Utredning av epilepsipasienter Forelesning høsten 2013 Linda Heske veterinær og stipendiat Institutt for sports- og familiedyrmedisin, Norges veterinærhøgskole Anfallsanamnese – anfallenes karakter • Lytte på eiers beskrivning av anfallene  Hvordan begynner det?  Varighet?  Hvordan oppfører dyret seg etter anfallet? • • • • • Er anfallene epileptiske? Narkolepsi med kataplexi (kata=ned, plexi=slag/slå)? Compulsive disorders (Tvangshandling)? Rage syndrome? Noe helt annet?  Analsekksbetennelse?  Besvimelse? 28.10.2013 2 Anfallsanamnese • • • • Rase, kjønn, alder Alder ved debut Anamnesens varighet Når kommer anfallene i forhold til hvile, anstrengelse, fôring, sult, opphisselse? • Tidligere alvorlige skalletrauma eller encefalitt? • Medisinering? • Slektninger med anfall? • Videofilm, der eier filmer anfallet! 28.10.2013 3 Video av anfall • Ep anfall • Narkolepsi 28.10.2013 4 • «Fly catcher» • Anfall collie 28.10.2013 5 • Anfall boxer 28.10.2013 6 Viktig informasjon i utredning av anfallspasient • • • • Allmenn klinisk undersøkelse Nevrologisk undersøkelse Eventuelt kardiologisk undersøkelse Blodprøveanalyser bør inkludere:     Hematologi Leverenzymer, leverfunksjon, nyrefunksjon Glukose, Kalsium, Kalium, Natrium Thyroideastatus • Ev. urinprøveanalyser 28.10.2013 7 Narkolepsi med kataplexi • • • • Neurotransmitter hypokretin spiller en sentral rolle Fins en arvelig form og en ervervet form på hund Man kan forsøke å fremprovosere med fôr, godbit eller leke. Farmakologisk provokasjon:  Fysostigmin 0.05-0.1 mg/kg iv • Farmakologisk «hurtigtest» (hvis man ikke kan fremprovosere anfall):  Atropin 0.1 mg/kg iv, effekt i 3 timer • Eventuell behandling:  Imipramin  Amfetamin  Selegilin (Nevrofarmakologiske prep.) 28.10.2013 8 Besvimelse? • 24 timers EKG (holter) • Lære dyreeier å kjenne igjen hundens normale slimhinnefarge og pulsfrekvens slik at eier kan sjekke dette ved et eventuelt nytt anfall. 28.10.2013 9 Epileptiske anfall • Definisjon epilepsianfall: Den kliniske manifestasjonen av abnorme, repetitive, synkrone utladninger i nerveceller i storehjernens bark (cortex). • Beror på lav (eller nedsatt) krampeterskel eller lesjon i storehjernen med hyperaktive nerveceller. • Krampeterskel= hjernens motstand mot å utvikle ett epileptisk anfall. • Epilepsi = 2 eller flere epileptiske anfall 28.10.2013 10 Ulike typer av epileptisk anfall a) Primært generalisert anfall • Hele hjernen • Hele dyret kramper b) Partielt (fokalt) anfall • • Epileptisk fokus Eks. dyret rykker i ett frambein c) Sekundært generalisert partielt anfall • 28.10.2013 Fokalt --> tar med naboceller --> generalisert anfall 11 Gamle uttrykk - som man hører, men ikke bruker lenger • «Grand mal» Generalisert tonisk-klonisk anfall • «Petit mal» (Brukes ofte feilaktig av dyreeier om det som eg. er fokale anfall.) Generalisert anfall med kortvarig bevisttap (5-15 sek) men ingen kramper/forandringer i muskeltonus. Dette heter «absens-epilepsi» og troligvis ikke noe man merker på dyr (hvis det forekommer). 28.10.2013 12 Ulike faser i ett epileptisk anfall • Prodromal fase – Sjelden. Uro, kan vare fra minutter til timer. (Feks ekstra kontaktsøkende). • Aura – Humanmedisinen: den innledende, opplevde fasen av selve anfallet. Fins ikke alltid med. • Iktus Selve anfallet, vanligvis 1-2 min. Rytmiske benbevegelser, sikler, tygger, urinering, defekering. • Postiktal fase – Vanlig, varer fra minutter til timer (evt. døgn-mer sjelden). – Kan være forvirret, blind, sulten/glupsk, aggressiv, trett. – (forekommer ikke etter narkolepsi eller besvimelse). 