Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Farmakodynamik
Mats Enlund, MD, PhD
Överläkare/Docent,
Västerås
Disposition
•
•
•
•
•
”Filosofi”
Sedativa-hypnotika
Ketamin
Opioider
Utnyttja interaktionen sömnmedel – opioid
Sammanfattning
• TIVA har en rad fördelar som gott
uppväger ett fåtal nackdelar (ej i föreläsning)
• Propofol och remifentanil – ett radarpar
med utmärkt ”context sensitive half time”
• Samma storleksordning i interindividuell
dosvariation mellan olika anestesimedel
• Synergism minskar interindividuell
variation i dosebehov
• Hälsoekonomisk balans
Kirurgi
Motorik
Stimulation
Arousal
Analgesi
Hypnos
Doi M, Gajraj RJ, Mantzaridis H, Kenny GNC. BJA, 1999; 82: 672-8
Generell anestesi, principer
hypnotikum
+
analgetikum
generell anestesi
Autonoma
effekter
Awareness
Recall
Hypnotika
För inhalation
• Halothan
• Enfluran
• Isofluran
• Desfluran
• Sevofluran
För intravenös adm.
• Methohexital
• Thiopental
• Ketamin
• Midazolam
• Propofol
• Etomidat
1
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Alfa2-receptorn inhiberar
adrenerg transmission presynaptiskt
-
”Autoreceptor”
Bensodiazepin-receptorn är
en del av GABAA-receptorn
GABA – ett hämmande system
• GABA hämmar (inhiberar) hjärnans
aktiverande (exciterande) system
• Stimulering av bensodiazepin-receptorn av
en agonist aktiverar GABA
• Hämningen av de aktiverande systemen
ökar därmed
Graden av receptor ockupation av en
agonist och dess kliniska effekt
Farmakologisk effekt
Andel receptorer
ockuperade
Anxiolys
< 20%
Sedation
30-50%
Medvetslöshet
 60%
Koncentration - effekt
Effekt

Medvetslöshet

Sedation
Amnesi
Antikonvulsion
Anxiolys



Koncentration
Amrein R et al. Eur J Anaesthesiol 1988;2:65.
2
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Ytlig och djup sedation
Ytlig sedation
Djup sedation
(conscious sedation)
(unconcscious sedation)
•
Minimalt nedsatt nivå
av medvetandet
• Kontrollerad nedsättning
av medvetandet
•
Bibehållen luftväg
•
Adekvat reaktion på
fysisk stimulering och
verbal uppmaning
• Partiell förlust av
skyddsreflexer
• Svårighet att reagera
adekvat på stimulering
Modifierad Observer’s Assessment of
Alertness/Sedation Scale (OAA/S)
5 Svarar promt på tilltal med namnet i normal ton
4 Svarar slött på tilltal med namnet i normal ton
3 Svarar på tilltal med namnet endast efter högt
tonfall eller upprepade försök i normal ton
2 Svarar endast efter mild skakning
1 Svarar endast vid trapezius
tryck
0 Svarar inte vid trapezius
tryck
American Dental Society of Anesthesiology
OAA/S score i relation till
bispektralt EEG vid sedation
med midazolam och propofol
Midazolam
OAA/S score
Vanliga biverkningar, >1/100
•
•
•
•
•
Sänkt blodtryck, ökad puls
Apné
Tromboflebit
Hicka
Postoperativt illamående ??
5 = vaken/alert
1 = djup sedation
Propofol
Mindre vanliga biverkningar, 1/100-1/1000
• Yrsel
• Konfusion
Sällsynta biverkningar, <1/1000
•
•
•
•
Andningsdepression
Överkänslighet, inkl anafylaxi och hudreaktioner
Kramper (toniska/kloniska), muskeltremor
Agitation, hyperaktivitet, aggressivitet
3
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Andningsdepression
Varningar, försiktighet
•
•
•
•
•
Hög ålder
Nedsatt hjärt-, lung-, lever- och njurfunktion
Myasthenia gravis
Nedsatt a.t.
