1. LEGEMIDLETS NAVN Kandrozid 4 mg tabletter Kandrozid 8 mg
1. LEGEMIDLETS NAVN Kandrozid 4 mg tabletter Kandrozid 8 mg tabletter Kandrozid 16 mg tabletter Kandrozid 32 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Kandrozid 4 mg tabletter: Hver tablett inneholder 4 mg kandesartancileksetil og 18,5 mg laktosemonohydrat. Kandrozid 8 mg tabletter: Hver tablett inneholder 8 mg kandesartancileksetil og 37,0 mg laktosemonohydrat. Kandrozid 16 mg tabletter: Hver tablett inneholder 16 mg kandesartancileksetil og 74,0 mg laktosemonohydrat. Kandrozid 32 mg tabletter: Hver tablett inneholder 32 mg kandesartancileksetil og 148,0 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett. Kandrozid 4 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”C1” på den ene siden og ”M” på den ene siden av delestreken på den andre siden. Kandrozid 8 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over ”C5” på den ene siden og glatte med delestrek på den andre siden. Kandrozid 16 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over ”C6” på den ene siden og glatte meddelestrek på den andre siden. Kandrozid 32 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over ”C7” på den ene siden og glatte med delestrek på den andre siden. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner - - Behandling av essensiell hypertensjon hos voksne. Behandling av voksne pasienter med hjertesvikt og nedsatt systolisk venstre ventrikkelfunksjon (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ≤40 %) når ACE-hemmere ikke tolereres, eller som tilleggsbehandling til ACE-hemmere hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt til tross for optimal behandling når mineralkortikoidreseptorantagonister ikke tolereres (se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1). Behandling av hypertensjon hos barn og ungdom i alderen 6 til <18 år. 1 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering ved hypertensjon Anbefalt startdose og vanlig vedlikeholdsdose med Kandrozid er 8 mg én gang daglig. Mesteparten av den antihypertensive effekten oppnås innen 4 uker. Hos enkelte pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, kan dosen økes til 16 mg én gang daglig og til maksimalt 32 mg én gang daglig. Behandlingen bør tilpasses blodtrykksresponsen. Kandrozid kan også administreres sammen med andre antihypertensive legemidler (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Det er vist at tillegg av hydroklortiazid gir en antihypertensiv tilleggseffekt ved ulike doser Kandrozid. Eldre Justering av startdosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Pasienter med redusert blodvolum En startdose på 4 mg kan vurderes hos pasienter med risiko for hypotensjon, slik som pasienter med mulig redusert blodvolum (se også pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Startdosen er 4 mg hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert pasienter på hemodialyse. Dosen bør titreres i henhold til respons. Det er begrenset erfaring med pasienter med svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (kreatininclearance <15 ml/minutt) (se pkt. 4.4.). Pasienter med nedsatt leverfunksjon En startdose på 4 mg én gang daglig anbefales hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosen kan justeres i henhold til respons. Kandrozid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase (se pkt. 4.3 og 5.2). Etnisitet Den antihypertensive effekten av kandesartan er mindre uttalt hos svarte enn ikke-svarte pasienter. For å oppnå blodtrykkskontroll kan det derfor være hyppigere behov for opptitrering av Kandrozid og for tilleggsbehandling hos svarte enn hos ikke-svarte pasienter (se pkt. 5.1). Dosering ved hjertesvikt Anbefalt startdose med Kandrozid er vanligvis 4 mg én gang daglig. Opptitrering til måldosen på 32 mg én gang daglig (maksimal dose) eller til den høyeste tolererte dosen gjøres ved å doble dosen med intervaller på minst 2 uker (se pkt. 4.4). Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør alltid omfatte vurdering av nyrefunksjon, inkludert overvåking av serumkreatinin og kalium. Kandrozid kan administreres sammen med annen hjertesviktbehandling, inkludert ACE-hemmere, betablokkere, diuretika og digitalis eller en kombinasjon av disse legemidlene. Kandrozid kan administreres sammen med en ACE-hemmer hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt til tross for optimal standard hjertesviktbehandling når mineralkortikoidreseptorantagonister ikke tolereres. Kombinasjon av en ACE-hemmer, et kaliumsparende diuretikum og Kandrozid anbefales ikke, og bør kun vurderes etter en grundig vurdering av potensiell nytte og risiko (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1). Spesielle pasientgrupper Justering av startdosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter eller hos pasienter med redusert blodvolum, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Pediatrisk populasjon Barn og ungdom i alderen 6 til <18 år: Anbefalt startdose er 4 mg én gang daglig. 