לצפייה בגליון
מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות אוקטובר 2014 medic סל שירותי הבריאות 2015 מהדורה מיוחדת 14 כשלים וליקויים במנגנון סל הבריאות עו"ד יואל ליפשיץ 18 דרוש :סל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית ד"ר בשארה בשאראת 32 אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה פרופ' שוקי שמר, ד"ר יפעת עבדי-קורק 64 האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן ד"ר רענן ברגר 4 Once-daily TREGLUDEC TM ULTRA-LONG 1,2 DEG-022-07/14-V1 DURATION OF ACTION Successful reductions in HbA1c1,2 Lower risk of nocturnal hypoglycaemia versus glargine1,2 Flexibility in day-to-day dosing time when needed3 References: 1. Zinman B, et al.,. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12):2464-2471. 2. Heller S, et al.,Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825):14891497. 3. Tregludec ® Perscribing Information and SPC. Approved by the MOH 4. Heise, T. A New-Generation Ultra-Long-Acting Basal Insulin With a Bolus Boost Compared With Insulin Glargine in Insulin-Naïve People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2011;34:669–674 medicסל שירותי הבריאות 2015 תוכן העניינים מדיניות רפואית 08הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל פרופ‘ שוקי שמר 10הקמתה ,פועלה וסופה של ועדת הסל האלטרנטיבית הערכת טכנולוגיות רפואיות 32אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה פרופ‘ שוקי שמר, ד“ר יפעת עבדי-קורק ד“ר יורם בלשר זכויות החולים חקיקה עורך :פרופ' דן גרינברג עורכת בפועל :אסתר קטן 13חוק ועדת הסל - האם יש צורך בחקיקה? ד“ר רחל אדטו עיצוב :ענבר פרינטי – סטודיו חדד שיווק ומכירות :דנית אור משתתפים: פרופ‘ דן גרינברג ,פרופ‘ שוקי שמר, ד“ר יורם בלשר ,ד“ר רחל אדטו, עו“ד יואל ליפשיץ ,ד“ר בשארה בשאראת ,ד“ר שגב שני ,ד“ר רונן ארבל ,ד“ר יפעת עבדי-קורק ,אתי סממה ,שמעון ביגלמן ,פרופ‘ דני פילק ,יוסי ריבלין ,שמואל בן יעקב, פנינה רוזנצוייג ,איילת השחר וולף, פרופ‘ מנחם פיינרו ,עו“ד איל צור, ד“ר עמיחי מאירוביץ ,ד“ר רענן ברגר מועמדות לסל: ד“ר רוני שפירא פרומר, ד“ר עפר בן בסט ,פרופ‘ ארנון ד .כהן, ד“ר רוזה רוכלמר ,ד“ר בתיה רוט, ד“ר ננסי אגמון לוין ,פרופ‘ זיו בן ארי, ד“ר אורן שבולת ,ד“ר עידו בר ישי, ד“ר טוביה בן גל ,פרופ‘ הילה קנובלר, ד“ר חוליו וינשטיין ,פרופ‘ נעים שחאדה ,פרופ‘ איתן כרם ,פרופ‘ אורי אלקיים ,פרופ‘ גדעון נשר 36נציבות הקבילות כאמצעי למימוש הזכות לבריאות: המדיניות ,מבטחי הבריאות והמטופל שביניהם אתי סממה 46מחיר הבריאות מדיניות רפואית שמעון ביגלמן 14ביקורת (בונה) על סל התרופות 50ראיון עם פרופ' דני פילק, יו"ר רופאים למען זכויות אדם -ישראל 18האם יש מקום לסל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית 54משוגעים למחלה עו“ד יואל ליפשיץ ד“ר בשארה בשאראת יוסי ריבלין יוסי ריבלין 58חובת ההוכחה הערכת טכנולוגיות רפואיות עו“ד איל צור 24המכשול הרביעי ד“ר שגב שני אונקולוגיה כלכלה 60ראיון עם האונקולוג הבכיר ד“ר עמיחי מאירוביץ 28השאה של תוצאי הבריאות לאוכלוסיה בעידן של תקציבים מוגבלים 64האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן ד“ר רונן ארבל שמעון ביגלמן ד“ר רענן ברגר medicסל שירותי הבריאות 3 | 2014 medicסל שירותי הבריאות 2015 >> המשך תוכן עניינים מועמדות לסל 2015 אונקולוגיה > 70מעכבי PD1בטיפול במלנומה גרורתית - Simeprevir > 90מעכב פרוטאז. הדור הבא בטיפול בדלקת הכבד מטיפוס C ד“ר אורן שבולת ,ד“ר עידו בר-ישי ד“ר רוני שפירא פרומר מחלות לב גסטרואנטרולוגיה > 73טיפולים ביולוגיים במחלות מעי דלקתיות (- )IBD העתיד כבר כאן ד“ר עופר בן בסט > 94אפלרנון לטיפול באי ספיקת לב ד“ר טוביה בן גל סוכרת > 96מעכבי - SGLT2קבוצת תרופות חדשה לטיפול בסוכרת דרמטולוגיה פרופ‘ הילה קנובלר > 76חידושים בטיפול בפסוריאזיס: ApremilastוSecukinumab - פרופ‘ ארנון ד .כהן > 98אינסולין טרה-גלודק -צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין ד“ר חוליו וינשטיין המטולוגיה ,Lixisenaltide > 100אנאלוג חדש של GLP-1לאיזון רמות PPG > 78אימברוביקה ( )Ibrutinib לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית בקרב מבוגרים אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר ד“ר רוזה רוכלמר > 81נוגדי קרישה פומיים ישירים לטיפול בפקקת ורידים פרופ‘ נעים שחאדה מחלות ריאה - )Ivacaftor( Kalydeco > 102טיפול פורץ דרך למחלת הסיסטיק פיברוזיס פרופ‘ איתן כרם ד“ר בתיה רוט ריאומטולוגיה מחלות אוטואימוניות > 85הטיפול בזולאייר ()Xolair לאורטיקריה כרונית ד“ר ננסי אגמון לוין מחלות כבד > 88האם נגיף ההפטיטיס Cמחשב את קיצו? על טיפול פורץ דרך פרופ‘ זיו בן ארי medic | 4סל שירותי הבריאות 2014 Apremilast > 104לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פרופ‘ אורי אלקיים Tofacitinib > 105לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית פרופ‘ גדעון נשר תרופות מועמדות לסל > 107תקצירים כל הזכויות שמורות למדיק הוצאה לאור בע"מ www.medic.co.il כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על אחריות המפרסמים בלבד .כמו כן גם תוכן המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד .למערכת מדיק אין כל אחריות לתוכן המודעות והמאמרים .ט.ל.ח medicסל שירותי הבריאות 5 | 2014 דבר העורך / פרופ' דן גרינברג קוראים יקרים, השנה אנחנו מציינים 20שנה לחקיקת חוק ביטוח בריאות ממלכתי ,התשנ”ד ,שהוחל בינואר 1995וקבע סל שירותים בסיסי (”סל השירותים”) המחייב את כל קופות החולים בישראל .כמדי שנה ,בחודשים ספטמבר-דצמבר מתקיימים דיוני הוועדה הציבורית לעדכון סל השירותים שבסיומם יוחלט אילו טכנולוגיות יתווספו לסל השירותים הבסיסי. רבות נכתב על תהליך עדכון הסל ,גובה התקציב השנתי הנדרש והדילמות העומדות בפני חברי הוועדה בתיעדוף הטכנולוגיות .אולם, ההתפתחות הטכנולוגיות המהירה בחלק מתחומי הרפואה בשנים האחרונות ,עלותם הגבוהה של טיפולים חדשניים למגוון רחב של מחלות והגירעון המצטבר של קופות החולים בישראל, מחדדים את הצורך בקביעת מדיניות מושכלת שתשפר את יעילות מערכת הבריאות ותוצאי ( )outcomesהבריאות באוכלוסיה. השאה ()maximization של תוצאי הבריאות באוכלוסיה תחת תקציב נתון פרופ’ שוקי שמר וד”ר יפעת עבדי-קורק מציגים שתי גישות עיקריות העשויות לתרום למטרה זו .הגישה הראשונה מתייחסת ל”משיכת השקעה” ( )disinvestmentמטיפולים המצויים בסל השירותים ונמצאו כלא יעילים ואף מזיקים .אין מדובר בטכנולוגיות המצויות בסוף מחזור החיים שלהן ומוחלפות על ידי טכנולוגיות חדשות הנכנסות לסל ,אלא בטכנולוגיות שלעתים נמצאות בשלבים שונים של אימוץ ()adoption ושימוש ( )diffusionבפרקטיקה הרפואית .