר) או עמילן ( הופך לשומן ,השומן יהיה או רווי או אחד השומנים החד בלתי רוויים מסדרת אומגה .(.8) (.7) 9-נדגיש שאף אחד מהם לא שייך לסדרה אומגה ,6ממנה ברצוננו להמנע .מהאמור לעיל עולה בבירור שהדיאטה הנ"ל ומטרותיה הנן ברות ביצוע .יותר מכך ,עולה גם בבירור שהחלק החשוב בדיאטה הינו ההמנעות משומנים ואם כתוצאה מכך אנו אוכלים יותר פחמימות אזי המחיר כדאי. בכל מקרה אני נוהג להוסיף לכל ארוחה ,כ 10-גרם שמן פשתן. 57 פרק -6שלוב הדיאטה והרפואה המודרנית .49זהו פרק קצר ואני מגדיר אותו כפרק על מנת להצביע על החשיבות שאני מקנה לנושא .אמנם עד כה לא הזכרתי כלל את הרפואה המודרנית ,לא דנתי באמצעי הגילוי השונים ולא בסוגים השונים של הטיפולים .לא עשיתי זאת ,לא מפני שאני חושב שאין זה חשוב ,או שאני מזלזל בחשיבות של מה שיכולה הרפואה המודרנית לעשות ,ההיפך הוא הנכון .לא עשיתי זאת ,קודם ,מפני שחשבתי ,שאם אעשה זאת לפני שאציג את מה שהוצג עד כה ,דברי לא יובנו כראוי ,ולא יוערך כראוי המשקל האמיתי, שאני חושב שיש לרופאים ולרפואה המודרנית ,ומי שיפגע מכך יהיו החולים .חושבני שעתה הגיע הזמן לדבר על כך ,מאחר ויש מספיק אינפורמציה על מהותה של העבודה המוצגת פה ,אינפורמציה שתאפשר להבין נכונה את מה שאומר. א .הרופא הוא האדם הראשון המבשר לחולה את עובדת היותו חולה סרטן ,ממנו הוא שואב את האינפורמציה הראשונית ,ממנו הוא מקבל המלצות מה לעשות .לאורך כל העבודה בולטת החשיבות של התחלת הדיאטה מוקדם ככל האפשר לכן ,לא משנה מה החולה והרופא יחליטו לעשות בסופו של דבר, הדבר הראשון שהרופא צריך לעשות ,זה להמליץ בפני החולה על הדיאטה האמורה ,העשויה להציל את חייו ולא יכולה לגרום שום נזק משום כוון לחולה .בשום פנים ואופן אסור לרופא להמליץ על כך בנוסח " אם לא יועיל אז לפחות זה לא יזיק" .נוסח כזה משדר לחולה" :אני הרופא ,לא מאמין בזה ".הדיאטה בסופו של דבר קלה לביצוע מבחינה מעשית ,מאחר וברור לחולה ,ללא שום קושי ,מה מותר ומה אסור והוא לא צריך לזכור טבלאות ומספרים .בדיאטה זו מוותרים על כמה מזונות טעימים ולכאורה היא קשה לביצוע ,אך מתוך ניסיוני האישי ,הקושי אינו גדול מידי .חובתו של הרופא להסביר לחולה היטב את האלטרנטיבות העומדות לפניו ,משהו שצריך להיות בנוסח" :יש לך אפשרות ללכת בדרך הקונבנציונלית, ומה שצפוי לך זה 5-3שנות חיים ,מתוכם כך וכך שנים עם טיפולים הורמונליים ,על כל תופעות הלווי שלהן ,וכך וכך זמן עם טיפולים כימותרפיים ,הקשים מנשוא ,חרדות מפני המוות ,קשיים בחיק המשפחה ועוד ,אולם אם תלך בדרך המומלצת ,מה שצפוי לך זה לפחות 25שנות חיים ,בתנאי בריאות נפשית וגופנית טובים ,ללא חרדות מפני המוות ,ללא לחצים ופחדים בקרב המשפחה ,והדבר תלוי אך ורק בך". ב .לרוב הרופאים קשה לבשר לחולה את הבשורה המרה ,ולא תמיד הם נותנים לחולה את מלוא האינפורמציה על מחלתו ועל הצפוי לו ,והם מנסים לרכך את הבשורה הקשה .הריכוך נעשה בדרך כלל על ידי כך שלא אומרים את מלוא האמת ,ולעיתים קרובות החולה יוצא מבלי שהוא מרגיש באמת את חומרת מצבו ,ועד שהוא מבין זאת עובר הרבה מאוד זמן ,שלעיתים הוא לא יסולא בפז .כדוגמא אקח אותי ,שנתנו לי טיפול הורמונלי במשך שנה ,אולם רק אחרי כשנתיים וחצי נודע לי שטיפול הורמונלי לא יכול לרפא סרטן ערמונית .עם שילובה של הדיאטה ,יכול הרופא להסביר לחולה ללא חשש ,וללא כל עכבות ,את המצב האמיתי ללא הדיאטה ,מאחר והוא נותן לו תקווה באמצעות הדיאטה. ג .בשום פנים ואופן אין לתת לחולה את ההרגשה שהוא יכול להסתפק בדיאטה מאחר והדבר איננו נכון, השילוב הנכון הוא הדיאטה יחד עם הרפואה המודרנית על כל הכלים העומדים לרשותה .אנו מסבירים בעבודה ,מצב של שלוב בין דיאטה לפיטואסטרוגן ,ברור לי שהרופא לא יוכל להמליץ על ה Q-Pוחבל, אבל בהחלט הוא יוכל להמליץ על קסודקס ולא להמליץ על סופרפקט או זולדקס ,בנוסף לכך ישנן פעולות שיש להם תרומה סינרגטית עצומה .כדוגמה ניקח את המצב שבו חולה ,לאחר ניתוח רדיקלי, נקט בדיאטה לאורך שנים נאמר 10שנים ,ושמר על רמה נמוכה של ,Psaונניח שבמשך הזמן ,היתה חזרה מקומית של הסרטן ובשלב זה הוא מבצע הקרנות ,נניח אפילו שההקרנות לא יצליחו לרסן את המחלה ,אולם אם ההקרנות יפגעו בצורה ניכרת בכלי הדם המובילים את המזון אל הסרטן ,הרי שזה יכול להחזיר את החולה אחורה 10שנים ,בעוד שההקרנה לבד לא היתה נותנת לו את אותם 10שנים ולדוגמה במקרה שלי ההקרנות לבד היו תורמות לי לכל היותר כ 8חודשים .כלומר התרומה המשולבת של הדיאטה ושל הטיפול הרפואי נותנת יותר מאשר הסכום של פעולותיהן הנפרדות .הרופא מייעץ לחולה על אמצעי הגילוי והבדיקה הקיימים ,על אמצעי הטיפול הכירורגיים הקיימים המאפשרים התחלת הדיאטה ממצב טוב בהרבה .ישנן פעולות כירורגיות שנעשות ויכולות להעשות גם אחרי הקרנות ,אם ההקרנות לא מצליחות ,כגון טיפול קריאופטי ,או .HIFUהרופא הוא זה הנותן לחולה הפניות לבדיקות, המאפשרות לו לעקוב אחר מצבו ולדעת כיצד עשייתו מתקדמת ,הרופא הוא זה העוקב אחר החולה 58 ובודק את מצבו .בעבודה זו נוכחתי בחשיבות הרבה שיש לביצוע בדיקות Psaאחת לחודש ,ללא בדיקות אלה לא הייתי יכול לדעת מה מצבי ,ולא הייתי יכול לבצע שום חישוב ראוי. ד .לסיכום אומר ,שללא הכרה של הרפואה הקונבנציונלית בעבודה זו ,ושילובה כחלק מסטנדרט מחייב, וכחלק עיקרי של הנוהל הרפואי ,אין סיכויים רבים שהגילויים החשובים הנמצאים בעבודה זו יגיעו אל החולים ,ויצילו אותם ממוות טרם זמן ,וגם ימנעו מהם סבל מיותר ,הנובע מהטיפולים הקיימים ,ימנע מהם וממשפחתם הוצאות מיותרות ,ופחדים מפני המוות .אציין שאני מרגיש צער עמוק כל פעם שאני שומע על מישהו שמת מסרטן ,ואומר לעצמי "עוד אדם שלא היה צריך למות ומת". 59 פרק -7נוסחת החסם העליון המורחב )(7.0 .50בנוסחה ) (3.22ראינו כאשר Sהוא גורם המבטא את כמות תאי הסרטן המכסימלית היכולה להבנות ביחידת זמן .אם נניח שקיים תהליך רציף של אנג'יוג'נסיס ,כל עוד אין אנו משתמשים בהורמונים ,הרי כמות המזון המסופקת )(7.0.1 ביחידת זמן הולכת וגדלה ,לכן ניתן לרשום כאשר ) S(tזוהי כמות תאי הסרטן המכסימלית היכולה להבנות ביחידת זמן כפונקציה של הזמן .t הנחתנו הינה ש ) S(tגדל באחוז קבוע ביחידת זמן כלומר עולה אקספוננציאלית .להנחה זו יש בסיס הגיוני כלהלן :על פי הגדרתה המילולית ) S(tדומה להגדרה של הנגזרת של ) N(tונוסחה )(7.0.1 מראה זאת גם בצורה המתמטית ,אנו יודעים שבמצב שיווי משקל ) N(tעולה אקספוננציאלית וכך גם )כאשר Sהינו אותו S הנגזרת שלה .אנו דנים בנושא זה בהרחבה בפרק .9אם נסמן שמצאנו בעבר( נוכל לרשום )(7.1 נוציא אינטגרל ונקבל )(7.2 או )(7.3 )(7.4 ונקבל נציב זוהי נוסחת החסם העליון המורחב ,והיא יחד עם נוסחת הפיטואסטרוגן ,הן הנוסחאות החשובות לצורך הערכת תוחלת החיים הצפויה .אנו יכולים להציג את נוסחה ) (7.4כשוויון ע"י זה שנכפיל את צד ימין בגורם שנסמן בתור mונבצע נתוח רגישות על mברור לחלוטין ש אחרת צד ימין של ) (7.4לא היה חסם .בהתבסס על שני הערכים הממוצעים של Sשמצאנו עבור שתי התקופות הראשונות 0.00492ו 0.0054נקבע את Sשרירותית כ 0.005בידיעה שבתחילת הדיאטה הוא היה אף נמוך מזה ,ובידיעה שבכך אנו פועלים לרעת החישובים של אריכות הימים .את מצאנו בנוסחה ) (4.0.1שם קבלנו בסעיף .31מצאנו שבשנה הראשונה התקדם הסרטן בקצב שהינו בערך 45%מהחסם הליניארי ,כלומר בשנה הראשונה היה m=0.45אנו נבצע ניתוח רגישות לגבי הפרמטרים mו כאשר נעביר את m דרך מספר ערכים עד הערך המכסימלי m=1וכן נבדוק את התוצאות כאשר אנו מגדילים את ב. 50% ערכו של ) N(0הוא הערך של ה ,Psaכפי שהוא נמדד בפועל ,בתחילת הדיאטה. .51 כתוצאה מהכנסת הפרמטר mאנו מקבלים במקום האישוויון ) (7.4את השיוויון הבא: )(7.6 60 שרטוט19- אנו רואים בתוך השרטוט ,טבלה עם הקואורדינטות של 4הנקודות האדומות ,הנמצאות על הגרפים השונים ,הנקודה הראשונה ) (1888 , 8.04נמצאת על הגרף הכחול ופרושו שעל פי גרף זה נקבל ,p=8.04לאחר 1888יום ,שזה 62.1חודשים ,ובסעיף .35ראה נוסחה ) (4.1.2והמשכה מצאנו שבמועד זה שקבלנו ,p=8.04כעבור 63חודש כלומר שתי שיטות החישוב נתנו לנו תוצאה דומה מאד . אם נסתכל על הנקודה השניה שבטבלה לעיל ,הנקודה ) (7242 , 200.05נמצאת גם היא על הגרף הכחול ופרושו שנקבל p=200.05לאחר 7242יום שזה 238.2חודש לעומת 239.5כפי שמצאנו בנוסחה (4.4.1) :הבדלים פעוטים לאורך תקופה כה ארוכה ,כלומר גם פה קבלנו את תוצאה דומה בשתי שיטות החישוב. הגרף כחול הוא הגרף שחושב על פי החסם המכסימלי והנתונים שלו הם אלה שהשתמשנו בהם בחישובים הקודמים. הגרף הירוק נבנה על ההנחה שהגידול הממוצע יהיה לפי 50%של החסם העליון ואילו הגרף הסגול נבנה על פי ההנחה שהגידול הממוצע לאורך כל התקופה יהיה לפי 45%מהחסם כפי שמצאנו במציאות בשנה הראשונה )ראה שרטוט 13-וסעיף .(.31אנו רואים שכל המסקנות שהגענו אליהן ורכזנו בטבלה6- סעיף 39הגענו אליהן מחדש בדרך החישוב שפה .נשאלת השאלה למה לקחת בכלל נתון קיצוני של m=1בזמן שמה שפגשנו היה כ ? m=0.45הסיבה הינה פשוטה ההוכחה כיצד מתפתח הפרמטר m בצורה מדויקת במשך השנים איננה פשוטה ומכיון שקבלנו תוצאות מצוינות גם תחת ההנחה הקשה ביותר לא ראינו צורך להכנס לכך ,והנושא פתוח למי שירצה להכנס לכך .אנו הוכחנו בפרק 9שבסופו של דבר בטווח הארוך אנו מגיעים לערך m=1יחד עם זאת ההנחה שקצב הגידול החודשי יהיה שווה לחסם העליון לאורך כל התקופה היא בוודאות מוגזמת ,מאחר שהוכח שבשנים הראשונות לפחות ,הוא גדל בקצב הרבה יותר נמוך מאשר המקסימום .לכן אנו יכולים לאמר בוודאות שהגרף האמיתי נע איפשהו בין הגרף הסגול לגרף הכחול .על כל פנים העובדה שבחלק מהזמן הסרטן מתקדם פחות מהחסם המקסימלי ,אומרת שאורך החיים הצפוי גבוה ממה שמצאנו .אנו רואים מתוך טבלה 1-שלאחר שנה עמדנו בפועל על p=0.47אם נעשה חישוב על פי הגרף הכחול נקבל שהיינו מגיעים עליו ל p=0.47 לאחר 165יום בעוד שבמציאות עשינו זאת ב 202יום יותר שזה כ 6.65חודש כלומר אנו רואים שאריכות הימים האמיתית הינה לפחות גבוהה בעוד 6.6חודשים ,עובדה זו מבהירה לנו את משקלה הגדול של עובדת קיום נוסחת החסם הממוצע בשנים הראשונות ,על בסיס שרטוט 13-אם ה Psaהיה עולה בשנה השניה באותו קצב כמו בראשונה ,הרי היה p=0.9לכן אם נניח ש pהיה מגיע ל 1.2בתום 61 השנה השניה הרי זו הגזמה לרעה .חישוב על פי הגרף הכחול אומר שהיינו מגיעים לכך לאחר 416יום בעוד שבפועל צפוי שהיינו מגיעים לכך אחרי למעלה משנתיים ,כלומר היינו מרוויחים כאן כ 314יום שזה בערך 10.32חודש .הדבר מראה שאנו יכולים להוסיף מינימום לפחות עוד שנה לאריכות הימים בגלל נושא זה .משרטוט 20-עולה שההפרש המכסימלי יכול להגיע לכ 4.1שנה ,אך אין לצפות שזה יהיה במציאות ,הגרף האמיתי יתחיל בנקודת ההתחלה של כל הגרפים ויסתיים איפשהו בין הגרף הסגול לכחול ,כאשר סביר שהוא יתקרב יותר לכחול .לצורך הערכה מינימלית של התוצאות בניתי גרף שבו העליה בשנה הראשונה היא לפי m=0.45כפי שהיה בפועל ,בשנה השנייה לפי ,m=0.6בשנה השלישית לפי m=0.8ומסוף השנה השלישית ואילך ,m=1להלן השרטוט :שרטוט – 20 הגרף המעורב הינו הגרף שרובו חום ואנו רואים שהוא מגיע ל p=200אחרי 7571יום שזה שנה ותוספת של 329יום לעומת החסם העליון. 62 20.74 .52בוצע ניתוח רגישות של התוצאות לשינויים ב ,והשרטוט הבא המציג את התוצאות: שרטוט 21 - בשרטוט זה אנו רואים את הגרפים הרציפים המקוריים כמופיע ב שרטוט , 19-ולידם הגרפים המקווקוים ב , 50% -הכחול הנותנים את התוצאות כאשר הגדלנו את קצב הגידול היומי של כלי הדם המזינים המקווקו מתאים לכחול הרציף וכך הלאה .בטבלה שבצד שמאל למטה בשרטוט ,אנו רואים את הקואורדינטות של נקודות החיתוך של הגרפים השונים עם הקו ,ואנו רואים שבמקרה הקיצוני ביותר שהנחנו לגבין , וגם גדול ב 50%לעומת מה שמצאנו בפועל ,אנו מגיעים ללא שמוש בהורמונים ל 5340יום שזה 14.63שנים . להלן טבלה המרכזת את התוצאות: טבלה8- 1.5X נשים לב שאלה הן התוצאות בשנים .קיימת גם תרומה של הטיפול לסירוגין ,שע"פ החישוב בסעיף .37 תרם עוד 43.5חודשים .אנו נעזר בפונקצית הגרף הכחול המקווקו על מנת לחשב את תרומת הטיפול ההורמונלי ) . (Q-Pאנו יודעים שאנו יכולים לעשות לפחות 12טיפולים בני חודשיים כל אחד ,כשבכל טיפול אנו יורדים ל p=2.04ואח"כ ממשיכים ללא הורמונים שוב ל ,p=8.04פרק הזמן שבו ימשך תהליך זה הוא הזמן שיעבור עד שעל פי הגרף נגיע ל p=8.04+12x6=80.04זמן שימשך 4190יום, לאחר מכן אנו צריכים לבדוק כמה זמן תמשך העלייה ללא הורמונים מ 8.04ל 200שזה אקווילנטי לעלייה על פני הגרף הנ"ל מ p=80.04ל ) p=80.04+191.96=272אנו עושים זאת כי צמיחת ה Psa כעת יותר מהירה ,בעקבות צמיחת כלי הדם במשך ה 4190הימים הראשונים( ואנו מקבלים שסה"כ עוברים 5722יום כלומר כ 15.68שנה ובצרוף השנתיים של הטיפול ההורמונלי אנו מגיעים לפחות ל 63 שזה תוספת של כ 37חודש שזו התרומה של הטיפול ההורמונלי .לא הבאנו בחשבון שטיפול כימותרפי בצרוף הדיאטה יכולים להוסיף זמן נכבד נוסף .התוצאות הן מרשימות ביותר על אף כל ההנחות הקשות שאנו מניחים תמיד לרעת החישובים .להלן טבלה המביאה בחשבון תוספת של 37 חודש בלבד כתרומת הטיפול ההורמונלי עבור המקרה בו גדול ב 50%לעומת מה שמצאנו בפועל, ותוספת של 43.5חודש עבור ה שמצאנו בפועל .אנו צריכים להביא בחשבון תוספת של כ חודש על בסיס העובדה שבשנים הראשונות ה Psa-לא עולה על פי החסם העליון ,כמוסבר בסוף סעיף .51 טבלה8.1- אריכות ימים בשנים –ניתוח רגישות לגבי רמת האנג'יוג'נסיס-כולל תרומת טיפול הורמונלי אינטרמיטנטי m=1 ,X m=1 , שנים שנים חישוב ללא טיפול הורמונלי תרומת טפול הורמונלי תרומה של עליה לא לפי החסם בשנים ראשונות סה"כ אריכות ימים בשנים 0.90 * .53מהן התוצאות הסבירות ביותר ,מבין התוצאות הללו? א .ברור שמבחינת משקלה וחשיבותה של העבודה הזו ,כל תוצאה ,גם הנמוכה שבהן היא מהפכנית בצורה לא רגילה לעומת הפרוגנוזות העכשוויות של אריכות הימים ,וגם התוצאה הנמוכה ביותר מצביעה על חשיבותה של עבודה זו .עם זאת ,ברצוני להראות ולנמק מהי התוצאה הסבירה בעיני. ב .ההיגיון אומר שחייב להיות קשר בין רמת האגרסיביות וקצב הגידול של כלי הדם המזינים ואכן נמצא קשר כזה עליו אדבר ביתר פרוט בהמשך ,המצביע על כך שהאנג'יוג'נין החומר שמפריש הסרטן והגורם לצמיחת כלי הדם המזינים ,גורם ישירות לפרוליפרציה של הסרטן ע"י חדירה לתוך התא ויצירת ההשפעה הרצויה לו .מצד שני קיימת גם עובדה נוספת ,שהאנג'יוסטטין שגם אותו מפריש הסרטן שהינו הגורם להאטת הצמיחה של כלי הדם המזינים ,גורם גם לאפופטוזיס )סימוכין .(.38 .37 .36ידוע לנו כבר והוכחנו לפחות ב 4שלבים שנמדדו 2 ,לפני ההקרנות ו 2אחריהם ,וגם תאורטית ,שהסרטן מוריד את האגרסיביות שלו במגמה לאפשר המשך צמיחה שלו והוא עושה זאת באופן מידי ומהיר .מסתבר שהאנג'יוסטטין והאנג'יוג'נין הם שני חומרים שבעזרתם הסרטן יכול לשלוט על רמת האגרסיביות שלו, אם לצורך הורדת רמת האגרסיביות הוא יפריש פחות אנג'יוג'נין הרי שבו זמנית הוא גורם להקטנת צמיחת כלי הדם ,או אם לחילופין או במקביל הוא מגדיל את הפרשת האנג'יוסטטין הרי שהוא גורם לאפופטוזיס דבר שמוריד את האגרסיביות אך בו זמנית גם מונע את צמיחת כלי הדם .מכיוון שהסרטן מוריד אגרסיביות ,סביר שקצב הגידול של כלי הדם המזינים ילך ויקטן עם הזמן .לכן ניתוח הרגישות לפיו הגדלנו את איננו רלוונטי וכפי הנראה היינו צריכים להקטין את .מסתבר שהתוצאה צריכה להיות אפילו יותר טובה מאשר העמודה השנייה ,העמודה בה . איננו יודעים באמת מהו האמצעי שבעזרתו מוריד הסרטן את האגרסיביות ,אולם גם אם יסתבר שאין קשר בין האנג'יוסטטין והאנג'יוג'נין לירידת האגרסיביות ,עדיין ההיגיון אומר שצריך להיות קשר בין ירידת אגרסיביות וירידת קצב צמיחת כלי הדם. ג .מאחר ובסופו של דבר הסרטן מגיע למצב שווי משקל ) ,גם על כך אדבר בהמשך( שבו הסרטן וכלי הדם המזינים צומחים באותו הקצב ,אךברמה הרבה יותר נמוכה מרמת האגרסיביות ההתחלתית, ומכיוון שקצב גידול המזון המסופק לסרטן מתאים בדיוק לקצב הגידול שלו ,הרי שלא תהיה לנו תופעת העצירה ,ע"י אסימפטוטה ,כפי שהייתה בשלבים הראשונים ,לכן בשלב מסוים יתקיים m=1והוא יתקיים מאותו רגע ואילך ,אבל כפי שברור לנו ,הוא לא יתקיים לאורך כל התקופה .לכן הבאנו בחשבון תוספת של שנה לאריכות הימים על בסיס החישוב בסעיף .51לכן התוצאה הסבירה בעיננו היא זו המסומנות ב 64 * כלומר משהו בסביבות 24שנה וזאת ללא טיפול כימותרפי .וזאת מבלי להביא בחשבון את ההערות בסעיף .38ב' ,ג' ,ה' ,שלהערכתי נותנות לנו שולי בטחון של עוד כ 6שנים. 65 פרק —8השפעת הQUERCETIN PLUS - נוגע לחולי סרטן ערמונית מבוא .54עד כה טיפלנו בחלק הארוך של שיני המסור ,כלומר בשלב בו גדל הפי.אס.אי ,כעת נעבור לטפל בשלב הקצר של שיני המסור השלב בו אנחנו צריכים להוריד את רמת הפי.אס.אי במהירות תוך פרק זמן קצר .הנושא שעורר בי את התקווה הגדולה היה נושא הפיטואסטרוגנים .במהלך חיפושי נתקלתי ב PC- SPESשעורר בי תקוות רבות .ה PC-SPESהיה קומבינציה של תוצרי 8צמחים שונים וקורט מינרלים, כגון :סלניום ,מגנזיום ,קלציום ,אבץ ונחושת PC .מייצג את ראשי התיבות של ,Prostate Cancer ואילו SPESבא מהמילה תקווה בלטינית .בפבר' 2002הוא הוצא מהשוק האמריקאי בליווי אזהרה מה FDAשלא להשתמש במוצר ,וזאת בעקבות העובדה שהתגלו בהרכבו 3חומרים הדורשים מרשם רופא: Warfarin (an anticoagulant), Diethylstilbesterol (DES, an estrogen-like hormone) and Indomethacin,( an anti-inflammatory drug). כמה מחקרים קלינים יסודיים מצאו שה PC-SPESהיה מאוד יעיל בטיפול בחולי סרטן הערמונית ,כולל במקרים בהם היה הסרטן עמיד לאנדרוגן .דבר שבא לידי ביטוי בהורדת ה Psaובכווץ הגידול .מחקרים השוואתיים בין ה PC-SPESלבין ה DESנעשו עוד לפני שנודע שיש בעיות זיהום בתהליך הייצור ,על אף שבהמשך התברר שחלק מהגלולות הצמחיות שבניסוי כללו DESוכן גורמים נוספים ,והתברר שהגלולה הצמחית היתה יותר יעילה בהורדת ה Psaובעכוב המשך התקדמות הגידול ,והחולים שהשתמשו בו היו בסיכון נמוך יותר להווצרות קרישי דם .הסתבר שחלק מהמרכיבים הצמחיים פעלו כפיטואסטרוגנים ,וחושבים שחלק מהמרכיבים חזקו את המערכת החיסונית .על כל פנים לאחר שהייצור שלו הופסק ,התפרסמו הרכבים צמחיים ,אחרים כמו PC-PLUS :ופרוסטסול ,שהחליף בסופו של דבר שם ונקרא כיום .QUERCETINE PLUSחומר זה מיוצר במקסיקו וניתן להזמינו באינטרנט ,כולל בארה"ב ,ללא שום בעיות .קראתי מאמרים רבים על התוצרים השונים ,אבל לא הצלחתי למצוא תשובה חד משמעית ברורה ,האם טפול בעזרת ,Q-Pאו טיפול בפיטואסטרוגן אחר ,לא יהפוך את הסרטן להיות עמיד לאנדרוגן .אף על פי כן ,החלטתי לנסות חומר זה והזמנתיו .תוצאות הטיפול היו מדהימות מבחינתי ,ה Psaירד מ 0.2756ל 0.01תוך 18יום ול 0.00תוך עוד חודש ,תופעות הלוואי היו מינוריות ,אולם החששות משימוש ארוך קננו בי ,במיוחד לאור העובדה שבדיקות הורמונליות מקיפות שעשיתי הצביעו על מצב של סירוס כמעט מוחלט ,לדוגמא בדיקת הטסטוסטרון היתה "מתחת לסף הגילוי" .היה ברור לחלוטין שיש פה טיפול הורמונלי ,הגורם למחסור חמור בטסטוסטרון .מאחר שחשבתי ,שלסרטן לא איכפת מה הגורם למחסור בטסטוסטרון ואם יש לו דרך להתגבר על כך הוא יתגבר ,אלא אם כן אותו החומר מפריע גם לדרכו החדשה של הסרטן .מאחר והמצב לא היה ברור לי, הרי שהחשש היה קיים .לא יכולתי להמשיך ולנסות זאת על עצמי ובסופו של דבר להפוך את הסרטן לעמיד .לאחר שהסרטן הופך לעמיד מגיע הטפול הכימותרפי ,שמאריך את חיי החולה במספר חודשים ספורים בלבד והמוות הצפוי הינו מהיר למדי ,לפיכך ,לאחר 4חודשים הפסקתי להשתמש ב .Q-P לאחר הכרות של קרוב ל 4שנים עם הגלולה הזאת ,אני בספק רב שאכן את הפעולה עושה הפיטואסטרוגן ,או שיש פה תוספת של DESשהינו אסטרוגן מלאכותי .האמת היא שזה לא מטריד אתי, נוכח התוצאות שאני מקבל ונוכח העדויות של משתמשים אחרים ,ואני יוצא מתוך הנחה שזה אכן כך ולכן אני משתמש גם באספירין על מנת להמעיט בהשפעות השליליות של שמוש ב .DESחלק מהספקות שלי נובעות מהעובדה שלא מצאתי שום חומר אחר שטוענים שהוא פיטואסטרוגן שיש לו השפעה חזקה ומהירה כזו .השתמשתי לאורך כל העבודה במונח פיטואסטרוגן כאשר התכוונתי ל Q-Pוכך גם בהמשך אף על פי שכבר איני בטוח בזה. טענת המיסוך של ה ,Psaע"י הפיטואסטרוגן. .55קיימת טענה שהפיטואסטרוגן ממסך את ה-פי.אס.אי .ולכן תוצאות מדידת הסמן ,המוצגות תוך כדי צריכתו ,אינן מצביעות על מצבו של הסרטן .נושא זה נבדק על ידינו ,ואכן הוכח חד משמעית שעובדה זו נכונה ,וקיימת מידת מיסוך גבוהה ביותר של התוצאות) ,הוכחת עובדה זאת תינתן בהמשך( .לא ניתן לסמוך כלל על תוצאות הפי.אס.אי .הנמדדות לאחר לקיחת הפיטואסטרוגן ,מאחר ומדידות אלה ,לא 66 מייצגות כלל את מצבו של הגידול .