Farmakodynamik
Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Farmakodynamik Mats Enlund, MD, PhD Överläkare/Docent, Västerås Disposition • • • • • ”Filosofi” Sedativa-hypnotika Ketamin Opioider Utnyttja interaktionen sömnmedel – opioid Sammanfattning • TIVA har en rad fördelar som gott uppväger ett fåtal nackdelar (ej i föreläsning) • Propofol och remifentanil – ett radarpar med utmärkt ”context sensitive half time” • Samma storleksordning i interindividuell dosvariation mellan olika anestesimedel • Synergism minskar interindividuell variation i dosebehov • Hälsoekonomisk balans Kirurgi Motorik Stimulation Arousal Analgesi Hypnos Doi M, Gajraj RJ, Mantzaridis H, Kenny GNC. BJA, 1999; 82: 672-8 Generell anestesi, principer hypnotikum + analgetikum generell anestesi Autonoma effekter Awareness Recall Hypnotika För inhalation • Halothan • Enfluran • Isofluran • Desfluran • Sevofluran För intravenös adm. • Methohexital • Thiopental • Ketamin • Midazolam • Propofol • Etomidat 1 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Alfa2-receptorn inhiberar adrenerg transmission presynaptiskt - ”Autoreceptor” Bensodiazepin-receptorn är en del av GABAA-receptorn GABA – ett hämmande system • GABA hämmar (inhiberar) hjärnans aktiverande (exciterande) system • Stimulering av bensodiazepin-receptorn av en agonist aktiverar GABA • Hämningen av de aktiverande systemen ökar därmed Graden av receptor ockupation av en agonist och dess kliniska effekt Farmakologisk effekt Andel receptorer ockuperade Anxiolys < 20% Sedation 30-50% Medvetslöshet 60% Koncentration - effekt Effekt Medvetslöshet Sedation Amnesi Antikonvulsion Anxiolys Koncentration Amrein R et al. Eur J Anaesthesiol 1988;2:65. 2 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Ytlig och djup sedation Ytlig sedation Djup sedation (conscious sedation) (unconcscious sedation) • Minimalt nedsatt nivå av medvetandet • Kontrollerad nedsättning av medvetandet • Bibehållen luftväg • Adekvat reaktion på fysisk stimulering och verbal uppmaning • Partiell förlust av skyddsreflexer • Svårighet att reagera adekvat på stimulering Modifierad Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale (OAA/S) 5 Svarar promt på tilltal med namnet i normal ton 4 Svarar slött på tilltal med namnet i normal ton 3 Svarar på tilltal med namnet endast efter högt tonfall eller upprepade försök i normal ton 2 Svarar endast efter mild skakning 1 Svarar endast vid trapezius tryck 0 Svarar inte vid trapezius tryck American Dental Society of Anesthesiology OAA/S score i relation till bispektralt EEG vid sedation med midazolam och propofol Midazolam OAA/S score Vanliga biverkningar, >1/100 • • • • • Sänkt blodtryck, ökad puls Apné Tromboflebit Hicka Postoperativt illamående ?? 