למרות שחוק ביטוח בריאות ממלכתי מאפשר הפסקת המימון של טכנולוגיה הכלולה בסל השירותים, לא בוצעה עד כה משיכת השקעה באופן אקטיבי. כפי שמציינים מחברי המאמר ,מדיניות של medic | 6סל שירותי הבריאות 2014 משיכת השקעה תהיה אפשרית רק לאחר יצירת שיח בין בעלי העניין ,כגון :משרד הבריאות, קופות החולים ,רופאים וגורמים נוספים במערכת הבריאות .הגישה השנייה המוצגת במאמר היא מימון בהתניה (coverage with evidence .)developmentגישה זו ,הרווחת במספר מערכות בריאות ,מאפשרת מימון טכנולוגיה לתקופת זמן מוגדרת מראש ,תקופה שבמהלכה יצטבר ניסיון בשימוש בטכנולוגיה ויסייע בהחלטה הסופית אם להמשיך את מימון הטכנולוגיה או להפסיקו. גישה נוספת מוצגת במאמרו של ד”ר רונן ארבל ,לפיה יש לבחון מדיניות של שימוש בתקציב נתון למימון טכנולוגיות בעלות יעילות מופחתת בהשוואה לטכנולוגיות היעילות ביותר הנמצאות בשוק אולם בעלות נמוכה משמעותית .מדיניות כזו תאפשר את מתן הטיפול לאוכלוסיה רחבה מאוד של מטופלים ולתוצאי בריאות מצטברים טובים יותר ,בהשוואה למימון טכנולוגיה יעילה יותר ויקרה משמעותית לקבוצה מצומצמת של מטופלים. טיפולים למחלת הסרטן סוגיית המימון של טיפולים חדשניים במערכת הבריאות בולטת במיוחד בשנים האחרונות בכל הנוגע לטיפולים חדשים באונקולוגיה .בגיליון הנוכחי סוקר ד”ר רענן ברגר את החידושים האחרונים בתחום האונקולוגיה :רפואה מותאמת אישית ( )personalized medicineהמבקשת להתאים לכל חולה את הטיפול המיטבי על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו ,ואימונותרפיה שמטרתה לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול .שתי הגישות ,המשמשות כיום לטיפול בחלק קטן מחולי הסרטן ,עשויות להביא למהפכה בטיפול בחולים אלה .ראיון מקיף עם ד”ר עמיחי מאירוביץ מציג דילמות נוספות שאיתן מתמודד הרופא המטפל. בד בבד עם התפתחות הטיפולים לסרטן, עולה גם שאלת המימון הציבורי של טיפולים אלה .טיפולים למחלת הסרטן ,ובמיוחד תרופות ביולוגיות חדשות ,זכו בעשור האחרון לתשומת לב מיוחדת בקרב מקבלי ההחלטות וקובעי מדיניות במערכות בריאות רבות .המחלוקת על מימון טיפולים אלה מתמקדת לא רק בעלותם הגבוהה אלא גם ביעילותם הצנועה יחסית :רבות מהתרופות החדשות ,בעיקר אלו המיועדות לחולים עם מחלה גרורתית ,מביאות לשיפורים קטנים יחסית בחיות ( )survivalהחולים ו/או באיכות חייהם .בישראל ,כ 40%-מתקציב עדכון סל השירותים מוקצה מדי שנה למימון תרופות אונקולוגיות והמטו-אונקולוגיות והעלות השנתית לטיפול בחולה עשויה להגיע למאות אלפי שקלים ,אולם למרות זאת לא התקיים עד כה דיון ציבורי משמעותי בשאלה האם טיפולים לסרטן צריכים לזכות לעדיפות על פני טיפולים אחרים בעדכון סל השירותים .מחקרים שבוצעו בכמה מדינות מערביות מראים שמקבלי החלטות מייחסים ערך גבוה יותר לתרופות לסרטן בהשוואה לטיפולים במצבים רפואיים אחרים. מערכות בריאות אחרות אימצו קריטריונים גמישים יותר במימון תרופות אונקולוגיות ובמקרים רבים תרופות אלו זוכות למימון ציבורי גם אם “התמורה עבור הכסף” (Value )for moneyנמוכה .ראוי לציין שמימון חלק מטיפולים אלה תחת מגבלת תקציב קבועה, כפי שנעשה בעדכון סל השירותים בישראל, בא על חשבון טיפולים אחרים המועמדים לסל השירותים ועשויים לתרום במידה משמעותית יותר לתוצאי הבריאות באוכלוסיה. בעלי העניין בתהליך עדכון סל השירותים במערכת הבריאות בכלל ובתהליך עדכון סל השירותים בפרט קיימים בעלי עניין רבים העשויים להרוויח או להיפגע מתהליך תיעדוף פרופ' דן גרינברג ראש המחלקה לניהול מערכות בריאות באוניברסיטת בן גוריון בנגב הטכנולוגיות .הגיליון הנוכחי מציג את עמדתם של כמה מבעלי עניין אלה .יוסי ריבלין מציג את עמדתם של עמותות החולים ,עו”ד איל צור סוקר את עמדות ארגוני החולים בהכנסת תרופות ביוסימילר לשימוש במקום תרופות המקור ,סוגיה שתעסיק רבות את קובעי המדיניות במערכות הבריאות בשנים הקרובות. במשך חמש שנים שימשה אתי סממה ,כיום ראש האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות במשרד הבריאות ,כנציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי .במאמר מוצגות סוגיות רבות שעלו במסגרת תפקידה ונוגעות לזכאות מבוטחים לטיפולים במסגרת סל השירותים הבסיסי. בראיון עם יוסי ריבלין מציג פרופ’ דני פילק מציג את משנתו הסדורה בנושא תפקידן של חברות התרופות .ד”ר יורם בלשר ,לשעבר יו”ר ההסתדרות הרפואית (הר”י) מתאר את התהליך שהביא לפרישתו של נציג הר”י מוועדת הסל והקמת ועדת הסל האלטרנטיבית. שני מאמרים בגיליון זה מתייחסים לסוגיות ולאתגרים בעדכון סל השירותים .עו”ד יואל ליפשיץ ,לשעבר סמנכ”ל משרד הבריאות וחבר ועדת הסל ,טוען שמנגנון עדכון הסל ,הפועל במתכונתו הנוכחית משנת ,2006לא עבר את ההתאמות הנדרשות לשינויים שחלו בשנים האחרונות ומציע צעדים שיש לעשות על מנת לשפר את התהליך .ד”ר בשארה בשארת טוען במאמרו שלמרות שחוק ביטוח בריאות ממלכתי מציע סל שירותים שוויוני לכלל האוכלוסיה, עיקרון הצדק החברתי לא מומש במלואו בשל פערי תחלואה בין האוכלוסיה היהודית והערבית. לסיכום ,תהליך עדכון סל השירותים בישראל הוא ייחודי אך אינו נטול קשיים ואתגרים .אין ספק ,למשל ,שהתקציב שמוקצה מדי שנה לעדכון סל השירותים אינו מספיק למימון כלל התרופות והטכנולוגיות האחרות שיעילותן הוכחה ודורגו בסדר חשיבות גבוה בדיוני ועדת הסל .נסיונות שנעשו בעבר לעגן את התקציב המוקצה מדי שנה לעדכון הסל נכשלו. לאחרונה קבעו המלצות הוועדה לחיזוק מערכת הבריאות הציבורית (”ועדת גרמן”) ,בין השאר, כי יש ”לקבוע בחוק ו/או בהחלטת ממשלה כי התוספת הטכנולוגית השנתית לשירותים הניתנים במסגרת חוק ביטוח בריאות ממלכתי לא תרד מ 0.8%-לשנה” .שיעור זה ,הנמוך משמעותית מהתוספת השנתית הנחוצה על מנת להדביק את קצב הפיתוח הטכנולוגי (2% לשנה) שהוערכה במחקרים קודמים ,ייאלץ את מקבלי ההחלטות להתמודד עם החלטות קשות בנוגע לתיעדוף טכנולוגיות גם בשנים הבאות. אני מאחל לכם קריאה מהנה של המאמרים והראיונות המובאים בגיליון מרתק זה ושנת בריאות טובה לכולנו. פרופ’ דן גרינברג medicסל שירותי הבריאות 7 | 2014 מדיניות רפואית הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל בחינת 15שנות פעילות הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל כמודל לקבלת החלטות ולקביעת קדימויות חברתיות ורפואיות > פרופ’ שוקי שמר ש ירותי הבריאות בעולם המערבי המודרני והמתועש ניצבים ביובל האחרון בפני בעיה מרכזית המאפילה על מדיניות בריאות רצויה ואידיאלית והיא מחסור במשאבים שצריכים להיות מוקצים למערכות הבריאות והצורך להתמודד לעומתם גם עם תקציבים חברתיים אחרים כמו חינוך ,רווחה ותקציבים ממשלתיים אחרים. ההתייקרות בשירותי הבריאות נובעת משלוש סיבות עיקריות :האחת – גידול באוכלוסיה והזדקנותה שגורמים לעלייה בשיעור החולים במחלות כרוניות .השנייה ,פיתוח של טכנולוגיות ותרופות חדשות ומתקדמות שעלותן רבה ,וגם הן מהוות זרז להפיכת מחלות שהיו קודם חשוכות מרפא למחלות כרוניות .השלישית ,עלייה ברמת החיים של האוכלוסיה והדרישה הגוברת והולכת לקבל תרופות וטכנולוגיות חדישות ומתקדמות. בישראל ,חוק ביטוח בבריאות ממלכתי תשנ״ד 1994שנכנס לתוקף ב– 1.1.1995הגדיר את סל שירותי הבריאות לו זכאים תושבי המדינה .