אין פרוש הדבר שהמוצר אינו טוב ואין הוא עושה את תפקידו ,פירוש הדבר הינו ,שקיים קושי רב לכמת את תוצאות פעולתו ,ולנסח תוצאות אלה במונחים מתמטיים ,שיוכלו להוביל למסקנות נוספות ,שלא ניתן היה לחזותן אחרת .כמובן שזה חסרון רציני ,אולם מעבר לעיניין החישוב הכמותי ,יש חסרון עצום נוסף הנובע מאי ידיעתם של המשתמשים במוצר על עובדה זו .בכדי להבין חסרון זה יש לקרוא את עדויותיהם הנלהבות ) (.24של המישתמשים במוצר ,שמחליטים על מינון מסוים ושומרים על הפי.אס.אי .ברמה מסוימת ,תוך מחשבה שזו הרמה האמיתית ,דבר היכול לגרום נזק לאדם ,מבלי שהוא אפילו מודע לבעיה .קיומו של חסרון זה ,אינו מוכיח שהמוצר אינו טוב ,ושאינו עושה את אשר הוא אמור לעשות ,ההיפך הוא הנכון ,אך איך נוכיח זאת? הרי כל הנתונים של תוצאות הפי.אס.אי .לא נכונות ,יותר מכך ,תוך פרק זמן קצר ,התוצאה שאנו מקבלים היא ,0ואיזה מסקנה אנו יכולים להוציא מרצף של אפסים ,שאינם באמת אפסים? נשתדל לעשות זאת ,על אף החוסר בנתונים על התפתחות הפי.אס.אי .בזמן לקיחת המוצר .יותר מכך ,עשוי להתברר לנו שלעובדת המיסוך יש יתרון אדיר ,שאין מי שמודע לו כיום ,והוא ראוי למחקר רציני ,שיכול להביא חמהפכה בטיפול בסרטן הערמונית. האם ה Q-Pמקטין את סרטן הערמונית וכיצד? .56מאחר והתוצאות הראשונות של השמוש במוצר הדהימו אותי ,החלטתי לבדוק האם מדובר בטיפול הורמונלי ,לפיכך בצעתי בדיקות הורמונליות ובמיוחד בדיקת טסטוסטרון :להלן מספר נתונים: סה"כ כ 4חודשים. 23.04.2009 סיום: א .התחלת לקיחת 27.12.2008 :Q-P ) p=0.28מחושב( 26.12.2008 p=0.21 11.12.2008 ב .התפתחות ה :Psa p=0.00 15.02.2009 p=0.01 14.01.2009 p=0.00סיום לקיחה 23.04.2009 p=0.00 15.03.2009 מפה ואילך התפתחות ללא הורמונים כמופיע בטבלאות הקודמות. ג .בדיקות טסטוסטרון: 12.10.2008 23.04.2009 31.05.2009 T=1.1 15.02.2009 T=12.8 ) T=0.00הנתון הרשמי :מתחת לסף הזיהוי ( T=14.8 ד .נקודות לציון :הנקודות החשובה לנו כרגע היא המענה לשאלה האם הפיטואסטרוגן מקטין את סרטן הערמונית ,או רק מציג פי.אס.אי .ממוסך ולכן אינו משמעותי? ואם הוא מקטין אותו אזי למה? מהנתונים ברור שהחומר השפיע על הורדה מהירה ביותר של הטסטוסטרון ובתוך כחודש וחצי הוא הגיע ל ,T=1.1 כאשר הגבול התחתון של הנורמה הוא 8.4ואילו הבדיקה שנעשתה בתום התקופה ,הראתה על סרוס מוחלט ,דבר שלא הושג גם אחרי שמוש של יותר משנה ב .Suprefactנקודה נוספת ,עליה ארחיב את הדבור בעתיד ,היא העליה המהירה בחזרה של הטסטוסטרון המהווה יתרון חשוב ביותר לשמוש בפיטואסטרוגן לעומת תרופות אחרות ,דבר הנשמע אולי כאבסורד ,אך אין הוא כזה ואגע בכך כאשר אגיע להשוואה בין התרופות השונות. המסקנה הברורה הינה שאכן ה Q-Pמשפיע על הקטנת הגידול ,כפי שהטיפולים ההורמונליים האחרים עושים זאת ,דהיינו ע"י הקטנת ייצור הטסטוסטורון ,והוא עושה זאת אפילו בצורה יותר יעילה ,וכמעט ללא תופעות לוואי חיצוניות .הדבר מתבצע ע"י כך שמולקולות הפיטואסטרוגן הדומות למולוקולות האסטרוגן ,תופשות את הרצפטורים של האסטרוגן ,ומכיון שהמוח לא מסוגל להבחין בין האסטרוגן לטסטוסטרון ,הגוף מפסיק לייצר את הטסטוסטרון .קראתי ושמעתי טענות שע"י טפול בפיטואסטרוגן הסרטן לא יכול להפוך עמיד לאנדרוגן ,בעוד שההיגיון אמר שאת הסרטן לא מעניין החומר שמעכב את הטסטוסטרון ,ומה שחשוב הוא שמונעים אותו ממנו ,ועל כן צפוי שגם במקרה זה הסרטן יהפוך להיות עמיד לטפול ,ולכן נחוץ להשתמש במינימום הדרוש וביעילות המירבית בחומר ,על מנת להרחיק את נקודת הפסקת השפעתו .אני אומר זאת אפילו שאני חושב שיש נקודה חשובה ביותר לזכותו של ה Q-P וזה מיסוך תוצאות הפי.אס.אי מאחר ויש חוקרים הטוענים שה Psaמהווה את חומר המזין את הסרטן במקום הטסטוסטרון) ,סימוכין .(.26 .25אם אכן זה כך אזי בהחלט ייתכן שהפיטואסטרוגן פועל גם על סרטן עמיד לאנדרוגן. 67 הוכחת מיסוך ה Psaעל-ידי QUERCETIN PLUS .57לנושא זה חשיבות אדירה מאחר וקימת אינפורמציה ) (.26) (.25לפיה סרטן עמיד לאנדרוגן ניזון מהפי.אס.אי .על מנת לקיים את עצמו ולהמשיך ולהתפתח ,כלומר יש פה מעגל אוטוקריני .ישנם גם נתונים שונים המראים שצריכת פיטואסטרוגנים מעכבת את הפיכת הסרטן לעמיד לאנדרוגן ,שתי עובדות אלה מחזקות האחת את השניה .אם אכן זה כך ,הרי תופעת המיסוך של הפי.אס.אי .על ידי הפיטואסטרוגן הינה חיובית וחשובה ביותר .להלן טבלה עם נתונים נוספים: טבלה9- מספר סידורי. א .1 .2 .3 .4 .5 .6 תאריך הבדיקה. ב 25.04.10 17.05.10 20.06.10 11.07.10 01.08.10 12.09.10 ימים שעברו מאז הבדיקה הקודמ.ת ג 0 22 34 21 22 42 רמת ה Psa שנמדדה במעבדה. ד 0.47 0.02 0.30 0.34 0.34 0.47 ימים מצטברים מהבדיקה הראשונה. ה 0 22 56 77 99 141 מועדי התחלה וסיום של לקיחת הפיטואסטרוגן. ו תאריך התחלה תאריך סיום מהטבלה רואים שהתחלת לקיחת ה Q-Pהיתה ב 25.04.2010ונמשכה 22יום עד ה . 17.05.2010 אנו רואים מתוך הטבלה שהיתה קפיצה גדולה בפי.אס.אי .בין שורה 2לשורה 3ובידיעה שעלית הפי.אס.אי .חסומה ע"י עליה של S/2ביום ומאחר ובסוף התקופה היה S=0.0054שזה 0.092ב34 יום ,הרי שהפי.אס.אי האמיתי ב 17.05.10עלה על . 0.3-0.092=0.208מאחר וחשבתי שלקצב דעיכת הפי.אס.אי עלולה להיות השפעה על החישובים של המיסוך ,נזקקתי לנתון של זמן מחצית החיים של ה פי.אס.אי .מקורות שונים אינם מגדירים מספר מדויק ,אלא תחום של 2-3ימים .אולם בהסתמך על המאמר .22שבמקורות ,לקחתי את הממוצע של טבלה 2המופיעה שם ,שעמד על 2.65יום .וכן שני מקרים קיצוניים :זמן דעיכה 3ימים וזמן דעיכה של 2ימים .נחשב את קצב הדעיכה היומי לפי הממוצע של 2.65יום ונתוח רגישות לגבי מקרים קיצוניים למדי 2ימים ושלושה ימים .אם זמן מחצית החיים הוא tימים ,אזי יפתר ע"י הנוסחה הבאה: אנו נחשב את הדעיכה לאחר 22יום ,שזה משך הזמן בו לקחנו הפיטואסטרוגן ,ונחשב את שארית הפי.אס.אי .שנותרה מהרמה ההתחלתית של ה ,0.47שבה התחלנו לקחת את הכדורים .מסתבר שבכל שלשת המקרים ,השארית שנותרה מה Psaהמקורי הינה מ 0.05%עד 0.62 %ולכן החלק הארי, מהמדידה של , 0.02היא תוצאה של ה Psaשנוצר לאחר תחילת לקיחת הפיטואסטרוגן .ההבדל בין תוצאת המעבדה ,שעומדת על 0.02לאחר ה 22יום ,לבין התוצאה שעל פי חישובינו היתה צריכה להיות גבוהה מ ,0.208נובעת כולו מהמיסוך וההבדל האמיתי אפילו גבוה יותר ,מאחר והפיטו לא ממסך Psaשנוצר לפני לקיחתו .ע"כ נוכל לחשב חסם תחתון לאחוז המיסוך של הפי.אס.אי .לאחר 22 יום ע"י השוואת מה שנמדד לעומת מה שהיה צריך להיות. 68 טבלה10- מספר סידורי .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 3ימים 2.65יום 2ימים זמן מחצית החיים הנבדק הנושא הנבדק קצב הדעיכה היומי החלק הנותר מה Psaהמקורי לאחר 22יום שארית Psaשנותרה מהרמה ההתחלתית, מחושב ע"י הכפלת שורה 2ב 0.47 ה Psaשנמדד במעבדה לאחר 22יום Psaמדוד שנוצר לאחר תחילת לקיחת הפיטו מינימום ה Psaשהיה צריך להמדד חסם תחתון לאחוז המיסוך לאחר 22יום 0.2616 0.2310 0.0032 0.0062 0.0015 0.0029 0.3466 0.0005 0.0002 0.02 0.02 0.0185 0.0171 0.208 0.208 91.1% 91.8% 0.02 0.0198 0.208 90.5% את החסם התחתון חשבנו על בסיס שורות 5ו .6ברור שזה חסם תחתון מפני שהמינימום שבשורה ,6 מוגזם כלפי מטה ,מאחר והוא מתבסס על חסם שלא ברור שהוא מושג .מכאן נובע שיש מסוך כמעט מלא של הפי.אס.אי .מתוך מה שהראינו נובע ,שתוך 22יום מיסך הפיטואסטרוגן למעלה מ 90.5%של הפי.אס.אי ,תוצאה בהחלט מדהימה ומאוד מעודדת ,לגבי האפשרות שאכן הפיטואסטרוגן עוזר ,גם במצב של עמידות לאנדרוגן .חיזוק נוסף לנושא מתקבל ממדידות הפי.אס.אי .שלי שנעשו בתחילת 2009 והינן מוצגות כאן: טבלה11- לא סביר שהפי.אס.אי עלה תוך 33יום מ 0.00ל , 0.10חישוב אחורה ע"פ קצב גדול מהיר של PsaDT=23.4יום ,מראה שה פי.אס.אי .ב 23.04.2009היה בסביבות 0.04בעוד שמהנתונים בטבלה עולה ש אפילו 67יום קודם הפי.אס.אי .המדוד הראה כבר .0 מתוך כל הנתונים שנצברו במשך שנתיים וחצי בשמוש מוגבל ולסרוגין ב , Q-Pברור לחלוטין שהינו לא רק ממסך יעיל אלא גם פוגע בפועל ,בצורה יעילה ,בגידול עצמו ,ע"י חסימה יעילה של ייצור הטסטוסטרון )ראה סעיף .(.56לסכום נושא זה אציין שקיימת בעיתיות מסוימת הקשורה למיסוך הפי.אס.אי ,והיא העובדה שהמשתמשים במוצר ,זה אינם ערים כלל לעובדה זו ,ומתייחסים לתוצאות הבדיקות כמייצגות את המצב האמיתי ,ועל כן יתכן שהם לוקחים כמות קטנה מדי של חומר .מעולם לא קראתי שום התייחסות לנושא זה לגבי ה , Q-Pלא מצד המפתח ולא מצד הצרכנים ,וראה עדויות משתמשים ) סימוכין ( .24 משוואת ה Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן .58מאחר והשתמשתי ב Q-Pלצורך הורדת ה פי.אס.אי .בשן הקצרה של המסור ,הרי לצורך הערכה אמיתית ונכונה של המחזור בימים ,לאורכה של שן אחת במסור ,חשוב שנדע כמה זמן עלינו לקחת את הכדורים ,מאחר ומשך זמן זה גם הוא שייך למחזור .חשוב גם לדעת כמה זמן בסה"כ לקחנו את הפיטואסטרוגן .הדרך שאעשה זאת תתבסס על נתוח כללי של צורת גרף הפיטואסטרוגן ועל נתוני מדידות פי.אס.אי שעשיתי .נדגיש שהמטרה שלנו אינה למצוא את הנתונים המדויקים של גרף ההשפעה של הפיטואסטרוגן .מטרתנו להראות שניתן להאריך את חיי החולה בצורה ניכרת .אם נתבסס על חסמים ,שפועלים כנגד המטרה שלנו ובכל זאת נצליח להוכיח זאת ,הרי שהתוצאות יכולות רק להיות יותר טובות. .59 אם נלך על פי ההגיון של מודל לידה ומוות .צורת התפתחות ה Psaעם הזמן ,צריכה להיות כלהלן: 69 )(8.0 כאשר tהוא מספר הימים שאנו לוקחים את הטיפול ההורמונלי N(t) ,הוא ה פי.ס.אי לאחר tימים ו- ) N(0הוא ה פי.ס.אי בתחילת הטיפול ההורמונלי K .הוא קבוע אישי של המטופל ,התלוי בגודל הגידול, בסוג הטיפול ,כמות החומר היומית שהמטופל לוקח ,וכנראה עוד הרבה גורמים נוספים ,והוא שווה למינימום ,אליו יורד ה Psaבהשפעת ההורמונים .אם נציב ב ) , t=0 (8.0נקבל שצד ימין אכן זהה )(8.0.1 ל) ,N(0כמו כן אם נציב t=נקבל כלומר ,הסרטן מתחיל מגודל ) N(0ודועך עד לגודל מסוים Kולא יותר .ברור לחלוטין שיש פה הגבלה של חומר החיוני לסרטן ,לצורך התרבותו ו\או לצורך מניעת האפופטוזיס ,כלומר יש פה מודל של לידה ומוות ,אלא שבמקרה זה המודל הוא של דעיכה )מוות( .ברור לנו שהסרטן לא דועך עד לרמת האפס ,כי תמיד ישנה כמות קטנה של הורמון המאפשרת לכמות קטנה של תאים להשאר בחיים ,ולכן הפי.אס.אי. ירד רק עד גבול מסוים ולא עד לאפס ,לכן יש הצדקה מלאה לצורת ההצגה שב ) .(8.0אם נתבונן בשרטוט 4-בגרף הכחול ,נראה שהמודל שלעיל זהה לחלוטין למודל המקורי של ההרעבה .הינו פרמטר המראה את קצב דעיכת הסרטן .יש סיבה טובה לחשוב ש יהיה זהה לקצב ההתחלקות של הסרטן ,אולם מכיון שלא בניתי את המודל של הטיפול ההורמונלי כמו שבניתי את מודל ההרעבה ,הרי אני מעדיף לא להסתמך על כך ולנסות למצוא את מהנתונים שישנם .מכיון שמדובר על מודל לידה ומוות עם דעיכה הדרגתית של ה .Psa-והעובדה שיש חסם תחתון לירידה ,הרי הצורה המתמטית של )(8.1 הגרף חייבת להיות שזו צורה הזהה ל ) . (8.0הצורה הגאומטרית של הגרף דומה לשרטוטים . 26 ,25 ,24 , 4 .60בפעם הראשונה שלקחתי פיטואסטרוגן היה זה במשך 117יום .ברצוני למצוא את ה .Psa -ביום התחלת לקיחת הפיטואסטרוגן וביום סיום לקיחתו .נתונים אלה יתנו לי שתי נקודות על הגרף שב ).(8.1 א .בטבלה ,5-ראינו שנקודת התחלת ההרעבה היתה ביום ה 25-לאחר הפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן, כאשר . Psa=0.083ב 25-הימים ,שלאחר הפסקת הפיטואסטרוגן ,צמח הסרטן בקצב הטבעי לפי ,שהינה הנוסחה ללא מגבלות תזונה ,על כן על מנת למצוא מה היה הנוסחה )(2.5 הפי.אס.אי האמיתי ,ביום הפסקת לקיחת הכדורים ,עלינו לחזור לפי נוסחה זו 25יום אחורה .במקרה שלנו אנו יודעים ש N(t)=0.083 , t=25ואנו צריכים למצוא את ) N(0לפיכך מתקיים: )(8.2 תוצאה שראינו אותה גם ב ) .(2.55.1כלומר ,בסוף לקיחת ה ,Q-Pהפי.אס.אי .לא היה ,0אלא בערך 0.04כלומר קיים מיסוך של הפי.אס.אי ע"י הפיטואסטרוגן ,כפי שראינו קודם .אנו יורדים אחורה לפי הזהה ל שבשלב הראשון של הדיאטה ,מאחר שזה ה לפיו התקדם הסרטן לפני התחלת הדיאטה ובשלב הראשון שלאחר התחלת הדיאטה. ב .ננסה כעת למצוא את הפרמטרים של נוסחה ) . (8.1ידוע לנו ש t=117יום) ,משך הזמן בו לקחנו פיטואסטרוגן( ,ולפי ) (8.2קיים N(117)=0.03957וחסר לנו )) , N(0נדגיש שאין זה ) N(0המופיע ב ) (8.2שהוא כרגע ) N(0) .N(117זה הפי.אס.אי .ביום שהתחלתי לקחת את הפיטואסטרוגן ,כלומר ב 27.12.08וצריך להסתמך על המדידה של 11.12.08שהיתה ,0.21 )(8.3 נחשב את ) N(0ב 27.12.08ונקבל את הנתון שב ) (8.3קבלנו כלהלן :בטבלה ,3-אנו רואים גידול תוך 28יום מ 0.13ל . 0.21אנו השתמשנו בנתונים אלה ,על מנת לבצע את חישוב קצב הגידול ,באותו מועד .מאחר ונזקקנו לקצב הגידול בפועל) ,שהוא שונה מקצב ההתחלקות( ,הרי שלקחנו את התוצאה של ה 11.12.08שהינה הקרובה ביותר ל 27.12.08באותו מועד עדיין לא התחלתי בדיאטה אבל לקחתי הרבה מאד תוספים שהשפיעו במקצת על קצב התקדמות הגידול .אציין שלא יכולה להיות טענה כנגד השמוש בנתון זה ולא בנתון יותר גבוה ,מאחר ונתון יותר גבוה היה נותן לנו דעיכה יותר מהירה הנגרמת ע"י הפיטואסטרוגן ודבר זה היה מגביר את התרומה של הפיטואסטרוגן בחישובים שלנו ,כלומר בחירת נתון נמוך ,גורמת שהחישובים יראו אריכות ימים יותר נמוכה ,והתוצאות האמיתיות יכולות רק להיות טובות יותר. ג .לגבי הנתון שב ) (8.2אעיר את הנקודה הבאה :יכולים לטעון שעם הפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן, ה Psaלא התחיל לצמוח במלוא הקצב ,מפני שעדיין היתה השפעה של הפיטואסטרוגן גם בחלק מהימים 70 הבאים ,אולם בסעיף .56ראינו שהטסטוסטרון חזר לקדמותו ,בתוספת ,15%תוך חודש ושבוע ,לכן הדבר מצביע על דעיכה מהירה של השפעת ,Q-Pיותר מכך מסתבר שזמן מחצית החיים של כל ההורמונים למיניהם הינו קצר ביותר כלהלן :טסטוסטרון 2-4שעות )ויקיפדיה( ,אסטרדיול )אסטרוגן( 13 דקות ,מקור ) OSHAראה סימוכין (.60קורטיזול 66דקות )ראה שעות )ויקיפדיה( אסטריול סימוכין (.61כל זה מצביע שכבר לאחר מספר ימים קצר השפעתו היתה אפסית ,לפיכך נוכל להציב ב ) (8.1את הנתונים שמצאנו ונקבל (8.4) N(0)=A+B=0.2756 וכן יש לנו פה 2משוואות ו 3נעלמים ואין ביכולתנו לפתור זאת . )(8.5 .61את הנתון הנוסף נקח מנתוני השמוש ב ,Q-Pשעשינו בפעם השניה ב ) ,25.04.10טבלה (9-אנו התחלנו לקחת פיטו ,כאשר הגענו ל p=0.47בעוד שבפעם הראשונה התחלנו כאשר התקיים ,p=0.2756לכן סביר להניח שהגבול התחתון של הגרף המתחיל ב p=0.47יהיה גבוה מאשר הגבול התחתון של הגרף המתחיל ב 0.2756לפי יחסי הגודל של הרקמה הסרטנית ,דבר שבא לידי ביטוי ב .Psa-נסמן את הגרף הגבוה ב מכיון ש Aו וצורתו כלהלן: הן האסימפטוטות הרי לפי הגיוננו )(8.6 )(8.7 ולכן מתקיים )(8.8 נציב t=0ונקבל )(8.9 )(8.10 נציב כעת t=22ונקבל כאשר yהוא הפי.אס.אי .ביום ה 22ללקיחת הפיטואסטרוגן. יש לנו פה 4משוואות ,עם 4נעלמים ,שנפתור אותם כפונקציה של . yאם נדע את yהרי שיש לנו פתרון למשוואות. מקורו ובין הסיבה להנחה שהיחס בין גודל האסימפטוטות Aו A1הוא כמו היחס בין בהנחה ,שהטיפול בפיטואסטרוגן אינו פוגע בכלי הדם המזינים את הסרטן ,וכמות כלי הדם פרופורציונלית לגודל הסרטן .כתוצאה מכך גם קצב זרימת הטסטוסטרון לאזור הגידול בעת הטיפול ההורמונלי יהיה פרופרוציונלי לגודל המקורי של הגידול ,וכמות פרופורציונלית זאת תגרום לסרטן שיהיה פרופורציונלי .גם אם הטיפול היה פוגע בכלי הדם המזינים זה היה לא צריך לשנות דבר ,מאחר והוא יפגע בכלי הדם ברמת ה Psaהגבוהה וגם בנמוכה. .62נדון כעת בערכו האפשרי של המשתנה : y א .על פי טבלה ,9-התחלת לקיחת ה Q-Pהיתה ב 25.04.2010ונמשכה 22יום ,עד , 17.05.2010 בתקופה זו הראו המדידות שהפי.אס.אי .ירד מ p=0.47ל . p=0.02אנו יודעים שהפיטו ממסך את התוצאות ,לכן התוצאה האמיתית חייבת להיות גדולה מ .0.02 ב .אנו רואים שהיתה קפיצה גדולה בין שורה 2לשורה 3בטבלה ,מ p=0.02ל p=0.30תוך 34יום, שזו עליה בלתי סבירה בפי.אס.אי .הוכחנו קודם שעלית הפי.אס.אי .חסומה ע"י עליה של S/2ביום ומאחר ובסוף התקופה היה , S=0.0054הרי העליה המכסימלית האפשרית תוך 34יום היתה , 0.092 0.3-0.092=0.208 לפיכך ה Psaהמינימלי שהיה יכול להיות ב 17.05.10היה ג .המדידה הבאה לאחר 34יום עמדה על 0.3לפיכך yחייב להיות קטן מ , 0.3נסכם את האמור עד (8.10.1) 0.30 y 0.208 כה באי שוויון הבא: ד.אנו נבצע ניתוח רגישות של התוצאות ל .yאנו יודעים שממוצע העליה החודשי היה , 0.034לכן ממוצע העליה ב 34יום הוא . 0.038אם היינו מחשבים על פי הממוצע אזי היה צריך להיות y=0.30- 0.038=0.262שזה מספר הרבה יותר סביר מאשר 0.208המספרים המתקבלים על הדעת הם 0.25 עד , 0.28אולם אנו נבצע ניתוח רגישות מלא על כל התחום ,שבתת סעיף ג .פה. 71 פתרון משוואת ה Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן .63נכפיל את ) (8.4ב )(8.11 ונפחית מ ) (8.9ונקבל )(8.11.1 נפחית את ) (8.5מ ) (8.4ונקבל ולכן )(8.12 מ ) (8.9נפחית את ) (8.10ונקבל מ ) (8.11בתוך ) (8.13ואח"כ נציב את נציב את )(8.13 מתוך ) (8.12ונקבל אם אנו יודעים את , yאזי נפתור את מתוך ) (8.14ואת שאר הפרמטרים בסדר הבא: ,ואת מתוך ) , (8.11את Aמתוך ), (8.4 את Bמתוך ) , (8.12את ). (8.7 )(8.14 .64 מתוך בצעתי ניתוח רגישות לגבי yבדרך הבאה: )(8.15 שורטטו הגרפים עבור כל הערכים הרלוונטיים של , yהמופיעים בנוסחה ) (8.10.1ומצאנו את נקודת החיתוך של Zעם כלומר מצאנו את המקיים את ) (8.14עבור ה y-שבחרנו, ציר ה . כלומר פתרנו את ובנינו טבלה עם כל הנעלמים הרלוונטיים ובדרך זו מצאנו פתרון עבור כל yשבתחום .ברצוני להדגיש שהנוסחה ב ) (8.1היא הנוסחה הכללית ,אך הפרמטרים יהיו שונים מאדם לאדם לצורך ההבנה נסביר שוב :כאשר אנו קובעים את Z ,yהופכת להיות פונקציה של בלבד ,ועל כן ביכולתנו לשרטט את הגרף כאשר האורדינטה היא Zוהאבסיצה היא ולמצוא את נקודת החיתוך של הגרף עם האבסיצה. להלן טבלה עם כל התוצאות של ניתוח הרגישות: טבלה12- מספר סידורי 1 2 3 4 5 6 7 8 9 y 0.21 0.22 0.23 0.24 0.25 0.26 0.27 0.28 0.29 A B A1 B1 0.046850 0.043665 0.040651 0.037788 0.035051 0.032422 0.029883 0.027428 0.025014 0.0386 0.0381 0.0375 0.0369 0.0356 0.0341 0.0322 0.0296 0.0262 0.2370 0.2375 0.2381 0.2389 0.2400 0.2415 0.2434 0.2460 0.2494 0.0658 0.0650 0.0640 0.0626 0.0607 0.0582 0.0549 0.0505 0.0447 0.4042 0.4050 0.4060 0.4074 0.4093 0.4118 0.4151 0.4195 0.4253 מתוך הטבלה רואים שכל נתוני הגרפים מאד דומים ,למעט . ככל ש גדול יותר כך הגרף יורד מהר יותר ,לכן ,אם נבחר קטן הגרף ירד לאט יותר וזה יפעל לרעת מטרת ההוכחה שלנו ,וכמו שאמרנו : אם נצליח להוכיח את טענותינו תחת ההנחות הקשות ,הרי שהמציאות יכולה להיות יותר טובה מהחישובים. .65כשדנו בערכים האפשריים של yאמרנו שהמספרים המתקבלים על הדעת הם 0.25עד 0.28 ולאור מה שאמרנו רק כרגע ,הרי בחירה של מספרים אלה ,אינה יכולה להחשיד אותנו שבחרנו מספרים 72 הנוחים לנו .נדגיש שה עבור y=0.27שנמצא בתחום המספרים הסבירים נותן תוצאה מפתיעה אך הגיונית מאוד ,מפני שהיא זהה למעשה ל הראשון שמצאנו ,שהוא קצב ההתחלקות של הסרטן ,כאשר אנו לא בדיאטה .לפיכך ,אבחר ב זה ,מבלי שיכולה להיות לאף אחד טענה מהותית כנגד בחירה זו. ובכדי למנוע כל ניסיון לטענה ,בחנתי גם מה תהיה ההשפעה של בחירת הפתרון הגרוע ביותר ,המופיע בשורה , 9והתוצאות מופיעות בשרטוט 26-ממנו רואים שהדבר לא ישנה כלל את חישובינו לגבי אריכות הימים. להלן השרטוט של Zהמופיע ב ): (8.15 שרטוט22- הקווים הנראים מקבילים הם גרפי ה , המתאימים ל yהשונים ,הנעים בהתאם לערכים שבטבלה שלעיל ,כאשר ככל שה yקטן יותר כך גם הגרף המתאים נמוך יותר .נקודות החיתוך שלהם עם ציר הx - נותן את המתאים ,עבור ה yשבחרנו .הגרפים האחרים מציינים את ערכם של הפרמטרים כפונקציה של .נשים לב ש ) (8.12נותן לנו את כפונקציה של מ ) (8.11מקבלים את ,מ ) (8.9או )(8.4 מקבלים את ו ) (8.7נותן את כך שיש לנו את כל הפרמטרים כפונקציות של . .66להלן גרף נוסף המראה רק את הפתרון שבחרנו :הקו האנכי המקווקו הוא הקו העולה מ והחיתוך שלו ,עם הגרפים העקומים ,נותן את הערכים המתאימים של מקדמי הפונקציות שב ) (8.1וב .(8.6)-במקרה זה אשתמש ב שמצאנו פה ,ולא ב וגם אם אבלבל ביניהם זה באמת לא משנה מאומה. 