28.10.2013 13 Ulike typer epilepsi • Provoserte anfall – Tilfeldig nedsatt krampeterskel (for eksempel feber, medikamentell (enrofloxacin)). – Nedsatt krampeterskel pga metabolsk sykdom (for eksempel hypoglykemi, hypokalsemi, forgiftning (bly). • Symptomatisk (strukturell) epilepsi – Pga en identifiserbar lesjon i storhjernen, for eksempel en tumor, hydrocephalus eller arrvev etter kraftig traume mot hodet. • Idiopatisk (genetisk) epilepsi – – – – 28.10.2013 Lav krampeterskel Sannsynligvis genetisk betinget, slektskap Debuterer vanligvis mellom 1-4 års alder Kan forekomme hos alle raser 14 Idiopatisk epilepsi (genetisk epilepsi) • Beskrevet hos flere ulike raser: • Keeshond, belgisk fårehund, puddel, irsk ulvehund, engelsk springer spaniel, labrador retriever, golden retriever, border collie, beagle etc. • Forskningsprosjekt NVH, – ser på forekomst av epilepsi hos ulike raser Forskningsprosjekt på SLU (LUPA) -> genetiske analyser Les mer på hunddna.slu.se Raser som medvirker: Rottweiler, Jämthund, Smålandsstövare, Belgiske fårehunder, Keeshond och Riesenschnauzer 28.10.2013 15 Hvilken type epilepsi har dyret? Vektskål: anamnese, klinisk + nevrologisk u s, blodprøvesvar etc. (Provoserte anfall) Symptomatisk epilepsi 28.10.2013 Idiopatisk epilepsi 16 Reaktiv/symptomatisk/idiopatisk epilepsi? • Ekstrakraniell: Reaktiv epilepsi (provoserte anfall): ca 10 %, indikasjon via blodprøve (vanligst er hypoglykemi, hepatoencephalopati). • Intrakraniell: Symptomatisk/Idiopatisk? – Jo lengre anamnese pasienten har, uten at det har tilkommet andre symptom mellom anfallene, desto mindre sannsynlig er det at vi har en metabolsk sykdom eller en progressiv hjernesykdom (for eksempel hjernetumor) og desto større sannsynlighet er det for at det er en idiopatisk epilepsi eller en ikke-progressiv lesjon i hjernen (for eksempel arrdannelse). 28.10.2013 17 Primært generaliserende anfall =symmetrisk affeksjon av kroppen • Taler for en idiopatisk epilepsi eller en metabolsk sykdom. 28.10.2013 18 Partiell epilepsi ev med sekundær generalisering • Kan tyde på en lesjon i hjernen  Progressiv  Eller ikke-progressiv • Kan være arvelig betinget for eksempel hos mellompuddel & shetland sheepdog. 28.10.2013 19 Videre utredning epilepsi • MR/ • CT • CSF prøve 28.10.2013 • Ved unormal nevrologisk status mellom anfallene. (unngå å gjør bedømming i postiktal fase og ved nyinnsatt antiepileptisk behandling). • Ved partielle anfall som ev sekundær generaliseres. • Når det ikke finns epilepsi i slekten. • Ved kort anamnese og normale blodprøvesvar. 20 EEG (Elektroencefalografi) • EEG-registrering under anfall kan bekrefte at et anfall er epileptisk. Rutinediagnostikk i humanmedisinen. • Interiktalt – sensitivitet og spesifisitet ikke så bra på hund. • Langt fra hudens overflate til hjernens overflate på hund i forhold til menneske. – Muskelartefakter på våken hund (plukker opp muskelaktivitet i stedet for hjerneaktivitet) – Nedsatt hjerneaktivitet på sedert hund 28.10.2013 21 Alternativ til videre utredning • Utrede/behandle ut ifra det som er mest sannsynlig • Vent og se om fler symptomer tilkommer som kan være veiledende • Behandle symptomatisk ved behov (for eksempel antiepileptisk medisin) • Gjenta nevrologisk undersøkelse og blodprøveanalyser 28.10.2013 22 Er epileptiske anfall farlige? • Flytt hunden om det fins risk for at den skal skade seg. • Teori: for hvert anfall som har utløsts i hjernen, blir det kanskje bittelite lettere å utløse anfall i fremtiden • Krampeanfall som ikke går over av seg selv innen 30 minutter påvirker hjernen negativt -> kan bli livstruende • Sudden Unexpected death (SUDEP) direkte relatert til ep relativt uvanlig, men forekommer. 