הרחבת הסל באה לעדכן את שירותי הבריאות בטכנולוגיות חדשות ומתקדמות .הרחבת הסל תלויה ,כמובן, בסדר העדיפויות של הממשלה להקצאת משאבים כמו ביטחון ,חינוך ,רווחה ,תחבורה ,שיכון ובינוי, מדע ספורט וכיו״ב .ואכן ,בשלוש השנים הראשונות לאחר החלת החוק ,לא נכנסו תרופות וטכנולוגיות חדשות (למעט תרופות לטרשת נפוצה) .הפעם הראשונה שבה התמודד משרד הבריאות עם הנושא של פיתוח סל הטכנולוגיות אירעה בשנת ,1998עם הקמת מינהל הטכנולוגיות הרפואיות והקמת האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות כחלק מובנה בו. פעילות הוועדה להרחבת סל השירותים מ־1999 הוכיחה את עצמה מאז ועד עתה .שבעה יושבי ראש ועדה כיהנו בה עד כה ותחלופה זו הביאה להגברת האמון של הציבור בה ולמניעת קיבעון מחשבתי ויצירת מוקד כוח אישי .גם הרכב הוועדה מייצג איזונים הולמים של כלל מרכיבי המערכת :נציגי משרד הבריאות ,משרד האוצר ,קופות החולים, רופאים ,אנשי ציבור ,משפט ואתיקה. הערכת טכנולוגיות ברפואה מתבססת על שני מרכיבים מרכזיים :הערכה רפואית ,בחינת הבטיחות ( )Safetyוהיעילות ( )Efficiencyשל הטכנולוגיה והערכה הכלכלית בצורותיה השונות, מבטאת בחינת העלות והתועלת או הרווח משימוש בטכנולוגיה .היבטים אחרים -אתיים ,חברתיים, משפטיים ופוליטיים -חייבים לבוא בחשבון. הבעיה העיקרית בדרך לקביעת הקדימויות היא אי הוודאות לגבי מספר החולים שישתמשו בטכנולוגיה או התרופה החדשה ,שכן הדבר מקשה על הערכת העלות הכוללת ברמה הלאומית .עלות זו נקבעת על ידי הנוסחה של מחיר הטכנולוגיה * פרופ’ שוקי שמר > יו״ר אסותא ,לשעבר יו״ר ועדת הסל להרחבת שירותי הבריאות ומקימה וראש המרכז הארצי להערכת טכנולוגיות בשירותי הבריאות ,מכון גרטנר ,תל השומר medic | 8סל שירותי הבריאות 2015 כפול מספר המשתמשים בה במשך שנה .אולם, הניסיון המצטבר והעבודה השיטתית של מינהל הטכנולוגיות יצרו תהליך מסודר שבסיכומו של דבר תמהיל כלל ההערכות מביאה לתוצאה טובה של הערכת העלות הלאומית של כלל הטכנולוגיות בסטייה של 5%מינוס פלוס. נושאים מרכזיים מחייבים התייחסות מיוחדת ( - Disinvestmentמשיכת השקעה) והקצאת משאבים מיוחדת לתרופות למחלות יתום (ראו המאמר “אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה״ בגיליון זה). בוועדת הסל הראשונה נקבעו מדדים מכוונים להכנסת טכנולוגיות חדשות (טבלה מס’ )1והם משמשים עד היום את ליבת הדיונים של ועדת הסל בשינויים מינוריים. ראויים לציון שלושה נושאים: בנושא התקשורת – בעוד שהשנים הראשונות של עבודת הוועדה לוו בביקורת קשה בשל אי פתיחת הדיונים לציבור ,הרי שהדבר השתנה בשנים האחרונות .הדיונים פתוחים לתקשורת והגברת השקיפות הגבירה את האמון במקבלי ההחלטות. בראי המשפט – יש לציין שעד השנה האחרונה, תשע עתירות שהוגשו לבית הדין הגבוה לצדק בקשר להחלטות הוועדה נדחו ושופטי בית המשפט העליון תמכו בהחלטות וגם דבר זה הגביר את האמון של הציבור בוועדה. החלטות בקונצנזוס -מאות החלטות שהתקבלו בכל הוועדות (למעט פעם אחת) התקבלו בהסכמה כוללת (בקונצנזוס מלא) מבלי שהיה צורך לקיים הצבעה .דרך זו מעידה על הדיונים המעמיקים של חברי הוועדה .שכנוע הדדי כשיטה מעיד על היעדר כוחניות ונטרול חילוקי דעות מהותיים ספרות: .1אינס זיבצנר מ ,לבון א ושמר י .המיפגש הגורלי בין הטכנולוגיה והרפואה" .הרפואה" – יולי ,8002כרך ,741 חוב' ז' ,עמ' .8-346 .2 Shemer j, Abadi-Korek I, Seifan A. Medical Technology Management: Bridging the gap between theory and practice. IMAJ 2005;7:211-5. .3ישראלי א ,חיניץ מ .עדכון סל שירותי הבריאות" .הרפואה" – פברואר ,3002כרך ,241חוב' ב' ,עמ' .2-001 .4שמר י ,מורגנשטיין ט ,המרמן א ,לוקסנבורג א ,שני ש .קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל" .0002-5991 :הרפואה" – פברואר ,3002כרך ,241חוב' ב' ,עמ' .6-28 פעילות הוועדה להרחבת סל השירותים מ־1999 הוכיחה את עצמה מאז ועד עתה .שבעה יושבי ראש ועדה כיהנו בה עד כה ותחלופה זו הביאה להגברת האמון של הציבור בה ולמניעת קיבעון מחשבתי ויצירת מוקד כוח אישי .גם הרכב הוועדה מייצג איזונים הולמים של כלל מרכיבי המערכת :נציגי משרד הבריאות ,משרד האוצר, קופות החולים ,רופאים ,אנשי ציבור ,משפט ואתיקה" בדברים שעוסקים ,בחלק מהמקרים ,בהחלטות של חיים ומוות. לסיכום ,על פי כל מדד אוניברסלי מתקיים בישראל תהליך של הרחבת סל שירותי הבריאות שהוא ייחודי וראוי לציון .הוא מובל על ידי מינהל הטכנולוגיות של משרד הבריאות ובאנליזה של 15שנים לקיומו נחשב להצלחה גדולה של מודל לקבלת החלטות ,לקביעת קדימויות חברתיות ורפואיות באחד הנושאים הכי רגישים של חיינו ושל מקסום השימוש במשאבי ציבור. טבלה 1מדדים מכוונים להכנסת טכנולוגיות חדשות (לא לפי סדר חשיבות) •הצלת חיים עם הבראה מלאה או מניעת המחלה/התמותה. •הצלת חיים לאורך זמן רב עם חולי מוגדר. •נטל כלכלי לחברה. •מספר החולים הנהנים מהתרופה •משקל תועלתה בהפחתת תחלואה גבוהה ממשקלה בשיפור איכות חיים. •טכנולוגיה חדשה לחלוטין למחלה קלה שאין לה חלופה טיפולית. •טכנולוגיה חדשה לחלוטין למחלה קשה שאין לה חלופה טיפולית. •טכנולוגיה חדשה שיש לה בהשוואה חלופה טיפולית בעלת תועלת נמוכה מאוד. •ביטוח הדדי חברתי לתרופה שעלותה גבוהה מאוד (ושהוכחה יעילותה) כשעלותה לפרט גבוהה לעומת זאת שעלותה לחברה סבירה. •הארכת חיים יחד עם שיפור איכות חיים. •הארכת חיים עם הפחתת תחלואה. •הארכת חיים עם סבל רב לחולה. •מספר החולים הצפוי ידוע. •טכנולוגיה שהרווח הכלכלי הישיר למערכת הבריאות מהכנסתה בטווח קצר (שנה־שנתיים) גבוה מעלותה. •טכנולוגיה שהרווח הישיר מהכנסתה למערכת בטווח הארוך (יותר משנתיים) גבוה מעלותה. •הכנסת טכנולוגיה לטיפול בקבוצת גיל צעירה למניעת תחלואה /תמותה או מוגבלויות. •טכנולוגיה שמלבד בטיחותה ויעילותה ,נצבר ניסיון רב בהפעלתה בישראל ובעולם בשלב הטרום שיווקי (.)post marketing phase •התייחסות לאיכות חיים בעיקר בהיבט של תפקוד עצמאי. 5 Shemer J. Year 2006 update of the national list of health services – an endless process. IMAJ 2006;8:646-8. 6 Tamir O, Rabinovich M, Shani M. Year 2006 update of the national list of health services. IMAJ 2006;8:595-600. 7 Tamir O, Shemer J, Shani M, Vaknin S, Ines Siebzehner M. A decade to the Israeli Center for Technology Assessment in Health Care. IMAJ 2008;10:901-5 8 טל א .חיזוי טכנולוגיות רפואיות – מבט אל העולם. "הרפואה" – פברואר ,1102כרך ,051חוב' ,2עמ' .9-581 טל א ,לומניצקי י .הטמעת טכנולוגיות רפואיות חדשניות – תרופות ביולוגיות לטיפול בספחת כדוגמא" .הרפואה" - יוני ,2102כרך ,151חוב' ,6עמ' .173-863 9 Shemer J. Consensus conference as a tool for national 10 health services policy: the case for osteoporosis. IMAJ 2000;2:375-6. 11הורוביץ ע ,חסידים אוהב־ציון ה ,עבדי-קורק י ,שמר י. הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות – חלק א' – מדדים ישירים" .