73 שרטוט23- נציב את, ,בתוך ) (8.1ונקבל את גרף ה Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן כאשר השתמשנו בו )(8.16 בפעם הראשונה: להלן גרף המתאר את התוצאה הנ"ל: שרטוט24- 74 נציב את הנתונים המתאימים בנוסחה ) (8.8ונקבל את גרף ה ,Psaתחת השפעת הפיטואסטרוגן, )(8.17 כאשר השתמשנו בו בפעם השניה ב 25.04.2010 שרטוט25- .67בסעיף 25הזכרנו את האופציה הקיימת להשתמש ב PL -בתור ה Psa-שהיה ביום בו הפסקנו את נשתמש השמוש ב Q-Pוהחישוב שעשינו ב ) (2.56היה עכשיו ב , PL-ונראה מה תהיה התוצאה .לפיכך ,במקום נוסחה ) (8.11.1נקבל ובמקום ),(8.12 נקבל נקבל ובמקום )(8.15 ואילו הנוסחאות עבור B1 , A1 , Aנשארות ללא שינוי נלך באותה דרך של ההוכחה שבסעיפים .63עד .66ונקבל: טבלה12.1- מספר סידורי 1 2 3 4 5 6 7 8 9 y A B A1 B1 0.21 0.22 0.23 0.24 0.25 0.26 0.27 0.28 0.29 0.046153 0.043031 0.040076 0.037262 0.034568 0.031978 0.029473 0.027039 0.024662 0.0365 0.0361 0.0354 0.0345 0.0334 0.0318 0.0298 0.0271 0.0235 0.2391 0.2395 0.2402 0.2411 0.2422 0.2438 0.2458 0.2485 0.2521 0.0623 0.0615 0.0604 0.0589 0.0569 0.0543 0.0508 0.0462 0.0401 0.4077 0.4085 0.4096 0.4111 0.4131 0.4157 0.4192 0.4238 0.4299 75 שרטוט25.1- שרטוט25.2- הגרף השחור הוא הגרף שבשרטוט 25-והגרף האדום הוא הגרף החדש המתאים ל .PLולכן בשרטוט- 25.2אנו רואים שאין שום הבדל מעשי בין שני הגרפים ,ומצאנו שלא משנה באיזה נתון נשתמש, מבחינה פרקטית נקבל את אותן התוצאות. 76 .68מאחר ובחישובי אריכות הימים בסעיף .35הבאנו בחשבון שניתן לרדת מ p=8.04 ל p=2.04תוך חודשיים ,עלינו להוכיח זאת ,לפיכך בנינו את הגרף הבא ,המשמש בסיס לחישובי אריכות הימים שבסעיף .35וממנו אנו רואים את שטענו שם ולכן ניתן להביא בחשבון לפחות 12מחזורי שמוש ב . Q-Pבנינו את הגרף הכחול על סמך שרטוט .25-והפרופורציונליות של האסימפטוטות לנתוני הPsa בתחילת לקיחת הפיטואסטרוגן ,כדוגמת החישוב ב ) (8.7והוא מתבסס על הפתרון שבשורה .7 בטבלה ,12-יחד עם זאת על מנת למנוע כל ניסיון לטענת נגד בנינו גם את הגרף החום המקווקו הבנוי על הפתרון הכי גרוע ,המופיע בשורה 9בטבלה ,12-ואנו רואים ,שגם תחת ההנחות הגרועות ביותר נרד ל p=2.04תוך פחות מ 70יום .כך שאנו יכולים להיות בטוחים שגם במקרה הקיצוני הזה ,נוכל לעשות 12מחזורי שמוש ב.Q-P- שרטוט26- להלן הגרף: דעיכת ה Psaלפי ה האגרסיבי ,בלקיחת ה Q-P .69יש לשים לב לעובדה שהשתמשנו בנתוני פיטואסטרוגן ,שמדידותיהם נלקחו משתי תקופות שונות של הרעבה .פרוש הדבר שיתכן שערבבנו נתונים מאזורים שיש להם שונה N(117) .שייך לאזור של שייך לאזור ההרעבה השלישי .אולי אין טרום ההרעבה וכך גם (0)=0.2756ואילו לזה הצדקה? יוצא שכאילו הנחנו שה לא משתנה עבור הפיטואסטרוגן ,ובסופו של דבר על פי התוצאות שמצאנו ,הוא זהה לקצב ההתחלקות המקורי .עצם העובדה שקבלנו את התוצאה המקורית של ה , אף על פי שהשתמשנו בנתונים מאזורי הרעבה שונים ,יותר ממרמז על כך ,שברגע שהתחלנו לקחת את הפיטואסטרוגן חזר הסרטן לרמת האגרסיביות הראשונית ,למצב שבו כאילו אין הרעבה )ראה גם דיון בסעיף (.70לאור האמור לעיל אנסה לבדוק על פי הנתונים האם זה סביר? לאור זאת אשתמש בנתון יחיד לצורך הניתוח .בנתון יחיד אין ערבוב של אזורים שונים .נסתכל על טבלה 9-אנו רואים שמוש של 22יום בפיטו ולאחר עוד 34יום , p=0.3לפיכך אנו יכולים להניח בוודאות שה-פי.אס.אי .היה קטן מ 0.3ביום הפסקת לקיחת הפיטו .מכיון שאנו יודעים ש N(0)=0.47נציב זאת בנוסחה )(8.1 ) (8.18ועל בסיס מה שאמרנו קודם הרי נקבל 77 )(8.19 מתקיים )(8.20 ומכאן נקבל מכיון ש הרי אגף ימין גדול מ 1כמו כן אנו יודעים ש Aמספר קטן ,כי הוא האסימפטוטה של ) ,(8.18ומ ) (8.19ברור ש A<0.3לכן אגף שמאל גם הוא חיובי גדול מ 1-לכן אפשר להוציא לוגריתם )(8.21 משני הצדדים ,מבלי שהאי שוויון יתהפך ,לכן מתקיים הביטוי ,שנמצא בתוך סוגרי ה Lanהוא הקטן ביותר כאשר .A=0לכן האי שוויון הנ"ל מתקיים גם כאשר )(8.22 A=0לפיכך נובע אף אחד לא יוכל לטעון טענה נגדית חזקה אם נניח ש 34יום לפני ה 20.06.10היה הפי.אס.אי נמוך במקצת מ 0.3אם נניח ש 34יום קודם כלומר ביום הפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן ,היה p=0.28 ננקבל ש ננסה כעת למצוא ערך מקורב ל :Aברור לחלוטין ש A>0אחרת פרושו שהפיטו מסוגל לחסל את הסרטן .אם אקח בחשבון אפילו Aקטן מאד 0.01נגיע לכך ש ואנו מתקרבים מחדש ל הידוע אף על פי שהשתמשנו בנתון מאזור אחד .לשים לב המסקנה הברורה הינה, שכאשר אנו לוקחים את ה ,Q-Pהסרטן חוזר לקצב ההתחלקות הטיבעי שלו .העובדה שערבבנו נתונים מאזורים שונים ,וקבלנו במפתיע את הנתון הבסיסי ביותר ,קצב ההתחלקות של הסרטן ,והעובדה שאנו מתקרבים לאותו הנתון כאשר דנו במפורש בנתון מאזור אחד בלבד ,שקצב ההתחלקות בו שונה לחלוטין ,נותנים אישוש חזק למודל ולפרמטר. .70למה התופעה הנ"ל קורית? וזאת בניגוד לעובדה שתחת דיאטה הסרטן מראה קצב פיצול שונה ברמות שונות של ה .Psaנשים לב ,שאף אחד לא היה שואל שאלה זו לפני ביצועה של עבודה זו ,אשר מביאה למודעותנו שהסרטן גם מוריד אגרסיביות .אינני יודע את התשובה המדויקת ,אולם אני יכול לשער השערות .אני מניח שלסרטן יש קצב מקסימלי פנימי לפיו הוא רוצה להתחלק וקצב זה הינו קבוע. קצב זה הינו הקצב בו הסרטן מכניס תאים למצב ,G1ברור שלסרטן יש אמצעים להורדת האגרסיביות, אמצעי כזה יכול להיות האנג'יוסטטין שידוע לנו כבר שהוא גורם לאפופטוזיס )סימוכין ,(.38 .37 .36 בנוסף ידוע לנו שהמודל שלנו לא מבחין בין פרוליפרציה לאפופטוזיס )סעיף (.116אלא רק בהפרש שביניהם ,ולכן הגדלת אפופטוזיס פרושו ירידת האגרסיביות אותה אנו מודדים .כלומר ייתכן שהמצב הוא כזה שהסרטן ממשיך כל הזמן להכנס למצב G1בקצב המקסימלי ,אבל האגרסיביות ממותנת ע"י החומר המיוצר שגורם לאפופטוזיס .אנו כבר יודעים שה Q-Pממסך את ה ,Psaדהיינו גורם לסרטן לא לייצר Psaוזאת באופן מידי ,אם באותה דרך הוא גורם לסרטן לא לייצר תוצרים נוספים שהוא מייצר, כולל אותו תוצר שגורם לאפופטוזיס ,הרי שהפסקת הייצור תהיה מידית ,כפי שראינו שקורה ל Psaולכן גם האגרסיביות שנראה ,תעלה מידית לרמה הטבעית והקבועה שלה .בשלב זה ולצרכים שלנו לא משנה מה ההסבר ,אם כי אילו הייתי יודע זאת בוודאות ,הייתי מרוצה הרבה יותר ,אך ההסבר שלנו מעלה אפשרות לא דימיונית כיצד זה קורה. הנושא הזה פתוח למחקר שצריך להיות מעניין וגם מאיר עיניים לגבי התנהגות הסרטן 78 פרק :9המודל הכללי של האנג'יוג'נסיס רשימת הנחות ומספר עובדות .71לצורך פיתוח המודל אני מניח הנחות מסוימות ומסתמך על עובדות קיימות כלהלן: א .הסרטן מתרבה ע"י התחלקות התאים -עובדה ידועה. ב .הסרטן נזקק לחומר גלם להשלמת בניית התאים לאחר החלוקה .הנחה זו נובעת מחוק שימור החומר ,כלומר אין יצירת יש מאיין. ג .במידה ואין מספיק חומר גלם ,חלק מהתאים המתחלקים ימותו .הנחה זו הגיונית ,ואינה ניתנת לערעור .על אף שאמרתי שזו הנחה הגיונית שאינה ניתנת לערעור ,אני בטוח שיהיה מי שיאמר שבשלב G1של חלוקת התא ישנה נקודת ביקורת שבה התא בודק אם יש לו מספיק חומר בסביבתו להשלמת החלוקה ,ואם אין לו אזי הוא עובר למצב ,G0כך שלמעשה התאים לא מתים .אולם ידוע שתאים סרטניים לא נענים לנקודת הבקורת ועוברים אותה ,ומשם אין נסיגה אחורה ,ואם אין מספיק חומר לבניה אזי התאים אכן מתים .אולם אם היינו מניחים שתאי הסרטן כן נענים לנקודת הביקורת ועוברים למצב ,G0הרי הנתוח המתמטי היה אומר שמרגע שהסרטן היה מגיע לנ"תה ,הוא היה מתחיל לעלות בקצב לינארי ,השווה בגודלו לחסם הליניארי) .ראה הסבר בסעיף .(.31אילו זה היה כך לא היינו רואים את העצרות הסרטן בהתקרבו לאסימפטוטה ,והיינו רואים עלייה ליניארית יותר חזקה ,ובשפוע עולה יותר מכפול ממה שראינו בשלבים הראשונים ,כי כפי שראינו בסעיף .31העלייה "הלינארית" שחזינו בה היתה בממוצע כ 45%מהחסם הלינארי .לא היינו רואים את ירידת האגרסיביות ,ולא היינו רואים את הקפיצות ב ,Psa-ממצב של עצירה למצב של קפיצה ב Psaלפי גודלו של החסם הלינארי .למעשה היינו רואים עלייה אקספוננציאלית מיידית ,ברמה הרבה יותר איטית מאשר טרום הדיאטה ,אשר הייתה נראית כקרובה מאד לעלייה הליניארית המואצת על פי החסם הלינארי )עובדה אחרונה זו תובן טוב יותר לאחר שילמד פרק זה( .התוצאות בפועל של המדגם של החולה ,מאשרות את העובדה שסרטן הערמונית ,לא נעצר בנקודת הבקורת ב .G1אולם גם אם זה היה קורה זה לא היה גורע מעצמתה של הדיאטה שיצרנו. ד .לסרטן יש אמצעים מידיים להקטנת קצב החלוקה של התאים או להגדלתו .הוכחנו זאת לגבי סרטן הערמונית וכן הצבענו על מחקרים המראים שתוצרים של הסרטן משפיעים ישירות על ההתרבות ועל המוות של התאים הסרטניים ,למשל האנג'יוג'נין ,האנג'יוסטטין וה 5-HETEולא מדובר רק על סרטן הערמונית. ה .הסרטן שואף תמיד להתרבות במהירות המקסימלית-אין לו שום תפקיד אחר פרט להתרבות. ו .האנג'יוג'נסיס הוא האמצעי של הסרטן להגדלת אספקת המזון ,זוהי עובדה ידועה .ידוע גם שללא תרופות ,או הגבלת מזון קצב צמיחת כלי הדם עולה אקספוננציאלית) .סימוכין (.43 ז .כאשר כל התנאים קבועים ולא משתנים )תזונה קבועה( ,הרי קצב ההתחלקות של הסרטן יגיע לגודל יציב וקבוע .אנו קראנו להנחה זו בשם "עקרון שווי המשקל" .הגיוני ביותר להניח שהסרטן מגיע באיזשהו שלב לשווי משקל ,דהיינו לקצב התחלקות קבוע ,וקצב גידול קבוע או של המזון )של כלי הדם המזינים( )תלוי במודל( .הנחה זו איננה עצמאית ואנו נראה שהיא נובעת מהנחה.71 -ה. 79 המשוואות משותפות לכל המודלים .72בכל המודלים המוצעים ,או שיוצעו בעתיד ,ישנה משוואה בסיסית אחת המשותפת לכולן .זוהי טענה חזקה ביותר ,אך היא מבוססת ותקפותה אינה מוטלת בספק .נצא מהנוסחה הבסיסית )(2.6 )(9.0 ששימשה לפיתוח מודל ההרעבה אנו מניחים שעל אף ההרעבה ושאר התנאים המגבילים לפיתוח האנג'יוג'נסיס ,הסרטן מצליח לפתח כלי דם נוספים ,בקצב מסוים ולכן ללא הגבלת הכלליות ,נניח שקצב אספקת המזון ביחידת זמן איננו קבוע והוא פונקציה של הזמן ,שנסמנה ב ) ,k(tלכן נרשום את ) (9.0בהתאם כלהלן: )(9.0.1 בא לסמל אך ורק את ההפרש בין קצב אספקת המזון לאזור הגידול ,לבין קצב צריכתו ע"י כאשר הסרטן ,והוא בסה"כ מסמל את שארית המזון ואין לו שום משמעות שקשורה לנגזרת או משהו דומה אחר .משוואה זו איננה ניתנת לערעור והיא נובעת מהעובדות שבסעיף .71א .ו.71 -ב .נגדיר כפי כלהלן: שהגדרנו בעבר את קצב הילודה )(9.1 וכפי שסמנו בעבר s=k\Lכך נסמן עכשיו ,S(t)=K(t)/Lונקבל: )(9.2 כאשר ) S(tמייצג את כמות תאי הסרטן היכולים להווצר ביחידת זמן ,ע"י המזון המסופק ביחידת זמן, והיא שווה לכמות המזון המסופקת ביחידת זמן ,חלקי כמות המזון הנדרשת להשלמת הבניה של תא סרטני אחד S(t) .היא פונקציה של הזמן ,מאחר וכפי שאמרנו במשך הזמן נוצרים כלי דם חדשים, כלומר ,אנו שמגדילים את הספקת המזון לסרטן .מיד עם התחלתה של הרעבה יעילה מתקיים במצב בו מתקיים )(9.3 אנו יודעים שמתקיימת לגבי הסרטן המשוואה הדיפרנציאלית המופיעה ב ) (2.10כלהלן: )(9.4 כאשר הוא קצב הילודה ו הוא קצב התמותה ,אבל ב) (9.2מצאנו שקצב הילודה תחת הרעבה לכן נציב זאת במקום ב ) ,(9.4אנו גם יודעים ש קצב התמותה שווה ל ,שהוא קצב הוא ההתחלקות של הסרטן ,מאחר שכפי שאמרנו הרי מבחינתנו כל תא שנחלק הינו תא אחד פחות, שבמקומו רוצים להוולד שני תאים חדשים ,לכן לאחר ההצבות המתאימות נקבל: )(9.5 ונקבל )(9.6 ובקצור נקבל משוואה זו הינה משוואה בסיסית שתשתתף בכל המודלים הקשורים ל ) S(tולא משנה מה נניח לגבי ) ,S(tמפני שבתהליך בנייתה של משוואה זו לא השתמשנו בשום תכונה של ) ,S(tפרט לעובדה שפונקציה זו משתנה עם הזמן .נשים לב למשמעות של ) (9.6האומרת שקצב השינוי של ) N(tשווה לקצב היצירה של התאים החדשים ,שהינו ) ,S(tפחות קצב ההתחלקות של תאי הסרטן וכשאנו מבינים משמעות זו ,אנו גם מבינים שנוסחה זו נכונה תמיד. .73ברצוני להגיע למשוואה בסיסית נוספת שתהיה משותפת לכל המודלים :נסתכל על ) ,(9.0אם פרושו שלא כל המזון העומד לרשות הסרטן מנוצל ,אבל מאחר שהנחנו שהסרטן שואף מתקיים 80 תמיד להתרבות במהירות המכסימלית ,הרי שבמקרה כזה הוא יגדיל את ,על מנת לנצל את כל ואז יתקיים ) .(9.3גם אם הוא לא אספקת המזון ולכן הוא יסגור את הפער והוא יגיע למצב שבו יגדיל את הרי אם כמות המזון המסופקת מוגבלת ,הוא יסגור את הפער בעקבות המשך הגידול של נקודת תחילת ההרעבה ,ובקיצור נת"ה .עד כה הסרטן .נזכיר ,שקראנו לרגע הראשון שבו טפלנו במצב בו היה קטן מידי ,נעבור לטפל במצב בו גדול מידי .כפי שראינו מההסבר בסעיף .9 ובסעיף .14א' הרי המצב האופטימלי עבור הסרטן הינו ,כשכל הכמות הנחלקת זוכה לקבל את המזון, ולהפוך כולה לתאי סרטן חדשים .כל כמות נחלקת שתהיה גדולה מכך תתן גידול נטו נמוך יותר ,והסיבה היא שהסרטן מקבל קנס על התחלקות מהירה מידי והקנס הוא מוות של תאים ,שלא היו צריכים למות אלמלא ההתחלקות המהירה מדי .אנו נזכיר שוב שמבחינתנו תא סרטני שנחלק הוא תא סרטני אחד פחות ,אם שני חלקיו לא זכו לקבל השלמת מזון שתהפכם ל 2תאים שלמים .והדוגמא בסעיף .9 מסבירה זאת היטב ,לכן ברור שהנת"ה היא נקודת שיווי משקל ,מאחר שאם אין הרעבה הסרטן יגדיל את עד שהוא יגיע לנת"ה ,או שהוא יגיע לשם באופן טבעי עם גדול הסרטן ,וכשהוא ממש בתוך ההרעבה הוא יקטין את בכדי להגיע לנת"ה .זה המשמעות של נקודת שווי משקל ,כל יציאה מנקודה זו גורמת לניסיון לחזור לשם .לכן כשהסרטן מגיע לנקודת שווי משקל כזו הוא ישאר בה ,בתנאי שקצב הגידול של אספקת המזון שווה לקצב הגידול של הסרטן .כל עוד קצב אספקת המזון נמוך מקצב ההתרבות ,הרי שהסרטן יגיע מחדש למצב בו אין הוא יכול להתרבות ועל כן הוא יוסיף ויקטין את קצב התרבותו עד אשר קצב זה ישווה לקצב גידול המזון .השאיפה לשווי משקל נובעת מההנחה שב .71ה. לכן חלק זה של האמור ב .71ז .איננו באמת הנחה עצמאית ,אלא תוצאה של ההנחה ה .כפי שאנו רואים ימשיך לקטון כל עוד הוא גדול מאשר קצב גידול המזון ,בשביל שטענה זו תהיה בת תוקף עלינו להוכיח ש בכלל גדול מאשר קצב גידול המזון ,זאת נוכל להסביר ,לאחר שנראה בהמשך הדרך ממצאים מספריים ,המראים שאכן זה כך .בסופו של דבר ,כאשר קצב גידול המזון זהה לקצב גידול הסרטן ,פרושו שהסרטן ימצא בנת"ה באופן קבוע .מהאמור לעיל ברור שהמצב האופטימלי עבור הסרטן הינו הרגע בו מתחילה ההרעבה ,זה הרגע שבו בדיוק כל הכמות המתחלקת זוכה להשלים את או בדיוק באותו הרגע בנית התא ולא נשאר עודף של מזון .מצב זה קורה בדיוק כאשר מתאפס ברגע זה קיים על פי ) (9.2ו )(9.3 שבו )(9.7 )(9.8 או נציב זאת ב ) (9.6ונקבל )(9.8.1 וכן נקבל מ ) (9.8.1ומ )(9.8 )(9.8.2 כלומר נגזור את ) (9.8ונקבל )(9.8.3 )(9.8.4 או מ ) (9.8ו ) (9.8.3נקבל ׁ וכפי שאנו רואים ,במצב הקבוע של שיווי המשקל מתקיים ש ) S(tו ) N(tמתקדמים באותו קצב ולכן אם גדול מקצב גידול המזון והוא הולך וקטן ,הרי ברגע מסוים הוא יגיע לקצב גידול המזון וישתווה לו ומאותו רגע הסרטן והמזון יגדלו באותו הקצב ופרושו שאנו בשיווי משקל .נזכור שמשוואות אלו מתקיימות במצב הסופי ,במצב של שווי המשקל ,ולא מתקיימות ,כל עוד לא הגענו לשווי המשקל .נחזור ונדגיש ,במצב שווי המשקל הסרטן גדל בדיוק בקצב בו גדל המזון ,הדבר בולט במשוואה ) (9.8או בהשוואה בין ) (9.8.2ל ) (9.8.4כלומר הסרטן גדל בקצב של גידול כלי הדם המזינים .אני מניח שכל אחד היה יכול להניח זאת ישירות ,אולם אם הייתי עושה זאת כך ,בוודאי היו מי שהיו מעירים הערות. מתי הסרטן יתייצב על הנת"ה ,ובכמה צעדים זה יקרה? אינני יודע בדיוק ,אולם זה גם לא כל כך משנה לענייננו ,מאחר ככל שזה יקרה מאוחר יותר ,כך יותר טוב לחולה .המצב האופטימלי עבור הסרטן ,הוא המצב הגרוע לחולה ,המצב האופטימלי עבור הסרטן הוא התקדמותו לפי החסם העליון ,ואם נראה שתחת החסם העליון אנו יכולים לחיות שנים רבות ,הרי שמטרתנו הושגה. נשים גם לב לעובדה שהגענו למסקנות הללו מבלי שהנחנו מהי צורת ההתפתחות של ) ,S(tכלומר לא חשוב מה נניח לגבי התפתחות האנג'יוג'נסיס ,בסופו של דבר בטווח הארוך הוא יתפתח בדיוק כמו 81 הגידול עצמו .זה אומר לנו ,שבסופו של דבר ,הנוסחה הסופית של התפתחות הסרטן ,במצב שווי המשקל היא כמו במצב ללא הרעבה ,אך עם ערך הרבה יותר קטן מאשר מצב ללא הרעבה .זה גם אומר לנו שמצב נורמלי ללא דיאטה פועל בדיוק כמו מצב של דיאטה ,אלא שמגבלת המזון ללא דיאטה הרבה יותר קטנה .זה גם מרמז ,שייתכן ,שההבדל באגרסיביות של הסרטן אצל אנשים שונים ,נובע מהבדלי התזונה ביניהם. מספר אבחנות והערות .74נקודה חשובה לציון :אם אנו טוענים שהסרטן משנה את האגרסיביות שלו ,כלומר את ,אזי לא יהיה זה נכון להציב ב ) (9.5את כגודל קבוע בעל ערך , מפני שערכו משתנה .יחד עם האמור לעיל אנו יודעים שהסרטן משנה את בקפיצות ולא ברצף) ,לפחות כך במקרה של סרטן הערמונית( ,בכל מקרה ברור ש tפונקציה רציפה מאחר ומדובר במסה פיסיקלית ,הפונקציה גם גזירה ,זאת ברור מצורתה ,הנתונה ב ) ,(9.6אלא שהנגזרת שלה רציפה לחלקים .נקודות אי הרציפות של הנגזרת הן הנקודות בהן משתנה .בין נקודת השתנות אחת לשניה הנגזרת רציפה ,לפיכך מותר לנו לגזור את tבכל רגע ורגע למעט מספר מוגבל של נקודות. .75ראינו שהמצב שבו הסרטן מתרבה במהירות הגבוהה ביותר הוא הנת"ה )נקודת תחילת ראה סעיף .9כאן .ברצוני לתת אבחנה מדויקת בין ההרעבה( נקודה זו היא הרגע הראשון שבו ובין tכמופיע ב ) (9.1ואילך ,וגם ב ).(2.9הוא קצב ההתחלקות של תאי הסרטן ו (t)dtהיא הוא קצב ההתרבות )של תאים חדשים( ,כפי כמות התאים המתחלקת ביחידת הזמן dtואילו שאנו הצופים ,רואים אותו בעקבות הדיאטה ,והוא שווה לקצב הלידה ללא מצב הרעבה ,פחות קצב הכמות שלא משלימה את בנית התא כתוצאה מחוסר מזון )קצב המוות( .כלומר ,אם נסמן את קצב (9.9) אזי נקבל מספר התאים )לאחר ההתחלקות( שלא משלימים את בנייתם ב מודל ראשון" :מודל -אומגה" .76האנג'יוג'נסיס הוא האמצעי של הסרטן להגדלת אספקת המזון ,זוהי עובדה ידועה .ידוע גם שללא תרופות ,או הגבלת מזון קצב צמיחת כלי הדם עולה אקספוננציאלית) .סימוכין ,(.43אולם אפשר להוכיח זאת גם ישירות .ידוע שהגידול עצמו עולה אקספוננציאלית ,הרי שגם כמות המזון צריכה לעלות אקספוננציאלית .לפיכך הגיוני להניח שהגידול ביחידת זמן של המזון המסופק )הנגזרת של פונקצית המזון( ,נמצא ביחס ישר לגידול בגודל הסרטן )הנגזרת של פונקצית גודל הסרטן( .אולם מכיון שקצב גידול הסרטן נמצא ביחס ישר לגודל הסרטן ,אזי גם קצב גידול המזון צריך להיות ביחס ישר לגודל הסרטן .למודל זה קראנו מודל-אומגה .וראה גם הנמקה לכך בפרק .13בסוף סעיף .113יחד עם זאת ראינו צורך להציג מודל נוסף שכבר השתמשנו בדומה לו ,לפיו קצב הגידול של המזון המסופק נמצא ביחס ישר לגודלה של הכמות שכבר מסופקת .יש הגיון מסוים בהנחה כזאת ,מאחר שאם בטווח הארוך המזון וגודל הסרטן עולים באותו קצב ,הרי שפרושושאם ניתן להניח שקיים קשר בין קצב גידול המזון לגודל הסרטן ,הרי שבטווח הארוך ניתן גם להניח שקיים קשר בין קצב גידול המזון לכמות המזון שכבר מסופקת .למודל זה קראנו "מודל-מיו". אנו מעדיפים את מודל-אומגה מסיבות המוסברות בסעיף .79ובסוף סעיף . 113מנוסחה ) (9.8.3אנו רואים שבמצב שיווי משקל ,מודל אומגה מתקיים ,נבנה את ) S(tעל פי ההנחה הנ"ל כלומר נניח )(9.10 כאשר הינו פרמטר אותו עלינו למצוא ,ועל שמו קראנו למודל ,אפשרות זאת נובעת ישירות מ ) .(9.8.3המשוואות ב ) (9.6ו ) (9.10מהוות מערכת משוואות דיפרנציאליות .וליתר נוחיות נציב פה )(9.10.1 את ) (9.6מחדש נגזור את ) (9.6ונציב בתוך הנגזרת את )(9.10 82 או בצורה אחרת נגזור את ) (9.10ונציב את ) (9.6בפנים ולאחר מכן את ) (9.10ונקבל )(9.11 )(9.12 נעביר מאגף לאגף ונקבל אם נתבונן במשוואות ) (9.11ו ) (9.12נראה שזו אותה משוואה בדיוק אלא שהאחת היא עבור )S(t והשנייה עבור ) (9.11) .N(tו ) (9.12הן משוואות הומוגניות ליניאריות מהסדר השני ,וכאשר ו - קבועים ,יש לכך פתרון פשוט .לכאורה לא קיימת תלות בין ) S(tלבין ) ,N(tאבל אין זה נכון ,מפני שעדיין חייבים להתקיים גם ) (9.6ו ).(9.10 .77אמרנו שלמשוואות שלעיל יש פתרון פשוט ,כאשר ו -קבועים השאלה הינה האם באמת הינם קבועים? אנו ראינו שלגבי סרטן הערמונית משתנה בקפיצות ולא ברצף ,לפיכך אין לי שום סיבה לחשוב ש ישתנה ברצף ולא בקפיצות ,מה גם שכפי הנראה אגרסיביות הסרטן וקצב האנג'יוג'נסיס הולכים יד ביד .אנו רואים זאת בנוסחאות ) (9.8.2ו) (9.8.4שהנן נכונות בטווח הארוך ,כמו כן ידוע שהאנג'יוג'נין פועל באותו כוון על הפרוליפרציה של הסרטן ועל צמיחת כלי הדם ,ואותו דבר קורה לגבי האנג'יוסטטין הגורם לאפופטוזיס של תאי הסרטן ובו בזמן גם בולם את צמיחת כלי הדם המזינים את הסרטן .בפרק .13אנו מצביעים על מקורות לטענות שלעיל ,וגם מראים שהמודל שלנו לא מבחין בין פרוליפרציה לאפופטוזיס ,אלא רק בהפרש שביניהם ,והפרש זה הוא שקובע את רמת האגרסיביות .