MCTD
Mixed Connective Tissue Disease.
Mixed Connective Tissue Disease.
• MCTD er en sjelden systemisk autoimmun bindevevssykdom. • I år er det litt over 40 år siden sykdommen ble identifisert, med en kombinasjon av karakteristiske kliniske funn og påvisning av serum auto‐antistoff (anti‐RNP).
Ragnar Gunnarsson
Overlege
Revmatologisk seksjon
Oslo universitetssykehus Rikshospitalet
[email protected]
2
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Revmatologiske sykdommer
APS
Kawasaki
Professor Emeritus of
Immunology and
Rheumatology
Gordon C. Sharp
University of Missouri
3
4
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
MCTD
Mixed connective tissue disease
•
•
•
•
•
•
•
•
Aringer M, Rheum Dis Clin N Am 31 (2005)
Anti‐RNP antistoff
”Puffy hands”
Raynauds fenomen
Sklerodaktili Spiserørs dysmotilitet Interstitial lungesykdom
Pulmonal hypertensjon
Trigeminal neuralgi
5
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Muskelbetennelse (myositt)
Leddbetennelse
Pleuritt
Perikarditt
Leukocytopeni
Anemi
Thrombocytopeni
Fravær av alvorlig nyresykdom
Fravær av CNS sykdom
6
U1‐splicosomal RNA med ribonucleoprotein (RNP)
MCTD kriteria
1. Diagnostiske kriteria for MCTD.
Gordon C. Sharp.
2. Foreløpige diagnostiske kriterier for klassifiser‐
ing av MCTD. Reiji Kasukawa.
3. Klassifiserings og diagnostiske kriterier for MCTD. Donato Alarcón‐Segovia og Miguel Villareal
4. Diagnostiske kriterier for MCTD.
M.F. Kahn og T. Appelboom
Greidinger, Eric L. Rheum Dis Clin N Am 31 (2005)
7
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
8
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Før MCTD studien
1. Det forelå ikke epidemiologiske data for MCTD, hverken prevalens eller insidens.
2. Ukjent med utbredelse, alvorlighetsgrad av lungesykdom.
3. Ukjent utbredelse av pulmonal hypertensjon (høyt trykk i lungekredsløpet)
4. Lite data på genetikk ved sykdommen.
5. Uklarhet om fenotypisk stabilitet av MCTD.
Inklusjon i (første) MCTD studien
fra 2005 tom 2008 1. Alder ≥ 18 år
2. Klinisk MCTD diagnose bekreftet av revmatolog
3. Påvist høytitret anti-RNP antistoff.
4. Oppfyllelse av minst ett av tre kriteriesett for MCTD
(Sharp, Alarcón-Segovia og/eller Kasukawa).
5. Utelukkelse av andre bindevevssykdommer.
9
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
10
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
MCTD og
EPIDEMIOLOGI
11
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
12
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
13
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
14
Resultater
Prevalens i Norge 3,8 per 100.000
Retrospektiv insidens 2,1 per million per år
3,3 ganger flere kvinner med MCTD
Aldersfordelingen ved diagnose
MCTD og
INTERSTITIELL LUNGESYKDOM
15
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
16
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Interstitiell lungnasykdom (ILD)
MCTD og
INTERSTITIELL LUNGESYKDOM
Zone A
• UIP
Zone B
Zone C
Zone D
• NSIP
Etter 2 år
Etter 1 år
Retikulær pattern 1
Retikulær pattern 3
HRCT finding (n = 126)
No
%
Normal HRCT
Abnormal HRCT Retikulær pattern type 1
Retikulær pattern type 2
Retikulær pattern type 3
“Mattglass”
Interlobular septal tykkning
Noduler
Bronkiektasi/Bronkolektasi
Emfysem
Pleural effusjon
Pleural thickenings
61
65
27
20
7
2
10
7
11
8
0
3
48 %
52 %
21 %
16 %
6 %
2 %
8 %
6 %
9 %
6 %
0 %
2 % © Aaløkken TM
17
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
18
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Antall
pasienter
Lungefibrose
definert som
reticular score
MCTD &
Lett fibrose
Moderat fibrose
Alvorlig fibrose
Ikke fibrose
PULMONAL HYPERTENSJON
9 (7%)
11 (9%)
24 (19%)
82 (65%)
19
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Pulmonal hypertensjon ved MCTD
Alpert et. al.
1983
USA
Sykehus
MCTD populasjon
kohort
År publisert
Land
Sullivan
et.al.
1984
USA
Sykehus
kohort
Type studie
Kohort
Kohort
Oppfølging
-
6,3 år
MCTD kriteria
-
-
38
(32 Ekko) &
17 HK
24% (9)
4 døde
34
Antall pasienter
Screening
Insidens PH
Prognose
20
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
15 HK
24% (8)
3 døde
Upublisert forsking på MCTD
Wigley et. al.