הרפואה" – אוגוסט-ספטמבר ,8002כרך ,741 חוב' ,9-8עמ' .4-137 12הורוביץ ע ,חסידים אוהב־ציון ה ,עבדי-קורק י ,שמר י. הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות – חלק ב' – שאלוני מצב בריאות" .הרפואה" – אוקטובר ,8002כרך ,741חוב' ,01עמ' .4-028 13הורוביץ ע ,חסידים אוהב־ציון ה ,עבדי-קורק י ,שמר י .הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות – חלק ג' – שאלונים מבוססי העדפה" .הרפואה" – נובמבר ,8002כרך ,741חוב' ,11עמ' .9-419 14שמואלי ע ,ניסן-אנגלצ'ין א .בחינה כלכלית של עדכון סל שירותי הבריאות " .7002-6002הרפואה" – יוני ,8002 כרך ,741חוב' ו' ,עמ' .29-884 15רבינוביץ' מ ,גרינברג ד ,שמר י .ערכי סף ליחס עלות- יעילות ומימון ציבורי של טכנולוגיות רפואיות" .הרפואה" יוני ,7002כרך ,641חוב' ו' ,עמ' .8-354 16המרמן א ,גרינברג ד .הסכמי חלוקת סיכון – גישה חדשה באימוץ טכנולוגיות תרופתיות" .הרפואה" -יוני ,2102כרך 151חוב' ,6עמ' .7-463 17עבדי-קורק י ,שמר י .חלוקת סיכון בישראל – קוון כדוגמה " .הרפואה" – יוני ,2102כרך 151חוב' ,6עמודים .3-263 18המרמן א ,ליפשיץ י ,פליסקין י ,גרינברג ד .מימון ציבורי של נטילת תרופות שלא להתוויתן הרשומה (lebal-ffO " .)esuהרפואה" – פברואר ,1102כרך 051חוב' ,2עמ' .7-361 19עבדי-קורק י ,שמר י .ניתוחים בסיוע רובוט – נקודת אל חזור? "הרפואה" – ספטמבר ,1102כרך 051חוב' ,9עמ' .02-917 20עבדי-קורק י ,שמר י .רפואה מותאמת אישית ורפואה. "הרפואה" – מאי ,1102כרך ,051חוב' ,5עמ' .2-154 21סגל ג ,ליברמן נ ,קלנג ש ,זיגלמן-דניאלי נ ,בית-אור ע, קליין ב ,שושן-גוטמן ל .זיהוי מוטציות sar-Kבחולי סרטן הכרכשת ( )recnac nolocבישראל" .הרפואה" – מאי ,1102 כרך 051חוב' ,5עמ' 05-744 medicסל שירותי הבריאות 9 | 2015 מדיניות רפואית הקמתה ,פועלה וסופה של ועדת הסל האלטרנטיבית מדוע אין נציגות להר״י בוועדת סל שירותי הבריאות ומדוע עד היום לא אומצו המלצות הפורום הציבורי לעדכון הסל ולא נעשה כל שינוי מהותי בתהליך העדכון? ד״ר יורם בלשר ,שבשנת ,2007בהיותו מכהן בתפקיד יו״ר הר״י ,התפטר מוועדת סל שירותי הבריאות והקים במחאה ״ועדת סל אלטרנטיבית״ ,מסביר ומתאר > ד״ר יורם בלשר א חת ממסקנותיה המרכזיות של ועדת החקירה הממלכתית לבדיקת תפקודה ויעילותה של מערכת הבריאות בישראל (״ועדת נתניהו שושנה״) ,שפורסמו בשנת ,1990 היתה לעגן בחוק את זכותו של כל תושב במדינת ישראל לביטוח בריאות שיבטיח לו סל שירותי בריאות .רק כעבור ארבע שנים ,בשנת ,1994 התקבל בכנסת חוק ביטוח בריאות ממלכתי אשר נכנס לתוקפו בינואר ,1995ובכך הצטרפה ישראל למדינות שבהן יש ביטוח בריאות ממלכתי כאחד המאפיינים של חקיקה חברתית מתקדמת. * ד״ר יורם בלשר > לשעבר יו״ר ההסתדרות הרפואית medic | 10סל שירותי הבריאות 2015 החוק הושתת על עקרונות של צדק ,שוויון ועזרה הדדית והוא נועד להבטיח מתן שירותי בריאות לכל תושב ,באחריות המדינה ,באמצעות ארבע קופות החולים הקיימות בישראל .החוק הבטיח שכל תושב יקבל את כל צרכיו הרפואיים ברמת זמינות ,נגישות ואיכות סבירה כאשר המימון מבוסס על תשלום מס בריאות פרוגרסיבי כאחוז מההכנסות (עד לתקרה – אשר מעבר לה שיעור המס התקבע ובכך הופך לרגרסיבי). על פי החוק גובש סל השירותים ,אשר הגדיר את מכלול שירותי הבריאות שהמדינה מחויבת לספק לתושביה באמצעות קופות החולים לכל מבוטחיהן. הסל כולל רשימה של טיפולים ,תרופות ושירותים רפואיים .כל טיפול ,בדיקה ותרופה אשר נכנסים לסל הבריאות ,קופות החולים מחויבות לספק לחולה אשר נזקק להם בהתאם להוראת החוק. אחת הבעיות המרכזיות ביישום חוק ביטוח בריאות ממלכתי היא בעיית עדכון סל התרופות והטכנולוגיות ושאלת עדכונו הוא נושא לחיכוך מתמיד בין המערכת הרפואית לבין משרד האוצר. הדבר נובע מתפישת העולם של האוצר על פיה הממשלה היא הקובעת את סדרי העדיפות של ההוצאה במסגרת תקציב המדינה .מדיניות זו מתנגשת עם המציאות של העלות המאמירה של סל שירותי הבריאות מדי שנה עקב ההתפתחות המתמדת של הרפואה ויכולותיה להעניק טיפולים חדישים לחולים אשר יאריכו את חייהם וישפרו את איכותם. כבר בעת הדיונים על חוק ביטוח בריאות ממלכתי, נושא עדכון סל השירותים היה אחד מסלעי המחלוקת בתהליך חיקוקו .בשיחות שהיו לי עם חיים רמון ,שהיה שר הבריאות בעת ההיא ,ועם חיים אורון ,שהיה חבר כנסת ואחד מהפעילים הראשיים בהליך החקיקה ,נאמר שהסוגיה של הצורך בעדכון הסל לא נעלמה מעיני היוזמים אבל כדי להביא את הליך החקיקה לידי מימוש ,נאלצו לוותר על הכוונה של מנגנון עדכון קבוע .וכך קרה שהחוק אינו מחייב את משרד האוצר ואת המדינה לעדכן ולממן שירותי בריאות נוספים בסל השירותים מעבר לנוסחת מדד העדכון שהוכחה כלא נכונה. .1998מוקמת ועדת סל שירותי הבריאות בפועל ,לא נעשה עדכון סל השירותים עד לדצמבר ( 1997כלומר במשך שלוש שנים!). רק בעקבות הופעה מרגשת של נערה חולת סרטן בכנסת ,אשר לא יכלה לשאת בהוצאות הכרוכות בתרופות החדישות להן נזקקה ואשר לא נכללו בסל התרופות ה״קפוא״ ,החליטה הממשלה על תוספת של 150מיליוני שקלים למימון 14תרופות חדשות לאחר הוספתן לסל הציבורי .צעד זה החל למעשה את תהליך העדכון השנתי של הסל .ואכן ,בשנת 1998מינה שר הבריאות ועדה ציבורית המתכנסת מדי שנה לצורך קביעת סדרי העדיפויות של הכללת הטכנולוגיות הרפואיות (ובכלל זה התרופות שנוספו לארסנל של הטיפולים השונים במהלך התקופה עד לפעילות הועדה מדי שנה) .המלצות הוועדה מועברות לאישור מועצת הבריאות ושר הבריאות ולאחר שאומצו ,מועברות ההמלצות לאישור הממשלה. הוועדה הציבורית מנתה 24חברים ,בהם נציגי משרד הבריאות ומינהל הטכנולוגיות ,נציגי ארבע קופות החולים ,אנשי מקצוע ורופאים ,נציגי ציבור ,נציגי ההסתדרות הרפואית ונציגי האוצר. הוועדה פועלת במסגרת אילוצים תקציביים כבדים ,אשר בתחילה היו משתנים מדי שנה. זאת בהתאם לכושר העמידה והשכנוע של משרד הבריאות ושר הבריאות לעומת פקידי האוצר, שהיו עם ״האצבע על השיבר״ וניסו להפחית את התקציב שהועמד לרשות הוועדה באופן קבוע. באופן די טיפוסי ,מספר הבקשות לתוספת תרופות וטכנולוגיות חדשות עמד על כ־ 400בסכום של כמיליארד-מיליארד וחצי שקל ,בעוד לוועדה הוקצה כעשירית עד לשתי עשיריות מסכום זה. במדינות המפותחות שבהן קיימת מערכת בריאות ציבורית ,מתעדכן סל הבריאות בשיעור של 4%-2%לשנה באופן קבוע .כל הניסיונות מאז ועד היום לקבוע ״עדכון אוטומטי״ בגובה ,2% באמצעות הצעות חוק ,נדחו על ידי הכנסת או שכלל לא הגיעו לדיון. מאז החל תהליך העדכון השנתי של סל הבריאות ניהלה ההסתדרות הרפואית ,שמילאה תפקיד פעיל בוועדה לעדכון הסל (באמצעות שלושת נציגיה שכללו את יו״ר הר״י ,עו״ד לאה ופנר כנציגת ציבור ונציג של אחד מאיגודי הרופאים הגדולים) ,מאבק ציבורי להגדלת תקציב הסל כמעט בכל שנה ,ולעתים אף זכתה לגיבוי מאת יו״ר הוועדה ,דבר שהביא לעתים להגדלה משמעותית של התקציב. באחת השנים התחולל ויכוח ציבורי נוקב על הכנסת תרופה המיועדת לטיפול בחולי סרטן המעי הגס מפושט (בשם אווסטין )Avastin -לסל שעלותה היתה גבוהה .