אנו רואים שחומרים שמפריש הסרטן ,פועלים באותו כוון על האגרסיביות ועל ועל צמיחת כלי הדם המזינים, דבר המצביע שיש קשר ברור בין האגרסיביות לבין צמיחת כלי הדם המזינים .גם אם לא היינו רואים את העובדות שצויינו לעיל ,היה זה רק טבעי להניח זאת .העובדה שהפונקציה רציפה ברורה לחלוטין ,כי מדובר על מסות ,יתכן שהנגזרת לא רציפה במספר נקודות בגלל ההשתנות בקפיצות של הפרמטרים, אך בין נקודות האי רציפות גם הנגזרת רציפה וגזירה .לכן כל הנוסחאות תופסות ,מה שיכול להיות שבאזורי זמן שונים הפרמטרים יהיו שונים ,אבל זו בדיוק הסיבה לרציפות בחלקים של הנגזרת. .78אנו ראינו ב סעיפים .72ו .73נוסחה בסיסית (9.6) ,שקיימת תמיד ונוסחאות נוספות המשותפות לכל המודלים ,אולם נכונות רק כאשר הסרטן מגיע לנקודת שווי משקל. ) (9.8.4אנו רואים את הדימיון ) (9.8.2והשניה אחת מהן היא בין ) S(tו ) N(tגם כאשר מסתכלים על שתי נוסחאות אלו ,אף על פי שיצאנו מ ) (9.10קבלנו שבנקודת שווי המשקל ,כאשר קצב הגידול מתייצב ,קצב התפתחות האנג'יוג'נסיס וקצב התפתחות הסרטן זהים והם מתקדמים יד ביד וקיים קשר מתמטי ברור בין ו .נדגיש שמצב זה אינו מחוייב המציאות בכל רגע ורגע ,מאחר וראינו שקיימת אפשרות תאורטית ,שבא אין גידול בכמות המזון ובכל זאת הסרטן ממשיך ומתפתח .דבר זה חשוב להבנתם של מבצעי ניסויים למיניהם בחומרים מעכבי אנג'יוג'נסיס. ) (9.8.3נשווה זאת ל ) (9.10ונקבל ראינו כבר שבנקודת שיווי המשקל קיים )(9.13 כלומר במצב של שיווי משקל מתקיים ) (9.13אבל לא הוכחנו זאת לגבי כל רגע ורגע. מודל שני" :מודל -מיו" .79מעניין לראות איזה משוואות כלליות הייתי מקבל אילו יצאתי מהנחה שונה ,האומרת )(9.14 )(9.15 נרשום לידה מחדש את )(9.6 על מנת שנראה את מערכת המשוואות הדיפרנציאלית יחד. יש הצדקה למשוואה ) ,(9.14על בסיס ) (9.8.4שמתקיימת בטווח הארוך ,דהיינו במצב שיווי המשקל. נציין עם זאת ,שחסרה הסיבתיות הפיזיקלית לקיומה של משוואה זו בכל רגע ורגע ,מאחר שאיננו 83 רואים שום סיבה ביולוגית שבגללה הדרישה לתוספת כלי דם תנבע מכמות כלי הדם בעצמם ,אלא עם כן הם עצמם סרטניים ,לכן אנו מעדיפים את מודל אומגה ,שם קיימת סיבתיות ברורה ל ) .(9.10בנוסף לכך במודל האומגה יש תלות ,דו כוונית בין ) S(tלבין ) ,N(tבעוד שבמודל מיו S(t) ,עומד בפני עצמו והוא לא באמת תלוי ב ) N(tאלא רק ) N(tתלוי ב) ,S(tלכן גם מבחינה זו אנו מעדיפים את מודל אומגה. למרות האמור לעיל אנו נכנסים לפיתוח מודל זה ,מפני שמודל מיו נוח לעבודה יותר ,ומפני שלמעשה כבר עבדנו אתו ,מבלי להכנס ליותר מידי ניתוחים מדוע .זאת כמובן לא הצדקה מדעית וגם לא הצדקה הגיונית מדוע לעשות זאת ,כאשר המודל היותר הגיוני הינו מודל האומגה ,אולם במהלך ההוכחות נראה שמודל מיו נותן לאורך כל הדרך תוצאות יותר גרועות מאשר מודל אומגה ,לעיניין חישובי אריכות הימים של החולה ,ולכן אם אנו בוחרים במודל הגרוע יותר מבחינת התוצאות ,ובכל זאת מצביעים על אריכות ימים ניכרת ,הרי שהשגנו את מטרתנו .נציין שכבר מהגדרת מערכת המשוואות ,די ברור ,שמערכת אומגה מתפתחת יותר לאט מאשר מערכת מיו ,בגלל התלות הדו כוונית של הפונקציות במערכת זו, לעומת התלות החד כוונית במערכת מיו ,אבל זו לא הוכחה ואנו נוכיח זאת בהמשך בצורה ברורה. )(9.19 מ(9.14)- נגזור את ) (9.15ונציב את נציב בפנים את ) S(tמ ) (9.15ונקבל )(9.20 ולאחר העברה ביו האגפים נקבל כאשר המשוואה המקבילה עבור ) S(tנתונה לנו כבר ב ) (9.14ראינו שבמצב שווי משקל קיים ) (9.8.4מכאן ומ ) (9.14ינבע כלומר במצב שיווי משקל מתקיים ) (9.21וכן מתקיימת המשוואה ) (9.14למודל מיו. )(9.21 פתרון המשוואות הדיפרנציאליות של המודל -אומגה הפונקציה .80נקח את אחת המשוואות למשל את )(9.11 )(9.22 הקרקטריסטית של משוואה זו היא המשוואה הריבועית יהיו ו הפתרונות של ) ,(9.22כאשר המקדמים ו קבועים ,אזי הפתרון הכללי של ) N(tיהיה )(9.23 )(9.24 ו , -הם הפתרונות של ) ,(9.22לכן ברור שיש לנו כאן שני פתרונות ממשיים .על מנת לפתור את הפרמטרים יש לקחת לפחות 4 דגימות ,מהן נמצא קירובים ל ו , שמהם נוכל לפתור את את ו )(9.24.1 מ ) (9.22נובע )(9.24.2 וכן את ערכי ו יש לנו מהקרוב למדגם ,ומ ) (9.24.1ו ) (9.24.2נוכל למצוא את ערכי ו . מופיעה ב ) (9.22והפתרון התאורטי של הפונקציה הכרקטריסטית ) (9.11ו) (9.12הוא: )(9.24.3 )(9.24.4 אך המקדמים של ) S(tיהיו שונים משל ) N(tולכן נגזור את ) (9.24.3ןנציב בפנים את ) ,(9.6שנכונה תמיד ,ונקבל )(9.24.5 נכנס איברים ונקבל הנחה ש הרי שהשוויון שב ) ,(9.24.5הנכון עבור כל ,tיכול להתקיים רק אם כל אחד ו מהמקדמים שווה לאפס ,כלומר מתקיים )(9.24.6 ו או נגזור את ) (9.24.4ונשווה זאת ל ) (9.10ונקבל: 84 )(9.24.7 )(9.24.8 נכנס איברים ונקבל ושוב בהנחה ש הרי שהשוויון שלעיל ,הנכון עבור כל ,tיכול להתקיים רק אם כל אחד )(9.24.9 מהמקדמים שווה לאפס ,כלומר מתקיים: )(9.24.10 ומכאן נקבל )(9.24.11 כאשר ) N(tנתון לנו ב ) .(9.24.3נציב t=0ב ) (9.24.10ונקבל )(9.24.12 וכן נציב t=0ב ) (24.3ונקבל , ,,ידועים וכן c1ו ) c2כולם ידועים או מחושבים מהמדגם( לכן ידועים גם ) N(0ולכן גם )S(0 .וכן ידועים לנו ) N(tו ).S(t ננסה לראות מה קורה במצב של שיווי משקל ,מצב בו קצב ההתחלקות וקצב גידול המזון הגיעו לאיזון והסרטן מנצל לגידולו את כל כמות המזון העומדת לרשותו ,כלומר הוא נמצא בנת"ה. בנקודה זו מ) (9.84נובע שבשיווי משקל קיים לכן גם את אותה נוסחה נפגוש שוב במודל מיו ב )(9.52 לצרכים עתידיים נפתח זאת בדרך נוספת .לפי ) (9.13קיים בשווי משקל ב ) (9.24ונקבל מתקיים ) (9.8כלומר )(9.24.13 נציב זאת )(9.24.14 וסה"כ צורת הגרף הינה )(9.25 נגזור את ) (9.25ונקבל, )(9.26 אבל ראינו ב ) (9.8.2שבנקודת שווי המשקל מתקיים כלומר בשווי משקל קיים השוואה בין ) (9.26ל ) (9.27מראה ואנו רואים שהסרטן גדל אקספוננציאלית מרגע שהוא בשיווי משקל. נציב זאת ב ) (9.26ונקבל )(9.27 )(9.28 הערה .:אנו הגענו לנוסחה ) (2.15תחת ההנחה שהתזונה נשארת קבועה ולא גדלה ,כלומר במקרה זה שזה בדיוק הנחנו ולכן נקבל מ ) (9.24ש ו ולכן הפתרון הוא הצורה של ) (2.15והוא בעצם פתרון פרטי של מודל . פתרון המשוואות הדיפרנציאליות של המודל מיו .81 נפתור כעת את המשוואה הדיפרנציאלית שב ) .(9.20הפונקציה הקרקטריסטית שלה הינה )(9.29 והפתרון שלה הינו אם נצליח מתוך נתוני ה Psaלמצוא את ו נצטרך לפתור את ו התבוננות בפתרונות מראה לנו כלהלן : )(9.30 משתי המשוואות האחרונות נובע ,ע"י חיבור וחיסור שלהן : מתוך ) (9.32.1נובע מיד ראינו שבנקודת שווי המשקל קיים ) ראה נוסחה ) ((9.21לכן בנקודה זו יתקיים: 85 )(9.31 )(9.32 )(9.32.1 )(9.33 )(9.34 )(9.35 נגזור את ) (9.34ונקבל לכן ראינו ב ) (9.8.2שבמצב שווי משקל מתקיים )(9.36 )(9.37 ולכן הצורה הסופית היא ומ ) (9.35ו ) (9.36נובע שזה זהה ל ) .(9.28ולכן לא משנה מאיזה מודל נצא ,במצב שווי המשקל אנו מקבלים את אותה התוצאה .נדון כעת בפתרון של ) .S(tכפי שראינו הפתרון הכללי של משוואה דיפרנציאלית ליניארית כאשר ו הם הפתרונות של מהמעלה השנייה צורתו כמו ב )(9.24.3 המשוואה הכרקטריסטית שהינה משוואה ריבועית .דוגמאות לפונקציות כרקטריסטיות הן )(9.22 ו .(9.29)-הפתרון הזה נכון בתנאי שמקדמי הפונקציה הכרקטריסטית קבועים ,אנו כבר דנו בנושא זה בסעיפים .74ו .77ויש לנו הצדקה מלאה להנחה זו .אם נציב t=0ב ) (9.23נקבל )(9.39 ) (9.38הפתרון של ) (9.14היא המשוואה נגזור את הפתרון הכללי של ) N(tשב ) (9.23ונשווה זאת ל ) (9.6נקבל: )(9.40 נציב את ) (9.23ואת ) (9.39בפנים וכן ו , כפי שראינו ב ) ,(9.32.1ונקבל נכנס איברים ונקבל: מכאן נובע שהאגף השמאלי מתאפס על כן הביטוי שבתוך הסוגריים מתאפס ואנו מקבלים )(9.41 )(9.42 )(9.43 מאחר ואנו יודעים את ,ו c1הרי שאנו יודעים גם את ) S(0ומכאן )(9.43.1 )(9.43.2 וכן לכן מערכת המשוואות הרלוונטית היא ) (9.39ו)(9.43.2 כל הפרמטרים ידועים מהמדגם ו ) S(0ידוע מ ) (9.43לכן אנו יכולים לפתור את ) S(tואת ) N(tנשים לב שאם מניחים מקבלים נוסחה הזהה לנוסחה הבסיסית )(2.15 שבמצב הסופי על פי ) (9.21מתקיים ומ ) (9.37נובע נחזור שוב כאשר ) S(0נתון לנו ב )(9.43.3 ) (9.43ולכן אנו מקבלים במצב שיווי המשקל זו אותה משוואה שקבלנו ב ) , (9.24.13עבור מודל במצב שיווי משקל .את ) S(tיש לנו ב ).(9.39 פתרון מספרי לפרמטרים של )N(t .82 כפי שראינו ,המשוואות שקבלנו הינן משוואות דיפרנציאלית ליניאריות מהסדר השני ולכולן לכן ,כאשר ו הם הפתרונות של הפונקציה פתרון שצורתו אחידה , הקרקטריסטית יהיו מקדמיה אשר יהיו .יש לנו תוצאות מדידות של ואנו מנסים להתאים לתוצאות אלו פונקציה שצורתה נתונה לנו ב ) ,(9.24.3לכן בשלב זה לא חשוב כלל אם המשוואה היא תוצאה של מודל האומגה או מודל המיו .מטרתנו היא למצוא את c1 , , ו . c2לאחר שנמצא פרמטרים אלו נוכל למצוא את ו השייכים למודל האומגה ,או את ו השייכים למודל המיו .בכל מקרה c1 ו c2-יהיו זהים בשני המודלים וכן ו N(t) .יהיה זהה בשני המודלים .מתוך כל הפיתוחים שהראנו ברור שה יהיה שונה ,כמו כן יהיה הבדל בפונקציות המתארות את ) ,S(tמאחר שהמשוואות הדיפרנציאליות שלהן שונות (9.14) ,ו ) .(9.12וכן יהיו הבדלים בדרך ההתפתחות של הפונקציות עם הזמן אולם כפי שראינו לא משנה מאיזה מודל יצאנו כולם מתכנסים בסופו של דבר לאותה תוצאה 86 ) .(9.37נבנה את הגרף הנובע מנקודות ה Psaשל השלב השני בהתפתחות הסרטן ,אצל החולה שבמדגם ,גרף המתבסס על 8נקודות כמוצג בסעיף ) (.21ואילך. שרטוט27- כפי שאנו רואים הנוסחה של הגרף הכחול הכוללת התפתחות כלי דם מזינים הינה: )(9.44 (9.45) c1=0.36299039 c2=-0.1497218 0.00055194293 -0.01697261 ולכן נוסחת הגרף ללא אנג'יוג'נסיס )לפי נוסחת הקרוב של תוכנת הגרף( שונה ממנה ,אם כי היא דומה מבחינת השרטוט לגרף הכולל את האנג'יוג'נסיס ,בתחום הזמן הנדון ,אך שונה ממנו מהותית בהמשך )(9.46 הזמן. הגרפים נמצאו כקרוב ע"י התכנה הגרפית שהשתמשתי בה ,אולם מאחר ולא היה ברור לי כיצד תוכנה זו עובדת פיתחתי מערכת נוסחאות למציאת הפתרון ,והגעתי דרכה לאותה תוצאה למעשה ,על כן המשכתי לקרב את התוצאה בעזרת תוכנת הגרף ונעצרתי בגרף הכחול ,לאחר שמקדם הקורלציה השתפר רק במקום ה 11-לאחר הנקודה העשרונית .ליד כל גרף אנו רואים את מקדם הקורלציה בריבוע ואנו רואים שההתאמה למודל האנג'יוג'נסיס טובה יותר אמנם לא בהרבה ,והסיבה הינה שהאנג'יוג'נסיס התקדם לאט מאד בתקופה זו .מקדמי הקורלציה הינם כלהלן :עבור הגרף האדום R=0.9582797ועבור הכחול R=0.9585461 פתרון מספרי למודל מיו .83הפתרון עבור ) N(tנתון לנו ב ) (9.44והינו: 87 )(9.46.1 )(9.47 נעבור כעת למצוא את הפתרון עבור ) . S(tמ) (9.32.1נובע )(9.48 וכן מספרים אלה דומים מאד למה שקבלנו כאשר עבדנו עם המודל ללא האנג'יוג'נסיס ,זאת מפני שתהליך האנג'יוג'נסיס היה מאד איטי .ברצוני להסב לדימיון בערך של שקבלנו בעבר והיה שווה 0.0005174 אותו מצאנו על בסיס השוואה של Sבין שלב א' לשלב ב' )ראה ) ((4.0.1בעוד שפה אנו מוצאים זאת מתוך הנתונים של שלב אחד בלבד ,וזה נתון חשוב נוסף שמחזק ,את המודל הבסיסי שפיתחנו במחקר זה.מכיוון שאנו יודעים את , , ,c1הרי שנוכל למצוא את ) S(0ואנו מקבלים מ ) (9.43שהיא )(9.49 הנוסחה של ) S(0עבור מודל המיו )(9.50 ולכן הנוסחה של ) S(tהינה: ובזאת השלמנו את מציאת הערכים המספריים עבור מודל מיו על בסיס הנתונים של שלב ב' של התפתחות הסרטן ).טרום ההקרנות שעברתי ברבע השני של (.2011 אבל מ) (9.7אנו יודעים שבשווי מ) (9.39אנו יודעים שקיים תמיד עבור מודל מיו )(9.51 משקל מתקיים עבור כל ) S(tשבחרנו אבל מכיון שבשיווי משקל מתקיים עבור מודל מיו ) ראה נוסחה ) ( (9.21הרי מכל זה נובע שבשיווי משקל מתקיים )(9.52 וכן )(9.53 פתרון מספרי למודל אומגה )המשוואות )( (9.12) , (9.11) ,(9.10 .84בסעיף .80ראינו את הפתרון התאורטי למודל האומגה נעבור כעת לפתור את המודל מספרית על בסיס ערכי ה ,Psaשהיו במדגם שלנו ,כפי שהדבר בא לידי ביטוי בשרטוט . 27 במשוואה ) (9.44קבלנו , )(9.55 c1=0.36299039 c2=-0.1497218 0.00055194293 -0.01697261 כאשר כל קרוב נוסף שיפר זאת רק במקום ה11 כאשר מקדם הקורלציה הינו: )(9.56 לאחר הנקודה .מ ) (9.24.2) , (9.24.1ו ) (9.45נובע )(9.57 וכן ובזאת מצאנו את ו נזכיר שאת N(t) מצאנו מהגרף והפונקציה מופיעה ב )(9.44 נציב את הנתונים )(9.58 )(9.59 בנוסחה ) (9.24.10השייכת למודל אומגה ראינו ונקבל את )S(t לצרכים עתידיים נחשב השוואה בין שני המודלים .85לצורך ההשוואה יש צורך לבדוק שני נושאים: א .ניתוח של נתונים בפועל. ב .נתוח של תחזיות לעתיד. לגבי הנתוח בפועל :ברור לחלוטין ,שבשני המקרים יש להתאים את הנתונים לפונקציה שצורתה ומכיון שהנתונים בפועל הם אותם הנתונים עבור שני המודלים ,הרי שגם ההתאמה תהיה אותה התאמה ,ובשני המיקרים נקבל את אותה הפונקציה ) .N(tמתוך הפתרון בפועל של ) N(tוהמשוואות הדיפרנציאליות ניתן לפתור את ) S(tואנו מקבלים פתרונות שונים עבור שני בהתאמה .עבור וב המודלים .לנוחיות הזיהוי על מה אנו מדברים ,נסמן אותם ב הנתונים בפועל של הגרף המוצג בסעיף .83קבלנו ב )(9.50 88 וב ) (9.58קבלנו להלן השרטוט: שרטוט28- אנו רואים ששני הגרפים מתקדמים כמעט במקביל והיחס ביניהם שואף למספר קבוע .נחלק אחד בשני ונקבל: האיבר השני דועך מהר מאד ולאחר כ 20יום היחס הינו קבוע לכל צורך מעשי .אנו מקבלים R(20)=0.9681341וכן , R(0)=0.9561738 כמעט הבדל בין הערך הנמוך ביותר לגבוה ביותר. להלן הגרף של )R(t )(9.60 ואנו רואים שאין למעשה 89 שרטוט29- .86בתקופה שמדדנו התוצאות של שני המודלים דומות ,האם פרוש הדבר שגם בעתיד יהיה כך? אנו נבדוק זאת כעת: בהתבסס על ) (9.43.1אנו מקבלים )(9.61 וב ) (9.24.10ראינו וב ) (9.24.2ראינו )(9.62 )(9.63 לכן גם קיים )(9.64 ומכאן ולכן מ ) (9.24ומ ) (9.30נובע שלא משנה על איזה מודל מסתכלים הרי פיסיקליים ,הרי שניהם גדולים מאפס מכאן נובע שתמיד קיים )(9.65 ומכיון ש ) N(tו ) S(tגדלים ולכן קיים )(9.66 האמת שרואים את זה ישירות גם מ). (9.64 נבדוק את ) R(tבמצב של שווי משקל .מ ) (9.8נובע שלא משנה מה הנחנו לגבי ) S(tהרי מתקיים לכן אם נניח שמודל מיו הוא הנכון אזי יתקיים ואם נניח שמודל אומגה הוא הנכון נקבל שמתקיים לפי ) (9.24.14במודל אומגה קיים בשווי משקל במודל מיו מתקיים תמיד , ובשווי משקל במודל מיו לפי ) (9.21קיים גם ולכן בשווי משקל במודל מיו מתקיים לכן בשיווי משקל לא משנה מהו המודל האמיתי ,בשני המקרים מתקיים . לכן ,אם נניח שמודל מיו הוא הנכון ,נקבל שבשיווי משקל מתקיים )(9.66.1 90 ואם נניח שמודל אומגה הוא הנכון הרי נקבל שקיים בשיווי משקל )(9.66.2 )(9.66.3 או מכאן נובעת מסקנה חשובה :לאורך הזמן ,קצב ההתקדמות של מודל אומגה איטי מאשר במודל מיו והאפקט המצטבר הינו משמעותי ביותר כאשר אנו מגיעים למצב שיווי המשקל .הבעייה הגדולה הינה שקשה לוודא מהו המודל המתאים .איננו מסוגלים למדוד את ) S(tישירות ,ולכן איננו יכולים לעשות רגרסיה בין תוצאות מדודות למודל ,ולראות איזה מודל נותן את הרגרסיה היותר טובה .רק בטווח הארוך מאוד כאשר הסרטן מגיע לשווי משקל הסרטן מתקדם בדיוק כמו האנג'יוג'נסיס ומכיון שאת הסרטן אנו יודעים למדוד ,הרי אנו יכולים לכאורה לדעת איזהו המודל המתאים .הבעיה הינה שבטווח הארוך ,במצב שווי משקל ,שני המודלים מתקיימים }ראה נוסחאות ) (9.8.3ו ) {(9.8.4ולכן אין לנו אפשרות להחליט עם מי מהם הגענו למצב שיווי המשקל .ייתכן שאפשר יהיה במחקר ארוך זמן על אותו חולה ,לעבור דרך ולאחר מכן להציב בגרף ו מספר שלבים של ירידת האגרסיביות ,ולמצוא לכל שלב את הגרף האמיתי צריך להיות רציף לאורך הזמן וכנ"ל להציב גרף עבור אחד את תוצאות פחות או יותר על אף השתנות ערכם של הפרמטרים עם השתנות האגרסיביות ,מאחר ומדובר על גדלים פיסיקליים שאינם משתנים בקפיצות ,וגם צמיחת כלי דם אינה נעשית בקפיצות אלא ברצף .מאחר ואין בידי נתונים כאלה אין ביכולתי בשלב זה לדון בנושא באופן מעשי .אם כי השיקולים הכלליים מובילים לכך שהמודל המועדף הינו מודל אומגה .כפי שהבהרנו בסעיף .79מ ) (9.66.1) (9.66ו ) (9.66.3נובע, שאם נבחר במודל מיו ,אנו בוחרים במודל הגרוע משמעותית מבחינת תוחלת החיים הצפויה לחולה. תחזיות לעתיד על פי מודל מיו. .87אם נסתכל על ) (7.6בסעיף .51ונציב שם , m=1אנו רואים שבעצם השתמשנו שם בחסם הבנוי על מודל מפני שבעצם הנחנו ש ) S(tגדל אקספוננציאלית עם ערך ובכל מקום בו רצינו לחשב את Sבתאריך מסוים ,עברנו מערכו בתאריך ידוע ,לערך בתאריך אחר ע"י עליה אקספוננציאלית או ירידה אקספוננציאלית עם המקדם כך שלמעשה בחישובים הקודמים פעלנו על פי המודל שחישוביו הם לרעת אריכות הימים .אם נעשה כרגע חישובים מחדש על פי אותו מודל לא יהיה בזה משום חידוש ,ואולי יהיה מי שיחשוב שזה מיותר .האמת שזאת הנטייה שלי ,אולם נוכח העובדה שקבלתי בחישובים על פי המודל הכללי של האנג'יוג'נסיס ,ערכים אחרים של ) S(0ושל החלטתי על אף החזרה שבכך ,לבצע את החישובים ואנו יכולים לראות זאת כעוד חישוב במסגרת ניתוחי הרגישות לפרמטרים השונים ,ולו רק על מנת למנוע מחשבות מיותרות ,שנמנענו מלעשות זאת בגלל תוצאות גרועות .ב) (9.49מצאנו S ומהפתרון בשרטוט 27-מקבלים 5194293 ואנו רואים מיד את ההבדל ב וב Sלעומת חישובינו הקודמים .אך האמת שבמסגרת ניתוח הרגישות הקודמת בסעיף .52שרטוט 21-וטבלה 8-השתמשנו בנתון הרבה יותר גרוע וגם אז הגענו לאריכות ימים מדהימה .כך שלא צפוי שינוי מהותי בתוצאות אם בכלל .כבר פגשנו מספר פעמים בעבודה זו בעובדה שבמסגרת ניתוחי הרגישות השונים בסופו של דבר התוצאות דומות .נעבור כעת לביצוע החישובים. שהינה הנוסחה של .88בסעיף ) (9.43.2ראינו ה Psa-השייכת למודל ,ואנו צריכים להשתמש בה על מנת לחזות את העתיד על פי מודל זה .את כל הפרמטרים כבר מצאנו למעשה בגרף שבסעיף .82שרטוט ,27-אולם לגבי העתיד יש לנו בעייה והיא העובדה ש וכנראה גם , משתנים עם הזמן ויתכן שגם .C2אנו יודעים ש הולך וקטן עד שהסרטן מגיע למצב שיווי משקל .עם ירידת האגרסיביות גם חייב לקטון ,אך מאחר ואינני יודע לתת לכך ביטוי מתמטי ,הרי נניח שאין הוא משתנה ,בידיעה ברורה שהנחה זו היא לרעת חישובי אריכות הימים .יש בידי חישובים לגבי המועדים בהם מבצע הסרטן ירידה ב ובכמה ,אך מאחר וההוכחות הן 91 מסיביות אין ברצוני להכנס אליהם ועל כן אעשה את התחזיות בעזרת חסמים .אנו יודעים שבמצב שיווי המשקל קיים =במצב זה הסרטן נמצא כל הזמן בנת"ה ,שהיא הנקודה שבה קצב הגידול של הסרטן ,הינו המכסימלי האפשרי עבורו בתנאי ההרעבה שלו .בשלב ב' של הסרטן ,שהינו השלב בו בחנו את הנתונים ,איננו נמצאים בשיווי משקל ולכן קצב הגידול של הסרטן איננו המכסימלי האפשרי עבורו, ואכן הראנו שהוא גדל בקצב ממוצע נמוך בהרבה) ,כ , (45%מאשר החסם המכסימלי שלו .לפיכך אם אציב את הנתונים בתנאי שיווי משקל ,כבר בתחילת התפתחות הסרטן ,הרי שאני פועל בחישובי לרעת אריכות הימים .אם נציב את ערכו של שווה לערך של העכשווי ,גם פה אפעל לרעת חישובי אריכות הימים ,מאחר וצפוי שערכו של יקטן עם ירידת האגרסיביות .לאור האמור לעיל אציב = )(9.67 ב ) (9.43.2ואז נקבל ב) (9.49מצאנו S ומהפתרון בשרטוט 27-מקבלים נציב זאת )(9.68 ב(9.67) - נציב במקום c2את הערך mשיתן לנו את ) N(0כאשר נציב ב) t=0 (9.68לפי כך נצטרך לפתור את )(9.69 נזכור שאמרנו שאנו יוצאים ממצב הסרטן הידוע לנו ,אך מתאימים את ההתקדמות למצב של שיווי משקל ,כלומר אנו יוצאים מגודל סרטן הזהה לגודלו בתחילת שלב ב' כלומר מאותו ). N(0 )(9.70 מ ) (9.55אנו יודעים שקיים ומכאן מקבלים ש m=-5.54933141ונציב זאת ב ) (9.68ונקבל: )(9.71 על אף העובדה שב t=0מתקבל שוויון הרי עדיין נשאר האי שוויון מאחר וכפי שאמרנו אנו מתחילים מאותה נקודה התחלתית של שלב ב' אבל מתקדמים מיד בקצב המכסימלי בשעה שבמציאות התקדמנו בהתחלה בקצב שהינו הרבה יותר קטן מהקצב המקסימלי .ההתקדמות ההתחלתית שלנו היתה לפי נוסחה )(9.44 )(9.71.1 אנו נבצע השוואה ביניהם אך קודם נשרטט את גרף החסם שב )(9.71 92 שרטוט30- מהגרף רואים שהגעה ל Psa=200תהיה לאחר 6,428יום שזה 211.45חודשים או כ 17.61שנה עלינו להביא בחשבון תוספת של 5.26חודש מאחר והגרף מתחיל מ p=0.213ולא מ ,p=0.04סה"כ 18.06שנה לעומת 19.96בסעיף .36ו 19.84בטבלה 8-בסעיף .52לצורך הערכה בכמה זמן הרענו את חישובי אריכות הימים ,לעומת הבפועל ולעומת החישובים הקודמים נעשה השוואה בין הגרף שמצאנו מהמדגם )שרטוט ,(27-לבין שרטוט 30-המשמש אותנו לצורך חישובי החסם הנוכחי לאריכות הימים. 93 שרטוט31- אנו רואים את ההבדל הגדול בין המציאות לבין החסם ,בתחום הזמן של שלב-ב של התפתחות הסרטן. ה Psaלאחר 176יום הינו 0.4במציאות ,לעומת 1.31בגרף החסם .