2 - Pasienter som veier <50 kg: Hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, kan dosen økes til maksimalt 8 mg én gang daglig. - Pasienter som veier ≥50 kg: Hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, kan dosen økes til 8 mg én gang daglig og deretter til 16 mg én gang daglig ved behov (se pkt. 5.1). Doser over 32 mg er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter. Mesteparten av den antihypertensive effekten oppnås innen 4 uker. Hos barn med mulig redusert blodvolum (f.eks. pasienter som behandles med diuretika, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon), bør behandling med Kandrozid startes under nøye medisinsk overvåking og det bør vurderes å gi en lavere startdose enn den vanlige startdosen angitt over (se pkt. 4.4). Kandrozid er ikke undersøkt hos barn med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2 (se pkt. 4.4). Svarte pediatriske pasienter Den antihypertensive effekten av kandesartan er mindre uttalt hos svarte enn ikke-svarte pasienter. Barn i alderen <1 år til <6 år: - Sikkerhet og effekt hos barn i alderen 1 til <6 år er ikke fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Kandrozid er kontraindisert hos barn <1 år (se pkt. 4.3). Dosering ved hjertesvikt Sikkerhet og effekt av Kandrozid hos barn i alderen nyfødt til 18 år er ikke fastslått ved behandling av hjertesvikt. Det finnes ikke tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Peroral bruk Kandrozid bør tas én gang daglig med eller uten mat. Biotilgjengeligheten av kandesartan påvirkes ikke av mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor kandesartancileksetil eller overfor noen av hjelpestoffene. 2. og 3. trimester av graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6). Alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase. Barn under 1 år (se pkt. 5.3). Samtidig bruk av Kandrozid og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/minutt/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Nedsatt nyrefunksjon Som for andre legemidler som hemmer renin-angiotensin-aldosteronesystemet, kan det forventes endringer i nyrefunksjonen hos disponerte pasienter som behandles med Kandrozid. Ved administrering av Kandrozid til hypertensive pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales regelmessig overvåking av kalium- og kreatininnivåer i serum. Erfaring fra bruk hos pasienter med svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (kreatininclearance <15 ml/minutt) er begrenset. Hos disse pasientene bør Kandrozid titreres forsiktig med nøye overvåking av blodtrykket. 3 Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør inkludere regelmessige vurderinger av nyrefunksjonen, spesielt hos eldre pasienter (≥75 år) og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Under dosetitrering av Kandrozid anbefales overvåking av kreatinin og kalium i serum. Kliniske studier av hjertesvikt inkluderte ikke pasienter med serumkreatinin >265 mikromol/liter (>3 mg/dl). Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1). Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåking av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACEhemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Samtidig behandling med ACE-hemmer ved hjertesvikt Risiko for bivirkninger, spesielt hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), kan øke når Kandrozid brukes i kombinasjon med en ACE-hemmer. Trippelkombinasjon av en ACE-hemmer, en mineralkortikoidreseptorantagonist og kandesartan anbefales heller ikke. Bruk av denne kombinasjonen må kun skje under overvåking av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hemodialyse Under dialyse kan blodtrykket bli spesielt sensitivt for AT1-reseptorblokade som et resultat av redusert plasmavolum og aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Kandrozid bør derfor titreres med forsiktighet og under nøye overvåking av blodtrykket hos pasienter på hemodialyse. Nyrearteriestenose Legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, inkludert angiotensin IIreseptorantagonister (AIIRAs), kan øke blodurea og serumkreatinin hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose hos pasienter med én gjenværende nyre. Nyretransplantasjon Det er ingen erfaring med bruk av Kandrozid hos pasienter som nylig har gjennomgått nyretransplantasjon. Hypotensjon Hypotensjon kan forekomme under behandling med Kandrozid hos hjertesviktpasienter. Dette kan også hos hypertensive pasienter med redusert blodvolum, f.eks. pasienter som får høye doser diuretika. Forsiktighet bør derfor utvises ved oppstart av behandlingen og det bør gjøres forsøk på å korrigere hypovolemi. Anestesi og kirurgi Hypotensjon kan forekomme under anestesi og kirurgi hos pasienter som behandles med angiotensinII-antagonister, på grunn av blokkering av renin-angiotensinsystemet. I svært sjeldne tilfeller kan hypotensjonen være alvorlig, slik at det er nødvendig med intravenøs væsketilførsel og/eller vasopressorer. Aorta- og mitralklaffstenose (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati) Som med andre vasodilatorer, skal forsiktighet utvises hos pasienter med hemodynamisk relevant aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. 