Burdt et. al
UNCOVER
Gunnarsson et.al
1999
2005
2013
USA
USA & Kanada
Norge
Sykehus
50
Landsomfattende
kohort
klinikk/sykehus
multisenter
Tversitt og
Kohort
Tversnitt
follow-up
15 år
5,6 år
Alarcón-Segovia,
Kasukawa Alarcón-Segovia
Sharp & Kasukawa
47
94
147
Doppler
Doppler
ekkokardiografi ekkokardiografi
17% (8)
(19%) ikke HK
3.4% (5)
6 døde
3 døde
HK = Høyre hjerte kateterisering
• Genetisk analyse på MCTD. Sammenlignet med friske kontroller og pasienter med systemisk lupus erythematosis (SLE), myositt og systemisk sklerose
• Sammenhengen med antistoff (SSA/Ro52, SSA/Ro60 og SSB) og lungefibrose.
• Nye klassifikasjonskriteria for Systemisk sklerose og antall MCTD pasienter som oppfylte disse.
21
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Genetisk analyse på
MCTD sammenlignet
med friske kontroller
og pasienter med
Lupus (SLE), myositt
og systemisk sklerose
22
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distinctly
from the profiles of clinically related connective tissue diseases.
Siri Tennebø Flåm1 *, Ragnar Gunnarsson2 *, Torhild Garen2, The Norwegian MCTD study group*,
Benedicte Alexandra Lie1,3 and Øyvind Molberg2,4
* S.T. Flåm and R Gunnarsson contributed equally to the paper.
1
2
3
4
Department of Medical Genetics, University of Oslo and Oslo University Hospital Ullevål, Oslo, Norway
Rheumatology unit, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
Department of Immunology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway
___________________________________________________________________________ * The Norwegian MCTD study group: Åse Stavland Lexberg5, Kari Time6, Alvilde Sofie Strand
Dhainaut7, Liv-Turid Bertelsen8, Øyvind Palm1, Karen Irgens10, Andrea Becker-Merok11, Jan Leidulf
Nordeide12, Helle Bitter13, Sonja Pedersen14, Anne Prøven15, Petur Jonsson9, Jan Tore Gran1,2.
5
Department of Rheumatology, Buskerud Hospital, Drammen, Norway
Haugesund Rheumatism Hospital, Haugesund, Norway
Department of Rheumatology, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norway
Department of Rheumatology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway
Department of Rheumatology, Østfold Hospital, Moss, Norway
Department of Rheumatology, Ålesund Hospital, Ålesund, Norway
11
Department of Rheumatology, Institute of Clinical Medicine, University of Tromsø, Tromsø, Norway
12
Department of Rheumatology, Førde Central Hospital, Førde, Norway
13
Department of Rheumatology, Sørlandet Hospital, Kristiansand, Norway
14
Department of Rheumatology, Nordland Hospital, Bodø, Norway
15
Department of Rheumatology, Martina Hansens Hospital, Bærum, Norway
6
7
8
9
10
R
In
ie
ev
w
________________________________________________________________________________________
Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of interest.
Corresponding author: Øyvind Molberg, Rheumatology Unit, Oslo University Hospital, Pb 4950,
Nydalen, N-0424 Oslo, Norway. Phone +4723073324, mail; [email protected]
___________________________________________________________________________
Abbreviations: MCTD = mixed connective tissue disease; CTDs = connective tissue diseases; anti-RNP Ab = antiribonucleoprotein antibody; DM = dermatomyositis; PM = polymyositis; SLE = systemic lupus erythematosus; HC =
healthy controls; SSc = systemic sclerosis
___________________________________________________________________________
Running Head: HLA in MCTD
Konklusjon: •HLA alleler forbundet med MCTD, og sykdoms undergrupper, ble identifisert, og HLA DRB1*04:01 ble bekreftet som en risiko allel. •MCTD gruppen har annerledes HLA tilknytning en lupus (SLE), systemisk sklerose og myositt (dermato‐/polymyositt).
•Pasienter med lungefibrose og MCTD hadde økt tilknytning til HLA B*18 (OR 3.32; 95% CI [1.38‐8.01]) og HLA DRB1*03:01 (OR 1.83 [1.03‐
3.25]). Key words (MeSH terms): Mixed Connective Tissue Disease, Connective Tissue Diseases, Genetics,
Immunology, Antibodies, Diagnosis, Etiology, HLA, Humans, Rheumatology, SLE, Myositis 23
Systemic sclerosis, U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Word count; 2743
24
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Anti-Ro52 antibodies are strongly associated with lung fibrosis
defined by high resolution CT in a nationwide cohort of mixed
connective tissue disease patients.
Systemisk Lupus Erytematosus (SLE) fenotype
Ragnar Gunnarsson1, Fadi El-Hage2, Trond Mogens Aaløkken3, Silje Reiseter1, May Brit
Lund4,5, Torhild Garen1, The Norwegian MCTD study group* and Øyvind Molberg1,5
1
Rheumatology unit, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
Department of Immunology and Transfusion Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
Department of Radiology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
Department of Respiratory Medicine, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Norway
2
3
4
5
20 Klinisk fordeling av 155 MCTD
pasienter i tre fenotyper:
a) SLE fenotype
b) Systemisk sklerose fenotype
c) Myostitt fenotype.