מצאנו בנוסחה ) (3.20את הגבולות הבאים לרמת האגרסיביות של השלב השלישי ,שהינו השלב הבא ,ומכאן רואים ,שהרמה הנמוכה האפשרית בשלב הבא עדיין גבוהה פי 10מאשר החסם שהשתמשנו בו ,ובהתחשב בכך שראינו בסעיף ,28שירידת האגרסיביות בכל שלב הינה לסביבות ה 50%אחוז של השלב הקודם ,אנו מסיקים שיהיו לפחות עוד 3ירידות ברמת האגרסיביות מעבר לירידה המידית בסוף ה 176יום המופיעים בגרף .מכאן אנו מסיקים שנגיע לתוצאה של p=1.31רק בערך בשליש של השלב הרביעי כאשר סופו של השלב השלישי נגיע לאחר בערך 350יום )אורך כפול מהשלב הקודם( ואז נעמוד על ) pליתר בטחון ,לקחנו עלייה של יותר מפי 3מהעלייה של התקופה הקודמת ,אף על פי שלקחנו זמן פי (2ונוסיף עוד כ 176יום נוספים עד שנגיע ל ) p=1.31בשלב ב' עלינו בתקופה כזו רק ב (0.19לכן לא צפוי שנגיע p=1.31לפני כ t=702יום כלומר הגזמנו פה לרעת החישובים של אריכות הימים בכ 526יום וזאת כאשר לאחר 702הימים הללו ,אנו צפויים לפחות לעוד שתי הורדות ברמת האגרסיביות ,לפני שנגיע למצב שיווי המשקל .מכאן שהגזמנו לרעה בחישובי אריכות הימים לפחות ב 17.3חודש או 1.44שנים .נשים לב שהמספרים כאן שונים מהערכותינו במקומות אחרים מאחר והגרף שאנו משתמשים בו כחסם כעת שונה מהגרפים האחרים. רכוז התוצאות והשוואה על פי החישובים השונים .89 את הרכוז וההשוואה נעשה בכמה שלבים: א .להלן טבלה המרכזת את התוצאות של סעיף :88 94 טבלה12.2- מספר סידורי 1 2 3 4 .5 .6 חודשים הנושא אריכות ימים על פי הגרף טיפול הורמונלי התחלת גרף מ p=0.213ולא מ p=0.04 עלייה פחות מהחסם בשנים הראשונות סה"כ כללי בחודשים סה"כ כללי בשנים על פי האמור פה 211.45 43.50 5.26 17.30 277.51 23.12 סעיפי מקור 88 52 , 51 , 37 88 88 ב .להלן טבלה המרכזת את תוצאות החישובים השונים שבמסמך: טבלה12.3- שנים הנושא מספר סידורי 1 2 אריכות ימים על פי טבלה12.2- אריכות ימים על פי טבלה6- 23.12 23.60 3 אריכות ימים על פי טבלה8.1- 24.37 הערות לא כולל פיצוי על עליה מתונה בשלבים הראשונים אנו רואים ששלושת החישובים נתנו תוצאות דומות ,החישוב בשורה 2קצת נמוך כי לא כללנו שם בחשבון את התרומה של העובדה שבשנים הראשונות ה Psaלא עולה על פי החסם .ברור שצפויים הבדלים בחישובים בגלל קרובים ועגולים ,ובעקר בגלל תנאי התחלה שונים ,וגם חישובי העליה המופחתת של ה Psaלעומת החסם היו מקורבים .אין זה פלא שהתוצאות דומות מאחר ובכל המקרים השתדלנו לפצות על דברים שהחישוב העיקרי לא הביאם בחשבון .לדוגמא בחישוב הראשון והשני ההבדל בין החישוב על פי החסם והחישוב על פי הבפועל לא היה גדול באופן מיוחד ,מאחר והחישוב החל על בסיס ה S\הקיים ,בעוד שהחישוב השלישי התחשב ב S\עתידי כפי שהוא יהיה בנקודת שיווי המשקל ,וזה נותן הפרש יותר גדול לעומת המצב בפועל .יוצא מכך שאם נתנו את הפיצוי המתאים לכל חישוב ואם לא עשינו טעויות אנו צריכים לקבל תוצאות דומות .אבל הדבר החשוב ביותר הינו שבעצם לא עשינו פה חישוב מדויק של הזמנים ,אלא עסקנו בחסמים שפעלו לרעת חישובי אריכות הימים וכשעוסקים בחסמים אין חובה שנקבל אותן תוצאות לדוגמה אם הייתי לוקח את אחד החסמים ומוסיף לו את המספר 10הוא היה נשאר חסם ,אך לא היה נותן לי את אותה התוצאה .בכל זאת הקירבה של החישובים מקנה יתר אמינות לתוצאות .מאחר וכולם חסמים ,הרי אוכל לבחור בחישוב כלשהו מביניהם באשר ישנם שולי בטחון של כמה שנים בכל החישובים הללו. ג .על בסיס הטבלה שלעיל נוכל לסכם שאוכל להגיע לאריכות ימים של 24שנה מהמצב שהייתי בו כאשר היה ,p=0.04אולם לא הבאנו בחשבון שבאותו מועד על אף האגרסיביות הגבוהה וציון גליסון ,8 הרי בעזרת הדיאטה ,ניתוח והקרנות הגעתי למצב בו נמצאתי ברמה של 5 , p=0.04שנים לאחר הביופסיה .כלומר אריכות הימים המחושבת הינה מעבר ל 5שנים שכבר עברתי אותם .עדיין לא הבאנו בחשבון את התרומה העתידית של העובדה שההקרנות פגעו בכלי הדם המזינים והפחיתו את התזונה. בנוסחה ) (10.5ראינו שכאשר היה p=0.04התקיים (10.5)S=0.004718ואילו ב ) (10.7ראינו שלאחר ההקרנות עבור אותו pקבלנו Sn(0)=0.002555271כלומר ההקרנות הקטינו את כמות המזון ל 54.2%מהכמות שלפני ההקרנות ,מאחר ואת הגרף בשרטוט 30 -בססנו על הנתונים של טרום ההקרנות הרי שהגרף הינו גבוה מידי ואנו צריכים להגיע ל p=200יותר מאוחר הגרף מוגבה פי 4.718/2.555271=1.84כלומר אנו נגיע ל p=200לאחר ההקרנות ,באותו זמן שיקח להגיע ל p=1.84X200=368על הגרף שבשרטוט , 30-שזה 7522יום במקום 6428יום ,כלומר הארכה של 1094יום או 3שנים בדיוק. ג .לאור האמור לעיל נוכל לסכם את שאמרנו עד כה כלהלן: 95 טבלה12.4- מספר סידורי 1 2 3 4 הנושא שנים אריכות ימים החל מיוני 2011 חיים עם סרטן לפני יוני 2011 תוספת אריכות ימים בגלל הקרנות סה"כ אריכות ימים בשנים 24 5 3 32 הערות לעומת תוחלת 5שנים על פי הרפואה הקונבנציוחלית זוהי תוצאה יוצאת דופן שהתעלמות ממנה תהיה מעשה חסר אחריות לחלוטין. רכוז הנחות לרעה .90להלן רשימה של ההנחות שעשינו ,וכולן לרעת אריכות הימים היכולות לגרום לחישוב תחזית לאריכות ימים הגרועה באופן משמעותי ממה שניתן להשיג במציאות כל ההנחות הללו משותפות לכל החישובים שעשינו. א .בחרנו במודל מיו שהוא המודל הגרוע )במידה משמעותית( ממודל אומגה ,על אף שהשיקולים ההגיוניים מראים שכנראה מודל אומגה הוא הנכון. ב .הנחנו ש לא קטן עם ירידת האגרסיביות ,בעוד שההיגיון ונתוני מחקרים ,עליהם הצבענו ,מראים קורלציה חיובית בין רמת האגרסיביות של הסרטן לבין קצב צמיחת כלי הדם המזינים. ד .בתוספת עבור טיפול הורמונלי בעזרת :Q-P (1לקחנו בחשבון רק תוספת של שנתיים ,של משך הטיפול המצטבר עצמו ,שזה ממש מינימלי, בהתחשב בצורת הטיפול האינטרמיטנטי ,הכולל טפול קצר של כחודשיים ,והפסקה של מספר חודשים .אין שום ספק שמשך הטיפול המצטבר של טיפול כזה יהיה הרבה יותר מאשר שנתיים ,שהרי זה כל הרעיון שמאחרי הטיפול האינטרמיטנטי ,ואף הצבענו על עדויות של שימוש רצוף ארוך מאד במוצר .להערכתנו יש פה פוטנציאל לעוד מספר שנים רב תוספת לחישובי אריכות הימים. (2הצבענו גם על כך שה Q-Pחוסם את ייצור ה ,Psaדבר שיכול להביא גם הוא להארכת משך הפעילות החיובית של ה ,Q-Pלאור העובדה שהצבענו על מחקרים המדברים על כך שה Psaמהווה גורם המאפשר המשך התפתחות הסרטן במצב של חסר הורמונלי ,וכן עדויות ומחקרים המראים שהוא עובד גם במצב של סרטן עמיד לחסר באנדרוגן. ה .לא הבאנו בחשבון טיפול כימותרפי. ו .לדעתי בסעיף ד' יש לנו שולי בטחון של לפחות 4שנים ובסעיף ה' יחד עם הדיאטה לפחות שנתיים. להערכתי 6שנים אלה בטוחים למדי. ההתפתחות הליניארית בשנים הראשונות-והצעה לכלי ניבוי חדש. .91עיון בשרטוט 31-מראה לנו תמונה שיכולה להראות מפתיעה ,הגרף הירוק שהינו גרף הצמיחה המהירה ביותר של הסרטן נראה ליניארי לחלוטין בתחום 200הימים הראשונים .מעניין לראות כיצד מתנהג גרף זה לאורך זמן שהרי ברור לחלוטין שבטווח הארוך גרף זה הינו אקספוננציאלי .אנו ציינו שבטווח של מספר שנים הינו יכול להחשב לליניארי לחלוטין במיוחד בתקופה שהסרטן עדיין מוריד 96 אגרסיביות וציינו שהדבר נובע מרמה נמוכה ביותר של צמיחה אנג'יוג'נטית ,וגם מהעובדה של הורדת אגרסיביות כאשר בתקופה זו הסרטן מצד אחד צומח אקספוננציאלית עם חזקה נמוכה ביותר ומצד שני יש חלק ההולך ודועך גם הוא אקספוננציאליות עם חזקה יותר גבוהה .מעניין לראות את הגרף הירוק בתחום של מספר שנים ,ואנו בחרנו 5שנים ,מאחר וזה קרוב לממוצע הסטטיסטי המקובל היום של אריכות הימים ,לחולה סרטן ערמונית ,עם ציון גליסון 8ומעלה. להלן הגרף: שרטוט33- סימננו נקודות כל רבע שנה על פני הגרף הירוק ,שהינו גרף החסם שלנו ובצענו רגרסיה ליניארית על הנקודות הללו כאשר אלצנו את הקרוב הליניארי לעבור דרך ) N(0קבלנו התאמה יוצאת דופן עם מקדם קורלציה R=0.99577ברור לנו לחלוטין שהגרף איננו ליניארי אולם הוא מצביע לנו בצורה חזקה על עצמתה של הדיאטה ובהתחשב במיוחד בעובדה שבמציאות המספרים הרבה יותר קטנים ,והגרף הינו גרף של החסם ,ולא של ה Psaבמציאות .עובדה זו מצביעה מחדש על הצורך למצוא כלי קצת יותר טוב לצורך ניבוי ה Psaעל בסיס נתוני העבר. ברור לחלוטין מהחומר המוצג שיהיה זה בלתי מתאים לאמוד את קצב התקדמות המחלה תחת הדיאטה המתאימה באמצעות הכלים הקיימים .הדרך הפשוטה ביותר ,לפחות במשך מספר שנים ,היא לאמוד )(9.72 זאת ליניארית כלהלן: כאשר = tזמן נוכחי =t1 ,זמן עתידי מעבר ל Pest(t+t1) , tמסמל את תחזית ה Psaבעוד t1יחידות זמן p(0) ,הינו ה Psaבתחילת הדיאטה .גם הכלי הזה איננו מדויק ועם עבור הרבה זמן ,הוא נהיה פחות מדויק ,ולכן דרוש מעקב קבוע שיבחן ,בכל הערכה כזו מחדש ,האם הכלי עדיין תקף או שצריך לעבור למדד האקספוננציאלי .ניתן לאמר בוודאות די גבוהה שהכלי הזה הוא טוב כל עוד הסרטן מוריד אגרסיביות .איך נוכל לדעת זאת? כל עוד <פרושו שהסרטן לא הגיע עדיין לשיווי משקל ,ובמצב כזה הסרטן ממשיך להוריד אגרסיביות .יכול מישהו לאמר ,רגע ! למה שלא נחשב גם פה לפי השיטה האקספוננציאלית? את הסיבה הראנו בדוגמאות בסעיף .31שם ההבדלים ממדידה למדידה מהווים אחוז גבוה מה Psaויכולה להביא לניבויים שגויים ביותר. 97 פתרון אנליטי ע"פ תוצאות המדגם 92 .מאחר ולא היינו בטוחים בטיב הפתרונות המקורבים שקבלנו על פי תכנת הגרף ראינו צורך לפתח פתרון אנליטי לנוסחאות של פרק .9על בסיס מדידות ה .Psaהסעיף הינו מתמטי טהור ,ואינו תורם דבר להבנת המודל או להבנת התנהגות הסרטן ,לפיכך מי שימצא אותו מסובך או משעמם מידי ,יכול לדלג עליו ,אך אם יעשה זאת ,יצטרך להאמין שנמצאה דרך פשוטה לפתור את הפרמטרים החסרים. (9.77 ראינו שהפתרון התאורטי של המערכות שהבאנו בחשבון צורתו נניח שיש לנו מדגם בגודל rשל ה ,Psa-ונחפש מינימום לריבוע הסטיות ,של הפונקציה ,מתוצאות המדגם שבפועל .פונקצית ריבוע הסטיות תהיה כלהלן: )(9.78 )(9.79 נגזור לפי כל המשתנים ונשווה ל 0 )(9.80 )(9.81 )(9.82 בגלל השוויון ל 0אפשר לבטל את המכפלה ב 2ונפתח את הסוגריים בעל נוסחה ונקבל: )(9.83 )(9.84 )(9.85 )(9.86 לנוחיות החישובים נגדיר את הגדלים הבאים: )(9.87 )(9.88 וכן נציב גדלים אלה במשוואות הקודמות: נציב ב ) (9.83ונקבל נציבם ב ) (9.84ונקבל נמשיך ב ) (9.85ונקבל והמשוואה האחרונה תהיה יש לנו 4משוואות עם 4נעלמים a, b,ו נשתחרר מ aו bונקבל 2משוואות עם שני ו לאחר חילוץ aו bנקבל את המשוואות הבאות: )(9.89 )(9.90 )(9.91 )(9.92 )(9.93 נעלמים והמשוואה )(9.94 )(9.95 ובצורה אחרת: )(9.96 98 )(9.97 ן משוואות אלה מכילות רק את המשתנים ו ולא ניתן לחלצם בדרך פשוטה אך ניתן למצוא את הפתרון ,ע"י הכנסת הנתונים והמשוואות לתוכנה הגרפית ,אשר משרטטת את הגרפים של משוואות אלו והפתרון נמצא בנקודת החיתוך של הגרפים .לאחר מציאת ו נוכל לפתור את aו bכלהלן : ו )(9.98 ולאחר מכן נמצא את , את ולאחר מכן את משוואת ).S(t וכן כאשר חישבתי זאת עבור התקופה השניה של המדגם קבלתי קבלתי a=0.364187 , b=-0.151199מאחר והדיוק של המדידה בעין אינו , 100%הכנסתי את הנתונים הללו יחד עם הנקודות המקוריות של המדגם ובקשתי מהמחשב למצוא נוסחה שתתן את הקרוב הטוב ביותר למדגם ולאחר תהליך של כ 5 -קירובים קבלתי את התוצאות הבאות: )(9.99 כאשר כל קרוב נוסף שיפר זאת רק במקום ה11 כאשר מקדם הקורלציה הינו: לאחר הנקודה. 99 פרק – 10ההצלחה הגדולה של הדיאטה -הפחתת האנג'יוג'נסיס. חישוב הפחתת קצב האנג'יוג'נסיס. .93 בכל המודלים שבחנו מתקיימת בנקודת שווי המשקל המשוואה סביר שלפני שהתחלתי בדיאטה ,הייתי בנקודת שווי משקל לכן נוכל לחשב את לאור זאת, טרום הדיאטה )(10.1 (10.2) S(0)=0.0060782565 אם נסתכל על תוצאות מודל האומגה בסעיף .84ראה )(9.59 )או S(0) על פי מודל-המיו ,ראה ) ((9.49נראה שכמות המזון קטנה בערך פי 2.687- , 2.567ונזכור שאנו מדברים על ) S(0על פי הנתונים של שלב ב' שהינם מאוחרים בערך ב 9-חודשים מהמועד שבו חושב ) (10.1לכן יש להניח שכמות המזון קטנה בערך פי .3מה המשמעות של עובדה זו? נתון זה בפני עצמו לא אומר הרבה כי לפי רמת האגרסיביות של מחלתי ,בעת תחילת הדיאטה ,יש לשער שחודש וחצי קודם היה ה Sפי שלוש יותר נמוך ,כלומר הנמכה זו בפני עצמה לא היתה תורמת יותר מחודש וחצי אילו רמת האגרסיביות היתה נשמרת .נשאלת השאלה אם כן ,מאיפה נובעים ההבדלים העצומים בין מה שחישבנו בעבר ובין תוצאה זאת? התשובה טמונה בתהליך האנג'יוג'נסיס ומה שקורה לו עם הדיאטה .כפי שכבר אמרנו במצב של שווי משקל הסרטן והמזון גדלים באותו הקצב, לכן מתוך ידיעת טרום הדיאטה ,נוכל לחשב את ואת טרום הדיאטה ולהשוותם למה שמצאנו לאחר התחלת הדיאטה .אנו יודעים שבמצב שווי משקל מתקיים ,לפי מודל האומגה )ראה ),((9.13 נסמן ב את את המקדם טרום ההרעבה ,מידיעה ש טרום הדיאטה היתה 0.02963003נוכל לחשב כלהלן: )(10.3 את של שלב ב' ,של הדיאטה מצאנו כמופיע ב ) (9.57לכן נקבל : )(10.4 נבדוק כעת מה קרה ל במודל-המיו? אנו יודעים שבמצב שווי המשקל =לכן לפני תחילת הדיאטה =אנו ראינו ב ) (9.47שבשלב ב' של הדיאטה התקיים ולכן )(10.5 ברור לכן שההשפעה הגדולה של הדיאטה הינה על תהליך האנג'יוג'נסיס ופה טמון סוד ההצלחה הגדולה של הדיאטה. פה מתאשר בדרך נוספת שמודל מיו מחמיר עם החולה לעומת מודל אומגה .אנו רואים שקיים הבדל עצום בין ההשפעה הישירה של הדיאטה על כמות המזון המסופק ישירות לסרטן לבין השפעתה על האנג'יוג'נסיס .בעוד שכמות המזון המסופק קטנה בערך פי 3הרי שקצב גידול כלי הדם המזינים קטן כפי 54על פי מודל-המיו ,ופי 187על פי מודל האומגה .עובדה זו מאשרת את מה שהוכחנו בסעיפים .85 .86שקצב גידול כלי הדם המזינים גבוה על פי מודל מיו מאשר במודל אומגה ,בכל רגע נתון. הסיבות ,והמנגנונים להפחתת קצב גידול כלי הדם המזינים. .94נשאלת השאלה מדוע ההשפעה המידית של הדיאטה על הקטנת קצב הצמיחה של כלי הדם המזינים הרבה יותר גבוהה מאשר השינוי בכמות המזון המסופקת ביחידת זמן לגידול הסרטני? התשובה לכך לפחות מבחינה איכותית מאוד פשוטה: א .צמיחת כלי הדם נעשית גם היא ע"י חלוקת תאים והשלמתם לתאים חדשים בהמשך ,ולכן יתכן שיש לדיאטה השפעה על התאים של כלי הדם ,הדומה להשפעה על תאי הסרטן על פי מודל המחסור במזון. אם נסתכל על כך חיצונית ,הרי יש פה גידול פראי של כלי דם וזה דומה בדיוק לגידול הפראי הסרטני. לכן אם אותה הדיאטה יוצרת הגבלת מזון לשני סוגי התאים ,הרי תהיה פה השפעה ישירה על צמיחת כלי הדם כמו ההשפעה הישירה על צמיחת הסרטן .דבר זה איננו מוכח וזוהי רק השערה. 100 ב .בסעיף .41הוסבר בצורה כללית שלתוצרי החומצה הארכידונית תפקיד מפתח בהתפתחות האנג'יוג'נסיס .הקטנת כמות האומגה 6מקטינה את כמות התוצרים הללו ומקטינה את התפתחות כלי הדם המזינים. ג.התהליך מתחיל כאשר הסרטן מייצר Cox-2שהינו אנזים העוזר להמרה המטבולית של החומצה הארכידונית לגורמים מעודדי דלקות ,לכן בנוסף לאמור בתת סעיף ב .אנו צורכים בתזונה המתוכננת שלנו מעכבים שונים המפריעים לפעולת האנזימים , Cox-1 , Cox-2והאנזים 5-Lipoxygenase ועי"כ מהווים מכשול נוסף בפני יצור כלי הדם החדשים .חומרים אלה מצוינים בשרטוט 17-והינם הרסברטרול ,כורכומין ,תה ירוק ,והתוצר 5-Loxinשהינו מעכב של 5-Lipoxygenaseבנוסף לכך אני משתמש באספירין 81מ"ג ,כדור 1ליום המשמש כמעכב ידוע ל Cox-1וכן משתמש ב Celecoxib שהינו מעכב מצוין של Cox-2וידוע מהספרות שהינו תורם בפרוש למלחמה בסרטן )סימוכין (.41 ואפשר למצוא לכך שפע של סימוכין באינטרנט .הסלקוקסיב הינו אחד המעכבים הטובים ביותר של Cox-2וזהו תפקידו על פי עלון ההסברה המצורף לתרופה .אולם יש לו תופעות לוואי והרופאים אינם מאשרים שימוש ממושך בו ,וישנן מגבלות של שימוש משותף בינו לבין האספירין. ד .ידוע שהשומן אומגה 3-מתחרה כנגד שומן האומגה 6-על אותם אנזימים ,ראה סימוכין .51אותו כדאי לקרוא ואני מצטט : )The eicosanoids from AA generally promote inflammation. Those from GLA (via DGLA and from EPA are generally less inflammatory, or inactive, or even anti-inflammatory. (This generalization is qualified: an eicosanoid may be pro-inflammatory in one tissue )]and anti-inflammatory in another. See discussion of PGE2 at Calder[9] or Tilley.[10 Dietary ω-3 and GLA counter the inflammatory effects of AA's eicosanoids in three ways – displacement, competitive inhibition and direct counteraction. במסגרת הדיאטה שלי אני צורך בכל ארוחה כ 10גרם שמן פשתן סה"כ כ 30גרם ליום ,בתוספת של כ- 12גרם שומן כלשהו ,מהמזון .מתוך שמן הפשתן כ 56%זה אומגה 3-כ 12.7%זה אומגה 6-וכ 20.2%אומגה 11.1%+ 9-שומן אחר .לפי חישובים שעשיתי ,כמות האומגה 3-בתזונה שלי ,הינה בערך פי 1.5מאשר האומגה ,6-בעוד שבעבר סביר שהיחס היה לפחות 15ל 1לטובת האומגה) 6-סימוכין (.51זאת בהתחשב בהרכב שומני הבישול הרגילים .המשמעות הינה תחרות אדירה על האינזימים ואם לפני כן כ 94%מהאנזימים הלכו לטובת האומגה ,6-הרי כיום רק כ 40%ואף פחות ,הולכים לטובת האומגה 6-כאשר גם בהם אנו נלחמים. ה .אנו דברנו על חלק מנושא ה displacementהמוזכר בתת הסעיף הקודם ,שזה ההורדה של כמות האומגה 6-ותפיסת מקומו ע"י האומגה ,3-אבל אבל לא לכך הכוונה בסימוכין הנ"ל ,הכוונה שם במשמעות אחרת ונוספת .מאחר והאומגה ,3בתהליך המרתו מסוג אומגה 3-אחד לסוג אומגה 3-אחר, משתמש באותם אנזימים הממירים את (18:2 ω-6) linoleic acidל AAהרי שהוא מפחית בדרך זו את כמות ה AAמעבר למה שגרמנו בהפחתת הצריכה של אומגה 6-והעלאת הצריכה של אומגה ,3-הנטייה של אותם אנזימים הינה להתקשר קודם כל לאומגה 3-ורק אח"כ לאומגה .6-כמוכן דברנו על ) (competitive inhibitionהתחרות ,בין אומגה 3-לאומגה ,6-על האנזימים החיוניים להפקת גורמי הדלקות מה .AAמדובר בתחרות על האנזימים .cyclooxygenase and lipoxygenaseנשים לב שפה מדובר על האנזימים הפועלים על החומצה הארכידונית בעוד שב displacementדברנו על האנזימים ההופכים את החומצה הלינולאית לחומצה ארכידונית ,כך שאלו שתי תחרויות שונות .נשאר נושא נוסף המוזכר שהינו ,פעולה נגדית ישירה ) .(direct counteractionישנם תוצרים של סוגי אומגה 3-שהינם אנטידלקתיים הסותרים ממש את תוצרי החומצה הארכידונית הדלקתיים .מאחר וצריכת האומגה3- גדולה כעת לפחות פי 1.5מצריכת האומגה 6-הרי שכל ייצור של מוצר סותר כזה יכול להגביר משמעותית את ירידת גורמי הדלקות. ו .אנו צורכים גם 2כמוסות סופר אומגה 3ליום שרכוז ה EPAוה DHAשבהם גבוה. 101 מסכום כל האמור ,ברור לחלוטין ,שהשפעת הדיאטה על האנג'יוג'נסיס גדולה בהרבה מאשר השפעתה הישירה על עכוב הגידול הסרטני ,יש בדיאטה שלנו התקפה ישירה על כל המקורות הנדרשים לתהליך האנג'יוג'נסיס ,מכמה כוונים יחד ,סה"כ של האמור לעיל מצביע על כך שאכן ירידה כזאת של פי 50 ויותר בקצב גידול כלי הדם המזינים הינה אפשרית בהחלט. הסיכוי להפחתה נוספת בקצב גידול כלי הדם המזינים. .95נקודה אחרונה לציון :אנו יודעים שקצב הגידול של ) N(tהולך ופוחת ,עד שהוא מגיע לאיזון עם קצב הגידול של ) ,S(tסביר גם שככל ש גדול יותר כך הסרטן נותן דחיפה יותר חזקה לגורמי גדילה שונים המשפיעים ומעודדים את האנג'יוג'נסיס .אולם האם באמת זה כך? אולי ישנו גורם אחד או שניים או כמה ,שכל אחד מהם פועל פעולה דו-כוונית? זאת אומרת הסרטן יכול להפריש חומר שגורם לאנג'יוגינסיס ובו זמנית לפרוליפרציה) ,שנקרא לו .(Aאו להפריש חומר) ,שנקרא לו ,(Bשגורם בו זמנית לפעולה אנטיאנג'יוג'נטית ולאפופטוזיס .נניח שישנו חומר שבו זמנית גורם לאנג'יוג'נסיס ולפרוליפרציה ,כלומר חומר מסוג .Aבמקרה כזה ,הגדלת פרוליפרציה פרושה הגדלת ,אך בו זמנית יגדל ה ) או ה על פי המודל השני( ,במקרה של חומר הנחנו שהוא גורם לאפופטוזיס ובו זמנית גורם להקטנת הפעילות האנג'יוג'נטית .במקרה כזה ,הגדלת אפופטוזיס ,הינה אקוויולנטית להקטנת ,ומצד שני אמרנו שחומר זה מקטין גם את הפעילות האנג'יוג'נטית .לכן הגדלת הכמות המופרשת מחומר זה ,מביאה בו זמנית להקטנת ולהקטנת ה ) או ה על פי המודל השני( .כלומר לא משנה מהו החומר מסוג או ,שניהם מובילים לכך שהקטנת האגרסיביות מובילה להקטנת קצב התקדמות האנג'יוג'נסיס .לכן אם ברגע מסוים יש לנו קצב התקדמות ) או ה על פי המודל השני( ,של האנג'יוג'נסיס ,והסרטן מקטין את מידת האגרסיביות שלו כפי שהיתה באותו הרגע ,הרי צפוי שקצב ההתפתחות העתידי של האנג'יוג'נסיס ,יהיה נמוך יותר ממה שמדדנו .לאחר שעלתה במוחי ההשערה שה וה הולכים יד ביד חיפשתי באינטרנט ומצאתי שאכן זה כך ,ושני החומרים הבסיסיים הקשורים לאנג'יוג'נסיס ,האנג'יוג'נין והאנג'יוסטטין יש להם את התכונות האמורות .האנג'יוג'נין מעודד את צמיחת כלי הדם המזינים את הסרטן ובו זמנית מעודד את הפרוליפרציה של תאי הסרטן .