4 Primær hyperaldosteronisme Pasienter med primær hyperaldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensive legemidler som virker ved å hemme renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Bruk av Kandrozid anbefales derfor ikke. Hyperkalemi Samtidig bruk av Kandrozid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler som kan øke kaliumnivåene (f.eks. heparin), kan føre til økt nivå av serumkalium hos hypertensive pasienter. Kaliumnivået bør overvåkes ved behov. Hyperkalemi kan forekomme hos hjertesviktpasienter som behandles med Kandrozid. Regelmessig overvåking av serumkalium anbefales. Kombinasjon av en ACE-hemmer, et kaliumsparende diuretikum (f.eks. spironolakton) og Kandrozid anbefales ikke og bør kun vurderes etter grundig vurdering av mulige fordeler og risiko. Generelt Hos pasienter der kartonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensinaldosteronsystemet (f.eks. pasienter med alvorlig kongestiv hjertesvikt eller underliggende nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), har behandling med andre legemidler som påvirker dette systemet vært forbundet med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. Lignende effekter kan ikke utelukkes for ARIIAs. Som med alle antihypertensive legemidler kan et for kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller iskemisk cerebrovaskulær sykdom føre til hjerteinfarkt eller slag. Den antihypertensive effekten av Kandrozid kan forsterkes ved samtidig bruk av andre legemidler med blodtrykkssenkende egenskaper, uansett om det er forskrevet som antihypertensivt legemiddel eller for andre indikasjoner. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Graviditet Behandling med AIIRAs bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av AIIRAs anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AIIRAs stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6). Bruk hos pediatriske pasienter, inkludert pasienter med nedsatt nyrefunksjon Kandesartan er ikke undersøkt hos barn med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2 (se pkt. 4.2). Hos barn som kan ha redusert blodvolum (f.eks. pasienter som behandles med diuretika, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon), bør behandling med kandesartan startes under nøye medisinsk overvåking og det bør vurderes å gi en lavere startdose enn den vanlige startdosen angitt over (se pkt. 4.2). Hos jenter som har fått menstruasjon skal muligheten for graviditet evalueres regelmessig. Hensiktsmessig informasjon bør gis og/eller tiltak iverksettes for å hindre risiko for eksponering under graviditet (se pkt. 4.3 og 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Forbindelser som er undersøkt i kliniske farmakokinetiske studier omfatter hydroklortiazid, warfarin, digoksin, perorale prevensjonsmidler (dvs. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin og enalapril. Ingen famakokinetiske interaksjoner av klinisk betydning er funnet for disse legemidlene. 5 Samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler (f.eks. heparin) kan føre til økte kaliumnivåer. Overvåking av kalium bør settes i gang ved behov (se pkt. 4.4). Samtidig administrering av litium og ACE-hemmere er rapportert å gi reversible økninger av serumkonsentrasjoner og toksisitet av litium. En tilsvarende effekt kan oppstå med AIIRAs. Samtidig administrering av kandesartan og litium anbefales ikke. Dersom det viser seg at kombinasjonen er nødvendig, anbefales nøye overvåking av litiumnivåene i serum. Den antihypertensive effekten kan reduseres ved samtidig administrering av AIIRAs og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) (dvs. selektive COX-2-hemmere, acetylsalisylsyre (>3g daglig) og ikke-selektive NSAIDs). Som for ACE-hemmere, kan samtidig bruk av AIIRAs og NSAIDs føre til en økt risiko for forverret nyrefunksjon, inkludert mulig akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Denne kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienten bør være tilstrekkelig hydrert, og overvåking av nyrefunksjonen bør vurderes etter oppstart av samtidig behandling og deretter regelmessig. Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1). Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Bruk av AIIRAs anbefales ikke i 1. trimester av graviditeten (se pkt. 4.4). AIIRAs er kontraindisert i 2. og 3. trimester av graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere under 1. trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten økning i risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data vedrørende risikoen ved bruk av AIIRAs, men tilsvarende risiko kan eksistere for denne legemiddelgruppen. Med mindre videre bruk av AIIRAs anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist bør behandling med AIIRAs stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for AIIRAs i 2. og 3. trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnios og forsinket beindannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker (se pkt. 5.3). Ultralydundersøkelse av nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AIIRAs i 2. eller 3. trimester av graviditeten. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AIIRAs under graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4). Amming 6 Da det ikke finnes tilgjengelig informasjon vedrørende bruk av kandesartancileksetil under amming, anbefales ikke bruk av Kandrozid. Alternativ behandling med bedre etablert sikkerhetsprofil for bruk under amming foretrekkes, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende kandesartans påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det bør imidlertid tas hensyn til at svimmelhet eller tretthet kan oppstå under behandling med kandesartan. 