2013-04-15
Farmakokinetik
Mats Enlund, MD, PhD
Överläkare/Docent,
Västerås
TID
läkemedel
effekt
koncentration
Farmakokinetik = det kroppen gör med läkemedlet
Farmakodynamik = det läkemedlet gör med kroppen
Vi ska nu gå igenom
• Farmakologiska parametrar, t ex
- distribution
- volym
- hastighetskonstanter
- clearance
- ke0
- context-sensitive decrement-time
Viktiga frågor
Kofaktorer, ex
• När kommer effekten?
• När upphör effekten?
- ålder
- kön
- vikt
plasma
kroppen
Vi antar för enkelhetens skull att läkemedlet fördelar sig momentant i plasma
Siv Høymork, Oslo
1
2013-04-15
Läkemedlen löses i andra vävnader
plasma
kroppen
Krejcie TC, et al.
J Pharmacokinet Biopharm 1997;25:169
Fukui Y, Smith NT.
Anesthesiology 1981;54:107-18
… eller binds i andra vävnader
plasma
… eller löses också i ”depot-vävnad”
plasma
kroppen
… eller binds i ”depot-vävnad”
kroppen
Distributionsvolym
Volym = Dos
Koncentration
plasma
kroppen
? = 3000 = mL
100 mg
0,033 mg/mL
100 mg
0,033 mg/mL
Volym = 3 liter
2
2013-04-15
Distributionsvolym
Volym = Distributionsvolym
TID
Dos
Koncentration
? = 100 mg
0,0025 mg/mL
100 mg
40000 = 0,0025 mg/mL
mL
Volym = 40 liter
Kompartment
Remifentanil
5 liter
V1
10 liter
5 liter
V2
V3
V3
Fentanyl
Remifentanil metabolism
7 liter
33 liter
275 liter
Hydrolyseras av ospecifika esteraser i blod och andra vävnader
3
2013-04-15
0
0:e ordningens kinetik
1:a ordningens kinetik
Konc.
Konc.
120
100
80
60
40
20
Tid
Tid
0
0
Olika fallhastighet
Hastighetskonstanter
Log konc.
100
C(t) = C0 * e-k
50
-k
k är en konstant som
beskriver eliminationen
ut från kroppen eller ut
från compartments
V2
V3
k21
t½ = ln2/k = 0,693/k
10
k31
k13
V1
k10
k12
-k
5
Tid
0
Tre-kompartment-modell
V2
V1
Remifentanil
10 liter
5 liter
V2
V1
5 liter
V3
V3
4
2013-04-15
Hastighetskonstanter
Fentanyl
33 liter
7 liter
V2
V1
275 liter
V3
Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition.
Hastighetskonstanter
Clearance
keo
Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition.
Clearance
Clearance
Definition:
Den volym som per tidsenhet blir helt
renad från läkemedel.
Anges i volym / tidsenhet (mL/min, L/tim)
Clearance
Clearance
5
2013-04-15
Tre-kompartment-modell
Clearance
(L/tim)
VDss
(L)
remifentanil
20
alfentanil
30
168
2
fentanyl
300
34
propofol
250
115
penthotal
200
12
Tre-kompartment-modell
Fråga
• När kommer effekten?
keo
k12
k21
k13
k10
k31
När kommer effekten?
Scott JC, et al. Anesthesiology
1985;62:234‐41
När kommer effekten?
= remifentanil infusion
Egan, et al. Anesthesiology 84:881‐833, 1996
6
2013-04-15
När kommer effekten?
Propofolinfusion 10 mg/kg/tim
När kommer effekten?
Propofolbolus 2 mg/kg
Peak effect
Tid till peak effect
t½keo
(min)
TTPE
(min)
propofol
2,5
4
pentotal
1,1
1,4
alfentanil
1,1
3 (?)
remifentanil
1,2
1,5
(time to peak effect)
Varför somnar man snabbare när man ökar dosen?
Varför somnar man snabbare med
propofolbolus 5 mg/kg?
propofol 2mg/kg
propofol 5mg/kg
7
2013-04-15
Fråga
propofol 2mg/kg
peak effect nås samtidigt
• När upphör effekten?