כמו כן מצאתי שהאנג'יוסטטין מקטין את צמיחת כלי הדם המזינים את הסרטן ובו זמנית גורם לאפופטוזיס. האם אלה הם הכלים בהם משתמש הסרטן? אינני יודע אך אני משער שכן ,על כל פנים העובדות הללו מחזקות את ההנחה הטבעית ביותר האומרת שאגרסיביות ואנג'יוג'נסיס הולכים באותו כוון ,ולכן יש סיכוי שנחזה בירידת קצב האנג'יוג'נסיס עם ירידת האגרסיביות מעבר למה שחישבנו בפרק זה) .ראה גם את השערת האנג'יוסטטין ואת הסימוכין למחקרים(. 102 פרק -11לאחר ההקרנות התפתחות ה Psaלאחר ההקרנות. .96ב 26אפריל , 2011התחלתי בהקרנות לאזור מיטת הערמונית בה התחדש הגידול ,שהגיע לגודל של כ 1.3x1.3x0.7-סנטימטר ,ההקרנות נמשכו עד . 16.06.2011עברתי טיפול של 36 פרקציות ,כאשר כל פרקציה היתה של Gy 2סה"כ .Gy 72ה Psaנמדד ומהר מאד הסתבר שהסרטן התחיל לצמוח מחדש .להלן טבלה עם נתוני ה : Psa טבלה13- מס' סידורי 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 תאריך Psa 24.07.2011 24.08.2011 25.09.2011 27.10.2011 27.11.2011 27.12.2011 26.01.2012 04.03.2012 01.04.2012 14.05.2012 13.06.2012 16.07.2012 0.05 0.04 0.04 0.08 0.07 0.08 0.09 0.09 0.09 0.13 0.14 0.16 ימים שעברו מבדיקה אחרונה 0 32 31 30 30 38 28 43 30 32 ימים מצטברים 0 32 63 93 123 161 189 232 262 294 .97אנו רואים שב 25.09.2012נכנסנו לשלב חדש מאחר ובמדידה הבאה ראינו שהתבצעה קפיצה ב Psaקפיצה כזו מתרחשת כאשר הגרף מתקרב לאסימפטוטה והגידול נעצר ,ואז הוא מוריד את רמת האגרסיביות .לפיכך המדידות המתאימות לבדיקה שלנו הינן הבדיקות השייכות לאותו שלב כלומר משורה מס 3ועד שורה 9כולל ,מאחר ושם התרחשה קפיצה נוספת ועברנו לשלב חדש .נתונים אלו הוכנסו לתכנה הגרפית וקבלנו את הגרף הבא: 103 שרטוט34- אנו רואים בשרטוט את הקואורדינטות של הנקודות שנמדדו ,כאשר X=tמבטא את הזמן בימים שבו נלקחה המדידה ,ואילו Yהוא ה Psaשנמדד .אנו ניסינו למצוא התאמה לגרף שצורתו מתאימה למודל הבסיסי של ההרעבה על פי נוסחה ) (2.15וקבלנו את התוצאה המבוטאת בגרף )(11.1 שנוסחתה ומקדם הקורלציה הינו R=0.9292אם נסתכל על הנקודות עצמן נראה שהן תואמות יפה למדי לגרף התאורטי בהתחשב בדיוקי המדידות ,למעט הנקודה השניה שחורגת במקצת .כאשר ניסיתי לקרב פונקציה לפי המודל המורחב תכנת הגרף לא פעלה והוציאה הודעות שגיאה ,ואי אפשר היה לצאת ממנה אלא בכוח ,הדבר קרה מספר פעמים .כאשר הורדתי את התוצאה השניה מהמדגם ההתאמה על בסיס המודל המורחב עבדה וקבלתי מקדם קורלציה של R=0.9928וכל הפרמטרים יצאו מאד מעודדים. כמובן שאינני יכול להביא זאת בחשבון ,ועלי להתחשב בכל נקודות המדגם ,לפיכך החלטתי בשלב זה להסתפק במודל הבסיסי ,בו הנחנו ש Sקבוע בתחום ,שגם הוא נתן לנו בעבר תוצאות טובות. השפעת ההקרנות .98גם הפעם כמו לאורך כל העבודה אנו מוצאים קונסיסטנטיות מדהימה של התוצאות לתוצאות הקודמות ואנו מקבלים רמת אגרסיביות זהה למעשה לכל מה שמצאנו בעבר ואנו מקבלים לעומת הבדלים הנובעים מדיוקי המדידות .נבדוק מה קרה לגורם התזונה . Sאנו יודעים ש )(11.2 )(11.3 לכן אנו מצאנו בעבר S=0.0054כלומר בעקבות ההקרנות ירדה התזונה פי 2לעומת המצב טרום ההקרנות ,כלומר ההקרנות הקטינו את כלי הדם המזינים ב 50%אולם האגרסיביות בתום התהליך, חזרה לאגרסיביות המקורית .ה Psaמייצג את גודל הסרטן והוא ירד בעקבות ההקרנות מרמה של בערך 0.47לכעשירית מכך ,כלומר הסרטן נפגע הרבה יותר מאשר כלי הדם המזינים ואין פלא בכך משום שידוע שההקרנות פועלות על הסרטן בעיקר בשלב התחלקות התא ,בעוד שכלי הדם המזינים הקיימים אינם תאים סרטניים .כתוצאה מכך שהרקמה הסרטנית נפגעה לפחות פי 5יותר מאשר כלי הדם המזינים ,הגיע הסרטן לגודל כל כך קטן שכבר לא פעלה עליו מגבלת המזון ,ולכן הוא חזר לרמת 104 האגרסיביות המקורית שלו .ושוב אנו רואים שכל העובדות מתאימות ומשתלבות במלואן עם המודל המתמטי .אנו משתמשים לצורך ההשוואה בתוצאות של המודל הבסיסי ולא של המודל המורחב ,מאחר והתוצאות שיש לנו לאחר ההקרנה הינם לפי המודל הבסיסי. .99נשאלת השאלה מה תרמו ההקרנות לאורך החיים הצפוי לי? בראייה שהאגרסיביות נשארה אותו דבר ,הרי אם לא הייתי עושה דיאטה היה הסרטן חוזר לגודלו המקורי תוך 2.7חודשים החל מ . 25.09.2011תחת דיאטה המצב יארך הרבה יותר זמן ,אותו אצטרך לחשב .אנו נבדוק האם בכך מסתכמת התועלת? כלומר האם התועלת מסתכמת רק בהפרש הזמנים להגעה לרמת ה Psaטרום הדיאטה? אנו מתחילים כעת מרמת תזונה הנמוכה בכ 50%מהרמה שהייתה בשעה שהיינו ב Psa=0.47ונשאלת השאלה מה תהיה רמת התזונה כאשר נחזור חזרה ל ?0.47האם היא תהיה גבוהה ,נמוכה ,או אולי שווה למה שהיה בעבר? אנו ראינו בעבר קצב גידול של Sשעמד על קצת פחות מ 20%בשנה ,מאחר והדיאטה לא השתנתה ולא האגרסיביות הרי שאין סיבה לחשוב שקצב גידול כלי הדם המזינים יהיה שונה ממה שהיה בעבר ,לאור זאת נבדוק מה יהיה ערכו של Sלאחר שנגיע ל 0.47 חודש .קודם כל אחשב את פרק הזמן בו סביר שאגיע ל . 0.47בנוסחאות ) (3.22עד ) (3.24ראינו שהחסם העליון להתקדמות היומית ב Psaהינה S/2בהנחה ש Sקבוע )אנו מעריכים שאין הוא קבוע, אך על בסיס הנתונים שבידינו ,הנחה זו מוצדקת בפרקי זמן אפילו של שנה ,בהתחשב בכך שקצב השינוי שלו נמוך .נדגיש שאיננו נזקקים למספרים מדויקים ,מאחר והתוצאות חזקות ביותר ושינויים קלים בהם לא ישנו את המסקנות( על בסיס זאת ונוסחה )(3.24 נקבל שמקסימום השינוי החודשי בשלב זה הינו: )(11.4 במציאות נוכחנו בנכונות מספר זה פעמיים ,ובטבלה 13-אנו רואים שההפרש בין שורה 3לשורה 4הוא 0.04וכך גם ההפרש בין שורה 9לשורה . 10הפרשי המקסימום קורים באיזור המעבר בו הסרטן מוריד את האגרסיביות ,שאז שפוע גרף ה Psaהוא הגדול ביותר .הבעיה הינה שזהו חסם עליון ולא הממוצע החודשי .על בסיס השלב הראשון שלאחר ההקרנות הממוצע החודשי היה פחות מ20% מהחסם העליון ,אולם עלינו לזכור שהממוצע החודשי בעבר היה כ 43%מהחסם וכמובן שהדבר תלוי ברמת העקמומיות של גרף ה Psaורמת העקמומיות תלויה בגודלם של Sושל מאחר ואינני יודע בשלב זה כיצד יתנהג נתון זה ,החלטתי לבדוק את התוצאות באמצעות נתוח רגישות ואנו נבדוק מהו משך הזמן הצפוי שנגיע מחדש ל 0.47הזמן שאני מודד הינו החל מ 25.09.11-שזה התחלת השלב הראשון .כלומר אנו מחפשים את משך הזמן בו יגדל ה Psaב 0.43 .100אדון כעת בערכו של Sהעכשווי לעומת ערכו הקודם ,ובהמשך נחבר את האמור בכל הסעיפים על מנת להעריך את תרומתם של ההקרנות לאריכות הימים שלי .מאחר ובעבר עשיתי ניתוח רגישות רחב טווח על ערכו של Sלא היה חשוב לי ערכו המדוייק .בשלב זה הערך המדויק חשוב לי יותר ולכן אטפל בכך ביתר דקדוק. א .בטבלה 5-ראינו ש S=0.004920היה הממוצע של התקופה הראשונה ,וניתן לשייכו לאמצע התקופה של המדגם ,כלומר כ 77-יום מהפסקת לקיחת הפיטואסטרוגן .ה 77יום הוא אמצע התקופה שבין הנת"ה שהתחילה לפי חישובינו ביום ה 25מאז הפסקת לקיחת הפיטו ונמשכה עד היום ה 129 18.05.09וסה"כ .(129+25)/2=154/2=77בהתחשב שלקחנו הרי אם נלך אחורה 77 (11.5) S=0.004728 יום נקבל שבתחילת התקופה ,כאשר היה p=0.04התקיים לעומת 0.005שלקחנו בחישובינו ,כלומר לקחנו בחישובי אריכות הימים S ,הגדול ב 5.44%ממה שהיינו צריכים לקחת 5.44% .מתוך אריכות ימים של למעלה מ 24שנים שהגענו בחישובים השונים יכולה להגיע לכ 1.3שנים. ב .אחשב כעת את Sכפי שהיה אמור להיות בעת שהתקיים . p=0.47משך הזמן שעבר מתחילת החישובים בהם היה p=0.04היה כ 367יום ) ,ראה טבלה (1-נסמן Sזה כ ) S(p=0.47ונחשבו: )(11.6 ג .כמו כן אחשב את ה Sהחדש כפי שהוא היה ב 25.09.2011שזה תחילת השלב הראשון לאחר ההקרנות .אני אסמן זאת ב Snעל מנת להבדילו מה Sהקודם .ה Snשקבלנו ב ) (11.3הוא ממוצע של 105 התקופה הראשונה שלאחר ההקרנות ולכן הוא נכון בערך לאמצע התקופה הראשונה שנמשכה 189יום, לכן על מנת למצוא את) Sn(0בתחילת התקופה יש לחזור אחורה 94.5ימים ,לאור זאת נחשב )(11.7 ד .אנו רואים בטבלה 13-שורה 9לעומת שורה 3עליה של ה Psaב 0.05בתקופה של כ 6.2-חודש כלומר גידול ממוצע של 0.0080645בחודש שזה 19.77%מהחסם העליון שב ) (11.4אין לצפות שזה ישאר כך ,מאחר שבמשך הזמן ערכו של Sעולה ואילו מפסיק לקטון וצורת הגרף מתחילה להיות, בשלב מסוים אקספוננציאלית ,כפי שנראה ב שרטוט – 19וב שרטוט – .21 ה .נסמן ב qאת האחוז הממוצע של הגידול החודשי של ,pלעומת החסם .נבצע ניתוח רגישות ל q שבו נקח עבור qערכים מתקבלים על הדעת ,בטווח של 0.2-0.6ברור שבשלבים מתקדמים כאשר הפונקציה הופכת אקספוננציאלית q=1אולם בשלבים ב' וג' ברור שזה קטן מכך בהתחשב שבשלב א' זה פחות מ 0.2ובבדיקות שלפני ההקרנות זה היה בשלב ב' כ . 43% .101להלן טבלה המציגה את הנתונים: טבלה14- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 )Sn(0 חסם חודשי חסם חודשיq x זמן להגעה ל0.47 בחודשים Snבמועד בו p=0.47 Sלפני הקרנות במועד בו p=0.47 שורה 6-חלקי שורה5- רווח בחודשים כולל תקופת ההקרנות תרומת הדיאטה = שורה 4-פחות 2.7חודש q=0.2 0.0025553 0.0388401 0.0077680 55.36 q=0.3 0.0025553 0.0388401 0.0116520 36.90 q=0.4 0.0025553 0.0388401 0.0155336 27.68 q=0.5 0.0025553 0.0388401 0.0194006 22.16 q=0.6 0.0025553 0.0388401 0.0233041 18.45 0.0061038 0.005717 0.0045656 0.005717 0.0039493 0.005717 0.0036209 0.005717 0.0034156 0.005717 0.9366297 60.36 1.2521902 41.90 1.4475982 32.68 1.5788912 27.16 1.6737909 23.45 52.66 34.20 24.98 19.46 15.75 להלן מספר הסברים: א .החישוב של ) Sn(0נמצא בנוסחה ). (11.7 ב .החסם החודשי מבוסס על נוסחה ) (3.24והוא שווה ל הממוצע בחודש S .במקרה זה הוא )Sn(0 כאשר 30.4זה מספר הימים ג .זמן הגעה ל 0.47-הינו פרק הזמן שבו ה Psaיגדל מ) 0.04-שזה ה Psaב ( 25.09.2011-עד ל 0.47 שזה ה Psa-טרום ההקרנות .מחושב ע"י הגידול הנדרש בגודל 0.43=0.47-0.04מחולק בקצב הגידול החודשי הממוצע המופיע בשורה .3 ד.בשורה 5מופיע Sn :במועד בו ,p=0.47והנו גודלו של Snכפי שיהיה כאשר נגיע ל p=0.47 מבוסס על הגידול של שורה 1במשך התקופה בימים המופיעה בשורה .4ועל קצב גידול של האנג'יוג'נסיס כפי שמצאנו בעבר) ,זאת מאחר והכלכלה והאגרסיביות נשארו כפי שהיו בעבר (.יש סיבה להניח שקצב הגידול אף יהיה נמוך מאשר טרום ההקרנה ,אך בשלב זה לא אניח זאת וידובר על כך בפיתוחים עתידיים ).החישובים הינם כדוגמת )((11.6 106 ה .שורה .6נלקחה מנוסחה )(11.6 ו .שורה 7משווה בין Snכאשר p=0.47שזה קצב התזונה לאחר ההקרנות לבין Sכפי שהיה טרום ההקרנות כאשר התקיים . p=0.47 ז .על מנת למצוא את שורה 8עלינו להוסיף 5חודשים לשורה ,4מפני שמתחילת ההקרנות ועד , 25.09.2011שמשם מתחילים חישובינו ,עברו כ 5חודשים. ח .הסבר לשורה : 9אלמלא הדיאטה ,זמן ההגעה לאחר ההקרנות ,ל , p=0.47היה 2.7חודשים לפיכך התרומה של הדיאטה הינה שורה 4פחות 2.7חודשים. .102חישובינו אינם מסתכמים בטבלה שלעיל ,אם נסתכל על שורה 7נראה שקיים גורם נוסף שיש להביאו בחשבון ,וזה כמות המזון המועברת אל הגידול ביחידת זמן ,שזה הגודל Snבהשוואה ל Sשל טרום ההקרנות .אם Snיותר קטן מ Sפרוש הדבר שהסרטן יתקדם יותר לאט מאשר על פי חישובנו הקודמים) ,ראה שרטוט ,(20.1-ויגיע לגודל 200יותר מאוחר מאשר על פי חישובינו הקודמים ,כמה יותר מאוחר? זאת נוכל לחשב על פי הגרפים שבשרטוט . 20.1-אנו רואים בשרטוט את נוסחת הגרף ,ממנה רואים שאם Sנמוך ב xאחוזים הרי כל הגרף מונמך ב xאחוזים) ,למעט ) N(0שהינו 0.47ואנו נתחשב בזה בחישובינו (.בדרך זו נוכל להשוות בכל רגע ורגע בין רמת ה Psaלאחר ההקרנות ,לרמת ה Psa שלפני ההקרנות .אנו נבצע את ההשוואה לגבי הרמה המכסימלית שחישבנו דהיינו . p=200להבנת התהליך להלן חישוב לדוגמה :עבור q=0.4הערך בשורה 7הינו 1.44759825זאת אומרת שבמקרה הזה ,נגיע לאחר ההקרנות ל p=200-באותו הזמן שהיינו מגיעים לפני ההקרנות ל p=(200-0.47)x1.44759825+0.47=289.31בבדיקה במחשב נמצא ,ש p=289.31מתקבל על הגרף הכחול הרציף שבשרטוט ,20-לאחר 7941יום ,שזה 699יום יותר מזמן ההגעה ל p=200טרום הדיאטה ,שזה שווה 23חודש ,כלומר בנוסף לרווח הזמן המוגדר בשורות 8ו 9בטבלה אנו יכולים להוסיף רווח זמן נוסף של 23חודשים ,וסה"כ הרווח בחודשים ,הכולל גם את תקופת ההקרנות ,עומד על 32.68+23=55.68חודשים ,שזו תוספת זמן משמעותית ביותר .להלן טבלה המרכזת את כל המקרים יחד. טבלה15- מס' סדורי 1 2 3 4 5 6 7 8 9 שורה 8בטבלה14- שורה 9בטבלה14- שורה 7-בטבלה14- 199.53כפול שורה 3 0.47+ תוספת ימים עד להגעה ל p=200 חודשים עד להגעה ל p=200 שורה + 6שורה 1 =תרומת ההקרנות+הדיאטה תרומת הקרנות בלבד חודשיםשורה 7פחות שורה = 8תרומה סינרגטית של הדיאטה q=0.2 q=0.3 q=0.4 q=0.5 q=0.6 60.36 52.66 0.93664 187.36 41.90 34.20 1.25224 250.32 32.68 24.98 1.44760 289.31 27.16 19.46 1.57889 315.51 23.45 15.75 1.67379 333.97 -124 424 699 864 972 -4.08 13.95 23 28.42 31.97 56.28 55.85 55.68 55.58 55.42 7.7 7.7 7.7 7.7 7.7 48.58 48.15 47.98 47.88 47.72 107 .103להלן הסברים לטבלה: 15- א .העמודות הנן ההנחות השונות ביחס לקצב התקדמות ה Psaעד להגעתו מחדש ל p=0.47ראה הסברים בסעיף .100הנחנו הנחות שונות לגבי ,qמאחר ואיננו יודעים ,לפי איזה כלל מחליט הסרטן ,מתי להוריד את האגרסיביות ,דבר שמשפיע על הקצב הכללי של התקדמות הסרטן. ב .שורות 1,2,3נלקחו מטבלה 14-וההסברים נמצאים שם. ג .שורות 4,5,6מוסברות בדוגמה שבסעיף .102 ד .שורה 6הנה תרומה המוסברת גם היא בדוגמה הנ"ל .ברצוני להסב לתשומת לב ,ששורות 2,1הנן תרומות לאריכות ימים הנוצרות עד להגעה מחדש ל p=0.47ואילו שורה 6הינה התרומה הנוצרת במהלך השנים הבאות ,כתוצאה מהעובדה שיש הבדל בין Snלבין Sהבדל שנוצר בעקבות ההקרנות. ה .שורה 7מסבירה את עצמה והינה התרומה של שני הגורמים יחד כמוסבר בתת סעיף ד .כאן. ו .שורה .8מורכבת מ 2חודשי הקרנות 3+חודשים מגמר ההקרנות ועד 25.9.2011שהינו המועד שממנו התחלתי לחשב את התקדמות הסרטן 2.7 +חודשים שהייתה נמשכת עליית ה Psaמ 0.04 ל p=0.47אלמלא הדיאטה) ,זאת בהתחשב באגרסיביות הגבוהה במיוחד של הסרטן שבמדגם שלנו, שבאה לידי ביטוי בערך ) סעיפים ,(.98 .97שמשמעותה 22.66יום = , PsaDTכלומר הסרטן מכפיל את עצמו תוך פחות מ 23יום (.סה"כ 7.7חודשים .אדגיש שלא ברור אם 3החודשים מגמר ההקרנות עד 25.9.2011הינם תרומה של ההקרנות או תרומה של הדיאטה ,אולם כפי שנהגתי לאורך כל העבודה אנהג גם עתה ,ואמעיט מתרומת הדיאטה ואשייך זאת לתרומת הסרטן. ז .שורה 9כמוסבר בטבלה שווה לשורה 7פחות שורה ,8אך באותו הזמן היא גם שווה לשורה +6 שורה .2וזוהי התרומה הסינרגטית של הדיאטה ,והיא עולה בהרבה על תרומת ההקרנות בלבד .אדגיש שמדובר בתרומה סינרגטית מאחר והדיאטה בלבד לא היתה נותנת שום תוספת מעבר למה שחישבנו כבר בעבר אלמלא ההקרנות ,ההקרנות לבד נתנו לכל היותר 7.7חודשים לכן כל התוספת היא התרומה הסינרגטית כלומר תוספת התרומה מעבר לסכום שתי התרומות הבודדות. .104אנו רואים משורות 7,9בטבלה ,15-שעבור כל qהתרומה הכוללת של ההקרנות לאורך החיים של המטופל הנמצא במעקב במחקר זה ,ללא הדיאטה ,היא לכל היותר 7.7חודשים ואילו יחד עם דיאטה ,התרומה הינה תוספת משמעותית ביותר ,של לפחות 55חודש .תוצאה שכל תרופה נגד סרטן, שהיתה נותנת תרומה כזו ,היתה זוכה לתהילת עולם. נדגיש שוב ,שבגרף המופיע בשרטוט 20-בחרנו S=0.005ואילו בחישובים האחרונים הבאנו בחשבון, על פי האמור בנוסחה ) ,(10.5שמתקיים ,S=0.004728כלומר בחישובי אריכות הימים שעשינו בטבלאות 8.0ו 8.1הגזמנו לרעת אריכות הימים ב 5.44%רק בגלל גורם זה. 108 פרק -12הדיאטה ,גרורות ,וסרטן עמיד לאנדרוגן. האם המודל המתמטי תקף לגבי הגרורות-דיון כללי .105נשאלת השאלה מה קורה אצל אדם המתחיל דיאטה כאשר כבר קיימות בגופו גרורות? האם המודל המתמטי פועל גם במקרה זה? האם התוצאות תהיינה אותו דבר בכל מצב שנתחיל בו? לגבי תקפותו של המודל המתמטי ,ההיגיון אומר שהתשובה היא חד משמעית כן ,המודל המתמטי תקף גם במקרה זה .אנו צריכים להבין ,שאם יש מוקדים בכמה מקומות שונים ,הרי שהמזון מגיע לכל המוקדים, מבחינת המזון לא תיתכן השפעה של מוקד אחד על משנהו .מגבלת המזון פועלת על המוקד המקומי, מאחר והוא מוגבל מקומית ע"י רשת כלי הדם המגיעה אליו ,מגבלה מקומית כזו לא משפיעה על מוקד אחר ,הפועל לפי המצב הספציפי באזור הצמוד לו .לפיכך ,כל מוקד פועל בנפרד לפי המודל ,לפי כמות המזון המגיעה אליו .ה Psaהכללי הוא סכום ה Psaשמפריש כל מוקד ומוקד ,אבל בזה לא חדשנו כלום ,מאחר וזה חייב להיות כך ,גם אם המודל לא עובד על כל מוקד בנפרד. פיתוח החסם העליון עבור מספר מוקדים .106השאלה שעומדת על הפרק הינה האם קצב ההתחלקות של כל הגרורות זהה לקצב ההתחלקות של הגידול הראשי ,או שקצב הגידול יכול להיות שונה מגרורה לגרורה? .התשובה לשאלה הזאת מענינת בפני עצמה ,מפני שיש הבדל רב ביכולת לעשות חישובים .כי אם לכל גרורה קצב חלוקה נפרד ,יהיה צורך לדעת את קצב החלוקה הנפרד של כל גרורה ואיך נוכל למדוד זאת? אינני יודע את התשובה הברורה ,ויש שיקולים לחשוב לכאן או לשם ,אבל למזלנו נוכל להתגבר על הבעייה ,כי נוכל לעשות חישובים על פי החסמים להתקדמות הסרטן .נניח שיש לנו mמוקדים שונים ,כשלכל אחד ספציפית שלו .נסמן את תרומתו של כל מוקד ל מהם iספציפי שלו ,לכל אחד מהם מגבלת מזון Psaב ובהתבסס על הפתוח בסעיף .50נוכל לרשום )(12.1 )(12.2 כאשר אנו מגדירים )(12.3 וכן כלומר הגדרנו את Sכמספר המכסימלי של התאים שיכולים להווצר על ידי כל הגרורות יחד ביחידת זמן, ואת כקצב הגידול של הגרורה שהאנג'יוג'נסיס שלה נעשה בקצב המקסימלי .נכתוב את התוצאה )(12.4 הסופית של ) (12.1ונקבל וזה זהה לנוסחה ) (7.1ולכן נוכל להסתמך על כל הנתוח שעשינו שם. בהנחה שההסבר של פולקמן ,המובא בסעיף ,113על הגרורות המתפרצות הוא נכון ,פרוש הדבר שכנראה קצב הגידול של כלי הדם המזינים את הגידול הראשי יהיה גדול או שווה מקצב הגידול בכל גרורה הקטנה ממנה ,וכך זה ישאר כל עוד לא הוסר הגידול הראשי ,מאחר והתזונה הינה אותה תזונה הסרטן אותו סרטן ,ולכן קצב הכניסה של כל גרורה למצב G1צריך להיות זהה בכל מקום ,מכיון שמגבלת המזון לכל גרורה וגרורה ,שהתחילה לצמח כלי דם ,היא אותה מגבלה ,הרי לפי המודל ,כל גרורה תרצה להוריד אגרסיביות ,על מנת להמשיך ולצמוח ,והורדת האגרסיביות בכל גרורה תעשה בוודאי לפי אותה מערכת כללים ,אך בגלל הכלל של הגרורות המתפרצות ,יתכן ונראה ירידת אגרסיביות יותר מהירה בגרורות ולכן הן תגענה לשווי משקל יותר מהר .ועל בסיס האמור בסעיף .95סביר שגם המיו יקטן. נחזור על הרעיון ממבט מלמעלה :נניח שישנו מצב של גרורות ,הגרורות נמצאות במצב שיווי משקל טרום הדיאטה ,הסרטן בכל גרורה הוא אותו דבר ,המזון אותו דבר ,הגבלת המזון על כל הגרורות אותו דבר ,הגבלת המזון על צמיחת כלי הדם אותו דבר ,אולם מכיון שהכלי לשליטה על קצב הגידול הינו בידי הסרטן ,הרי "הרצון" של כל גרורה הוא תנאי הסביבה שלה ,ופה אם התאוריה של פולקמן תופסת ,הרי 109 ששליטה של גרורה על תנאי הסביבה המקומית משפיעה על תנאי הסביבה של הגרורה השכנה ולכן גידול ראשוני וראשי ישאר תמיד ברמת צמיחת אנג'יוג'נסיס ,יותר גדולה או לכל היותר שווה .אם נקח את המקרה שלי ,כמקרה קיצוני וחמור מבחינת רמת האגרסיביות ,הרי עם נוכיח משהו חיובי למישהו כמוני הרי שזה יהיה טוב למירב האנשים. פרוגנוזה עבור חולה ,בסרטן ערמונית עם גרורות ,שעדיין לא עבר טיפול הורמונלי. .107ננסה לבדוק את תרומת הדיאטה לחולה סרטן עם גרורות .אולם על מנת להעריך זאת עלינו Merck Manual לדעת מה הפרספקטיבה של חולה כזה בימינו.להלן צטטה מתוך )(.20 Metastatic cancer has no cure. Median life expectancy with metastatic disease is 1-3 yr. הכוונה המפורשת הינה לגבי סרטן הערמונית והאמירה היא פשוטה ונחרצת ,לסרטן ערמונית גרורתי אין מרפא ,אורך החיים הצפוי הינו שנה עד 3שנים .ממש לא מעודד.להלן ציטוט נוסף מתוך(.21) : Metastatic prostate cancer is currently not curable. Metastatic prostate cancer is usually hormone sensitive. This means that the cancer will respond to treatment depriving it of male hormones (see treatment). This response to hormonal treatment is of variable duration, but on average lasts about 2 years. Once the cancer becomes resistant to hormonal manipulation it is called hormone independent disease. Hormone independent prostate cancer is usually followed by death within months. .108.נניח שהסרטן התגלה אצל האדם במצב מאוחר שבו p=20ושיש לו כבר גרורות .נניח גם שהאדם לא קבל שום טפול הורמונלי ,ושאנו מתחילים את הדיאטה במצב זה .