5 = vaken/alert 1 = djup sedation Propofol Mindre vanliga biverkningar, 1/100-1/1000 • Yrsel • Konfusion Sällsynta biverkningar, <1/1000 • • • • Andningsdepression Överkänslighet, inkl anafylaxi och hudreaktioner Kramper (toniska/kloniska), muskeltremor Agitation, hyperaktivitet, aggressivitet 3 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Andningsdepression Varningar, försiktighet • • • • • Hög ålder Nedsatt hjärt-, lung-, lever- och njurfunktion Myasthenia gravis Nedsatt a.t. Samtidigt andra CNS-deprimerande droger, inkl alkohol Sunzel et al. Br J Clin Pharmacol 1988;25:561 Åldersberoende och interindividuell variation i känslighet Diprivan Fas IV studie n = 25 891 Obehag vid injektion PONV Excitation Hypotension Bradycardi Smärta Hypertension Hudrodnad 5,2% 1,9% 1,3% 1,1% 0,4% 0,3% 0,3% 0,2% Jacobs JR et al. Anesth Analg 1995;80:143. McLeskey, et al. Anesth Analg 1993;77(4 Suppl):S3-9 Diprivan Fas IV studie n = 25 891 ”Propofol infusion syndrome” Konfusion Hosta Somnolens Ytlig anestesi Tachycardi Laryngospasm 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% 0,1% 0,1% Totalt 10,8% • Incidensen okänd, men sällsynt • Hög mortalitet, 21 barn och 14 vuxna hittills kända vid långtids IVA-sedering Vasile B, et al. Int Care Med 2003;29:1417-1425 McLeskey, et al. Anesth Analg 1993;77(4 Suppl):S3-9 4 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 ”Propofol infusion syndrome” • • • • Delfenomen vid långtidssedering: Metabol acidos Akut kardiomyopati, hjärtsvikt progressiv Skelettmyopati rhabdomyolys Njursvikt ”Propofol infusion syndrome” Multifaktoriell genes, association med: • Katekolaminer • Steroider Vasile B, et al. Int Care Med 2003;29:1417-1425 OBS! Kausalsamband ej visat. Hypotes. ”Propofol infusion syndrome” Subcellulära mekanismer?: • Inhibition av fria fettsyror in i mitokondrierna • Inhibition av metabolismen i mitokondrierna • Liknar mitokondriell myopati Propofol till barn • • • • Induktion: > 1 mån ålder Underhåll av anestesi: > 3 års ålder Kort anestesi (< 30 min): > 1 mån ålder IVA-sedering: > 15 års ålder Wolf A, et al. Lancet 2001;357:606-607 Psykomotorisk påverkan propofol vs alkohol ALKOHOL 0.8 µg/ml > 0,8 ‰ 0.4 µg/ml < 0,5 ‰ 0.2 µg/ml < 0,2 ‰ Grant SA, Milar K, Kenny GN. Br J Anaesth 2000;85:396-400 et 401-406 CS half time (min) PROPOFOL Context-sensitive half time för propofol Infusionens duration (hr) 5 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Psykomotorisk påverkan propofol vs alkohol Tid 0 min [Prop] 1.6 µg/ml Tillstånd patienten vaknar 20 min 0.8 µg/ml patienten på UVA 40 min 0.4 µg/ml ok för bil på kontinenten 60 min 0.2 µg/ml ok för bil i Sverige Ketalar (ketamin) • Släkt med fencyklidin = ”angel dust”, som är en hallucinogen, känd av missbrukare • Hos oss snarast en ”räddande ängel” • Är kardiovaskulärt stimulerande • Ej andningsdeprimerande, bibehållen tonus i käkmuskulatur och tunga, endast lätt dämpade farynx- och larynxreflexer • Reducerar luftvägsmotståndet, motverkar bronkospasm Grant SA, Milar K, Kenny GN. Br J Anaesth 2000;85:396-400 et 401-406 Ketalar (ketamin) • Ger både analgesi (parietalt och visecralt) och sömn • Således mycket bra i akuta situationer, inte minst vid trauma med hypovolemi, eller hos sköra patienter överhuvudtaget, eller vid svår intubation • Sömnen är dock ”dissociativ” och mer svårbedömd än med andra medel. Överdosering ger rörelser, som kan misstolkas som tecken på ytlig anestesi Ketalar (ketamin) Effekterna är dosberoende: • För analgesi och sedering, bolus 0,2-0,5 mg/kg iv och underhåll 0,2-1 mg/kg/h iv • För kirurgisk anestesi, bolus 0,5-2 mg/kg iv och underhåll 1-3 mg/kg/h iv. Ketalar (ketamin) • Psykomimetiska biverkningar kan hanteras genom