החולים פתחו בשביתת במדינות המפותחות ,שבהן קיימת מערכת בריאות ציבורית ,מתעדכן סל הבריאות בשיעור של 4%-2%לשנה באופן קבוע .כל הנסיונות לקבוע ״עדכון אוטומטי״ בגובה ,2%באמצעות הצעות חוק ,נדחו על ידי הכנסת או שכלל לא הגיעו לדיון" רעב ,אליה הצטרפתי גם אני כיו״ר הר״י ובעקבות הלחץ הציבורי ,התרופה הוכנסה לסל למורת רוחם של פקידי אגף התקציבים. .2006-2005הר״י לוחצת ומצליחה להשיג תקציב גבוה יותר לסל שירותי הבריאות חילוקי הדעות של הר״י עם האוצר ,מיום הקמתה של ועדת הסל הראשונה ואילך ,היו ראשית על גובה הסכום שהוקצה למימון העדכון השנתי של הסל .בנוסף ,היו חילוקי דעות שלא יושבו בשאלה עקרונית ביותר והיא :מי יישא באחריות להחלטות והמלצות הוועדה .המדינה ,באמצעות נציגי האוצר, עמדה על כך שהוועדה תתעדף את התרופות במסגרת התקציב שהועמד לרשותה .בעמדה זו בעצם מעבירה המדינה את האחריות לעדכון הסל אל הוועדה ,בעוד שאנחנו סברנו שהוועדה תפיק רשימה של תרופות וטכנולוגיות על פי סדר עדיפויות יורד – החל מהתרופה המומלצת ביותר ואילך; הרשימה המלאה תוגש לאישור שר הבריאות והוא ,יחד עם הממשלה יעבירו את הקו, בהתאם לסכום שהמדינה הקצתה ,כך שכל מה שמעל הקו ייכלל בעדכון ומה שמתחתיו – לא. אין מדובר בשאלה סמנטית אלא בגישה עקרונית של נטילת האחריות לתקצוב הסל ,לרבות מה שמשתמע מכך על ידי המדינה .לא היה ערעור על סמכות המדינה ליצור את סדרי העדיפות בחלוקת המשאבים על פי תקציב המדינה ,כולל גודל סל שירותי הבריאות .העמדה שלנו היתה שיחד עם הסמכות באה האחריות כלפי הציבור בארץ ,שידע שהממשלה היא שקבעה אילו תרופות לא ייכנסו לסל ,ובכך ייקבע גורלם של חולים רבים שלא יוכלו לעמוד בעלות הגבוהה ולעתים הבלתי אפשרית של התרופות ,והטיפול ,שבהיותו מחוץ לסל ,יהיה כרוך במציאת מקורות כספיים פרטיים .לפי תפישה זו ,תפקידה של הוועדה הוא ליצור רשימה של תרופות וטכנולוגיות על פי קריטריונים ברורים של הצלת חיים ושיפור איכותם ,יעילותן ,תועלתן והחלופות הקיימות, הכל על בסיס נתונים מוכחים מדעיים של כל אחת מההמלצות. במאבק המתמשך הזה ,מדי שנה ,גייסה הר״י את איגודי הרופאים למקצועותיהם (בהתאם לרלבנטיות שלהם להצעות עדכון הסל) כמו גם את ארגוני החולים ,לרבות ארגון הגג שלהם. המאבק של הר״י התנהל באמצעי התקשורת וגם במישור הפוליטי בכנסת על ידי מערך לובי (שגויס על ידי הר״י) ועל ידי נסיונות שכנוע מתמידים של חברי הכנסת שהיו פעילים בנושא ,ויוזמה שלנו שהביאה להקמת שדולת הבריאות שהקדישה חלק ניכר מדיוניה לנושא עדכון הסל .בשנים 2006- 2005בעקבות הלחץ הציבורי ,כמו גם של יושבי ראש הוועדה ,שוכנע ראש הממשלה וסל שירותי הבריאות עודכן בסכום גבוה הרבה יותר מהשיעור המקורי שהוקצה לו על ידי האוצר. .2007האוצר ממדר את נציגות הר״י מהוועדה הלחץ שהפעילה הוועדה להגדלת התקציב לעדכון סל שירותי הבריאות היה לזרא בעיני האוצר, ובשנת 2007החליטו אנשיו להתערב בתהליך הבחירה של חבריה ,שעד אותו זמן התמנו בלעדית על ידי שר הבריאות .מטרתם היתה להבטיח שוועדת הסל הממשלתית לא תנסה וגם לא תוכל לחרוג אפילו בשקל מהסכום שהוקצה לה על ידי האוצר .כך ,כל מועמד היה צריך לקבל אישור מוקדם לחברותו בוועדה על ידי שרי הבריאות והאוצר גם יחד .התוצאה היתה שצומצם מספר החברים ל– ,16כאשר מתוכם שבעה חברים הם עובדי משרדי הבריאות והאוצר ,ומקומם של נציגי הר״י נעדר מהרכב הוועדה לגמרי. ההסתדרות הרפואית ,שנציגיה (שלושה במספר) היו חברים בוועדה מאז שהוקמה לראשונה ,לא שותפה כלל במטרה לנטרל את תפקידה הציבורי בתהליך .בעקבות מסע מחאה ,הצליח שר הבריאות דאז ,מר יעקב בן-יזרי ,בעקבות אולטימטום שהציב לגבי קיומה של הוועדה ללא נציג הר״י ,לכופף את האוצר כדי שיסכים לכלול נציגי הר״י בוועדה. מצב זה היה הישג משמעותי של השר אל מול התנגדות האוצר .אבל ,אליה וקוץ בה – הפחתת medicסל שירותי הבריאות 11 | 2015 מדיניות רפואית מספר נציגי הר״י משלושה לנציג יחיד (שהיה מיועד לי כיו״ר הר״י) הפך את היכולת שלנו להשפיע על עבודת הוועדה לבלתי אפשרית, בפרט לאור הכללת כמחצית מהחברים שהיו עובדי מדינה ,שיכולתם לשנות משהו מהותי במסגרת התקציב של הוועדה היה אפסי .למורת רוחו של שר הבריאות מר יעקב בן-יזרי ,הודעתי לו באופן אישי כי לאור התנאים שנוצרו ואי היכולת שלנו להשפיע ולשנות משהו בעבודת הוועדה ,לא נוכל להימנות על חבריה. .2007מוקם הפורום הציבורי לעדכון סל שירותי הבריאות במציאות שנוצרה ,בנובמבר ,2007החליטה הר״י לנהל תהליך מקביל לעבודת הוועדה הממשלתית .הוקמו שני גופים – האחד היה ועדת משנה לגיבוש המלצות מבניות לתהליך עדכון הסל שהיתה מורכבת מ־ 11חברים .ניתן ייצוג לארגוני החולים (מר מידד גיסין) ,חברת כנסת לשעבר מאומ״ץ (גב’ אראלה גולן) ,נציגות בכירות של ענף הסיעוד והאקדמיה (ד״ר נורית וגנר ופרופ’ נילי טבק) ,פרופ’ מישל רבל (ביוכימאי וחוקר במכון ויצמן) נציג הרוקחות (מגר’ חגי שור) ,משפטן ואתיקן (ד״ר דניאל שפרלינג מהאוניברסיטה העברית) ונציגי הר״י. יו״ר הוועדה היה מר דוד בועז (כלכלן ובעבר ראש אגף התקציבים באוצר). הגוף השני היה ועדה רפואית שהיתה מורכבת מנציגי האיגודים הרפואיים המרכזיים של הר״י, אשר על סמך ניתוח מעמיק של הבסיס המדעי המוכח של כל תרופה וטכנולוגיה שהוצעה לעדכון, היתרונות ,הצורך והתועלת שלהן ,גיבשה את הרקע המדעי להמלצות. הדיונים של הפורום נערכו בדלתיים פתוחות, בשקיפות מלאה שלא אפיינה את דיוני הוועדה הממשלתית ,שהיו סגורים לציבור .אחת ההשפעות המבורכות הראשונות של היוזמה של הר"י היתה פתיחת דיוני הוועדה הציבורית" במקביל הוקם הפורום הציבורי לעדכון סל שירותי הבריאות .יו״ר הפורום היתה גב’ דליה דורנר, שופטת בית המשפט העליון (בדימוס) וחבריה הפעילים היו הרב אליהו בקשי-דורון (הראשון לציון) מר מידד גיסין ,מר דוד בועז ,ד״ר נורית וגנר ,עו״ד לאה ופנר ,פרופ’ נילי טבק ,פרופ’ דב צ’רניחובסקי ,פרופ’ רבקה כרמי ,פרופ’ אסא כשר ,הרב ד״ר בנימין צבי לאו ,רא״ל במילואים אמנון ליפקין שחק ,פרופ’ משה רווח ,גב’ עדינה מרקס ,עו״ס דליה אהוד .היועץ האקדמי היה פרופ’ שוקי שמר .העובדה שאישים בולטים ,מכובדים ומרכזיים בציבוריות הישראלית ניאותו לשמש חברים בוועדה היתה תעודת כבוד לחשיבות העליונה של הנושא ולמעמדה הציבורי של ההסתדרות הרפואית. הפורום הציבורי זכה לחשיפה מרבית באמצעי התקשורת כמו גם בקרב החוגים המעורבים במערכת הבריאות וכלכלת הבריאות ,אשר העניקו לגיטימציה ציבורית ותמיכה ביוזמה זו של הר״י .הדיונים של הפורום נערכו בדלתיים פתוחות ,בשקיפות מלאה שלא אפיינה את דיוני הוועדה הממשלתית ,שהיו סגורים לציבור .אחת ההשפעות המבורכות הראשונות של היוזמה של הר״י היתה פתיחת דיוני הוועדה הממשלתית לציבור. לאחר סדרת ישיבות ודיונים גובשו שורת המלצות ב 2007-החליט משרד האוצר להתערב בתהליך בחירת חברי הוועדה ,שעד אז התמנו בלעדית על ידי שר הבריאות ,במטרה להבטיח שהוועדה הממשלתית לא תנסה וגם לא תוכל לחרוג אפילו בשקל מהסכום שהוקצה לה .כך ,כל מועמד היה צריך לקבל אישור מוקדם לחברותו בוועדה על ידי שרי הבריאות והאוצר גם יחד .