Kako znižati odpornost bakterij proti antibiotikom ? - pogled mikrobiologa Iztok Štrumbelj predsednik Slovenske komisije za ugotavljanje občutljivosti za protimikrobna zdravila (SKUOPZ) vodja Laboratorija za medicinsko mikrobiologijo Zavoda za zdravstveno varstvo Murska Sobota PREDAVANJE JE OSEBNI POGLED AVTORJA IN NE STALIŠČE ZGORAJ NAVEDENIH INSTITUCIJ Ljubljana, 16. november 2012 (nedejavni danes, brez zdravil jutri) Svetovna zdravstvena organizacija, 2012*: »ko se razvije, je odpornost proti protimikrobnim zdravilom ali ireverzibilna ali pa je njeno zmanjševanje zelo počasno« Po domače: ko se odpornost zasidra, praviloma ostane. *Citat je z 9. strani pomembnega priročnika SZO: World Health Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance - Options for action. World Health Organization, 2012. Internetna publikacija: http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf “It is particularly worrisome that once it develops, AMR is either irreversible or very slow to reverse, despite the introduction of AMR containment and stewardship programmes. Consequently, early implementation of interventions to avoid the initial development and/or spread of AMR can be considered a key public health policy.” World Health Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance - Options for action. World Health Organization, 2012. Zgodnje uvajanje ukrepov za preprečevanje -začetnega razvoja in -začetnega širjenja odpornosti je ključ uspešne javnozdravstvene politike. Akutni problem: večkratno odporne, zlasti po Gramu negativne bakterije, med njimi: Bakterije s karbapenemazami - naslovi strokovnih člankov: GLOBALNA KRIZA ZADNJA MEJA GLOBALNI SOS TIŠINA PRED VIHARJEM ŠEPET PRED VIHARJEM Zakaj takšni “leposlovni” naslovi: težko je suhoparno prepričati, da gre za izredno velik problem, ker je večini v vsakdanjem delu problem neopazen. TODA: Ko bo opazen večini, bo prepozno za učinkovito ukrepanje. IZJEME - PRIMERI USPEŠNEGA ZMANJŠANJA ODPORNOSTI: - Zmanjšanje deležev MRSA v hemokulturah v mnogih evropskih državah, vključno v Sloveniji - Zmanjšanje deležev proti vankomicinu odpornih enterokokov, vključno v Sloveniji - Mnogokrat je uspelo omejiti, ustaviti izbruhe različnih odpornih bakterij v posameznih institucijah - Izrael je najprej “dopustil” naglo širjenje bakterije Klebsiella pneumoniae s karbapenemazami KPC po mnogih bolnišnicah, ki več mesecev niso vedele, da so del velikega nacionalnega problema. Ko so se zavedli, so se nacionalno zelo hitro in ostro organizirali in z mnogimi zahtevnimi ukrepi zmanjšali nacionalni problem*. Njihov uspeh – pa še ta ni odprava, ampak močno zmanjšanje problema - je izjema!!! Neuspešnih držav je mnogo več. - Slovenija je potencialno širjenje enterobakterij s karbapenemazami OXA-48 iz Libije uspešno preprečila z ustreznim informiranjem o možnem problemu (IVZ), ukrepi bolnišnične higiene in mikrobiološko diagnostiko**. - ukrepi, usmerjeni v racionalno rabo antibiotikov, so ponekod zmanjšali pogostost odpornosti tudi pri doma pridobljenih bakterijah. *Schwaber MJ, Lev B, Israeli A et al. Containment of a country-wide outbreak of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in Israeli hospitals via a nationally implemented intervention. Clin Infect Dis 2011; 52: 848-55. ** Pirš M, Andlovic A, Cerar T et al. A case of OXA-48 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in a patient transferred to Slovenia from Libya, November 2011. Euro Surveill. 