28.10.2013 23 Status epilepticus resp clusterepilepsi • Status epilepticus: Pågående krampeanfall uten at bevisstheten kommer tilbake. • Clusterepilepsi: Flere anfall samme døgn. • Akuttpasient! • «Unormalt» at anfall varer mer enn 5 minutter, risk for hjerneskader etter ca 30 minutter • Må bryte krampene! • Legg inn permanentkanyle om mulig. •  diazepam i.v om man får inn venflon, rektalløsning om man ikke får inn venflon. • Om man ikke bryter krampene kroppstemperaturen går opp risk for sekundære skader. 28.10.2013 24 Status epilepticus og clusterepilepsi • Diazepam i.v eller rektalt 0.5-2 mg/kg Effekt etter 2-3 min, durasjon ca. 20 minutter • Fenobarbital 2-10 mg/kg iv Effekt etter 15-20 min • Gjenta ett par ganger om krampene kommer tilbake • Legg hunden i anestesi på pentobarbital eller propofol iv om krampene deretter fremdeles kommer tilbake • (Det fins også protokoll for Dexmedetomidine i beh av Status epilepticus 375 mcg/m2 - gis dersom man har dårlig effekt av Diazepam, forsøk bla i England og Sverige). 28.10.2013 25 Status epilepticus og clusterepilepsi • Så fort som mulig, sjekk: Blodglukose og blodkalsium, S-protein og hematokritt Bly ved mistanke om forgiftning Kroppstemp EKG • Øvrig status 28.10.2013 26 Krampeterskelhøyende medisinering • Indikasjoner      Anfall oftere enn hver 6.e - 8.e uke (hver 4. uke) Individ som har cluster-epilepsi, selv om anfallene kommer sjelden Individ som har hatt status epilepticus Generelt: «the sooner, the better» Viktig å diskutere med eier: Livslang behandling, må være engasjert, ev bivirkninger, oppfølging av behandling og ev bivirkninger. • Resultat  Anfallsfrihet 30-40 %  «vellykket behandling» innebærer nødvendigvis ikke anfallsfrihet, men lettere og kortere anfall som kommer mer sjelden 70-80 %  Refraktær epilepsi 20-30% 28.10.2013 27 Fenemal® (Fenobarbital) • Vanlig førstehåndspreparat til hund og katt: – Enkelt, «trygt», billig, mye erfaring med preparatet • Individuell dosering – Starter for eksempel på 2.5-5 mg/kg/2/døgn PO – Vanlig dose for bra effekt 8 mg/kg/døgn • S-fenemal måles når steady state har oppnådds (etter minst 2 uker på samme dose ). Spiller ingen rolle når på døgnet man tar prøven. • Dosen justeres på bakgrunn av serumnivå målinger og pasientens respons på behandlingen samt ev bivirkninger • Ev seponering etter at kroppen er tilvennet bør skje gradvis over en lengre periode: 3-12 måneder 28.10.2013 28 Fenemal® • Fungerer bra på 60-80 % av hunder og katter som medisineres • Første uke av behandlingen virker dyret ofte «sedert». Dette går nesten alltid over om man holder ut. Viktig å informere dyreeier om dette på forhånd. • Vanlige bivirkninger er polyfagi og polydipsi. • Leverenzymer stiger (ALP 2-6 x, ALT, GGT svak økning) • Thyroideahormonverdier synker som en normal effekt av behandlingen. • Leverfunksjonsverdier skal ikke forandres negativt. (Bruk gallesyrer heller en leverenzymer som et mål på leverens funksjon). • Benmarg: kan gi leukopeni (neutropeni) og trombocytopeni. 28.10.2013 29 Fenemal® • Mange arbeidende hunder (jakthunder og brukshunder) kan faktisk fortsette å jobbe selv om de står på Fenemal. • En del eiere rapporterer at hunden er noe mer ukonsentrert eller mindre utholdende enn før behandlingen sattes inn. 28.10.2013 30 Pexion® (Imepitoin) • Informasjon fra Boehringer Ingelheim • Dosering 10-30 mg/kg 2 ganger daglig tils videre • Indikasjoner – Ved mistanke om idiopatisk epilepsi – Skal i første rekke være ett førstehåndspreparat – (alle andre nye antiepileptika brukes som add-on beh.) 28.10.2013 31 Pexion® (Imepitoin) • Fordeler sammenlignet med Fenemal: – Oppnår steady state direkte – Mindre bivirkninger – Ingen forandringer på blodprøver • Ulemper? 