Samtidigt andra CNS-deprimerande droger, inkl
alkohol
Sunzel et al. Br J Clin Pharmacol 1988;25:561
Åldersberoende och
interindividuell variation i känslighet
Diprivan Fas IV studie
n = 25 891
Obehag vid injektion
PONV
Excitation
Hypotension
Bradycardi
Smärta
Hypertension
Hudrodnad
5,2%
1,9%
1,3%
1,1%
0,4%
0,3%
0,3%
0,2%
Jacobs JR et al. Anesth Analg 1995;80:143.
McLeskey, et al. Anesth Analg 1993;77(4 Suppl):S3-9
Diprivan Fas IV studie
n = 25 891
”Propofol infusion syndrome”
Konfusion
Hosta
Somnolens
Ytlig anestesi
Tachycardi
Laryngospasm
0,2%
0,2%
0,2%
0,2%
0,1%
0,1%
Totalt
10,8%
• Incidensen okänd, men sällsynt
• Hög mortalitet, 21 barn och 14 vuxna
hittills kända vid långtids IVA-sedering
Vasile B, et al. Int Care Med 2003;29:1417-1425
McLeskey, et al. Anesth Analg 1993;77(4 Suppl):S3-9
4
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
”Propofol infusion syndrome”
•
•
•
•
Delfenomen vid långtidssedering:
Metabol acidos
Akut kardiomyopati,
hjärtsvikt
progressiv
Skelettmyopati
rhabdomyolys
Njursvikt
”Propofol infusion syndrome”
Multifaktoriell genes, association med:
• Katekolaminer
• Steroider
Vasile B, et al. Int Care Med 2003;29:1417-1425
OBS! Kausalsamband ej visat. Hypotes.
”Propofol infusion syndrome”
Subcellulära mekanismer?:
• Inhibition av fria fettsyror in i mitokondrierna
• Inhibition av metabolismen i mitokondrierna
• Liknar mitokondriell myopati
Propofol till barn
•
•
•
•
Induktion: > 1 mån ålder
Underhåll av anestesi: > 3 års ålder
Kort anestesi (< 30 min): > 1 mån ålder
IVA-sedering: > 15 års ålder
Wolf A, et al. Lancet 2001;357:606-607
Psykomotorisk påverkan
propofol vs alkohol
ALKOHOL
0.8 µg/ml
>
0,8 ‰
0.4 µg/ml
<
0,5 ‰
0.2 µg/ml
<
0,2 ‰
Grant SA, Milar K, Kenny GN. Br J Anaesth 2000;85:396-400 et 401-406
CS half time (min)
PROPOFOL
Context-sensitive half time
för propofol
Infusionens duration (hr)
5
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Psykomotorisk påverkan
propofol vs alkohol
Tid
0 min
[Prop]
1.6 µg/ml
Tillstånd
patienten vaknar
20 min 0.8 µg/ml
patienten på UVA
40 min 0.4 µg/ml
ok för bil på kontinenten
60 min 0.2 µg/ml
ok för bil i Sverige
Ketalar (ketamin)
• Släkt med fencyklidin = ”angel dust”, som är en
hallucinogen, känd av missbrukare
• Hos oss snarast en ”räddande ängel”
• Är kardiovaskulärt stimulerande
• Ej andningsdeprimerande, bibehållen tonus i
käkmuskulatur och tunga, endast lätt dämpade
farynx- och larynxreflexer
• Reducerar luftvägsmotståndet, motverkar
bronkospasm
Grant SA, Milar K, Kenny GN. Br J Anaesth 2000;85:396-400 et 401-406
Ketalar (ketamin)
• Ger både analgesi (parietalt och visecralt) och
sömn
• Således mycket bra i akuta situationer, inte
minst vid trauma med hypovolemi, eller hos
sköra patienter överhuvudtaget, eller vid svår
intubation
• Sömnen är dock ”dissociativ” och mer
svårbedömd än med andra medel. Överdosering
ger rörelser, som kan misstolkas som tecken på
ytlig anestesi
Ketalar (ketamin)
Effekterna är dosberoende:
• För analgesi och sedering, bolus 0,2-0,5 mg/kg
iv och underhåll 0,2-1 mg/kg/h iv
• För kirurgisk anestesi, bolus 0,5-2 mg/kg iv och
underhåll 1-3 mg/kg/h iv.