2011;16(50):pii=20042. Obstajajo izjeme od navedenega pravila “ireverzibilnosti / počasne reverzibilnosti”. Principi: Za zmanjšanje lahko storimo več kot nič. Predvsem lahko upočasnimo širjenje odpornosti. Že ustavitev naraščanja bi bil pomemben uspeh. Ukrepi gotovo niso zastonj, a dolgoročno je učinkovito ukrepanje neprimerljivo cenejše. Bakterijska odpornost povzroča trpljenje in velike dodatne stroške. ZDA (300 milijonov prebivalcev) - ocenili so, da imajo zaradi odpornih bakterij, ki povzročijo okužbo, naslednje posledice*: Stroški odpornosti? • • dodatni bolnišnični oskrbni dnevi na leto: 8.000.000. dodatni letni stroški so ocenjeni na najmanj 21.000.000.000 $. EU (500 milijonov prebivalcev) - v ECDC ocenjujejo, da so stroški zaradi odpornosti v EU najmanj 1.500.000.000 Eur**. Domačih podatkov nimamo. Če navedene podatke za grobo oceno preračunamo na 2 milijona prebivalcev Slovenije: • • • dodatni bolnišnični oskrbni dnevi (verjetno precej prenosljiv podatek iz ZDA): 8.000.000 deljeno s 150 je 50.000 dodatnih bolnišničnih dni na leto za Slovenijo . če dan ocenimo na 300 Eur na dan, to znese 15.000.000 Eur na leto za Slovenijo. če uporabimo podatek iz EU: 1.500.000.000 Eur deljeno z 250 je 6.000.000 Eur na leto za Slovenijo. Ni namen zgornjih številk niti približno realno oceniti slovenske stroške, le ilustrativno prikazati, da gre za velike številke, večje od 5 milijonov eurov letno, Številke, ki bodo ob večji odpornosti vedno večje. *Infectious Diseases Society of America (IDSA). Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis. 2011 May;52 Suppl 5:S397-428. ** ECDC. The Bacterial Chalenge: Time to React. https://docs.google.com/viewer?url=http%3A%2F%2Fwww.ecdc.europa.eu%2Fen%2Fpublications%2FPublications%2F0909_TER_The_Bacterial_Chall enge_Time_to_React.pdf Kaj lahko stori mikrobiologija? Sama po sebi ne more storiti ničesar, a brez nje smo slepi. Mikrobiologija = optična pot. • Zbira in obdeluje informacije = STANJE. Sledi posredovanje, uporaba informacij. • Opravlja svoje neposredno strokovno delo: - za posameznika - za populacijo. • Ob tem in za tem sodeluje! Slika: http://commons.wikimedia.org/wiki/User:Clock = avtor Karel Kulhavy Kaj lahko stori mikrobiologija? Priskrbi potrebne podatke za zdravljenje posameznega bolnika. NUJNA JE KOMUNIKACIJA: OD USTREZNOSTI VZORCA DO SPREMNEGA LISTA IN DO SPOROČANJA IZVIDA. Podatki o odpornosti bakterij za smiselno izbiro izkustvenega zdravljenja bolnika – glej spremljanje odpornosti. Izolacija bakterije iz vzorca bolnika, identifikacija in antibiogram izolata – ciljano zdravljenje. Identifikacija: včasih sama napove občutljivost. Antibiogram standardno preko noči. ---------------------------------------------------------- Nove možnosti antibiograma (v preučevanju – velika skladnost, a še ne zamenjujejo standardnih metod) različne nekajurne tehnike za izbrane antibiotike iz pozitivne hemokulture (4 – 7 ur) urin: od vzorca do rezultata antibiograma naslednji dan: hitra nekajurna kultivacija urina v bujonu, disk-difuzijski antibiogram istega dne, odčitanje naslednji dan: uporabno za okužbo z eno bakterijo. Dokazovanje prisotnosti