1. No category

Ronald F. van Vollenhoven
Unit for Clinical Therapy Research, Inflammatory Diseases (ClinTRID)
The Karolinska Institute
Stockholm, Sweden
Antireumatisk behandling: 1880
• Acetyl-salicylsyra (”aspirin”, Magnecyl) 4-6 gram/d
–  NSAID / Cox2 hämmare
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982
for their discoveries concerning prostaglandins and
"for
related biologically active substances"
Sune K. Bergström
Stockholm
Bengt I. Samuelsson
John R. Vane
Stockholm
Beckenham, UK
NSAID inom reumatologi
• Artrosbehandling
• Behandling av spondartriter (M. Bechterew m fl)
• Behandling av lokala / regionala inflammatoriska tillstånd
– tendiniter,, bursiter
• Behandling av kristallartriter (gikt)
• Tilläggsbehandling vid RA
Antireumatisk behandling: 19301930-1980
• ”Guldbehandling”
– Guldsalter
• Natrium Aurothiomalat
• Natrium Autothioglukos
• 1/3 svarar
• 1/3 svarar inte
• 1/3 får begränsande biverkningar
Glukokortikoider
• = kortikosteroider, ”kortison”
• 1950: effektiv behandling vid RA
17-hydroxy-11-dehydrokorticosteron (kortisol)
Kendall, Reichstein, Hench
Raoul Dufy (1877-1953)
Glukokortikoider: en balansgång
Positiva effekter:
Negativa effekter:
kraftig, snabb
effektivitet mot
inflammatoriska
symtom
flera biverkningar
och risker, ffa på
längre sikt
Glukokortikoider vid RA behandling
• Intraartikulär injektion
– även injektion vid tendinit, bursit etc
• Lågdos peroral (5-10 mg/d): tilläggsbehandling
• Medeldos (10-30 mg/d): som tillfällig behandling (”bridging
therapy )
therapy”)
• Högdos (30-100 mg/d): vid allvarliga extra-artikulära
komplikationer
vaskulit, lungsjukdom, neurit, sklerit etc
Farmakologisk behandling
1. NSAID
2. Kortison
3. Sjukdomsmodifierande läkemedel
DMARD: disease
disease--modifying
antireumatic drugs
• Tidigare: SAARD (slow-acting anti-rheumatic
drugs)
• Svenska:
S
k LARM (långsamverkande
(lå
k d
antireumatiska medel)
Tidig RA – sen RA
DMARD / LARM
• Antireumatisk effekt
– Symtomlindrande och leddestruktionsbromsande
• Långsam verkan
– 2-4 månader till effekt
• Variabel effektivitet
– fullgod effekt hos enstaka
– adekvat effekt hos en större del
– bristande effekt hos en mindre del
• terapiavbrott pga bristande effekt 30-60%
• Behäftade med idiosynkratiska biverkningar
– en del allvarliga
– terapiavbrott pga biverkan 15-30%
Methotrexat
• Antimetabolit
• 1960-talet: utvecklat som cancerbehandling
• sedan 1980-talet: dominerande LARM preparat vid RA
Salazopyrin (sulfasalazine,
(sulfasalazine, SSZ)
• Nanna Svartz 1939: antibakteriell behandling vid RA
• roll som monoterapi vid lindrigare RA och i kombination vid
svårare RA
Antireumatisk behandling 20002000-2013:
Biologiska läkemedel (”biologics
(”biologics”)
”)
• Komplexa äggvitamolekyler
• Produceras i transfekterade celler
– prokaryotiska (E.coli)
– eukaryotiska (CHO)
• Revolutionerande i flera områden
Biologiska behandlingar vid RA: olika mekanismer
Anti-TNF
Adalimumab
Certolizumab
Etanercept
Golimumab
infliximab
Humira
Cimzia
Enbrel
Simponi
Remicade
anti-IL1
anti
IL1
Anakinra
Kineret
Anti-IL6
Tocilizumab
Ro-Actemra
anti-CD20
Rituximab
Mabthera
anti-T cell
aktivering
Abatacept
Orencia
Swefot prim
primary
ary endpoint at 12 months
%
39%
25%
Arm A 32/123, 7 missing
arm B 50/120, 8 missing
RR 1.59, p<0.02
Biologiska läkemedel i balans
Snabb effekt på
symtom
Effekt på
refraktär
sjukdom
Ledbevarande
effekt
Ganska säker
behandling
Vissa risker
“Induction-maintenance” med biologiska medel: kan
tidigt insatt anti-TNF så småningom avslutas?
[arm 1 ADA+MTX / MTX] (n=102)
[arm 2: sustained ADA+MTX] (n=105)
*
100
**
85,7
91,4
81,2
92,4
84,2
80
% of Patinets
66 3
66,3
61,9
60
50,5
40
20
0
DAS28(CRP)<3.2
*P=0.036; ** P=0.001
DAS28(CRP) <2.6
SDAI _
<11
SDAI <3.3
_
Smolen, Fleischmann, Emery, Van
Vollenhoven et al, Lancet 2013
**
†
*OR 7.2 (95% CI 1.7-29.8), P=0.007
P=0.007; †OR 4.2 (95% CI 1.0-17.0), P=0.044 vs. PBO + MTXVan Vollenhoven et
al,
A&R 2012, ARD2013
Prövarinitierad, multicentrad Nordisk studie
Vilken är den optimala behandlingen vid nydebuterad RA?
Antireumatisk behandling 2014?
Nästa generation: småmolekyläre medel
• Tyrosinkinas inhibitorer
– JAK-blockare (jakinibs)
•
•
•
•
Tofacitinib
Baricitinib
Decernotinib
m.fl.
– Syk-blockare
– PDE4-blockare
– Andra
ACR20 response rate
e (patients %)
ORAL Standard: ACR20
51.5
52.6
***
***
47.2
**
28.3
5 mg BID
10 mg BID
Adalimumab
Placebo
30/106
101/196
103/196
94/199
Van Vollenhoven et al, NEJM 2012
Slutsatser
• Med modern antireumatisk behandling kan majoriteten av
patienterna uppnå god sjukdomskontroll
• Remission kan uppnås hos mer än hälften av nyligen
insjuknade RA patienterna
• Bot
B ä
är ä
ännu ett avlägset
lä
mål
ål
• Nya orala läkemedel är på väg
• ”Induction-maintenance” kan bli framtidens strategi