att också ge propofol eller midazolam, som med fördel ges också i uppvakningsfasen. Detta förhindrar häftiga drömmar av hallucinatorisk art under den relativt långa återhämtningen • Ökad salivation motverkas med glykoppyrron Ketalar (ketamin) Alternativa administrationsvägar för induktion: • Im inj: 4-6 mg/kg • Oralt: 6-8 mg/kg • Rektalt: 8-10 mg/kg 6 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Ketalar (ketamin) Kontraindikationer: • Obehandlad eller svårkorrigerad hypertoni • Avancerad koronarskleros • Hjärtsvikt Analgetika Lokalanestetika • Lidokain (lignocaine) • Mepivakain • Prilokain • Bupivakain • Ropivakain • Levo-bupivakain Opioid analgetika • Fentanyl • Alfentanil • Sufentanil • Remifentanil Övriga analgetika • Lustgas Ketalar (ketamin) • • • • Kontraindikationer, forts: Misstänkt eller förhöjt intraraniellt tryck (praxis håller nog på att ändras) Öppen ögonskada eller öppen ögonkirurgi Eklampsi eller preeklampsi Psykisk sjukdom, alkoholism, suicidalitet Karakteristika för -Opioid-agonister Remifentanil Alfentanil Fentanyl -opioidreceptor selektivitet X X X Ingen histaminfrisättning X X X Titrera till effekt: steadystatekoncentration nås snabbt efter ändrad infusionshastighet X Snabb, förutsägbar återhämtning, oberoende av infusionenstidens längd X Eliminationen oberoende av njur- eller leverfunktionen X Karakteristik Från James, 1994 OBS vid användning av Ultiva® ! • Den postoperativa smärtlindringen måste planeras och igångsättas före väckningen • Snabb utveckling av tackyfylaxi och/eller hyperalgesi är under utredning Tackyfylaxi alt hyperalgesi påvisad • Joly V, et al. Anesthesiology 2005;103:147-55 • Hood DD, et al. Anesth Analg 2003;97:810-5 • Luginbuhl M, et al. Anesth Analg 2003;96:762-32 • Derrode N, et al. Br J Anaesth 2003;91:842-849 • Koppert W, et al. Pain 2003;106;91-9 • Guignard B, et al. Anesthesiology 2000;93:409417 • Vinik HR and Kissin I. Anesth Analg 1998:86:1307-1311 • n=75, RCT, intraop remi olika doser, VAS o mo-kons • n=10, fr fr, en arm, capsicaininducerad smärta • n=14, RCT, endast pressure pain slog • n=30, RCT (sufentanil), PCAmo • n=13, RCT exp smärta • n=50, RCT (desfluran), PCAmo • n=13, betalda frivilliga, smärttolerans värme-kyla 7 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Tackyfylaxi alt hyperalgesi ej påvisad Opioid-tolerans • Kucukemre F, et al. Eur J Anaesthesiol 2005;22:378-85 • Lee LH, et al. Anesthesiology 2005;102:398-402 • Hansen EG, et al. Acta A S 2005;49:1464-70 • Gustorff B, et al. Anesth Analg 2002;94:1223-1228 • Cortinez LI, et al. Br J Anaesth 2001;87:866-869 • Schraag S, et al. Anesth Analg 1999;89:753-757 • n=69, RCT, PCA-remifentanil vs PCA-mo postop • n=60, RCT (70% N2O), PCA-mo postop • n=50, RCT, intraop remi vs placebo, VAS, mo-kons • n=20, RCT (placebo, DB,CO) smärttrösklar för värme-kyla, ström • n=60, RCT (sevofluran), PCA-mo postop • n=81, NRCT, PCA-remifentanil vs PCA-alfentanil Effekt Tolerans Terapeutiskt område Dos Förlängd exponering av en drog minskar dess analgetiska effekt Dosökning mod. efter Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-466 NMDAreceptoraktivering Opioidreceptor desensitisering Opioidreceptor internalisering Opioid-inducerad hyperalgesi Hyperalgesi