כך צומצם מספר החברים ל– ,16מתוכם שבעה חברים הם עובדי משרדי הבריאות והאוצר ,ומקומם של נציגי הר"י נעדר מהרכב הוועדה לגמרי" medic | 12סל שירותי הבריאות 2015 הן במישור של שינויים מבניים לתהליך עדכון הסל (ועדת דוד בועז) והן המלצות לעדכון סל התרופות והטכנולוגיות ,בהתבסס על ההמלצות של הוועדה הרפואית (בראשות פרופ’ משה רווח). ההמלצות הוגשו למשרד הבריאות. התפישה של הר״י לגבי תוצרי הוועדה היתה שהמלצותיה יוגשו לוועדה הממשלתית ,על כל הנימוקים והרקע שלהן ,כדי שישמשו כלי עזר נוסף לוועדה הממשלתית בבואה לגבש את ההמלצות של לממשלה. .2014עדיין אין נציגות להר״י בוועדת סל שירותי הבריאות ההמלצות של הפורום הציבורי לא הביאו לשינוי מהותי בתהליך העדכון של סל התרופות והטכנולוגיות .גם ההמלצות לשינוי מבני של תהליך העדכון לא זכו לדיון מעמיק ורציני של הנוגעים בדבר ,דבר שיכול היה לשכלל ולהביא למיסוד רציני של תהליך העדכון. מבחינת ההמלצות על התרופות והטכנולוגיות בשנת ,2008היה דמיון די גדול בין המלצות הפורום לבן המלצות הוועדה הממשלתית ,אולם בניגוד לוועדה הממשלתית שפעלה במסגרת הנוקשה של התקציב שהועמד לרשותה ,הפורום גיבש את ההמלצות שלו ברשימת תיעדוף ארוכה והאוצר ,קרי ,הממשלה היא זו שהיתה צריכה להגדיר את מה שייכנס לסל ומה יישאר מחוצה לו. תוצאה אחרת היא שמאז שנת ,2007נציגי הר״י אינם לוקחים חלק בעבודת הוועדה שממשיכה מדי שנה לגבש את ההמלצות לעדכון .בדיעבד, יצא שכרה בהפסדה ,וההחלטה שלא לקבל את הצעתו של שר הבריאות דאז ,מר יעקב בן-יזרי, לצרף את יו״ר הר״י לוועדה ,היתה טעות .אני מקווה שתימצא הדרך לשלב את נציגי הר״י בהרכב ועדות העדכון לאור משקלה היחסי הגדול בייצוג אמיתי ונטול פניות של האינטרסים של החולים ושל ציבור הרופאים למקצועותיהם אשר מעניקים להם את הטיפול. חקיקה חוק ועדת הסל האם יש צורךבחקיקה? ועדת הסל פועלת משנת ,1998אך למרות המשמעות החברתית והכלכלית של עבודת הוועדה והחלטותיה, לא הוסדרה פעילותה בחקיקה ואף לא בתקנות > ד”ר רחל אדטו ב ימים אלה ממש החלה עבודתה של הוועדה הציבורית להרחבת סל השירותים או כפי שהיא מכונה ”ועדת הסל” .ועדה קבועה זו היא אחת הוועדות החשובות ביותר והמשפיעות ביותר הקיימות במדינה .החלטותיה של הוועדה משפיעות על כל אחד ואחת מאזרחי מדינת ישראל הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך ,כי מי מאיתנו ,צעיר או זקן ,בריא או חולה ,לא נזקק בשלב כלשהו לשירותי הבריאות? ועדת הסל פועלת משנת ,1998אך למרות המשמעות הכלכלית ,חברתית וכספית של עבודת הוועדה והחלטותיה ,לא הוסדרה פעילות הוועדה * ד”ר רחל אדטו > חברת כנסת וחברה לשעבר בוועדת סל השירותים בחקיקה ואף לא בתקנות. בשנת ,2010בהיותי חברת כנסת ,הגשתי הצעת חוק אשר מטרתה היתה לעגן בחקיקה את פעילותה וסמכויותיה של ועדת הסל ,אך ההצעה נדחתה על ידי הממשלה .מטרת ההצעה היה להוסיף לחוק ביטוח בריאות ממלכתי ( )1995תיקון לחוק :מינוי ועדה ציבורית להרחבת סל שירותי הבריאות בחוק ובכך לקבע את אופן עבודתה של הוועדה ,אופן מינוי החברים ,קביעת דרכי בקרה וקווים מנחים לשיקוליה של ”ועדת הסל” ,וכל זאת על מנת לייעל את עבודת הוועדה. בבסיס ההצעה לחקיקה קיימת ההבנה כי נכון ליצור דפוס עבודה אחיד וקבוע .כידוע ,מינוי הוועדה וקביעת יו”ר הוועדה נתונים בידי השר הממונה .קיימת משמעות רבה לרקע הפוליטי של השר ולתפישת עולמו המשפיע גם על בחירת חברי הוועדה .לדוגמה :היחס בין מספר גברים ונשים חברי הוועדה ,מהו הרקע של נציגי הציבור וכו’ .לא ניתן להתעלם מחשיבות הרכב הוועדה על תוצאות החלטותיה הסופיות .באמצעות חקיקה ניתן לקבוע מה הוא הרכב הוועדה הרצוי והראוי ובכך להקטין את ההשפעה הפוליטית של השר הממנה. באמצעות החקיקה ניתן לקבוע קריטריונים אחידים אשר יקלו על אופן קבלת החלטות על ידי חברי הוועדה .יאמרו המתנגדים לחקיקה כי גם כיום קיימים קריטריונים אשר התגבשו משך שנות עבודתה של הוועדה .טענה זו צודקת ,אולם דווקא משום כך השיקולים בקבלת ההחלטה חייבים להיות מעוגנים בחוק על מנת שלא ניתן יהיה לשנותם. בשנים האחרונות נוכחנו לא אחת בניסיון להפוך את סל השירותים למקור תקציבי לשם שימוש החורג ממטרות הסל .באמצעות חקיקה המגדירה את אופן קבלת ההחלטות והשיקולים בקבלת ההחלטות ,לא יתאפשר להשתמש בתקציב עדכון הסל (המצומצם ממילא) למטרות אחרות ,ראויות ככל שתהיינה. המתנגדים לחקיקה בנושא יטענו כי קיים עודף חקיקה בישראל וכי אין צורך בחוק כאשר העבודה בוועדה זורמת ונעשית כשורה .אין ספק כי צודקים אלה הטוענים כי בישראל מחוקקים יותר מדי חוקים ,אולם לא נכון ולא ראוי כי ועדה העוסקת בתקציב של מאות מיליוני שקלים מדי שנה לא תעבוד תחת כללים אחידים, מבוקרים ושקופים. חוק ועדת הסל יסדיר ויעגן את דרך עבודת הוועדה ,הרכב חבריה ואופן המינוי ,יקבע קריטריונים אחידים ,יאפשר לשחרר את הוועדה מלחצים חיצוניים ויבטיח קבלת החלטות בהתאם לשיקול דעת רפואי וחברתי בלבד ,תוך שקיפות מלאה המחויב לטובת החולים במדינת ישראל. medicסל שירותי הבריאות 13 | 2015 מדיניות רפואית ביקורת (בונה) על סל התרופות מנגנון ועדת הסל הקיים פועל משנת 2006באותה תבנית עקבית, מבלי לעבור הסתגלות לשינויים שחלים .עו”ד יואל ליפשיץ מתאר את הליקויים והכשלים שיש לתקן בעבודת ועדת הסל הציבורית > עו”ד יואל ליפשיץ מ חויבותה של מדינת ישראל למערכת בריאות ציבורית היא נדבך מרכזי בתפישת עולם רחבה של צדק חברתי, הדוגלת בערבות הדדית .רק לאחרונה התפרסמו המלצות ועדת גרמן לחיזוק הרפואה הציבורית ובהן הוחלט על אי הכללת השר”פ בבתי החולים ,הגדלת תקציבי הקופות, הקצאת מקורות מימון נוספים למערכת הבריאות, צמצום הביטוחים המסחריים והמשלימים והמלצה לעדכון קבוע של ועדת הסל בסך של 0.8%לשנה. כולנו תקווה כי לפחות ההמלצות הרלוונטיות להקצאת מקורות המימון ועדכון הסל יאומצו על ידי הממשלה ,אולם ההיסטוריה מלמדת כי בדרך כלל המלצות אלו נשארות יתומות מסיבות פוליטיות לחלוטין .עלותו של סל שירותי הבריאות ועדכונו בהתאם לצורכי הבריאות של האוכלוסיה אמורים לשקף תפישת עולם זו באמצעות מדיניות ממשלתית מתאימה .מאז * עו”ד יואל ליפשיץ > מנכ”ל חברת לביא מד-טק מקבוצת מדיסון פארמה .לשעבר סמנכ”ל לפיקוח על קופות חולים ושב”ן במשרד הבריאות medic | 14סל שירותי הבריאות 2015 נחקק חוק ביטוח בריאות ממלכתי התשנ”ד,1994- הולכת ונשחקת ההשקעה הציבורית בבריאות, ובמקביל גדלות הוצאותיהם הפרטיות של האזרחים .תהליך זה איננו ייחודי למערכת הבריאות בישראל וכל מערכות הבריאות בעולם מתקשות לספק טכנולוגיות רפואיות חדשות במסגרת המימון הציבורי שניתן להן .גידול מתמיד בעלויות הטיפול הרפואי ,שיפורים טכנולוגיים וגידול האוכלוסיה והזדקנותה, יוצרים ביקושים גדלים והולכים לשירותי הבריאות תחת המגבלה התקציבית .נסיבות אלו יוצרות אתגרים מורכבים למקבלי ההחלטות על איך לספק את הטיפול הרפואי הסביר והאיכותי תוך עמידה במגבלת התקציב הנתונה ומאלצים את כל מקבלי ההחלטות בעולם הרפואי להתמודד עם קיצוב ותודעה שתמיד נצטרך לוותר על טכנולוגיות מסוימות כדי לקלוט אחרות .