specifičnih mehanizmov odpornih bakterij direktno v vzorcu: Praviloma molekularno , usmerjeno le na omejen cilj, zelo drago. Direktno dokazovanje izbranih mehanizmov odpornosti iz kolonij v nekaj urah: enostavne, relativno zmerne cene so nove metode Nordmanna in Poirela: za dokazovanje karbapenemaz in podoben test za dokazovanje ESBL . Prisotnost ali odsotnost teh encimov dobro napove vzorec odpornosti pri populaciji bakterij: usmeri izkustveno zdravljenje: glej naslednji primer. Primer razlike v občutljivosti med bakterijami E. coli z ESBL in brez ESBL: Pomurje 2010. 2010 NON-ESBL- E. coli 2010 ESBL- E. coli 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% AM AMC CF CXM p CRO GM CIP SXT ETP AM AMC CF CXM p CRO GM CIP SXT ETP R (%) 100 41 100 100 100 78 95 80 0 R (%) 45 6 12 1 0 3 10 26 0 I (%) 0 52 0 0 0 0 0 1 0 I (%) 1 13 30 1 0 0 1 0 0 S (%) 0 7 0 0 0 22 5 19 100 S (%) 54 81 58 98 100 97 89 74 100 Kaj lahko stori mikrobiologija? Spremljanje občutljivosti bakterij iz invazivnih vzorcev : evropski projekt EARS-Net, v katerem Slovenija že dolgo sodeluje omejen na izbrane bakterije in invazivne kužnine. V evropske institucije / projekte Slovenija pošilja tudi podatki za meningokoke, gonokoke, salmonele in kampilobakterje, M. tuberculosis. Kaj trenutno spremljamo v Sloveniji, nacionalna raven 2012 Spremljanje občutljivosti izbranih bakterij iz mnogih različnih vzorcev: Izolati iz Slovenije 2011: obširen nabor bakterij, objava junij 2012. Dostopno: http://www.imi.si/strokovna-zdruzenja/skuopz/skuopz 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Acinetobacter baumanii Campylobacter jejuni, C. coli Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Escherichia coli Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Klebsiella pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Poseben projekt: ob načrtovani dostopnosti fosfomicina v Sloveniji objavljeni delni podatki obširnejše študije SKUOPZ-a: še pred uvedbo na trg je več kot 1 % odpornosti proti fosfomicinu. ISIS, avgust-september 2012: Občutljivost izbranih bakterij za fosfomicin - podatki za slovenske izolate iz seča v letu 2012 http://www.zdravniskazbornica.si/isis/1116/2012/135/isis-avg-sep-2012 Omejitve navedenega spremljanja odpornosti • Izvor podatkov o občutljivosti vrst so klinični prvi izolati, pogosto le bolnišnični; verjetno so vzorci pogosteje vzeti pri bolj ogroženih bolnikih in z manj uspešnim zdravljenjem! • Zato je potrebno hkrati: - širiti vednost o teh podatkih, - zavedati se omejitve, potencialnega zavajanja teh podatkov, če se uporabijo za drugačno populacijo od izvorne. Kaj lahko stori mikrobiologija? Ne poteka: Sprotno spremljanje posameznih izolatov ekstremno odpornih in panrezistentnih bakterij in obveščanje strokovnih služb o tem na nacionalni ravni (ustrezno pomembne so npr. bakterije s karbapenemazami) Strokovno - logistični in pravni problemi - Za katere izolate (opredelitve) bi zbirali sprotne prijave primerov? - Ali imamo ustrezne predpise za to? - Kdo bi to zbiral, katere podatke? - Na kakšen način zagotoviti zaupnost in hkrati operativno uporabno raven podatkov? - Kdo bi imel dostop do teh podatkov? - NAKOBO kot operativni, stalni organ? Številna vprašanja, ki jih je potrebno rešiti, toda: v Izraelu so v boju proti bakterijam s karbapenemazami