4.8 Bivirkninger Behandling av hypertensjon I kontrollerte kliniske studier var bivirkningene milde og forbigående. Den totale bivirkningsinsidensen var uavhengig av dose og alder. Seponering av behandlingen på grunn av bivirkninger var tilsvarende for kandesartancileksetil (3,1 %) og placebo (3,2 %). I en samlet analyse av data fra kliniske studier med hypertensive pasienter, ble bivirkninger for kandesartancileksetil definert ut ifra en bivirkningsinsidens for kandesartancileksetil som var minst 1 % høyere enn insidensen for placebo. I henhold til denne definisjonen var de hyppigst rapporterte bivirkningene svimmelhet/vertigo, hodepine og luftveisinfeksjon. Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer etter markedsføring. Frekvensene angitt i tabellene nedenfor er: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000): Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Frekvens Vanlige Bivirkning Luftveisinfeksjon Svært sjeldne Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose Svært sjeldne Hyperkalemi, hyponatremi Vanlige Svært sjeldne Svært sjeldne Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Svært sjeldne Svimmelhet/vertigo, hodepine Kvalme Økt nivå av leverenzymer, unormal leverfunksjon eller hepatitt Angioødem, utslett, urtikaria, pruritus Ryggsmerter, artralgi, myalgi Svært sjeldne Nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresvikt hos disponerte pasienter (se pkt. 4.4) Pediatrisk populasjon Sikkerhet for kandesartancileksetil ble undersøkt hos 255 hypertensive barn og ungdommer i alderen 6 til <18 år i en 4-ukers klinisk effektstudie og en 1-års åpen studie (se pkt. 5.1). I nesten alle de ulike organklassesystemene er frekvensen av bivirkninger hos barn innenfor området for vanlige/mindre vanlige bivirkninger. Mens type og alvorlighetsgrad av bivirkningene er tilsvarende som hos voksne (se tabellen over), er frekvensen av alle bivirkninger høyere hos barn og ungdom, dette gjelder spesielt: - Hodepine, svimmelhet og øvre luftveisinfeksjon er ”svært vanlige” (≥1/10) hos barn og ”vanlige” (≥1/100 til <1/10) hos voksne. - Hoste er ”svært vanlige” (≥1/10) hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne. - Utslett er ”vanlige” (≥1/100 til <1/10) hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne. 7 - Hyperkalemi, hyponatremi og unormal leverfunksjon er ”mindre vanlige” (≥1/1000 til <1/100) hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne. - Sinusarytmi, nasofaryngitt og pyreksi er ”vanlige” (≥1/100 til <1/10) og orofaryngeal smerte er ”svært vanlige” (≥1/10) hos barn, men er ikke rapportert hos voksne. Disse er imidlertid forbigående og utbredte sykdommer i barndommen. Den samlede sikkerhetsprofilen for kandesartancileksetil hos pediatriske pasienter er ikke signifikant forskjellig fra sikkerhetsprofilen hos voksne. Laboratoriefunn Kandesartan hadde vanligvis ingen påvirkning av klinisk betydning på rutinemessige laboratorieverdier. Som for andre hemmere av renin-angiontensin-aldosteronsystemet, er mindre reduksjoner i hemoglobin observert. Rutinemessig overvåking av laboratorieverdier er vanligvis ikke nødvendig hos pasienter som behandles med Kandrozid. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales imidlertid regelmessig kontroll av kalium- og kreatininnivåer i serum. Behandling av hjertesvikt Bivirkningsprofilen for kandesartancileksetil ved hjertesvikt var i overensstemmelse med legemidlets farmakologi og pasientens helsestatus. I CHARM-studien der kandesartancileksetil i doser opp til 32 mg (n=3803) ble sammenlignet med placebo (n=3796), avsluttet 21,0 % behandlingen på grunn av bivirkninger i kandesartancileksetilgruppen og 16,1 % i placebogruppen. De hyppigst rapporterte bivirkningene var hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon. Disse bivirkningene var hyppigere hos pasienter >70 år, diabetikere eller pasienter som fikk andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, spesielt en ACE-hemmer og/eller spironolakton. Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer etter markedsføring. Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Karsykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Frekvens Svært sjeldne Bivirkning Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose Vanlige Svært sjeldne Svært sjeldne Vanlige Svært sjeldne Svært sjeldne Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Svært sjeldne Hyperkalemi Hyponatremi Svimmelhet, hodepine Hypotensjon Kvalme Økt nivå av leverenzymer, unormal leverfunksjon eller hepatitt Angioødem, utslett, urtikaria, pruritus Ryggsmerter, artralgi, myalgi Vanlige Nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresvikt hos disponerte pasienter (se pkt. 4.4) Laboratoriefunn Hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon er vanlig hos pasienter som behandles med kandesartancileksetil for indikasjonen hjertevikt. Regelmessige kontroller av kreatinin og kalium i serum anbefales (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Symptomer Basert på farmakologiske egenskaper er det sannsynlig at de viktigste tegnene på overdosering er symptomatisk hypotensjon og svimmelhet. Enkeltrapporter av overdosering (opp til 672 mg kandesartancileksetil) beskriver restituering uten komplikasjoner. Behandling 8 Ved symptomatisk hypotensjon bør symptomatisk behandling igangsettes og vitale funksjoner overvåkes. Pasienten bør ligge på ryggen med beina hevet. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, bør plasmavolumet økes ved infusjon av f.eks. isoton saltoppløsning. Dersom dette ikke er tilstrekkelig, kan sympatomimetika administreres. Kandesartancileksetil kan ikke fjernes ved hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister, usammensatte, ATC-kode: C09C A06 Angiotensin II er det viktigste vasoaktive hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet og bidrar til patofysiologien for hypertensjon, hjertesvikt og andre kardiovaskulære sykdommer. Det påvirker også patogenesen for hypertrofi og skader på målorganene. De viktigste fysiologiske effektene av angiotensin II, slik som vasokonstriksjon, aldosteronstimulering, regulering av salt- og vannhomeostase og stimulering av cellevekst, medieres via type 1 (AT1)-reseptoren. Kandesartancileksetil er et prodrug som er egnet til peroral bruk. Det omdannes raskt til virkestoffet kandesartan ved esterhydrolyse under absorpsjonen fra mage-tarmkanalen. Kandesartan er en angiotensin II-reseptorantagonist, selektiv for AT1-reseptorer. Bindingen er sterk og dissosiasjonen fra reseptoren skjer langsomt. Kandesartan har ingen agonistaktivitet. Kandesartan hemmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og bryter ned bradykinin. Det har ingen effekt på ACE og potensierer ikke bradykinin eller substans P. I kontrollerte kliniske studier der kandesartan ble sammenlignet med ACE-hemmere, var insidensen av hoste lavere hos pasienter som fikk kandesartancileksetil. Kandesartan verken bindes til eller blokkerer andre hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige for kardiovaskulær regulering. Angiotensin II (AT1)-reseptorenes antagonisme medfører doserelaterte økninger av plasmanivåer av renin, angiotensin I og II og en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av aldosteron. Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin II-reseptorantagonist ble undersøkt i to store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET (”ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) og VA NEPHRON-D (”The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)). ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper. ACEhemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hensikten med ALTITUDE-studien (”Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin II-reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen. 9 Hypertensjon Ved hypertensjon forårsaker kandesartan en doseavhengig, langtidsvirkende reduksjon i det arterielle blodtrykket. Den antihypertensive effekten skyldes redusert systemisk perifer motstand, uten refleksøkning i hjerterytmen. Det er ingen indikasjon på alvorlig eller forsterket hypotensjon etter første dose, eller rebound-effekt etter seponering. Etter administrering av en enkeltdose med kandesartancileksetil, vil den antihypertensive effekten vanligvis inntreffe i løpet av 2 timer. Ved fortsatt behandling vil mesteparten av reduksjon i blodtrykket uansett dose vanligvis oppnås innen 4 uker, og opprettholdes under langtidsbehandling. Ifølge en metaanalyse er gjennomsnittlig tilleggseffekt av en doseøkning fra 16 mg til 32 mg én gang daglig lav. Ved å ta den interindividuelle variabiliteten med i betraktningen, kan det forventes mer enn en gjennomsnittlig tilleggseffekt hos enkelte pasienter. Kandesartancileksetil gitt én gang daglig gir effektiv og jevn blodtrykksreduksjon i 24 timer, med liten forskjell mellom maksimal- og trougheffekt i doseringsintervallet. Den antihypertensive effekten og tolerabiliteten av kandesartan og losartan ble sammenlignet i to randomiserte, dobbeltblinde studier med totalt 1268 pasienter med mild til moderat hypertensjon. Reduksjonen i trough- blodtrykket (systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg for kandesartancileksetil 32 mg én gang daglig og 10,0/8,7 mmHg med losartankalium 100 mg én gang daglig (forskjell i blodtrykksreduksjon var 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Når kandesartancileksetil gis sammen med hydroklortiazid, har dette en additiv effekt på reduksjonen av blodtrykket. Økt antihypertensiv effekt ses også når kandesartancileksetil kombineres med amlodipin eller felodipin. Legemidler som blokkerer renin-angiotensin-aldosteronesystemet, har mindre uttalt antihypertensiv effekt hos svarte pasienter (vanligvis en populasjon med lavt reninnivå) enn hos ikke-svarte pasienter. Dette gjelder også kandesartan. I en åpen klinisk studie med 5156 pasienter med diastolisk hypertensjon, var blodtrykksreduksjonen med kandesartanbehandling signifikant mindre hos svarte enn ikke-svarte pasienter (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Kandesartan øker renal blodgjennomstrømning, og har ingen effekt på eller øker glomerulær filtrasjonshastighet, mens renal karmotstand og filtrasjonsfraksjon reduseres. I en 3-måneders klinisk studie hos hypertensive pasienter med diabetes mellitus type 2 og mikroalbuminuri, reduserte antihypertensiv behandling med kandesartancileksetil utskillelsen av urinalbumin (forholdet albumin/kreatinin, gjennomsnitt 