Ketalar (ketamin)
• Psykomimetiska biverkningar kan hanteras
genom att också ge propofol eller midazolam,
som med fördel ges också i uppvakningsfasen.
Detta förhindrar häftiga drömmar av
hallucinatorisk art under den relativt långa
återhämtningen
• Ökad salivation motverkas med glykoppyrron
Ketalar (ketamin)
Alternativa administrationsvägar för induktion:
• Im inj: 4-6 mg/kg
• Oralt: 6-8 mg/kg
• Rektalt: 8-10 mg/kg
6
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Ketalar (ketamin)
Kontraindikationer:
• Obehandlad eller svårkorrigerad hypertoni
• Avancerad koronarskleros
• Hjärtsvikt
Analgetika
Lokalanestetika
• Lidokain (lignocaine)
• Mepivakain
• Prilokain
• Bupivakain
• Ropivakain
• Levo-bupivakain
Opioid analgetika
• Fentanyl
• Alfentanil
• Sufentanil
• Remifentanil
Övriga analgetika
• Lustgas
Ketalar (ketamin)
•
•
•
•
Kontraindikationer, forts:
Misstänkt eller förhöjt intraraniellt tryck (praxis
håller nog på att ändras)
Öppen ögonskada eller öppen ögonkirurgi
Eklampsi eller preeklampsi
Psykisk sjukdom, alkoholism, suicidalitet
Karakteristika för -Opioid-agonister
Remifentanil
Alfentanil
Fentanyl
 -opioidreceptor selektivitet
X
X
X
Ingen histaminfrisättning
X
X
X
Titrera till effekt: steadystatekoncentration nås
snabbt efter ändrad
infusionshastighet
X
Snabb, förutsägbar återhämtning, oberoende av
infusionenstidens längd
X
Eliminationen oberoende av
njur- eller leverfunktionen
X
Karakteristik
Från James, 1994
OBS vid användning av Ultiva® !
• Den postoperativa smärtlindringen måste
planeras och igångsättas före väckningen
• Snabb utveckling av tackyfylaxi och/eller
hyperalgesi är under utredning
Tackyfylaxi alt hyperalgesi påvisad
• Joly V, et al. Anesthesiology
2005;103:147-55
• Hood DD, et al. Anesth Analg
2003;97:810-5
• Luginbuhl M, et al. Anesth
Analg 2003;96:762-32
• Derrode N, et al. Br J Anaesth
2003;91:842-849
• Koppert W, et al. Pain
2003;106;91-9
• Guignard B, et al.
Anesthesiology 2000;93:409417
• Vinik HR and Kissin I. Anesth
Analg 1998:86:1307-1311
• n=75, RCT, intraop remi olika
doser, VAS o mo-kons
• n=10, fr fr, en arm, capsicaininducerad smärta
• n=14, RCT, endast pressure
pain slog
• n=30, RCT (sufentanil), PCAmo
• n=13, RCT exp smärta
• n=50, RCT (desfluran), PCAmo
• n=13, betalda frivilliga,
smärttolerans värme-kyla
7
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Tackyfylaxi alt hyperalgesi ej påvisad
Opioid-tolerans
• Kucukemre F, et al. Eur J
Anaesthesiol 2005;22:378-85
• Lee LH, et al. Anesthesiology
2005;102:398-402
• Hansen EG, et al. Acta A S
2005;49:1464-70
• Gustorff B, et al. Anesth Analg
2002;94:1223-1228
• Cortinez LI, et al. Br J Anaesth
2001;87:866-869
• Schraag S, et al. Anesth Analg
1999;89:753-757
• n=69, RCT, PCA-remifentanil vs
PCA-mo postop
• n=60, RCT (70% N2O), PCA-mo
postop
• n=50, RCT, intraop remi vs
placebo, VAS, mo-kons
• n=20, RCT (placebo, DB,CO)
smärttrösklar för värme-kyla, ström
• n=60, RCT (sevofluran), PCA-mo
postop
• n=81, NRCT, PCA-remifentanil vs
PCA-alfentanil
Effekt
Tolerans
Terapeutiskt
område
Dos
Förlängd exponering av en drog minskar
dess analgetiska effekt
Dosökning
mod. efter Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-466
NMDAreceptoraktivering
Opioidreceptor
desensitisering
Opioidreceptor
internalisering
Opioid-inducerad hyperalgesi
Hyperalgesi
Smärtsensitivitet
Patofysiologi för utveckling
av opioid-tolerans
Smärttröskel
Intensitet stimulus
Opioid-tolerans
Ökat svar på smärtstimulering
Freye E, et al. Anaesthiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2003;38:14-26
mod. efter Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-466
Opioid-inducerad hyperalgesi
Primär hyperalgesi
• Sensitisering av perifera nociceptorer
Sekundär hyperalgesi
• Central sensitisering: Ökat svar från
nociceptiva neuron i CNS
Konklusioner
• Akut opioid-tolerans och opioid inducerad
hyperalgesi har rapportats för flera
opioider (t ex fentanyl, sufentanil,
alfentanil, morfin och remifentanil) och
tycks därmed vara ett klassfenomen. Inga
data talar för att remifentanil inducerar
akut tolerans och hyperalgesi i högre grad
än andra opioider.
Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-66
8
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
"Guidelines"
Allmän anmärkning
Undvik:
 Sen start av den postoperativa smärtbehandlingen 1,2
 Stora doser när det inte behövs 3,4
• Inadekvat postoperativ smärtregim är den
huvudsakliga orsaken till smärta efter
remifentanil
Använd:
 Korrekt, behovs-styrd dosering 3,4
 Multimodal postoperativ smärtbehandling inkl LA 1,2,4
Överväg:
 NMDA-receptor antagonist (t ex ketamine) 3,4,5,6,7,8,9,10
 Alpha2-receptor agonist (klonidin, dexmedetomedin) 4,5
 Initial bolus av fentanyl
• Detta förväxlas nog ofta med hyperalgesi
1 Wilhelm W, et al. Anaesthesist 2003;52:473-94
2 Angster R, et al. Anaesthesist 2005;54:505-31
3 Darwish H.M, et al. Eg J Anaesth 2005;21:259-65
4 Freye E, et al. Anasthesiol Intensivmed
Notfallmed Schmerzther 2003;38:14-26
5 Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-66
Sömnmedelssparande effekt
6 Guignard B, et al. Anesth Analg 2002;95:103-8
7 Himmelseher S, et al. Anesthesiology 2005;102:211-20
8 Koppert W, et al. Anesthesiology 2003;99:152-9
9 Angst M.S, et al. Pain 2003;106:49-57
10 Luginbuhl M, et al. Anesth Analg 2003;96:726-32
Sömnmedelssparande effekt
•
•
•
•
•
•
16 pat artroskopisk korsbandsplastik
remifentanil/isofluran, syrgas/luft
inget muskelrelaxans
EEG/EMG
Brice intervju
medel Et-isoflurankonc var 0,48%
Enlund M, Wiklund L, Lambert H. Anaesthesia 2001;56:429
Sömnmedelssparande effekt
•
•
•
•
•
•
16 pat artroskopisk korsbandsplastik
remifentanil/sevofluran, syrgas/luft
inget muskelrelaxans
EEG/EMG
Brice intervju
medel Et-sevoflurankonc var 0,97%
Enlund M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:506
Sömnmedelssparande effekt
Remifentanil har således en sömnmedelssparande potential på 50-75% vid narkos 1-3
Evidens finns för en motsvarande effekt
också vid intensivvårds-sedering 4-6
1) Lang E, et al. Anesthesiology 1996;85:721-8. 2) Balakrishnan G, et al.
Anesth Analg 2000;91:164-9. 3) Milne SE, et al. Br J Anaesth 2003;90:623-9.
4) Quinton P, et al. Int Care Med 2001;26(Suppl3):S304. 5) Breen D, et al.Int
Care Med 2002;28 Suppl1:S180,A701..6) Chinachoti T, et al.J Med Assoc
Thai 2002;85 Suppl 3:S848-57.
9
Farmakodynamik
Mats Enlund
2013-04-18
Diprivan-Ultiva interaktion
Diprivan-Rapifen interaktion
 7 min
 19 min
 6 min
 14 min
 19 min
 12 min
Mertens MJ, et al.
Anesthesiology
2003;99:347-59
Mertens MJ, et al.
Anesthesiology
2003;99:347-59
10