dnevno poročali nacionalni komisiji o vseh novih primerih, da so lahko ukrepali. Kaj lahko stori mikrobiologija? Spremljanje odpornosti - Kaj imamo in česa nimamo. - Regionalni podatki so regijam dostopni v regionalnih laboratorijih, enako za posamezne institucije in oddelke: stvar lokalnih dogovorov; primerjava in objava podatkov različnih regij je strokovni (ne primerjati hrušk in jabolk, upoštevati številne razlike) in pravni problem (predpisi). Za vse rezultate velja ista omejitev kot za nacionalne podatke: izhajajo iz rutinskih vzorcev. Nujne bi bile posebne raziskave o občutljivosti neselekcioniranih izolatov, npr. zaporednih prvih izolatov E. coli iz urina žensk z enostavnim cistitisom… Ko se ugotovi porast odpornosti, so potrebne molekularne raziskave za razumevanje problema in učinkovito ukrepanje Potrebne so raziskave naših dejavnikov tveganja za različne vrste odpornost… Raziskave so strokovna podlaga za smiselno ukrepanje v praksi – če so na voljo takoj, so mnogo uporabnejše. Kaj lahko stori mikrobiologija? Ugotavljanje nosilstva odpornih bakterij pri bolnikih brez simptomov Delovati okoliščinam primerno INDIKACIJE ZA UGOTAVLJANJE NOSILSTVA POSTAVLJAJO SLUŽBE / KOMISIJE ZA OBVLADOVANJE OKUŽB, POVEZANIH Z ZDRAVSTVOM Mikrobiološke metode (nenehne izboljšave): - MRSA – klasični pristop iskanja nosilcev s kulturo pri bolnikih z dejavniki tveganja je učinkovit, molekularni pristopi trenutno verjetno niso stroškovno učinkoviti. Posebnost: tu je možna dekolonizacija, ki je pri po Gramu negativnih bakterijah ni. - ESBL – Enterobacteriaceae - več dobrih kromogenih gojišč, metode so znane. Možno narediti test iz kolonij z novimi testi takoj, ko so kolonije na voljo. - Enterobakterije s karbapenemazami: veliko objav o novih gojiščih, nekatera so komercialno dobavljiva, nekatere je potrebno pripravljati doma (zelo kratek rok trajanja). Možno narediti test iz kolonij s Carba NP testom takoj, ko so kolonije na voljo. - Pseudomonas aeruginosa in Acinetobacter spp. Test za karbapenemaze Carba NP uporaben tudi pri teh bakterijah. Kaj lahko stori humana medicinska mikrobiologija? SODEL OVAN JE, 1. Z lečečim zdravnikom: od vzorca do rezultata. S službami za obvladovanje okužb, povezanih z zdravstvom: komu vzeti presejalno kužnino na prisotnost večkratno odpornih bakterij, zaznava in obvladovanje izbruhov… S kliničnimi zdravniki in Sekcijo za protimikrobno zdravljenje SZD, v postavljanju poti izkustvenega in ciljanega zdravljenja, odmerkov, izbora antibiotikov za redno testiranje... S farmacevti (zlasti kliničnimi). Z epidemiologi. Z veterinarji: ogromno antibiotikov se uporabi pri živalih, prenosi odpornih bakterij od živali na ljudi in nazaj nedvomno so. Drugo kmetijstvo . Mikrobiologi nemedicinskih strok (Normalna mikrobiota je verjetno vir in pot širjenja odpornosti.) Strokovnjaki za okolje (odplake, vode za zalivanje rastlin)… Strokovnjaki za prehrano, sanitarno mikrobiologijo, morsko biologijo... (hrana je možen vir odpornih bakterij) S strokovnjaki za za promocijo zdravja, za medije, marketing (vsak naj ve, da antibiotik ni neškodljiv bombonček)..... Vse to seveda na različnih ravneh, ne vsak mikrobiolog z vsakim od naštetih. Kaj lahko stori humana medicinska mikrobiologija? SODEL OVAN JE, 2. Kje naj to poteka? Raven posameznega