לצערנו, תהליכים אלה לא פסחו על תקציבי הסל במדינת ישראל ויצרו את הצורך בקביעת סדר עדיפות בהקצאת משאבי ועדת הסל לטכנולוגיות הרפואיות השונות. האינטרס של חברות התרופות וקופות החולים בתקציב הסל הכללה של טכנולוגיה חדשה בסל מהווה למעשה הכרה בחשיבותה ובנחיצותה למטופלים ומכאן גם הסיבה מדוע חברות התרופות ,חברות הציוד הרפואי וקופות החולים מתעניינות בתהליך מעבר להצהרתן כי הן מחויבות למטופלים. התעניינות חברות התרופות והציוד הרפואי נובעת מהתמריץ הכלכלי המשמעותי שתהליך זה מייצר עבורן ובעובדה שהוא מסוגל לתת להן את המוטיבציה להבאת טכנולוגיות חדשות ונוספות למדינת ישראל .התעניינות קופות החולים נובעת מעצם העובדה שיש בידן את הנתונים האמיתיים ביותר אילו תחומים דורשים השקעה עודפת בטכנולוגיות חדשות כדי לבלום הוצאות רפואיות שאינן נחוצות .יתרה מכך ,בהעדר עדכון ריאלי לתקציבי הבריאות הציבוריים, מזהות קופות החולים בתקציבי התוספת לסל, מעבר להיותם מקור כספי להכללת טכנולוגיות החדשות ,מקור מימון לגיטימי גם לשימושים רפואיים אחרים .תקציבי הסל אינם צבועים לטכנולוגיות או לתרופות ספציפיות וקופות החולים רשאיות על פי חוק להשתמש בתקציבים אלה לאספקה סדירה ושוטפת של כל שירות רפואי אחר במסגרת מחויבותן על פי חוק ביטוח בריאות ממלכתי. בחקיקת חוק ביטוח בריאות ממלכתי לא נקבע מנגנון לעדכון סל השירותים וגם לא נקבעו קריטריונים מהותיים להכללה של שירותים חדשים בסל .למעשה ,משנת 1995ועד שנת 1998 לא בוצעו עדכונים לסל השירותים הממלכתי ומספר הטכנולוגיות שנוספו נעשה בהחלטות פרטניות של קופות החולים או בהחלטות של בית המשפט (שלוש תרופות לטיפול בטרשת נפוצה) .בשנת 1998נוספו כ־ 17טכנולוגיות לסל בעלות כוללת של 150מיליון שקל כתוצאה של הסכמה בין משרדי הבריאות והאוצר .רשימת הטכנולוגיות שנוספה נעשתה באופן ספוראדי, ללא תהליך מסודר כלשהו ,שהתפתחו סביבו אגדות עם. מהי השפעתם האמיתית של נציגי הציבור בוועדת הסל רק בשנת ,1999לאחר הקמת מינהל טכנולוגיות במשרד הבריאות ,נקבע לראשונה תהליך מסודר להכללת טכנולוגיות לסל השירותים (תהליך שלא עוגן בחקיקה) כאשר שר הבריאות מינה ועדה ציבורית להרחבת סל שירותי הבריאות. המנגנון שפותח על ידי משרד הבריאות מתבסס על קביעת סדרי עדיפויות לטכנולוגיות השונות המועמדות להיכלל בסל ,באמצעות תהליך של הערכת טכנולוגיות רפואיות .על פי מנגנון זה, הערכת הטכנולוגיות מתבצעת על ידי אנשי המקצוע במשרד הבריאות בהתייעצות עם גורמי רפואה בשטח ובהסכמת קופות החולים ,ואילו קבלת ההחלטות בדבר סדרי העדיפויות -ובהתאם לכך גם המלצות על הטכנולוגיות שיוכללו בסל היא באחריות הוועדה הציבורית לעדכון סלשירותי הבריאות ,הממונה על ידי שר הבריאות. הועדה מונה בין 16ל־ 18חברים והיא כוללת רופאים ,כלכלנים ,ארבעה נציגי קופות החולים, נציג משרד האוצר ,אנשי אתיקה ונציגי ציבור. האחרונים מתמנים על ידי שרי הבריאות והאוצר ויש להם משקל רב בלגיטימציה של הוועדה הציבורית ,שכן שאר החברים מייצגים בעיקר את מוסדות מערכת הבריאות שמהם הגיעו ואת משרד הבריאות עצמו .למרבה הצער ,לאורך השנים קולם של נציגי ציבור לא נשמע דיו ,הם מושפעים מאוד מהמידע הקליני הרב ש”נשפך” עליהם בוועדה ולבסוף ”נכנעים” לקלינאים שבוועדה ומסכימים לכל קביעה שלהם ,או בורחים ”לייצג” נושא עקרוני אתי הנוגע לעקרונות אוניברסליים כלליים להכללת טכנולוגיות בסל במקום להשתמש בכוח הלגיטימי שניתן להם ולהשפיע על הרשימה הסופית של טכנולוגיות המוכללות בסל ובכך למעשה להצדיק את עצם נוכחותם בוועדה כנציגי הציבור האותנטיים ביותר. מהו המספר האמיתי של הטכנולוגיות המוגשות לסל מדי שנה ככלל ,ועדת הסל פועלת כוועדת הסכמה של כלל חבריה (למרות שבמספר פעמים ההכרעה על הכללת טכנולוגיה בסל התבצעה בהצבעה ללא קונצנזוס מלא) ומקבלת החלטות המבוססות בראש ובראשונה על תוצאות ההערכה הטכנולוגית המוצגת בפניה ,בשילוב עם אספקטים משפטיים, חברתיים וכן שיקולים ערכיים נוספים .משרד הבריאות מפרסם את מספר הטכנולוגיות החדשות שמוגשות כל שנה ואומדן של מחירן הכולל .משום מה ,המספרים שמפורסמים כל שנה זהים ועומדים על כ־ 600טכנולוגיות באומדן של יותר משני מיליארד שקל .לו היתה מתבצעת בדיקה אמיתית כמה טכנולוגיות חדשניות אמיתיות מוגשות כל שנה לסל ולא טכנולוגיות או שיפורי טכנולוגיה שחוזרות על עצמן ,היינו מגלים כי המספרים נמוכים משמעותית ומתקרבים לפחות מ־100 טכנולוגיות חדשות ובתקציב משוער של מיליארד שקל .משמעות הדבר היא ,שבכל שנה ושנה (ולא משנה לפי איזה אומדן) ,חברי ועדת הסל צריכים לוותר על חלק מהטכנולוגיות ולתעדף אותן ואת חלקן להגביל אחרי הכללתן בתנאי שימוש מסוימים ולאוכלוסיות מסוימות ,לאו דווקא לפי חיתוך קליני טהור. בעקבות עתירה לבג”צ של קרן דולב ,שטענה נגד הדרתה של מועצת הבריאות מענייני ועדת הסל ,פרסם משרד הבריאות בשנת 2009נוהל לעדכון סל שירותי הבריאות המסדיר בצורה מסוימת את מנגנון עדכון הסל. מי באמת קובע את סדר העדיפות הלאומית לטיפול בבעיות רפואיות בכל שנה לא נכללים בסל מגוון תרופות יעילות וחשובות בשל מגבלת התקציב ,לכן חייבת ועדת הסל לתעדף את הטיפולים החשובים ביותר לחולים כיוון שתנאי מקדים להכללה בסל הוא עצם היות הטכנולוגיה רשומה בישראל או הוגשה לרישום בישראל ,אזי ברור כי כל הטכנולוגיות עומדות במבחני הבטיחות ,יעילות ואיכות הבסיסיים ומכאן שלכל טכנולוגיה תועלת מסוימת לאוכלוסיית חולים מוגדרת. הוועדה מסתמכת על רשימת קריטריונים מנחים שקבעה לעצמה ,המשמשים כמבחן השוואתי לבחינת הטכנולוגיות השונות ושלאורם היא מחליטה .קריטריונים אלה אינם מקבלים ציונים ואין השוואה של חשיבותם היחסית .כך שכל שנה שוקלת הוועדה את השיקולים מחדש. להלן הקריטריונים העיקריים :יעילות הטכנולוגיה בטיפול במחלה ,היות הטכנולוגיה מונעת מחלה, טכנולוגיה מצילת חיים או מונעת תמותה ,הארכת חיים והתייחסות לאיכות חיים צפויה ,קיום של חלופות טיפוליות ,קו הטיפול ,ניסיון בעולם ,עלות כלכלית ,ברמת הפרט וברמה לאומית ,מספר חולים שייהנו מהתרופה ,תועלת צפויה ,נטל כלכלי על הפרט ועל הקופה .יכולה בהחלט להיווצר סיטואציה שבה בשנה מסוימת טכנולוגיה תדורג בדירוג גבוה מאוד ואילו שנה לאחר מכן אותה הטכנולוגיה תקבל דירוג נמוך והפוך. האם ראוי לבחון מודל אחר של קביעת סדרי עדיפות ,לפיו בכל שנה מוגדרות מספר מחלות כעדיפות לאומית בתחום הבריאות ,ולייעד חלק מהתקציב לצורך שיפור הטיפול בהן? לצערנו לא מתבצעת על ידי משרד הבריאות עבודת מאקרו מקדימה לעבודת הסל לקביעת סדר עדיפות לאומית לטיפול בבעיות רפואיות .לו היה משרד הבריאות קובע סדר עדיפות לאומית ,היה לגיטימי לחלוטין להנהלת משרד הבריאות לבא בפני חברי ועדת הסל ולהנחות אותם לבחון את כלל הטכנולוגיות החדשות בהתאם לקריטריונים הקיימים ,אולם בד בבד לתת משקל משמעותי לסדר העדיפות הלאומית שקבע המשרד ,בדיוק כפי שמשרדי ממשלה אחרים מתעדפים פרויקטים שונים תחת מגבלת תקציב בהתאם למדיניות שהמשרד הרלוונטי קובע .לצערנו ,רק במספר מקרים בודדים התערב משרד הבריאות בעקיפין וקבע סדרי עדיפות לחברי ועדת הסל (לדוגמה, הכללת רפואת השן המשמרת לילדים בסל שירותי הבריאות) .