2’28’’
propofol 5mg/kg
en viss effect-site konc. nås snabbare
0’37’’
Context sensitive decrement time
3
fentanyl
40
alfentanil
20
sufentanil
remifentanil
0
120
fentanyl
90
alfentanil
60
sufentanil
remifentanil
30
0
300
80% decrease
fentanyl
240
alfentanil
180
120
sufentanil
60
remifentanil
0
• ingen ackumulation
50% decrease
1
60
20% decrease
2
• Återhämtning från
remifentanil skiljer
sig från andra
opioider
• Tiden till en viss
minskning av effect
site koncentrationen
är konstant över tid
Minutes required for a given percent
decrease in effect site concentration
ELIMINATION
0
120
240
360
480
600
Minutes since beginning of infusion
Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996
Context sensitive half time
Propofol/Opioid
Procent minskning för återhämtning
Alfentanil ‐ propofol
Remifentanil ‐ propofol
100
75
Remifentanil
Propofol
50
Propofol
25
Alfentanil
0
0
Remifentanil
Reves JG et al. In: Miller RD (ed). Anesthesia 2000:228
120
240
360
Time (minuts)
480
600
120
240
360 480
Time (minutes)
600
Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996
8
2013-04-15
När upphör effekten?
Propofol-remifentanil interaktion
 7 min
 6 min
 12 min
Vuyk J. Anesthesiology 1997
Mertens MJ, et al.
Anesthesiology
2003;99:347-59
60 min
Gas-kinetik
1,05 %
0,75 %
4,3 ng/mL
6,1 ng/mL
Eger II EI, Saidman LJ.
Anesth Analg 2005;100:1020‐33
Manyam SC. Anes
2006
Minutes to the
indicated decrement
in the VRG
concentration from
the primary
concentration after
30 minutes at half the
primary concentration
Eger II EI, Shafer SL.
Anesth Analg 2005;101:688-96
9
2013-04-15
Gas-kinetik
Gas-kinetik
Values are median Desflurane
and range
(n = 16)
Isoflurane
Sevoflurane
(n = 16)
(n = 16)
Dose adm.
1757
1143
649
(mL vapour)
(717-3086)
(82-1189)
(282-1786)
Dose elim.
367
(mL vapour)
(174-819)
Dose in pt
76
at extubation
(% of dose
administered)
Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 2005;101:688‐96
Miljöpåverkan?!
102
Isoflurane
Sevoflurane
(n = 16)
(n = 16)
Dose adm.
1757
1143
649
(mL vapour)
(717-3086)
(82-1189)
(282-1786)
Dose elim.
367
102
62
(mL vapour)
(174-819)
(36-593)
(25-286)
Dose in pt
76
90*
91*
at extubation
(% of dose
administered)
(55-88)
(81-95)
(80-97)
Tänk vad en 50 grams
AnaConDa innehåller!
Dose adm.
(mL vapour)
1757
(717-3086)
1143
(82-1189)
649
(282-1786)
Dose elim.
(mL vapour)
367
(174-819)
102
(36-593)
62
(25-286)
Dose in pt
at extubation
(% of dose
administered)
76
(55-88)
90*
(81-95)
91*
(80-97)
(81-95)
91*
(80-97)
Anaesthetic Conserving Device
(AnaConDa®, Sedana Medical AB)
Active carbon
Ventilator
and y‐piece
HME
Sevoflurane
(n = 16)
(25-286)
Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 2005;101:688‐96
Wissing H, et al Br J Anaesthesiol 2000;84:443-9
Cirkelsystem
Isoflurane
(n = 16)
Context sensitive decrement time
Values are median Desflurane
and range
(n = 16)
Förgasare
(36-593)Desflurane
(n = 16)
90*
(55-88)
62
Values are median
and range
Bacterial/viral filter
Gas monitor port
Patient
Bakterie- o virusfilter
Anaesthetic agent line
from pump
HME
Evaporator/Vaporiser
10
2013-04-15
AnaConDa – nomogram
Sevofusorstudien
Två-kompartment modell
Enlund M, et al. Acta Anaesthesiol Scand
2008;52:553‐60
Prestanda
• Median prediction error (MDPE) = bias eller
“offset”. Beskriver modellens förmåga att skjuta
över eller under målet. Är idealt = 0.
• Acceptabel nivå anges till ± 10-20%
• AnaConDa population MDPE -2.99%
• Diprifusorn -13  +16%
Prestanda
• Median absolute prediction error (MDAPE)
beskriver modellens precision eller graden av
exakthet/spridning. Det mått som bäst speglar
prestandan i klinikers ögon
• Acceptabel nivå anges till 20-40%
• AnaConDa population MDAPE 20.4%
• Diprifusorn 5.6-29.0% (59% pro+N2O)
• Upp till 30% differens ET gaskonc : Art gaskonc
11
2013-04-15
Första kliniska prövningen
av Sevofusorn
Welcome to the Sevofusor
12