Smärtsensitivitet Patofysiologi för utveckling av opioid-tolerans Smärttröskel Intensitet stimulus Opioid-tolerans Ökat svar på smärtstimulering Freye E, et al. Anaesthiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2003;38:14-26 mod. efter Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-466 Opioid-inducerad hyperalgesi Primär hyperalgesi • Sensitisering av perifera nociceptorer Sekundär hyperalgesi • Central sensitisering: Ökat svar från nociceptiva neuron i CNS Konklusioner • Akut opioid-tolerans och opioid inducerad hyperalgesi har rapportats för flera opioider (t ex fentanyl, sufentanil, alfentanil, morfin och remifentanil) och tycks därmed vara ett klassfenomen. Inga data talar för att remifentanil inducerar akut tolerans och hyperalgesi i högre grad än andra opioider. Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-66 8 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 "Guidelines" Allmän anmärkning Undvik: Sen start av den postoperativa smärtbehandlingen 1,2 Stora doser när det inte behövs 3,4 • Inadekvat postoperativ smärtregim är den huvudsakliga orsaken till smärta efter remifentanil Använd: Korrekt, behovs-styrd dosering 3,4 Multimodal postoperativ smärtbehandling inkl LA 1,2,4 Överväg: NMDA-receptor antagonist (t ex ketamine) 3,4,5,6,7,8,9,10 Alpha2-receptor agonist (klonidin, dexmedetomedin) 4,5 Initial bolus av fentanyl • Detta förväxlas nog ofta med hyperalgesi 1 Wilhelm W, et al. Anaesthesist 2003;52:473-94 2 Angster R, et al. Anaesthesist 2005;54:505-31 3 Darwish H.M, et al. Eg J Anaesth 2005;21:259-65 4 Freye E, et al. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2003;38:14-26 5 Koppert W. Anaesthesist 2004;53:455-66 Sömnmedelssparande effekt 6 Guignard B, et al. Anesth Analg 2002;95:103-8 7 Himmelseher S, et al. Anesthesiology 2005;102:211-20 8 Koppert W, et al. Anesthesiology 2003;99:152-9 9 Angst M.S, et al. Pain 2003;106:49-57 10 Luginbuhl M, et al. Anesth Analg 2003;96:726-32 Sömnmedelssparande effekt • • • • • • 16 pat artroskopisk korsbandsplastik remifentanil/isofluran, syrgas/luft inget muskelrelaxans EEG/EMG Brice intervju medel Et-isoflurankonc var 0,48% Enlund M, Wiklund L, Lambert H. Anaesthesia 2001;56:429 Sömnmedelssparande effekt • • • • • • 16 pat artroskopisk korsbandsplastik remifentanil/sevofluran, syrgas/luft inget muskelrelaxans EEG/EMG Brice intervju medel Et-sevoflurankonc var 0,97% Enlund M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:506 Sömnmedelssparande effekt Remifentanil har således en sömnmedelssparande potential på 50-75% vid narkos 1-3 Evidens finns för en motsvarande effekt också vid intensivvårds-sedering 4-6 1) Lang E, et al. Anesthesiology 1996;85:721-8. 2) Balakrishnan G, et al. Anesth Analg 2000;91:164-9. 3) Milne SE, et al. Br J Anaesth 2003;90:623-9. 4) Quinton P, et al. Int Care Med 2001;26(Suppl3):S304. 5) Breen D, et al.Int Care Med 2002;28 Suppl1:S180,A701..6) Chinachoti T, et al.J Med Assoc Thai 2002;85 Suppl 3:S848-57. 9 Farmakodynamik Mats Enlund 2013-04-18 Diprivan-Ultiva interaktion Diprivan-Rapifen interaktion 7 min 19 min 6 min 14 min 19 min 12 min Mertens MJ, et al. Anesthesiology 2003;99:347-59 Mertens MJ, et al. Anesthesiology 2003;99:347-59 10
© Copyright 2024