28.10.2013 32 Kaliumbromid • Som førstehåndspreparat, eller når Fenemal ikke gir ønsket effekt eller til pasienter med kjent leversykdom. • Kan brukes som «add on» til Fenemalbehandling. Fenemaldosen senkes da gradvis. • Gjør at ytterligere 10 % av hundene svarer bra på behandling • Dose ved kombinasjonsbehandling: – 22-40 mg/kgx1 • Dose ved monoterapi: – 30-80 mg/kg 28.10.2013 33 Kaliumbromid • T ½ er lang og steady state oppnås først etter 3-4 måneder for hund og 1,5 mnd for katt. • (Alternativ: loading doses 100-150 mg/kgx2 i 2 døgn) • S-bromidnivåer anbefales å måles etter 1 mnd og ca 4 mnd etter innsatt behandling på hund ([email protected], vetmedlab) • Etter 1 mnd behandling er serumnivåene ca. halvparten av hva det er ved steady state • Serumnivåene påvirkes av kloridinntaket (NaCl), (mye salt i kosten gir lavere serumnivåer). Det bør derfor være et jevnt saltnivå i fôret. 28.10.2013 34 Kaliumbromid • Bivirkningsmønsteret er stort sett veldig likt fenobarbital • Dessuten har:  Akutt pankreatitt blitt sett hos hund  Astma/hoste har vært rapportert hos katt • Mange bruker KBr som førstehåndspreparat 28.10.2013 35 Diazepam • Diazepam er krampeløsende med kortvarig effekt hos hund. Ved gjentatte behandlinger utvikles snart toleranse mot den krampeløsende effekten. • Diazepam har en mer langvarig effekt på katt, men kan gi opphav til alvorlig leverpåkjenning. 28.10.2013 36 Refraktær epilepsi Hvilke muligheter har man når behandlingen ikke fungerer? Definisjon: • Ukontrollerbare krampeanfall til tross for terapøytiske serumnivåer av tradisjonelle antieptileptika. • Uakseptable bivirkninger av tradisjonelle antieptileptiske medisiner. • 20-30% er refraktære 28.10.2013 37 Refraktær epilepsi Årsaker • Feil diagnose? • Feil medisin, feil dose, lave serumnivåer? • Bivirkninger antiepileptika (feks leverproblem)? • Vekt (pasienten har forandrets (polyfagi…))? • Tilvenning? • Compliance/dyreeier? 28.10.2013 38 Refraktær epilepsi Add on medikamenter: • Krever ofte medisinering mer enn 2x dgl for å ha effekt • Humane preparat • Bivirkninger? • Kostbare • Få erfaringer fra veterinærmedisin • Hund (katt???) 28.10.2013 39 Add on: Nyere epilepsimedisiner • Keppra® (Levetiracetam) – Kan adderes til fenemal og KBr – Bra alternativ til hund med leversykdom – 10 mg/kg TID, øk ev til 20 mg/kg og deretter til 30 mg/kg TID (hver 3.e uke) • Zonegran® (Zonisamide) – Som add on behandling 10 mg/kg BID (Kombinasjonsbehandling med fenemal øker levermetabolismen) – eller som monoterapi 4-8 mg/kg BID Serumnivåer av Levetiracetam og Zonisamide kan måles på Auburn University Clinical Pharmacology laboratory 28.10.2013 40 Add on: Nyere epilepsimedisiner • Gabapentin® (Neurontin) – Brukes som «add on» behandling – 10-30 mg/kg TID – Serumnivåer kan måles på Medox Labs • Taloxa® (Felbamat) - Har fungert på partielle anfall på hund. – Kort halveringstid (T1/2 4,5-6,4h) – må medisinere 3-4x dgl. 28.10.2013 41 Add on: Nyere epilepsimedisiner • Topiramat® (TPM) - Forsøk i Finland som Add-on behandling til pasienter som svarer dårlig på fenobarbital og/eller Kbr. - moderat effekt - relativt få bivirkninger - 5-10 mg/kg 2x dgl 28.10.2013 42 Andre behandlingsalternativ • Akupunktur - fungerer på visse hunder • Homeopati - fungerer på visse hunder • Eletrisk stimulering av hjernen: - Stimulering av nervus vagus (VNS)- opererer inn pacemaker som stimulerer vagus - Dyp stimulering av hjernen (BDS) – intrakraniell stimulering av spesifikke hjernestrukturer Responsiv nervestimulering – kjenner når anfall er på vei å utløses Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) – ikke invasiv, holdes over hodet • Ketogen diett - Lavt innhold av karbohydrater og proteiner, høyt fettinnhold • Gestapuran/kastrasjon – – – – Teoretisk skulle det fungere: Østrogensenker krampeterskel Progesteron høyer krampeterskel Men i praksis virker det ikke som det blir noen stor forskjell Epilepsikirurgi. I framtiden? 28.10.2013 43 28.10.2013 44