*The Norwegian MCTD study group: Åse Stavland Lexberg7, Kari Time8, Alvilde Sofie
Strand Dhainaut9, Liv-Turid Bertelsen10, Øyvind Palm1, Karen Irgens11, Andrea BeckerMerok13, Jan Leidulf Nordeide14, Helle Bitter15, Sonja Pedersen16, Anne Prøven17, Petur
Jonsson11, Jan Tore Gran5.
20
7
9
52 53 2
0 10
Myositt fenotype 11
8 Systemisk sklerose fenotype
t
tte
i
m
Department of Rheumatology, Buskerud Hospital, Drammen, Norway
Haugesund Rheumatism Hospital, Haugesund, Norway
Department of Rheumatology, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Norway
Department of Rheumatology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway
Department of Rheumatology, Østfold Hospital, Moss, Norway
12
Department of Rheumatology, Ålesund Hospital, Ålesund, Norway
13
Department of Rheumatology, Institute of Clinical Medicine, University of Tromsø, Norway
14
Department of Rheumatology, Førde Central Hospital, Førde, Norway
15
Department of Rheumatology, Sørlandet Hospital, Kristiansand, Norway
16
Department of Rheumatology, Nordland Hospital, Bodø, Norway
17
Department of Rheumatology, Martina Hansens Hospital, Bærum, Norway
8
Su
b
Corresponding author: Ragnar Gunnarsson MD PhD. Rheumatology unit, Oslo University
Hospital Rikshospitalet, P.O. Box 4950 Nydalen, 0424 Oslo, Norway
E-mail: [email protected] / Phone (+47) 911 76 839 / FAX (+47) 67 209324
___________________________________________________________________________
Key words (MeSH terms): Mixed Connective Tissue Disease. Connective Tissue Diseases.
Scleroderma, Systemic. Sjogren’s Syndrome. Lung Diseases, Interstitial.
Pulmonary Fibrosis. Lung Diseases. Prevalence. Biological Markers. Antibodies.
Tomography, X-Ray Computed. Hypertension, Pulmonary.
(Other key words): MCTD, Anti-Ro, Anti-La, SSA, SSB, Ro52, Ro60
___________________________________________________________________________
25
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Anti‐Ro52 og lungefibrose • Hovedkonklusjonen er anti‐Ro52 antistoffer er potensiell biomarkør for lungefibrose, med ganske høy positiv (58%) og negativ (76%) prediktive verdier. • Dette er eneste potensiell serologiske biomarkøren funnet for lungefibrose i MCTD. • Funnet må bekreftes av andre studier, fortrinnsvis hos pasienter med annen genetisk bakgrunn enn skandinavisk.
Word count (main text): 2030 words [3000]
Tables:
2
Supplementary:
0
Abstract word count: 238 words [250]
26
Figures: 0
References: 28
Segregating systemic sclerosis from
mixed connective tissue disease with
the 2013 ACR/EULAR classification
criteria for systemic sclerosis
ie
ev
w
Anna-Maria Hoffmann-Vold1,2, Torhild Garen1,3, Ragnar Gunnarsson1,
Øyvind Midtvedt1, Øyvind Molberg1,2
1
R
In
Department of Rheumatology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway
2
Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway
3
The Norwegian systemic connective tissue disease and vasculitides
registry (NOSVAR)
10% (18/178) MCTD pasientene fullfylte 2013
ACR/EULAR systemisk sklerose kriteria.
27
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
28
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Konklusjon
Veien videre!
1. Dr. Silje Reiseter stipendiat
Project; Biomarkers and disease prediction in Mixed Connective Tissue Disease: results from Norwegian nationwide MTCD cohort (NorMCTD)
2. Dr. Siri Opsahl Hetlevik stipendiat
Project; Juvenile MCTD (jMCTD)
• Epidemiologiske data om MCTD viser at sykdommen er sjelden.
• Lungesykdom og lungefibrose er alvorligere og hyppigere en antatt. • Pulmonal hypertensjon er betydelig sjeldnere en tidligere påvist.
• Det er fortsatt flere ubesvarte spørsmål om sykdommen og utviklingen.
29
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
30
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014
Takk...!
Professor Jan Tore Gran og professor Øyvind Molberg og
Torill Garen i Bindvevsregisteret (NOSVAR).
Trond Mogens Aaløkken, Arne K Andreassen, May‐Brit Lund, Inge‐
Margrethe Gilboe.
MCTD studie gruppen (PAHNOR): Åse Stavland Lexberg, Kari Time, Alvilde Dhainaut , Liv‐Turid Bertelsen, Øyvind Palm, Karen Irgens, Andrea Becker‐Merok, Jan Leidulf Nordeide, Villy Johnsen, Sonja Pedersen, Anne Prøven. Scandinavian Rheumatology
Research Foundation
Andre kolleger og medarbeidere .
... men både først og sist alle MCTD pasientene som deltok.
31
R Gunnarsson, MD PhD, MCTD 2014