30 %, 95 % KI 15-42 %). Det finnes foreløpig ingen data vedrørende effekten av kandesartan på progresjon av diabetisk nefropati. Effektene av kandesartancileksetil 8-16 mg (gjennomsnittsdose 12 mg), én gang daglig på kardiovaskulær sykdom og mortalitet ble vurdert i en randomisert, klinisk studie med 4937 eldre pasienter (i alderen 70-89 år; 21 % ≥80 år) med mild til moderat hypertensjon som ble fulgt i gjennomsnittlig 3,7 år (”Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Pasientene fikk kandesartancileksetil eller placebo med tillegg av andre antihypertensiva etter behov. Blodtrykket ble redusert fra 166/90 til 145/80 mmHg i kandesartangruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i kontrollgruppen. Det var ingen statistisk signifikant forskjell ved det primære endepunktet, større kardiovaskulære hendelser (kardiovaksulær mortalitet, ikke-fatale slag og ikke-fatale hjerteinfarkt). Det var 26,7 hendelser per 1000 pasientår i kandesartangruppen vs. 30,0 hendelser per 1000 pasientår i kontrollgruppen (relativ risiko 0,89, 95 % KI 0,75-1,06, p=0,19). Hjertesvikt Behandling med kandesartancileksetil reduserer mortalitet, hospitalisering på grunn av hjertesvikt og bedrer symptomene hos pasienter med redusert systolisk venstre ventrikkelfunksjon som vist i studieprogrammet ”Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)”. Dette placebokontrollerte, dobbeltblinde studieprogrammet hos pasienter med kronisk hjertesvikt i NYHA-klasse II-IV besto av tre separate studier: CHARM-Alternative (n=2028) hos pasienter med LVEF (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon) ≤40 % som ikke ble behandlet med en ACE-hemmer på grunn av intoleranse (hovedsakelig på grunn av hoste, 72 %), CHARM-Added (n=2548) hos pasienter med LVEF ≤40 % og behandlet med ACE-hemmer, og CHARM-Preserved (n=3023) hos pasienter 10 med LVEF >40 %. Pasienter med optimal kronisk hjertesviktbehandling ved baseline ble randomisert til placebo eller kandesartancileksetil (titrert fra 4 mg eller 8 mg én gang daglig til 32 mg én gang daglig eller høyeste tolererte dose, gjennomsnittlig dose 24 mg) median oppfølgingstid på 37,7 måneder. Etter 6 måneders behandling fikk 63 % av pasientene som fremdeles brukte kandesartancileksetil (89 %), måldosen på 32 mg. Det sammensatte endepunktet ”kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” ble signifikant redusert med kandesartan sammenlignet med placebo i CHARMAlternative (hazard ratio (HR) 0,77, 95 % KI 0,67-0,89, p<0,001). Dette tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 23 %. 33,0 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 30,1-36,0) og 40,0 % av placebopasienter (95 % KI: 37,0-43,1) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 7,0 % (95 % KI:11,2-2,8). 14 pasienter måtte behandles i hele studieperioden for å forhindre at én pasient døde av kardiovaskulære årsaker eller ble hospitalisert for behandling av kronisk hjertesvikt. Det sammensatte endepunktet ”totalmortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” ble også signifikant redusert med kandesartan (HR 0,80, 95 % KI: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 33,7-39,7) og 42,7 % av placebopasienter (95 % KI: 39,6-45,8) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 6,0 % (95 % KI: 10,3-1,8). Både mortalitets- og morbiditetskomponentene (hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt) i disse sammensatte endepunktene bidro til de gunstige effektene av kandesartan. Behandling med kandesartacileksetil resulterte i forbedring av NYHA-funksjonsklasse (p=0,008). I CHARM-Added ble det sammensatte endepunktet ”kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” signifikant redusert med kandesartan sammenlignet med placebo (HR 0,85, 95 % KI: 0,75-0,96, p=0,011). Dette tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 15 %. 37.9 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 35,2-40,6) og 42,3 % av placebopasienter (95 % KI: 39,6-45,1) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 4,4 % (95 % KI: 8,2-0,6). 23 pasienter måtte behandles i hele studieperioden for å forhindre at én pasient døde av kardiovaskulære årsaker eller ble hospitalisert for behandling av hjertesvikt. Det sammensatte endepunktet ”totalmortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” ble også signifikant redusert med kandesartan (HR 0,87, 95 % KI: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 39,5-45,0) og 46,1 % av placebopasienter (95 % KI: 43,4-48,9) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 3,9 % (95 % KI: 7,8-0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponentene i disse sammensatte endepunktene bidro til de gunstige effektene av kandesartan. Behandling med kandesartancileksetil resulterte i forbedret NYHA-funksjonsklasse (p=0,020). I CHARM-Preserved ble det ikke oppnådd noen statistisk signifikant reduksjon i det sammensatte endepunktet for kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt, HR 0,89 (95 % KI: 0,77-1,03, p=0,118). Totalmortalitet var ikke statistisk signifikant ved gjennomgang av CHARM-studiene hver for seg. Totalmortalitet ble imidlertid også vurdert i sammenslåtte populasjoner, CHARM-Alternative og CHARM-Added (HR 0,88, 95 % KI: 0,79-0,98, p= 0,018) og alle tre studiene (HR 