על פי הפרוגנוזות המצוטטות לאדם כזה לא נותרו יותר מאשר 1-3שנים .נניח גם שרמת האגרסיביות של החולה הזה מאד גבוהה PsaDT=24 ,יום ,כפי שהיה אצלי .מאחר ואדם זה נכנס למשטר דיאטה רציני ,על פי ההמלצות במסמך זה ,הרי על מנת להעריך את קצב התקדמות הסרטן עלינו לנסות ולמצוא את ערכו של Sהמאוחד .כאשר אני הגעתי ל p=0.47היה .S=0.0054ראה טבלה 4-ובהנחה שסרטן שהגיע ל p=20פיתח מספיק כלי דם על מנת לספק מזון לסרטן בגודל זה ,נוכל להניח שהחסם אצלו יהיה גדול מאשר אצל מי שהגיע למקסימום של 0.47לכן נוכל לחשב שה Sשלו הוא פי .אולם ליתר בטחון נניח שאצל החולה הזה הסרטן יצמח לפי החסם העליון וכמו כן נניח שקצב גידול האנגי'וג'נסיס יהיה תחת דיאטה גבוה ב 50%ממה שנמצא אצלי ,למרות שאין סיבה מדוע להניח זאת .לאור האמור לעיל נעשה עבור אדם זה חישוב לפי הגרף המחמיר ביותר בשרטוט 21-שזה הגרף הכחול המקווקו .כאן אני חייב להעיר שהחישוב שאני עומד לעשות איננו מבוסס על ידיעה מכלי ראשון מה זה גרורה ,ומה משמעותה של גרורה באיזור זה או אחר .אני מניח ,מהיכרות עם חולים שלגבי גרורה בעצמות ניתן להגיע ל ,Psa=200ויתכן שהדבר נכון גם עבור גרורות במקום אחר .אולם אומר ,שאינני יכול לשער בכלל מה יקרה לגבי גרורה בריאות .אין לי שום ספק שבכל המקרים הדיאטה תעכב את התפתחות הסרטן ,אך אינני בטוח שהחישוב שאני עומד לעשות יהיה נכון לכל המיקרים ,וכאן צריך את המעורבות והמחשבה של אונקולוגים מנוסים .בהנחה שניתן להגיע ל ,Psa=200הרי שמשך הזמן לעליה מ ,Psa=20עד ל ,Psa=200הוא משך הזמן הנדרש לעלות ל p=200פחות משך הזמן הנדרש לעלות ל .p=20משך הזמן לעליה ל p=20לפי הגרף הוא 2510 ימים או או 6.88שנה .על פי טבלה 8.1-וההסבר שלפניה בסעיף .52זמן העליה ל Psa=200הוא לפחות 18.61שנה ,לכן נפחית אחד מהשני ונקבל ,שתחת הנתונים המחמירים ביותר ,וללא טיפול כימותרפי ,אדם כזה יוכל לחיות לפחות 11.73שנים ,ובודאי יוכל להוסיף לו עוד זמן משמעותי עם ינהל דיאטה ראויה בתקופת הכימותרפיה) .נציין שידועים מיקרים רבים של p>3000יחידות . Psaאני אישית שמעתי מאורולוג ,המנהל קבוצת תמיכה של חולי סרטן ערמונית ,שהוא מכיר מישהו עם ,Psa>3000כמו כן בסימוכין .39הבאתי קישור לדף בפורום ,שם מסופר על p=3200ועל p=4500 ואף יותר( נראה לי שעם טיפול כימותרפי אינטרמיטנטי עם מרווחים של 6חודשים בין טיפול לטיפול ,ניתן יהיה להוסיף תוספת נכבדה לאורך החיים של 11.73שנים שחישבנו כאן ,תוצאה מדהימה בפני עצמה לעומת הפרוגנוזה המצוטטת של 1-3שנים .על פי מה שהסברתי בסעיף .53זוהי תוצאה בלתי סבירה ומוגזמת לחומרה לאור הצפי שקצב גידול האנג'יוג'נסיס ,יקטן עם הזמן עקב ירידת האגרסיביות, 110 בעוד שאנו לקחנו תוספת של . 50%אם נשאר ברמה הסבירה של הגרף הכחול הרציף ,נקבל שמשך ההגעה ללא טיפול הורמונלי ל Psa=20-הינו 3160יום או 8.66שנים .עיון בטבלה 8.1מראה שזמן ההגעה כולל טיפול הורמונלי ל p=200הוא 24.37שנה ולכן אריכות הימים הצפויה הינה 15.71שנה ובהתחשב במה שאמרנו לגבי הכימותרפיה סביר שנוכל להגיע אף ל 18שנה ,זאת מבלי להתחשב במספרים הענקיים של ה Psaשצטטנו. .109כהערה חשובה בעיניין זה אומר ,שאינני יודע כמה כדורי Q-Pנצטרך לקחת ברמה של ,p=20 אולם כל העדויות לא מדברות על יותר מאשר 4כדורים ביום ,אין שום סיבה לחשוב שצריכת הכדורים צריכה להיות תלוייה בגודל הסרטן ,או בגודל ה .Psaכדורי ה Q-Pמורידים את רמת הטסטוסטרון במהירות רבה ,וכפי שראינו )בסעיף ,(.56בצריכה ממוצעת של 3כדורים ליום ,ירד הטסטוסטרון לרמה של T=1.1בתוך חודש וחצי ,ולאחר 4חודשים הוא היה , 0כלומר מתחת לסף הזיהוי .אין זה אומר שהרמה הזו לא הושגה כבר הרבה יותר מוקדם ,פשוט לא עשיתי בדיקות במרווח הזמן הזה .המשמעות של האמור הינה ,שכמות החומר הפעיל שהיה צבור בדם היתה מספיק גבוהה ,בכדי ליצור סירוס מוחלט .תוספת כדורים לא היתה נותנת שינוי משמעותי בתוצאות .אם הגעתי לרמה שהטסטוסטרון היה מתחת לסף הזיהוי ,הרי זה היה קורה גם אם היה קיים . p=100אציין שצרכתי בממוצע כ 3 -כדורים ליום ,כאשר הצריכה המקסימלית היתה 4כדורים ביום ,ואף פעם לא יותר מכך .כמוכן אציין שאף על פי שבתחילה ,מתוך חוסר ידע ,צרכתי את הכדורים במשך 4חודשים ,תופעות הלוואי היו מינוריות. האם ניתן להגדיל תוחלת חיים ,לחולה בסרטן העמיד כנגד חסר באנדרוגן עם גרורות? .110נזכיר מחדש את העדויות שניתן להחזיק עם ה Q-Pתקופות הרבה יותר ארוכות מאשר 24 חודש .כמו כן באחת העדויות מספר החולה על כך שהוא לקח 10קפסולות ליום והוריד בתוך חודש את ה Psaמ 20ל ) 0.02סימוכין (.24לכן נראה לי שמן הראוי לבדוק את הטענות הללו במיוחד את העדויות שה Q-Pמשפיע גם על סרטן עמיד וכן את המינונים האפשריים ,נראה לי שמן הראוי לעשות ניסיונות כאלה על חולים שהרפואה המודרנית לא נותנת להם סיכוי של יותר מכמה חודשים ,ולאמת טענות אלה או לשלול אותם .אישית מהכרתי את המוצר אני נותן אמון מלא בכל העדויות בנושא זה. .111המחקר על ה 5-HETEאומר שמניעתו משפיעה באותה צורה על סרטן עמיד כמו על סרטן הרגיש לשלילת האנדרוגן .לכן אוכל להניח בוודאות רבה שמודל ההרעבה שלנו תופס גם במקרה זה, ולכן גם נוסחת החסם העליון להתקדמות הסרטן נשמרת .הבעיה העיקרית בניתוח מקרה זה ,שאין לי שום נתון הקשור לירידת ה Psaתחת טיפול כימותרפי ,מה גם שערכי ה Psaמאוד גבוהים .בצעתי הערכה של מה שניתן להשיג במקרה זה תחת הנחות שנראו לי סבירות והגעתי למסקנות שהתרומה העיקרית שיכולה להיות במקרה זה הינו ביצירת הפוגה שיכולה להגיע למספר חודשים בין טיפול לטיפול, דבר היכול לאפשר לחולה להתאושש באופן רציני בין טיפול לטיפול ,ויכול בסופו של דבר להאריך את חייו בהרבה מעל ומעבר לפרוגנוזה הרגילה המדברת על אורך חיים של פחות משנה .אם נשלב יחד עם הטיפול הכימותרפי גם את ה Q-Pבמינונים גבוהים ,אנו עשויים להיות מופתעים נוכח התוצאות הטובות שניתן להשיג .אינני כולל ניתוחים אלה במסמך זה בגלל שדיון כזה בתנאי חוסר האינפורמציה שלי לא היה תורם לעבודה. 111 פרק - 13המודל והשערת האנג'יוסטטין. .112בעבודה זו ישנם תופעה שמעוררת תמיהה ,שברצוני לפתרה יחד עם תמיהה כללית שנובעת מעבודתם החלוצית של ד"ר יהודה פולקמן וחבריו ,והתמיהות הינן : א .הסרטן מקטין את האגרסיביות ,תוך פרק זמן קצר מרגע שנוצרת לו בעיית התפתחות ,כך שלא יתכן שהדבר נובע משינויים גנטיים ,ונשאלת השאלה כיצד הוא עושה זאת? ב .כיצד הסרטן מעלה אגרסיביות באופן מידי עם לקיחת ה .Q-P ג .על אף ההתקדמות הרבה במחקרים בנושא האנג'יוסטטין ,נשארה תמיהה אחת גדולה הקשורה בו. ידוע שהאנג'יוסטטין פועל כנגד הסרטן בשתי צורות ,האחת על ידי מניעת גידול כלי דם המזינים את הסרטן )אנג'יוג'נסיס( ,והשניה ע"י גרימת אפופטוסיס לתאי הסרטן עצמו )סימוכין .(.38 .37 .36אחת החידות הקיימות בתחום הסרטן הינה :לשם מה מייצר הסרטן את האנג'יוסטטין ,כאשר בעצם הוא פועל נגדו? .113לצורך הבנת הנושא אספר בקצרה על האנג'יוסטטין ,בהסתמך על הממצאים של יהודה פולקמן, מייקל אוריילי ונואל בוק )סימוכין .34 .33ובמיוחד .(.35בסימוכין .35נתן למצוא 8קטעי וידאו, המספרים על מלחמתו של יהודה פולקמן וצוותו ,להוכחת התאוריה שלו בדבר האנג'יוג'נסיס .ספור המעשה הינו כזה :בעקבות הרצאה שנתן ד"ר יהודה פולקמן ,על התאוריה שלו בדבר האנג'יוג'נסיס, התרשמה ד"ר נואל בוק מהרעיון של האנג'יוג'נסיס והחליטה לשנות את מרכז הכובד של מחקריה, מחקר הגנים של הסרטן ,לחקר האנג'יוג'נסיס .נואל גילתה שיש תאים נורמליים שמפרישים מעכבים אנג'יוג'נטים ,באופן קבוע .מעכבים אלה הם חלק ממערכת ההגנה הטיבעית של גופנו ,כנגד מחלות והוא מהווה גורם משקיט של כלי הדם על מנת שלא יתפרעו .כמו כן הוא גורם לנסיגת כלי הדם שנוצרו בעת הדלקת ולהעלמותם ,לאחר עבור הדלקת) ,אנו נקרא לחומר זה בשם אנג'יוסטטין( .בנוסף לכך גילתה ד"ר בוק ,שכאשר תאים נורמליים הופכים לסרטניים ,הם מפרישים חומר) ,נקרא לו אנג'יוג'נין( ,שגורם לכלי הדם לצמוח לכוון התא הסרטני ובו זמנית התאים הסרטניים ממשיכים להפריש גם אנג'יוסטטין ,כך שהשיווי משקל בין שני החומרים ,או האי שווי משקל ,קובע אם הסרטן יגייס כלי דם חדשים ויגדל ,או שהוא לא יצליח לגייס אותם וישאר רדום בגודל קטנטן .השאלה ששאל את עצמו יהודה פולקמן היתה, מדוע הסרטן מייצר בכלל את המעכב? ד"ר פולקמן לא פתר את החידה למה הסרטן ממשיך ומייצר את האנג'יוסטטין ,מה שהוא פתר היתה חידה אחרת ,חידת התופעה המוזרה ,חידת הגרורות .מתברר שמדי פעם בפעם נתקלו בתופעה מוזרה ,שכשהסירו את הגידול הראשוני ,התפרצו הגרורות שהיו שקטות עד אותו רגע .ההסבר שנתן ד"ר פולקמן היה שכאשר הגידול הראשוני נמצא במקומו ,הוא מפריש כמות קטנה של מעכבים ,שאינה מספקת על מנת לבלום את כמות האנג'יוג'נין שבגידול הראשי ועל כן הגידול הראשי והראשוני ממשיך וגדל ,אבל מכיוון שהחומר המעכב ,האנג'יוג'סטטין ,הוא חומר מאד יציב הוא מסוגל להגיע דרך כלי הדם לכל מקום בגוף ,כולל למקומות בהם קיימות גרורות קטנות, וחומר זה מונע מהם מלהתפתח ,אולם ברגע שמסירים את הגידול הראשי המקור העיקרי של המעכב נעלם וכעת הגרורות יכולות לגרום לגידול כלי דם חדשים בקרבתם .התופעה הזאת קורית אצל חלק לא גדול של החולים ובעבר חשבו שזה קורה באשמת המנתחים ,לאחר הסבריו של ד"ר פולקמן ,ברור שאין זו אשמת המנתחים אלא איזושהי תופעה של הסרטן .על אף שד"ר פולקמן השיב על השאלה איך זה קורה? הוא לא השיב על השאלה למה זה קורה? כלומר למה הסרטן מייצר בכלל אנג'יוסטטין? .דרך אגב עובדה זו מרמזת על כך שכמות האנג'יוג'נין שהסרטן מפריש היא פונקציה של גודל הגידול ,שאם לא כך היתה יכולה כל גרורה להפריש יותר אנג'יוג'נין ולצמוח ,למרות ההסבר של פולקמן .בעקיפין ,מודל אומגה בעבודה שלנו ,כולל עובדה זו מבלי שאנו מדברים על האנג'יוג'נין ,מאחר ובמודל אומגה קצב גידול המזון הוא פונקציה של גודל הגידול .ויש כאן חיזוק נוסף לדעתנו שמודל אומגה הוא המודל המועדף והוא המודל המציאותי. .114המודל המתמטי שלנו פותח אפשרות לתשובה פשוטה ביותר לתמיהות שציינתי בסעיפים .112א. ו ב ,.בתנאי שיסתבר ,שבנוסף לתפקידו כמעכב לאנג'יוג'נסיס ,מסוגל האנג'יוסטטין לגרום להקטנת 112 הפרוליפרציה ,או להגברת האפופטוזיס .חפשתי באינטרנט ,ולהפתעתי הרבה מצאתי שאכן כן ,ישנן מספיק עבודות המראות שהאנג'יוסטטין משפיע ישירות על תאי הסרטן ,ולאו רק בגלל העכוב באנג'יוג'נסיס .העבודות מצביעות על כך ,שהוא גורם ישירות לאפופטוטוזיס של תאי הסרטן .כמה מהם מופיעים בסימוכין .38 .37 .36מהם ניתן להסיק ,שהאנג'יוסטטין מונע את התפתחות כלי הדם לעבר תאי הסרטן הגרורתיים הקטנים ,ומונע את הפיכתם לגרורות גדולות .בנוסף לכך הוא מעכב ,את התפתחותם של הגרורות ואת התפתחות הגידול הראשוני ,ע"י שהוא מגביר את האפופטוזיס .מכיוון שכך ,האנג'יוסטטין יכול להוות כלי של הסרטן לשליטה על קצב ההתרבות .כלומר הסרטן מייצר את האנג'יוסטטין ,מכיון שהוא מהווה כלי חשוב ביותר לשמירה על יכולת ההתפתחות שלו .הדבר נשמע מוזר ,אך המודל שלנו כבר הראה ,שעל מנת שסרטן ,הנמצא תחת הרעבה ,יוכל להמשיך ולהתפתח, עליו להקטין את קצב ההתרבות שלו. .115על מנת להבין כיצד האפופטוזיס מוריד אגרסיביות במודל שלנו ,נראה שהמודל שלנו איננו מבחין בין פרוליפרציה למוות ,אלא רק בהפרש שביניהם ,מכאן שבעצם יתכן שהסרטן ממשיך ומתחלק בקצב הטבעי שלו ומה שעוצר אותו ,זה האפופטוזיס שנוצר ע"י האנג'יוסטטין .דבר זה גם יכול להסביר את התופעה שראינו בפיטו ,של חזרה מידית לקצב ההתחלקות המקורי של הסרטן .כלומר ,המודל שלנו נותן תשובה אפשרית והגיונית לשאלה ,מדוע הסרטן ממשיך ומייצר את האנג'יוסטטין! המודל מצביע על כך שבשביל להמשיך ולהתפתח הסרטן צריך כלי באמצעותו יוכל לשנות במהירות את קצב התפתחותו ,כי כפי שנוכחנו מהמודל ומהמדידות בשטח ,הקטנת קצב הילודה היא זאת המאפשרת לו להמשיך ולגדול ,כלומר האנג'יוסטטין חיוני לשליטה בקצב ההתפתחות שלו .ואם לא היה זה האנג'יוסטטין אזי הסרטן היה צריך להמציא משהו אחר כמוהו .הוכחנו שה Q-Pממסך את ה Psaומונע את ייצורו על ידי הסרטן ,אם תופעה דומה קורית גם ביחס לאנג'יוסטטין ,הרי שזה יכול להסביר את העלייה המידית באגרסיביות ובדעיכת הסרטן על פי ה המכסימלי ,כי אם הסרטן באמת מתחלק בקצב קבוע והורדת האגרסיביות נעשית על ידי האפופטוזיס ,שנוצר על ידי האנג'יוסטטין או תוצר אחר ,הרי שחסימת מוצר זה על ידי הפיטו תביא מידית לדעיכה על פי ה המכסימלי. .116לצורך הבהרת הטענה שהמודל שלנו אינו מבחין בין פרוליפרציה למוות אלא רק בהפרש שביניהם ,נעשה כמה חישובים מתמטיים .אנו יודעים שבמצב ללא דיאטה פועלת הנוסחה של לידה אזי נקבל: והתמותה ומוות ,האומרת שאם קצב הילודה הוא )(13.1 וכפי שאנו רואים קצב ההתרבות הינו למעשה ההפרש בין קצב הלידה לקצב המוות. דרך אחרת להסתכל על כך הינה דרך התחלקות התא .חשוב שנראה זאת ,מאחר שבנינו את המודל הבסיסי תוך שמוש בעובדה שהתא מתחלק ,ראה נוסחה ) .(2.6הנחנו שבמצב רגיל ,קצב ההתחלקות של הסרטן הוא .מכיון שכל תא מתחלק ל ,2הרי יוצא שמתקיים מכיון שהנחנו שתאי הסרטן אינם מתים סתם ,הרי מספר התאים ש"מתים" מבחינתנו ,הם רק התאים המתחלקים ,דהיינו ,ולכן הנוסחה מקבלת את הצורה )(13.2 כאשר ,במקרה זה ,הוא קצב ההתחלקות וגם קצב ההתרבות .אם נביא כעת בחשבון שיש מוות נוסף של תאים בקצב של ,הרי נוכל לרשום את המשוואה כלהלן: )(13.3 הלכתי בכוונה בדרך ארוכה ,על מנת להראות שניתן להתייחס ל כאל קצב ההתחלקות נטו, ,כאשר הוא קצב כלומר במקום ה שבנוסחאות הבסיסיות של ההרעבה אפשר לרשום מבטא את קצב האפופטוזיס ,שנוצר ע"י גורם חיצוני, ההתחלקות ,כלומר מבטא את הפרוליפרציה ,ו כגון האנג'יוסטטין .ברצוני להצביע על נקודה נוספת בעיניין זה .אם נלך לנוסחה הבסיסית ביותר ממנה המופיעה כנוסחה ) (2.6ונשאל את עצמנו מדוע מותר לנו לרשום כאן פותח המודל 113 תאים מתוך במקום והתשובה לכך פשוטה :האפופטוזיס ,קורה בזמן חלוקת התא ולכן ה N-שנכנסו למצב G1מתים בגלל סיבות שאינן קשורות במגבלות התזונה ורק על השאר קיימת מגבלת התזונה. .117 לסכום הדברים נאמר: א .בהתחשב בעובדה שהאנג'יוסטטין גורם לאפופטוזיס הרי המודל המתמטי מסביר את הצורך של הסרטן לייצר חומר כזה .מסתבר שחומר כזה חיוני להמשך התפתחות הסרטן תחת משטר הדיאטה שלנו. ב .אם אכן האנג'יוסטטין הוא החומר שהסרטן מייצר על מנת לשלוט על קצב התרבותו ,פרוש הדבר שהדיאטה גורמת לסרטן להגביר את ייצור האנג'יוסטטין ,מאחר והדיאטה גורמת לסרטן להוריד קצב התרבות על מנת לגדול .ובכך הדיאטה תורמת תרומה נוספת למלחמה בסרטן ,ומעכבת התפתחות של גרורות וגורמת לעכוב של צמיחת כלי הדם ,בדרך נוספת על העכוב המקורי של חומרים הדרושים לצורך האנג'יוג'נסיס .המשמעות הינה שכל שאנו מתקדמים עם הדיאטה והסרטן מוריד אגרסיביות ,הרי שהוא גם מוריד את קצב גידול כלי הדם המזינים .כמובן כל זה בהנחה שאכן האנג'יוסטטין הוא החומר שבעזרתו הסרטן מעלה או מוריד אגרסיביות במהירות. ג .לא משנה מה הוא החומר הגורם לאפופטזיס של הסרטן והמשמש כאמצעי של הסרטן ,המאפשר לו להמשיך ולגדול ,העובדה שתחת שמוש בפיטו ,חוזר ה מיד לרמתו המקורית .עובדה זו יכולה להיות מוסברת ע"י כך שהפיטו גורם לסרטן להפסיק ולייצר את אותו החומר ישירות או בעקיפין .הנחה זו הגיונית ביותר שהרי חסר הטסטוסטרון גורם למותם של תאי סרטן ולכן גודל הרקמה הסרטנית קטן ולכן גם כמות האנג'יוסטטין קטנה ,ובכך גורם ה Q-Pבעקיפין לירידת האנג'יוסטטין ,אך זה לא מסביר את מהירות ירידת ה ,ייתכן גם שהוא גורם באיזושהי דרך ישירה להפסקת ייצור אותו החומר המגביר את האפופטוזיס ,כפי שהוא גורם להפסקת ייצור ה ,Psaנושא זה ראוי למחקר מעמיק ויש לו חשיבות אדירה להבנת דרך הפעולה של הסרטן ברמת המקרו ,כשלהבנה כזו יש משקל רב כמו להבנה ברמת המיקרו ואולי אף הרבה יותר. ד .כל המסקנות שלעיל ניתנות לאימות או הפרכה באמצעות מדידות מעבדה שאינן נמצאות בידי .בכל מקרה ברור שאם אין זה האנג'יוסטטין ,הרי חייב להיות חומר אחר ,הגורם למות תאי סרטן ,או להקטנת רמת השגשוג שלהם ,שכל המסקנות שלעיל חלות עליו .אני מניח שאכן הכל חל על האנג'יוסטטין ,מאחר ואיני רואה שום סיבה ,לפיה צריך הסרטן להשתמש בחומרים שונים על מנת להשיג מטרה שיכולה להיות מושגת ע"י האנג'יוסטטין כחומר יחיד ,מה גם שלא ידוע לי על חומר אחר שהסרטן מייצר וגורם לו לאפופטוזיס .ובכן "השערת האנג'יוג'נסטין" הינה ההשערה הבאה להסביר מדוע הסרטן מייצר את האנג'יוסטטין .לפי השערה זו האנג'יוסטטין חיוני לסרטן לצורך האפשרות להמשיך ולגדול תחת אילוצי הרעבה ,ועל כן זוהי סיבה מספקת בהחלט על מנת שהסרטן ייצר חומר זה .בכך נפתרת הסתירה ,או התמיהה המובעת ב .112ג. ה .נדגיש שוב באופן מיוחד את הנקודה הבאה :אם יסתבר שהנחת האנג'יוסטטין נכונה ,הרי שהדיאטה מונעת באופן מיוחד גם התפתחות של גרורות וזאת באמצעות ההשפעה שלה על הפרשת האנג'יוג'נסטין ,וזה בנוסף לפעולתה הרגילה במניעת חומרי הגלם לחומרים יוצרי הדלקות. .118לאחר שדברנו על האנג'יוסטטין ,מן הראוי שנזכיר בדיוק באותו הקשר את האנג'יוג'נין ,מתברר שהינו נגטיב של האנג'יוסטטין לא רק בנושא צמיחת כלי הדם המזינים את הסרטן אלא גם בנושא האפופטוזיס וישנם מחקרים המראים שהאנג'יוג'נין גורם לפרוליפרציה של הסרטן באופן ישיר ע"י חדירה לתוך התא הסרטני ולגרימה לתהליכים הכימיים ביולוגיים המתאימים ,וכן גם מהווה גורם אנטי אפופטוטיק .ראה סימוכין .46שם נאמר: 114 These results suggest that angiogenin has a dual effect, angiogenesis and cancer cell proliferation, in prostate cancer and may serve as a molecular target for drug development .ראה גם סימוכין 49 , .48 , 47 יוצא מכך שלאנג'יוג'נין ולאנג'יוסטטין ישנן יכולות נוספות לתפקידם הראשי כמעוררי אנג'יוג'נסיס ,או מדכאי אנג'יוג'נסיס ויכולות אלו קשורות לעדוד ישיר של פרוליפרציה של תאי סרטן )לא רק סרטן ערמונית( או לאפופטוזיס שלהם. 115 נספח – 1השוואה בין Quercetine Plusלטיפול הורמונלי סטנדרטי תכונותיו של הטיפול ההורמונלי הרצוי . .1לצרכים שלנו רצוי טפול הורמונלי הנותן: א .תגובה מהירה בהקטנת הגידול וה ,Psa-הנושא מובן מאליו ככל שהירידה מהירה יותר נוכל להפסיק את הטיפול ההורמונלי מהר יותר ולהרחיק את הרגע בו הסרטן יהפוך להיות עמיד לאנדרוגן ,ונוכל לעשות יותר שיני מסור בתהליך הטיפול האינטרמיטנטי. ב.השפעתו עוברת במהירות עם הפסקת הטיפול ,נחוץ מכמה סיבות: (1אם האפקט של לקיחת המוצר נמשך הרבה זמן ,מעבר לרגע הפסקת הטיפול) ,למשל אם חזרת רמת הטסטוסטרון לנורמה ,הינה איטית ביותר( הרי מבחינת הסרטן יש פה מניעת אנדרוגן ,אף על פי שאינך לוקח את החומר הרפואי ולכן הוא ממשיך לנסות למצוא דרכים אחרות להתגבר על החסר באנדרוגן .אם יש איזשהו היגיון בטיפול האינטרמיטנטי ,הרי נחוץ שהשפעת הטיפול תעבור מהר ונניח לדיאטה בלבד לעשות את המלאכה. (2דבר זה רצוי כאשר רוצים לשלב טיפול הורמונלי עם הקרנות :ישנם רופאים שאינם ממליצים על טיפול הורמונלי לפני ותוך הקרנות ,מאחר והם מעונינים לדעת את תוצאות ההקרנות מהר .לכן אם השפעת הטיפול ההורמונלי עוברת מהר ,למשל תוך חודש ,הרי שבדיקות לאחר חודש או חודש וחצי מציגות כבר את ה Psaהאמיתי ,והרופא יכול לדעת את התוצאות מהר מאד. ג .לטפול הורמונלי תוך ההקרנות ,צריכה להיות התכונה שאין הוא פוגע בפרוליפרציה אלא מגביר את האפופטסיס ,זאת משום שההקרנות פועלות טוב במיוחד ,בתהליך התחלקות התא .טיפול המקיים את ב .אך לא את ג .הינו טוב כהכנה לפני ההקרנה ,אך לא תוך כדי ההקרנה וקיים חומר המצביע על כך שלא רצוי לקחת קזודקס תוך כדי הקרנות )סימוכין .(.32 החישובים שלנו על מידת האגרסיביות של הסרטן תוך כדי לקיחת הפיטואסטרוגן מצביעה על כך שאין הוא פוגע כלל בפרוליפרציה ,ולכן יהיה זה נכון להשתמש בו תוך כדי ההקרנות. ד .ניתן לשלוט בכמות ההורמון הנלקח בכל רגע ,הדבר מאפשר גמישות ושליטה בקצב הירידה. ה .ניתן להפסיק את הטיפול בכל רגע ,נותן לך גמישות בקבלת החלטות בהתאם להתפתחות המחלה. ו .תופעות לוואי לא חמורות. ז .לא יקר ,חשוב מאוד למי שצריך לרכוש זאת מכספו. ח .קל להשגה. אבדוק כעת במלואן את התכונות של שני המוצרים Q-Pו Suprefact Depot 3 monthsשהינם שני המוצרים שיש לי נתונים לגביהם .אני מניח שבעלי המקצוע יזהו תכונה כזו או אחרת בחומר שהם מכירים או משתמשים בו. נתוני מדידות בעת לקיחת Q-P .2בסעיף .56הבאנו את הנתונים הקשורים ל . Q-P 116 נתוני מדידות בעת לקיחת זריקות + Suprefactכדורי Casodex .3להלן הנתונים: א .קיבלתי 4זריקות בהפרשים של כשלושה חודשים בין הזריקות .הזריקה הראשונה היתה ב 27.05.06 -והאחרונה ב , 24.08.07 -מספר ימים לפני כל זריקה לקחתי כדורי Casodexמשך חודש ימים. ב .