zdravnika, ki skrbi za bolnika: Spremni list vzorca bolnika je napotnica za posvet, vsak rezultat mikrobiološke preiskave je mnenje mikrobiologa. Raven posameznega oddelka: oddelki so lahko zelo specifični. Raven ustanove: lokalne smernice za antibiotično zdravljenje, ukrepi komisij za obvladovanje okužb… Regija. Država. Mednarodno. Številni organi za sodelovanje na različnih ravneh obstajajo, krovni organ na nacionalni ravni je medresorska: Komisija za smiselno porabo protimikrobnih zdravil v Sloveniji 1. Potrebno je izobraževanje vseh zdravnikov (in bolnikov). Izobraževanje zdravnikov in odločevalcev Mnogi problem čutijo v vsakdanjem delu – bolj ali manj. Mnogi še ne povsem. A skoraj vsak zdravnik vsak dan dela s svojimi odločitvami, zavedajoč se ali ne, vpliva na občutljivost bakterij. Koristen korak bi lahko bila posebna številka slovenske medicinske revije o odpornosti, ki bi se s hkratnim preverjanjem znanja organizirala kot točkovano strokovno usposabljanje za vzdrževanje licence. 2. Potrebno je, da resnost problema uvidijo in omogočijo delovanje ustreznim strokam odločevalci, ki razporejajo sredstva. Kaj lahko stori humana medicinska mikrobiologija? Od kod mikrobiol oški rezultati? 1 - ljudje. Od zaposlenih v mreži medicinskih mikrobioloških laboratorijev. Ustrezno usposobljeno in dovolj številno laboratorijsko osebje je samoumeven pogoj. Smiselna vloga večine mikrobiologov je, da so hkrati: - “klinični” : za bolnika, oddelek - “javnozdravstveni”: širše delovanje. Poleg tega so nujne uporabne raziskave in nekaj subspecialistov. Nihče od drugod ne bo ugotavljal, kaj se dogaja pri nas. Na to dvojno, trojno vlogo je treba računati, ko se načrtuje in ocenjuje obseg dela in število mikrobiologov. Sodelujem z mnogimi medicinskimi mikrobiologi in po odzivih sodeč s(m)o mnogi na robu izčrpanosti. Kaj lahko stori humana medicinska mikrobiologija? Od kod mikrobiol oški rezultati? 2. Laboratoriji Iz medicinskih mikrobioloških laboratorijev. Gre za javnozdravstveno dejavnost izrednega pomena za celo državo. Kakšna naj bo mreža: - - takšna, da bo lahko opravljala lokalne,regionalne, nacionalne in mednarodne naloge; delo za posameznega bolnika in celotno populacijo. zagotovo mora biti stabilna, nacionalno načrtovana in povezana v enoten sistem delovanja brez slabitev zaradi selitve mikrobioloških preiskav v druge stroke stabilno financirana. Kje in kako, v kakšni organizacijski strukturi naj bi delovali mikrobiološki laboratoriji, kako naj bi si delili delo in se povezovali, bi morala biti stvar globokega nacionalnega razmisleka. Ne gre le za današnje bolnike, Prihodnost. gre za vse generacije, ki bodo prišle. ZAKLJUČEK Čarobne paličice žal ni. Ostane nam izhodišče: “COMMITMENT “ zavezanost ciljem, zavzetost. Delovanje. Kajti, časa za odlašanje ni - nedejavni danes, pomeni: •mnogo manj uspešno in dražje zdravljenje jutri •čedalje slabše stanje, ki bo skoraj ireverzibilno, ko se ustali • sledi stanje povsem brez delujočih antibiotikov za nekatere izolate pomembnih bakterij. Mikrobiologija žal ni ščit, ki bi ščitil pred ostro puščico bakterijske odpornosti, dobro uporabljena pa lahko pove, kam puščica leti in s tem drugim vejam omogoči ukrepe, ki puščico skrhajo ali upočasnijo. Mikrobiologija. Odpornost bakterij proti antibiotikom. ANTIBIOTIK