0,91, 95 % KI: 0,83-1,00, p=0,055). Den gunstige effekten av kandesartan var uavhengig av alder, kjønn og samtidig behandling. Kandesartan var også effektiv hos pasienter som brukte både betablokkere og ACE-hemmere samtidig, og effekten ble oppnådd uavhengig av om pasientene tok dosen ACE-hemmer som er anbefalt i behandlingsveiledninger eller ikke. Hos pasienter med kronisk hjertesvikt og redusert systolisk venstre ventrikkelfunksjon (LVEF ≤40 %), reduserer kandesartan systemisk vaskulær motstand og ”pulmonary capillary wedge pressure/ PCWP” (innkilt lungearterietrykk), øker reninaktivitet i plasma og konsentrasjon av angiotensin II og reduserer aldosteronnivåene. Pediatrisk populasjon-hypertensjon De antihypertensive effektene av kandesartan ble evaluert hos hypertensive barn i alderen 1 til <6 år og 6 til <17 år i to randomiserte, dobbeltblinde, , multisenterdosebestemmende studier over 4 uker. 11 Hos barn i alderen 1 til <6 år ble 93 pasienter, hvorav 74 % hadde nyresykdom, randomisert til å få en peroral dose kandesartancileksetil suspensjon på 0,05, 0,20 eller 0,40 mg/kg én gang daglig. Den primære analysemetoden var grad av endring i systolisk blodtrykk som funksjon av dosen. Systolisk og diastolisk blodtrykk ble redusert med 6,0/5,2 til 12,0/11,1 mmHg fra baseline for alle de tre dosene med kandesartancileksetil. Siden det ikke var noen placebogruppe var imidlertid den virkelige størrelsen på blodtrykkseffekten usikker, noe som gjør det vanskelig å trekke en endelig konklusjon vedrørende nytte/risikoforholdet for denne aldersgruppen. Hos barn i alderen 6 til <17 år ble 240 pasienter randomisert til å få enten placebo eller en lav, middels eller høy dose kandesartancileksetil i forholdet 1:2:2:2. Hos barn som veide <50 kg var dosene kandesartancileksetil 2, 8 eller 16 mg én gang daglig. Hos barn som veide >50 kg var dosene kandesartancileksetil 4, 16 eller 32 mg én gang daglig. Basert på sammenslåtte data fra alle dosene reduserte kandesartan sittende systolisk blodtrykk med 10,2 mmHg (p<0,0001) og sittende diastolisk blodtrykk (p=0,0029) med 6,6 mmHg fra baseline. I placebogruppen var det også en reduksjon på 3,7 mmHg i sittende systolisk blodtrykk (p=0,0074) og 1,80 mmHg for sittende diastolisk blodtrykk (p=0,0992) fra baseline. Til tross for den store placeboeffekten var alle de individuelle kandesartandosene (og alle dosene samlet) signifikant bedre enn placebo. Maksimal respons for blodtrykksreduksjon hos barn under og over 50 kg ble oppnådd ved doser på henholdsvis 8 mg og 16 mg, og effekten flatet ut etter dette punktet. Av pasientene i studien var 47 % svarte, 29 % var kvinner, gjennomsnittlig alder +/- SD var 12,9 +/2,6 år. Hos barn i alderen 6 til <17 år var det en tendens til mindre effekt på blodtrykket hos svarte pasienter sammenlignet med ikke-svarte pasienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Etter peroral administrering omdannes kandesartancileksetil til virkestoffet kandesartan. Den absolutte biotilgjengeligheten av kandesartan er ca. 40 % etter en peroral oppløsning av kandesartancileksetil. Den relative biotilgjengeligheten av tablettformulering sammenlignet med tilsvarende peroral oppløsning, er ca. 34 % med svært liten variasjon. Den estimerte absolutte biotilgjengeligheten av tablett er derfor 14 %. Gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) nås 3-4 timer etter tablettinntak. Serumkonsentrasjonene av kandesartan øker lineært med økende dose innenfor det terapeutiske doseområdet. Det er ikke påvist kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken for kandesartan. Arealet under kurven for serumkonsentrasjon versus tid (AUC) for kandesartan påvirkes ikke signifikant av mat. Kandesartan bindes i høy grad til plasmaproteiner (>99 %). Tilsynelatende distribusjonsvolum for kandesartan er 0,1 liter/kg. Biotilgjengeligheten av kandesartan påvirkes ikke av mat. Metabolisme og eliminasjon Kandesartan elimineres hovedsakelig uforandret via urin og galle og kun i mindre grad ved metabolisering i lever (CYP2C9). Tilgjengelige interaksjonsstudier indikerer ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Basert på in vitro-data, forventes ingen interaksjoner in vivo med legemidler med metabolisme som avhenger av cytokrom P450-isoenzymene CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Terminal halveringstid for kandesartan er ca. 9 timer. Det er ingen akkumulering etter gjentatt dosering. Total plasmaclearance for kandesartan er ca. 0,37 ml/minutt/kg med en renal clearance på ca. 0,19 ml/minutt/kg. Renal utskillelse av kandesartan skjer ved både glomulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Etter en peroral dose 14C-merket kandesartancileksetil, ble ca. 26 % av dosen utskilt i urin som kandesartan og 7 % som en inaktiv metabolitt, mens ca. 56 % av dosen ble gjenfunnet i fæces som kandesartan og 10 % som den inaktive metabolitten. Farmakodynamikk hos spesielle populasjoner 12 Hos eldre personer (>65 år), er Cmax og AUC for kandesartan økt med henholdsvis ca. 50 % og 80 % sammenlignet med yngre personer. Blodtrykksresponsen og bivirkningsinsidensen er imidlertid tilsvarende etter en gitt dose kandesartan hos yngre og eldre pasienter (se pkt. 4.2). Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, økte Cmax og AUC for kandesartan ved gjentatt dosering med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, mens halveringstiden (t1/2) var uforandret sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. De tilsvarende forandringene hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den terminale halveringstiden for kandesartan ble omtrent fordoblet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasienter som gjennomgikk hemodialyse hadde tilsvarende AUC som pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. I to studier, som begge omfattet pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, ble det vist en økning i gjennomsnittlig AUC for kandesartan på ca. 20 % i den ene studien og 80 % i den andre (se pkt. 4.2). Det er ingen erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pediatrisk populasjon Farmakokinetiske egenskaper for kandesartan ble evaluert hos hypertensive barn i alderen 1 til <6 år og 6 til <17 år i to farmakokinetikkstudier med enkeltdoser. Hos barn i alderen 1 til <6 år fikk 10 barn som veide 10 til <25 kg en enkeltdose på 0,2 mg/kg som peroral suspensjon. Det var ingen korrelasjon mellom Cmaks og AUC med alder eller vekt. Ingen data for clearance er samlet inn, en mulig korrelasjon mellom clearance og vekt/alder hos denne populasjonen er derfor ikke kjent. Hos barn i alderen 6 til <17 år fikk 22 barn en enkeltdose på 16 mg som tablett. Det var ingen korrelasjon mellom Cmaks og AUC med alder. Det synes imidlertid å være en signifikant korrelasjon mellom vekt og Cmaks (p=0,012) og AUC (p=0,011). Ingen data for clearance er samlet inn, en mulig korrelasjon mellom clearance og vekt/alder hos denne populasjonen er derfor ikke kjent. Hos barn i alderen >6 år var eksponeringen tilsvarende som hos voksne som fikk samme dose. Farmakokinetikken til kandesartancileksetil er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter <1 år. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det var ingen holdepunkter for unormal systemisk toksisitet eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I prekliniske sikkerhetsstudier har kandesartan hatt effekt på nyrene og røde blodcelleparametre ved høye doser hos mus, rotte, hund og ape. Kandesartan ga en reduksjon i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Effekter på nyrene (slik som interstitiell nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økte plasmakonsentrasjoner av urea og kreatinin) ble indusert av kandesartan. Disse kan være sekundære til den hypotensive effekten som fører til endringer i renal perfusjon. Videre induserte kandesartan hyperplasi/hypertrofi i jukstaglomerulære celler. Disse endringene anses å være forårsaket av kandesartans farmakologiske virkningsmekanisme. Hyperplasi/hypertrofi av de jukstaglomerulære cellene i nyrene ser ikke ut til å ha noen betydning ved terapeutiske doser kandesartan hos mennesker. Føtotoksisitet er observert sent i svangerskapet (se pkt. 4.6). Data fra mutagenisitetstesting in vitro og in vivo indikerer at kandesartan ikke utøver mutagen eller klastogen aktivitet ved betingelsene for klinisk bruk. Karsinogenitet er ikke påvist. I prekliniske studier med normotensive neonatale og juvenile rotter, ga kandesartan en reduksjon i kroppsvekt og hjertevekt. Som hos voksne dyr, er disse effektene vurdert å være et resultat av kandesartans farmakologiske virkningsmekanisme. Ved den laveste dosen på 10 mg/kg var eksponering for kandesartan 12-78 ganger høyere enn nivåene funnet hos barn i alderen 1 til <6 år som fikk kandesartancileksetil med en dose på 0,2 mg/kg, og 7-54 ganger høyere enn nivåene funnet hos 13 barn i alderen 6 til <17 år som fikk kandesartancileksetil med en dose på 16 mg. Da nivå som ikke ga effekt ikke ble identifisert i disse studiene, er sikkerhetsmarginene for effekter på hjertevekt og klinisk relevans av funnene ikke kjent. Renin-angiotensin-aldosteronsystemet spiller en kritisk rolle i utvikling av nyrer in utero. Det er vist at blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet medfører unormal utvikling av nyrer hos svært unge mus. Administrering av legemidler som virker direkte på renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan endre normal utvikling av nyrene. Barn <1 år skal derfor ikke gis kandesartancileksetil (se pkt. 4.3). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Karmellosekalsium Hyprolose Laktosemonohydrat Magnesiumstearat Mannitol 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. Brukes innen 100 dager etter at HPDE-boksen er åpnet. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 °C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Kandrozid 4 mg, 8 mg, 16 mg og 32 mg tabletter: Blistere av OPA-aluminium-PVC/aluminium i en laminert pose med tørremiddel eller blistere av PVC/Aluminium. Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter. Hvite, ugjennomsiktige HPDE-bokser med hvitt, ugjennomsiktig skrulokk (av propylen) med tørremiddel og absorberende bomull. Pakningsstørrelser: 30, 49, 56, 90 og 98 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box 23033 10435 Stockholm Sverige 14 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 09-6622 09-6623 09-6624 09-6625 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 2012-05-08 10. OPPDATERINGSDATO 27.01.2015 15
© Copyright 2024