לאחר הזריקה האחרונה נמדד הטסטוסטרון מספר פעמים )יסומן ב ,(Tולהלן התאריכים והתוצאות, 07.07.08 T=15.5 20.03.08 T=1.2 , 20.12.07 T<0.7 , 10.07.07 T<0.7 ג .התפתחות ה ) Psaיסומן ב , P<0.003 18.04.07 ,P<0.1 01.01.07 ,P=10.48 17.08.06 :(P P=0 ,03.09.07 P=0עד יולי , 2008שאז הופיע . P=0.01 ד .תופעות לוואי: (1עייפות ,גלי חום ,התנפחות השדיים ,כאבים בשדיים. (2התכווצות איבר המין )חוזר לקדמותו לאחר הפסקת הטיפול( ,רוב הזמן קצהו מכוסה בעודף העור ,דליפת שתן נשארת סגורה בתוך העור ,הרגשת רטיבות ,אי נוחות מתמדת ,וריח שתן. ניתוח הנתונים ומסקנות .4להלן המסקנות: א .חסימה מוחלטת של הטסטוסטרון מושגת ע"י Q-Pמהר מאד ,כנראה הרבה יותר מהר מאשר ה SUPניתן לכוון את המהירות ועצמת החסימה ע"י מספר הכדורים שאתה לוקח ביום. ב .הפי.ס.אי.יורד מהר מאד עם ה Q-Pהרבה יותר מהר מאשר כל מוצר אחר שאני מכיר ,אלא שבמקרה זה ,אין זה מייצג את הגודל של הסרטן ,מאחר והוכחנו שהוא ממסך את התוצאות האמיתיות, יחד עם זאת ראינו מנוסחת הפיטואסטרוגן שהוא דועך בקצב המהיר ביותר האפשרי מאחר והוא דועך בקצב ההתחלקות המכסימלית של הסרטן .כמו-כן מאחר שהטסטוסטרון דועך יותר מהר ויותר עמוק מאשר ב ,SUPסביר שכך גם גודלו של הגידול. ג .הטסטוסטרון עולה עם הפסקת השימוש ב Q-Pלנורמה תוך חודש ,ב SUPזה נמשך למעלה מ 10 חודשים אחרי הזריקה האחרונה ,ואף ישנם מיקרים בהם זה יכול להגיע לשנתיים .נקודה זו הינה גרועה ביותר ,מאחר ויש פה השפעה בלתי רצויה להפיכת הסרטן לעמיד כנגד אנדרוגן אף על פי שאינך לוקח הורמונים ,דבר המהווה בזבוז משווע של משאב מתכלה .הרופאים חושבים שאם הם נותנים זריקה, ואח"כ עושים הפסקה של חצי שנה ,הרי שהם עושים טיפול איטרמיטנטי ,בעוד שלמעשה הטיפול הוא רציף .את הסרטן לא מעניין שלא קבלת זריקה ,מבחינתו ,המצב הינו כאילו קיבלת זריקה .ישנם רופאים ה Zoladexלפני הקרנות ובהמשך עוד זריקה ,דבר זה נמשך הממליצים על ה SUPאו על שישה חודשים ובהמשך עוד עד 10חודשים סה"כ 16חודש ובזאת יש ניצול רב של משאב יקר ערך, שיחסר לנו במקרה וההקרנות נכשלות .על כן מבחינה זו יש עדיפות ברורה ל Q-Pעל פני ה , SUPורק בגלל זה לבד צריך להעדיף את ה Q-P ד .בכל התכונות הרצויות בסעיף .1יש יתרון ברור ל Q-Pעל פני ה .SUP הערות סיכום .5נדגיש שה Q-Pלא קבל אישור רפואי של ה ,FDAיחד עם זאת ה FDAגם לא פסל את השימוש בו כפי שהוא עשה לגבי ה .PC-SPESאינני רופא ואינני יכול לאמר לאף אחד מה לעשות .ואם מישהו ירצה להשתמש בחומר זה הוא עושה זאת על אחריותו .ידוע שטיפולים באסטרוגן יכולים להוביל ליצירת קרישי דם העלולים להיות מסוכנים .אני מתגבר על סכנה זו ע"י לקיחת אספירין אשר גם משמש מעכב 117 של COX-1ובכך תורם למלחמה באנג'יוג'נסיס .כמו כן השמוש הנדיר בחומר זה ולתקופות קצרות מפחית מהסכנה. .6הניתוח שלעיל מדגים ,שיש צורך לבחור בתבונה את החומר בו אנו רוצים להשתמש ולראות האם הוא משרת באמת את המטרה בצורה הטובה ביותר. 118 נספח :2-חישוב הנת"ה עבור שלב א' של ההרעבה חישוב נת"ה עבור השלב הראשון. בסעיף .23הבהרנו את הסיבות לרצוננו למציאת הנת"ה ,ובהמשך נתנו הסבר קצר כיצד אנו מוצאים זאת וכן את ריכוז התוצאות .הבהרנו שמה שחשוב לנו זה למצוא דרך ,בעזרתה נוכל להגיע אל הזמן האמיתי ,בו התחילה הדיאטה להשפיע .הדבר חשוב בעקר מבחינה מעשית ,מאחר שבעזרת זמן זה, אוכל להגיע לחישוב ,השפעת המיסוך של ה , Q-Pעל התוצאות האמיתיות של ה ) Psaראה סעיפים .1ז' .1ח'( .מאחר ובצעתי חישובים שהוצגו בטבלה 5-אני רואה צורך לשמר את דרך החישוב במידה ומישהו ירצה לבדוק זאת .מספרי הנוסחאות כאן זהים למספריהם בסעיף .24בגוף העבודה. )(2.52 אנו ראינו שנוסחת ההרעבה היא )(2.53 נסמן ב t=0את הנת"ה .מנוסחאות ) (2.19ו ) (2.20נובע שקיים )(2.54 ובנוסחה ) (2.20.1קבלנו מעיון בטבלה 1-ברור לנו שהנת"ה חלה איפה שהוא בתקופה שבין 23.04.09לבין . 26.05.09על מנת לפתור את בעייתנו ,השתמשתי בתוכנית הגרפית )סימוכין ,(.18ובעזרתה ,ושיטת נסה וטעה ,מצאנו את הפתרון המתאים כלהלן :בשלב ראשון בחרנו יום כלשהו בתור היום של תחילת ההרעבה וסמנו יום זה בתור t1וערכו היה מספר הימים שעברו מאז ה 23.04.09השארנו נתון זה בתור קבוע ,וכנתון ניסיוני הכנסנו ערך מקורב עבור ה Psa-בזמן ,t1ונסמן ערך זה כ .p1הנקודה ) (t1,p1צורפה לחמשת הנקודות שהיו במדגם והמופיעות בשורות 2-6בטבלה .1-תחת 6הנקודות הללו מצאנו את הפרמטרים S,C, של מודל ההרעבה לפי שיטת מינימום ריבועי הסטיה של המודל מהנקודות במדגם .כפי שעשינו קודם, חיפשנו את הפתרון ל ) ראה סעיף .17נוסחה ) ((2.43שצורתו הגרפית מופיעה ב שרטוט. 6- ,ואנו מחפשים כעת שיתקיים בו זמנית בנוסף בנינו גרף DIFשהוגדר כך: וגם ,DIFשזה קיום של המשוואה ) ,(2.54ומה שאנו מקבלים הינו משהו הדומה לשרטוט הבא: שרטוט35- 119 האזור המעניין אותנו הוא האזור החיובי ,על מנת להבהיר ביתר דיוק את התהליך נציג את השרטוט עם נתונים אחרים כשהוא מוגדל ליד אזור הפתרון : שרטוט36- במקרה זה הנתונים הינם (t1, p1)=(23, 0.087) :ואנו רואים שהמפגש בין שני הגרפים איננו על ציר ה ולכן אין לנו פתרון מתאים בנקודה זו .אנו משנים את p1ל ) 0.85בהתבסס על כך שערכו של S\כאשר במקרה זה הוא ( 0.17ומשאירים t1ללא שינוי ,תוך כעוד 2-3צעדים כאלה אנו מצליחים להגיע למצב בו DIF=שמתקבל עבור pו ושני הגרפים נפגשים על ציר ה : שרטוט37- 120 בנקודה זו אנו גם בודקים את סכום ריבוע ההפרשיםשנסמנו ב וכן נתונים נוספים ,כך אנו עוברים מתאריך לתאריך ומוצאים את הנתונים המתאימים ,בסופו של דבר אנו בוחרים את הפתרון שנותן את המינימלי .הפתרון שמצאנו הוצג בטבלה 5-בסעיף .24להלן שרטוט נוסף: שרטוט38- נתתי לתכנה הגרפית למצוא קרוב לגרף שנוסחתו זהה לנוסחת ההרעבה ) (2.15והמקיים את התנאי ,S=2Cכאשר נקודות המדגם הן הנקודות שמדדנו +הנת"ה שחישבנו .התכנה הגרפית מבקשת קירוב לפרמטרים החסרים ומשם היא מתחילה את החישוב ,לחישוב של קירוב 2הכנסנו את תוצאות הקירוב הראשון וכך הלאה ,הקירוב התייצב בשלב השישי ,אשר זהה לחלוטין לשלב 5של הקירוב ,קבלנו שהתוצאה הטובה ביותר הייתה למעשה ב 7.9ימים לפני המדידה הראשונה ולמעשה קבלנו את הנוסחה של ) (2.55ומקדם הקורלציה הוא R=0.9966393מקדם קורלציה גבוה ביותר .אם נתבונן בטבלה 5בשורות של הימים ,26 ,25 ,24הרי ע"י אינטרפולציה נגיע לכך שהתוצאה המינימלית הייתה איפשהו בתוך היום ה 26וזה מתאים לתוצאה של 7.9ימים שקבלנו מהתוכנה הגרפית ,בדיקה על פי שרטוט 35-נתנה לנו תוצאה של 7.87אבל כמובן שרמת הדיוק הזו איננה חשובה. 121 נספח -3רשימת נושאים למחקר .1מחקר על ה Quercetin-Plusומיסוך ה ,Psa-מציאת נוסחת הדעיכה האמיתית ,האם ממסך חומרים נוספים שהסרטן מייצר כגון :אנג'יוסטטין?5-HETE , .2רכוז חומר מחקרי שה Psaמהווה גורם ביצירת עמידות של הסרטן כנגד שלילת אנדרוגן .לחבר עם מיסוך ה Psaע"י ה Q-Pולראות האם פועל על סרטן עמיד לאנדרוגן ,או האם מונע את הפיכתו לעמיד לאנדרוגן? זה נושא לשני מחקרים: א .האם מונע הפיכה לעמיד כנגד שלילת אנדרוגן? ב .האם ה Q-Pפוגע בגידול אצל חולים שברור שהם עמידים לשלילת אנדרוגן? לא מספיק למדוד Psaכי אולי ממסך אותו ,ויש למדוד גודלו של הגידול. .3 האם שלילת ה 5-HETEמביאה לאפופטוסיס או לנקרוסיס? אם זה נקרוסיס זה יביא לביסוס המחשבה שזהו חומר ביניין חיוני לסרטן וזוהי הסיבה שהוא מייצר אותו. .4האם הסרטן מוריד אגרסיביות בעזרת ייצור האנג'יוסטטין? ניתן לביצוע בתהליך מחקרי כפי שנעשה בעבודה זו ) ,ובהנחה שניתן למדוד ריכוז אנג'יוסטטין בדם ( כלהלן :מדידת אנג'יו לפני הדיאטה ,ובמהלך הדיאטה יחד עם בדיקות ה ,Psaולראות האם יש קפיצה בריכוז האנג'יו ,במקביל לקפיצה בPsa ובמקביל לירידת האגרסיביות .אם כן ,אזי ברור שהדיאטה גם מונעת התפתחות גרורות. .5מדידות ) S(tבחינת ההתפתחות ,לפי מה מתקדם הסרטן ? לפי או ? .6אימות ירידת האגרסיביות לאורך זמן ,משך השלבים ,גודל הירידה ,אחוז הירידה הממוצעת לעומת החסם. .7האם שילוב דיאטה עם כימו בצורה אינטרמיטנטית יאריך חיים ובכמה? בסרטן כלשהו. .8כיצד ניתן ליישב את הסתירה שבין תורתו של ריצ'רד דוקינס המופיעה ב"גן האנוכי" ובין מחלת הסרטן ההורגת את הנשא ,או במילים של דוקינס את "מכונת השרידה של הגן"? האם הדבר ניתן להסבר רק אם הסרטן מדבק? ,אם הסרטן מדבק אזי זה הסבר מספק ,כי השרידה שלו זה הפצתו ע"י הדבקה .הייתכן שהוא מדבק ואנו איננו יודעים זאת ? האם ייתכן שזה נכון במיוחד בסרטן הורמונלי? האם יתכן שהוא מופץ על ידי מגע מיני? ד"ר סימוצ'יני מאיטליה טוען שהסרטן מקורו בפיטריות וצריך לטפל בזה בעזרת סודה לשתיה .ראה סימוכין .56 .59 .58 .9האם שמוש ארוך בהורמון כלשהו או פיטואסטרוגן גורם לדעיכה של חלק מכלי הדם שנוצרו בתהליך האנג'יוג'נסיס ,מה קורה בטיפול כימותרפי? מהו משך הזמן הזה? .10מה קובע את מידת האגרסיביות המקורית? האם יש קצב קבוע בכניסה ל G1והשאר נקבע על ידי המזון? .11איך הסרטן יודע מתי הוא מפסיק לגדול? וכיצד הוא קובע את קצב ההתחלקות ? .12האם רכוז האנג'יוג'נין הוא פונקציה של גודל הסרטן? כאשר מקדם הגידול קבוע והסרטן לא שולט בו .13בניית גרף דעיכה לטיפול כימותרפי בדומה לגרף ה Psaוניתן יהיה לבצע הערכות על שילוב דיאטה וטיפול כימותרפי. 122 מקורות-4 נספח http://en.wikipedia.org/wiki/Linoleic_acid : חומצה לינולאית והפיכתה לחומצה ארכידונית.1 http://en.wikipedia.org/wiki/File:Steroidogenesis.svg : תהליך הווצרות ההורמונים.2 http://en.wikipedia.org/wiki/Aromatase הקשר בין אינסולין לארומטז.3 Sugar sweet satanic seduction Smart life forum, Stanford Field, August 18 2005 .4 http://smartlifeforum.org/toolateschmart/PDF/Sugar.pdf http://nutritiondata.self.com/ הרכבי מזון ותכונותיהם.5 Glycemia, starch, and sugar in context by Dr. Ray Peat .6 http://raypeat.com/articles/articles/glycemia.shtml http://en.wikipedia.org/wiki/Omega-9_fatty_acid 9 חומצת שומן אומגה.7 http://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_acid חומצות שומן.8 Is surgery appropriate for men with Gleason 8-10 disease? .9 http://prostatecancerinfolink.net/2008/12/02/is-surgery-appropriate-for-men-with/gleason-8-10-disease Serum half-life time determination of free and total prostate-specific antigen .10 following radical prostatectomy–a critical assessment. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10197847 Phytoestrogens inhibit human 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 .11 A. Krazeisen, R. Breitling, G. Moller, J. Adamski GSF National Research Center for Environment and Health, Institute for Experimental Genetics, Genome Analysis Center, Ingolstadter Landstraße 1, 85764 Neuherberg, Germany http://gbic.biol.rug.nl/~rbreitling/publications/HSD5Inhibition.pdf The Journal of Alternative and Complementary Medicine .12 Role of Herbal Compounds (PC-SPES) in Hormone-Refractory Prostate Cancer: Two Case Reports. Alexandre de la Taille, Omar R. Hayek, Martin Burchardt, Tatjana Burchardt and Aaron E. Katz. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. October 2000, 6(5): 449-451. doi:10.1089/acm.2000.6.449. Published in Volume: 6 Issue 5: September 24, 2007 http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/acm.2000.6.449 PRODUCT MONOGRAPH CASODEX® .13 Non-Steroidal Antiandrogen http://www.astrazeneca.ca/documents/ProductPortfolio/CASODEX_PM_en.pdf SUPREFACT® DEPOT 2 months Buserelin acetate implant buserelin base 6.3 mg & .14 SUPREFACT® DEPOT 3 months Buserelin acetate implant buserelin base 9.45 mg Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LH-RH) Analogue http://www.sanofi-aventis.ca/products/en/suprefact-depot.pdf http://en.wikipedia.org/wiki/P53 .15 Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase triggers massive apoptosis in human .16 Prostate cancer cells Jagadananda Ghosh and Charles E. Myers http://www.pnas.org/content/95/22/13182.full Cancer Smart Bomb, Part I: An Idea from Ancient Chinese Medicine .17 By Christina L. White http://www.mwt.net/~drbrewer/canart1.htm Graph .18 http://www.padowan.dk/graph Anti cancer effects of curcumin: cycle of life and death .19 Gaurisankar Sa* and Tanya Das 123 http://www.celldiv.com/content/3/1/14 MERCK MANUAL – Prostate Cancer .20 http://www.merckmanuals.com/professional/genitourinary_disorders/genitourinary_canc er/prostate_cancer.html Health 24- Prostate Cancer .21 http://www.health24.com/medical/Condition_centres/777-792-802-1625,11957.asp Clearance rates of total prostate specific antigen (PSA) after radical prostatectomy .22 in African-Americans and Caucasians http://www.nature.com/pcan/journal/v5/n2/full/4500567a.html Table2 http://www.nature.com/pcan/journal/v5/n2/fig_tab/4500567t2.html QUERCETIN PLUS (Prostasol) Nutritional Support Formula .23 http://www.healthyitems.com/quercetin-plus-p/4860.htm QUERCETIN PLUS , Customer Review .24 http://www.healthyitems.com/quercetin-plus-p/4860.htm Tissue Prostate-Specific Antigen Facilitates Refractory Prostate Tumor Progression .25 via Enhancing ARA70-Regulated Androgen Receptor Transactivation http://cancerres.aacrjournals.org/content/68/17/7110.full Does PSA Promote Prostate Cancer? .26 http://www.lef.org/magazine/mag2005/dec2005_supp_psa_01.htm Growth and Decay Mathemathical Model : מודל לידה ומוות.27 http://www.physics.uoguelph.ca/tutorials/exp/Q.exp.html The Parent Hormone, Pregnenolone פרגנונלון.28 http://www.natmedsol.com/173/the-parent-hormone-pregnenolone http://en.wikipedia.org/wiki/Pregnenolone http://en.wikipedia.org/wiki/Abiraterone : אבירטרון.29 The Role of Abiraterone Acetate in the Management of Prostate Cancer: A Critical Analysis of the Literature http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(11)004131/pdf/The+Role+of+Abiraterone+Acetate+in+the+Management+of+Prostate+Canc er%3A+A+Critical+Analysis+of+the+Literature Phase I Clinical Trial of a Selective Inhibitor of CYP17, Abiraterone Acetate, Confirms That Castration-Resistant Prostate Cancer Commonly Remains Hormone Driven http://jco.ascopubs.org/content/26/28/4563.full CYP17A1 .30 http://en.wikipedia.org/wiki/CYP17A1 Endocrine profiles during administration of the new non-steroidal anti-androgen .31 Casodex in prostate cancer. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7525125 Antagonistic Interaction between BicalutamideTM .32 (Casodex1) and RadiationinAndrogen-Positive ProstateCancer LNCaPCells Laurent Que´ro, Nicole Giocanti, Christophe Hennequin, and Vincent Favaudon Angiostatin: a novel angiogenesis .33 inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell. 1994 Oct 21; 79(2):315-28 O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses M, Lane WS, Cao Y, Sage EH, Folkma Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice .34 Michael S. O'Reilly1, 3, Lars Holmgren2, Catherine Chen1 & Judah Folkman1 Nature Medicine 2, 689 – 692 (1996) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8640562 124 Videos about Judah Folkman's research for Angiostatin .35 Cancer Warrior. Nova Online, 2001, Accesse at http://www.pbs.org/wgbh/nova/cancer/program.html Transcripts of the videos at http://www.pbs.org/wgbh/nova/transcripts/2805cancer.html DAWNING OF THE AGE OF .36 ANGIOGENESIS Bob Leibowitz M.D. December 1997 April 2004(Revised) http://www.compassionateoncology.org/pdfs/dawning.0404.pdf . Human angiostatin inhibits murine hemangioendothelioma tumor growth in vivo. .37 http://www.biomedsearch.com/nih/Human-angiostatin-inhibits-murinehemangioendothelioma/9393749.html http://cancerres.aacrjournals.org/content/57/23/5277.long Angiostatin Is Directly Cytotoxic to Tumor Cells at Low Extracellular pH: A .38 Mechanism Dependent on Cell Surface–Associated ATP Synthase http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/2/875.full Highest Recorded PSA Psa עדויות על רמות גבוהות במיוחד של.39 http://www.healingwell.com/community/default.aspx?f=35&m=1753994 Five-lipoxygenase inhibitors can mediate apoptosis in human breast cancer celllines .40 through complex eicosanoid interactions. By I Avis, S H Hong, A Martinez, T Moody, Y H Choi, J Trepel, R Das, M Jett, J L Mulshine http://www.mendeley.com/research/fivelipoxygenase-inhibitors-mediate-apoptosis/human-breast-cancer-cell-lines-through-complex-eicosanoid-interactions William Li: Can we eat to starve cancer? .41 http://www.ted.com/talks/william_li.html Captopril as a Potential Inhibitor of Lung Tumor Growth and Metastasis . .42 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1196/annals.1414.011/abstract;jsessionid=D569E7 C6F28FAB3A2A3CD8DA07AAA6A6.d01t04?systemMessage=Wiley+Online+Library+w ill+be+disrupted+4+Feb+from+10-12+GMT+for+monthly+maintenance First and Second Order Differential Equations .43 http://sosmath.com/tables/diffeq/diffeq.html Pharmacokinetics of Corticosteroids .44 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK13300 Eicosanoids .45 http://en.wikipedia.org/wiki/Eicosanoid therapeutic target for prostate cancer based on angiogenin-stimulated angiogenesis .46 and cancer cell proliferation. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1599992/?tool=pubmed Angiogenin functionally interacts with p53 and regulates p53-mediated apoptosis .47 and cell survival. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22266868 Angiogenin is involved in lung adenocarcinoma cell proliferation and angiogenesis. .48 http://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002%2808%2900674-0/abstract Mechanisms of action of angiogenin .49 www.abbs.info/pdf/40-07/8-619-08179.pdf Arachidonic acid .50 http://en.wikipedia.org/wiki/Arachidonic_acid Essential fatty acid interactions .51 http://en.wikipedia.org/wiki/Essential_fatty_acid_interactions The omega-6/omega-3 fatty acid ratio, genetic variation, and cardiovascular disease .52 Artemis P Simopoulos MD 125 The Center for Genetics, Nutrition and Health, Washington, DC, USA http://211.76.170.15/server/APJCN/Volume17/vol17suppl.1/131-134S6-6.pdf The Cell Cycle G1-phase regulation. .53 http://cancerinform.stormpages.com/tutorial/cell_cycle/g1_phase.html "2000-2009 דו"ח משרד הבריאות "סיבות מוות מובילות בישראל .54 http://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Death2000_2009.pdf Diethylstilbestrol (Veterinary—Systemic) .55 https://vetmed.tamu.edu/common/docs/public/aavpt/diethylstilbestrol.pdf The Prime Cause and Prevention of Cancer .56 Dr. Otto Warburg Lecture delivered to Nobel Laureates on June 30, 1966 http://www.alkalizeforhealth.net/Loxygen2.htm http://www.tau.ac.il/~talisaar/cell/cycle.html מחזור התא.57 Cancer - The Fungal Hypothesis - by Dr. T. Simoncini .58 http://www.curenaturalicancro.com/video-simoncini.html Examples of therapy with sodium bicarbonate solution. .59 http://www.curenaturalicancro.com/therapy-simoncini.html Estriol .60 Occupational Safety and Health Administration http://www.osha.gov/dts/chemicalsampling/data/CH_238923.html סוף 126
© Copyright 2024