יש לציין כי תהליך זה אמור להיות מבוקר בצורה הדוקה שכן ישנה אפשרות שהתהליך ינוצל לרעה על ידי הדרג הפוליטי כדי לכוון את הוועדה לתעדף טכנולוגיות ספציפיות תחת ההגדרה של פרויקט בעדיפות לאומית. דווקא משרד האוצר מנצל את סמכותו ומכתיב מדיניות באמצעות תקציב הסל .הדוגמה הבולטת היא הצלחתו להכליל תחת אותו תקציב את הן את הטכנולוגיות של התוספת השנייה לחוק שבאחריות קופות חולים והן את התוספת השלישית של החוק שעדיין נמצאת באחריות המדינה .בכך למעשה הכתיב משרד האוצר לשיטתו מדיניות לאומית מובהקת באמצעות מנגנון הסל. פשרות קליניות בחלוקת העוגה התקציבית תהליך הערכה הטכנולוגית המתקיים בישראל לקביעת קדימויות בעזרת ועדה ציבורית הוא ייחודי ואין לו מקבילה במערכות בריאות אחרות. במרבית המדינות מתבצעת הערכה פרטנית לטכנולוגיות מעת לעת וכל טכנולוגיה נשפטת בפני עצמה ביחס להכללתה בסל ואינה נמדדת ביחס לטכנולוגיות אחרות למול תקציב מוגבל medicסל שירותי הבריאות 15 | 2015 מדיניות רפואית ובזמן מוגבל .כלומר ,אין תחרות כפולה -פעם אחת על הכללה בסל ופעם שנייה בתעדוף למול בקשות אחרות .היתרון המרכזי בתהליך המתבצע בישראל הוא שבתקופת זמן קצרה יחסית מתבצעת סקירה מקיפה של כלל הטכנולוגיות הקיימות בזמן נתון ,וניתן באופן שיטתי (ולפעמים אכזרי) לתעדף ולהחליט איזו טכנולוגיה מתאימה להכללה במסגרת המגבלה התקציבית .החיסרון של שיטה זו הוא הצורך האנושי הבסיסי ”לרצות” את כלל המחלות שהוגשו בגינן בקשות להכללה של טכנולוגיות ובכך לפעמים נוצרים מעין ”פשרות קליניות” בין חברי הוועדה לאיגודים השונים על אופן הכללת טכנולוגיה מסוימת כמעט בכל מחיר ,גם במחיר שרבים מהמטופלים בסופו של יום לא ייהנו מהטכנולוגיה המוכללת בסל ,בגלל מגבלות השימוש המרובות שיושתו עליה ,וכל זאת כדי לחלק את העוגה המצומצמת באופן שוויוני ככל שניתן. בעיה נוספת היא בעיה של ”זיהוי הלקוח” כיוון שהחולה הסופי אינו מיוצג באופן ישיר בוועדה אלא באמצעות איגודי רופאים מקצועיים ,חברות תרופות ,רופאים וכמובן קופות החולים ,דווקא המחלות המכבידות כלכלית על המערכת או התחומים ההרואיים של הרפואה ,כגון המלחמה למיגור המחלות האונקולוגיות ,זוכים לנתח התקציבי הגדול ביותר (כמחצית מתקציבי התוספת לסל ניתנים כל שנה למחלות אונקולוגיות והמטואונקולוגיות) ,הגם שמבחינה קלינית או ממבט של בריאות הציבור ,תקציבים אלה היו צריכים להיות מושקעים בטכנולוגיות מונעות תחלואה או בתכשירים אחרים שאין להם ייצוג הולם באמצעות איגודים ורופאים אלה. מה הן תרופות מצילות חיים ניתוח של החלטות הוועדה בשנים האחרונות מראה כי אחד הקריטריונים המרכזיים הוא הצלת חיים .הדומיננטיות של קריטריון זה נגזרת גם מערכים מעולם היהדות ,שבו מוגדר ערך החיים כערך עליון .קריטריון זה הגיוני ומובן לכל, אך יחד עם זאת ,גם במקרה זה ,המונח כלל לא ברור והוא נתון לפרשנות .האם הצלת חיים היא טיפול נקודתי הבא לתת מענה מיידי לסכנה מוחשית לחיי החולה ,או שמדובר בכל טיפול המאריך את חיי החולה? לדוגמה ,האם הארכת חייו של חולה סרטן סופני בחודשיים בלבד מוגדרת כהצלת חיים ,ומהו מעמדה בהשוואה לחולה העומד להתעוור שניתן להציל את ראייתו ,או של חולה סוכרת שאם לא יטופל ,יסבול מנזקים בלתי הפיכים עד כדי קטיעה או אי ספיקת כליות? medic | 16סל שירותי הבריאות 2015 לשאלה זו אין תשובה אחת אך היא מחדדת את הדילמה של כל אחד אחד מחברי הוועדה בעת קבלת ההחלטות. בדיונים שהתקיימו בכנסת ישראל על אודות איסור הכללת תרופות מצילות חיים או מאריכות חיים בתכניות לשירותי בריאות נוספים (שב”ן), גם כאשר נפלה ההכרעה לאסור הכללת תרופות אלו בשב”ן בהליך חקיקתי ,נמנעו משרדי הבריאות והמשפטים מלהגדיר מהי תרופה מצילה או מאריכת חיים .חלק מהעיסוק הפופוליסטי ביותר סביב דיוני ועדת הסל קשור ל”תרופות מצילות חיים” או יותר נכון ,לזילות השימוש במונח והכללה תחתיו גם של תרופות מאריכות חיים .למעשה, למערכת הרפואית אין נתוני אמת לגבי ההסתברות שתרופות מסוימות אכן יאריכו את חייהם של החולים בתת סוגי מחלות ספציפיות מעבר לנתונים מוגבלים ביותר במסגרת נתונים קליניים מבוקרים ולמעשה ,מדובר בתקופות קצרות של חודשים ספורים .אולם ,שוב השאלה האם יש למדוד חודשים אלה ביחס לחיי המטופל שכבר חי אותם או ביחס לחודשים שנותרו לו לחיות לו לא היה מקבל את התכשיר הרפואי. הגיע הזמן שמשרד הבריאות יגדיר מהי תרופה מצילת חיים .לכשתהיה ההגדרה אשר תהיה ותרופה תיכלל תחת הגדרה זו ,נוכל לדבר על מנגנון המאפשר הכללה של טכנולוגיה כזו אוטומטית בסל ,ללא צורך לחכות לדיוני הוועדה ,כאשר השיפוי לקופות החולים בגין הכללה זו תתבצע על ידי ועדת הסל הראשונה לאחר מועד ההכללה. תרופות למחלות נדירות - החולה נענש פעמיים ועדת הסל אינה עוסקת בחולה היחיד או הבודד אלא בבריאותו של כלל הציבור ובצורך לתעדף את המשאבים הקיימים ביחס למספר הבקשות שהוגשו .אולם ,אם התפתחות הרפואה המותאמת האישית והרפואה הגנטית ,נוצרה שכבה של מחלות אולטרה נדירות אשר מתבטאות בגן אחד פגום ומספר חולים באוכלוסיה קטן ביותר ,בדרך כלל עשרות או חולים בודדים ,אשר יש להם טיפול טכנולוגי פורץ דרך אך יקר משמעותית ביחס לטכנולוגיות אחרות .כל שנה ,ועדת הסל מתקשה מחדש להצדיק את הכללת הטיפולים בעלות גבוהה למספר כה מצומצם של חולים. הדילמה של חלוקת משאב ציבורי למעטים או לרבים או יותר נכון ,מעט תקציב לרבים או הרבה תקציב למעטים ,מלווה את ועדת הסל מיומה הראשון .בדיונים השונים לאורך השנים בוועדה עלתה לפעמים קריאה כי אין זה הוגן לדון בתרופות אלו בכפיפה אחת עם תרופות רגילות וכי יש להקצות עבורן תקציב ייעודי נפרד .בניתוח כלכלי קר של עלות-תועלת ,אין ספק שאין הגיון רב בהכללת תרופות נדירות אלו בסל כפי שאין הגיון כלכלי בהכללת מרבית התרופות האונקולוגיות בסל ,אולם במקרים אלה מופעלים שיקולים כבדי משקל אחרים, כגון העובדה שאין לחולים אלה תחליף טיפולי אחר ,או שתרופות אלו עלותן יקרה כל כך ,שבכל מצב אחר לא יוכל החולה הבודד לממנן מכיסו הפרטי .טיעון נוסף הוא שאין טעם ”להעניש” את החולה במחלה הנדירה פעמיים ,פעם ראשונה שהינו חולה במחלה נדירה שלא בחר בה ,ופעם שנייה במניעת מימון ציבורי לטיפול רק בגלל שמחלתו נדירה ואינה פופולרית בקרב האוכלוסיה והרופאים המטפלים. לאורך השנים השכילה ועדת הסל לנמק היטב מדוע יש מקום לממן תרופות אלו אולם לאחרונה, לאור המצוקה התקציבית הגוברת ,חלה תפנית מסוימת בהתייחסות ועדת הסל .כמה מתרופות אלו ,הגם שהיוו פריצת דרך משמעותית בתחומן, לא הוכללו בסל הציבורי .אין ספק שהמקום הנכון לדיון בתרופות נדירות הוא אך ורק בוועדת הסל ,באותה מסגרת תקציבית קיימת ובאותם כללים .עם זאת ,על ועדת הסל לתת לתרופות אלו התייחסות מיוחדת נוספת ,שכן במרבית המקרים מדובר בתכשירים שמהווים פריצת דרך קלינית שהוכרה גם על ידי רשויות רישום ומימון אחרות בעולם ואין לחולים במחלות אלו כל אפשרות לנגישות אליהן שלא במסגרת מימון ציבורי .מן הראוי שנקודה זו תובא בחשבון על ידי כל חברי ועדת הסל בעת קבלת ההחלטות. שיפור טכנולוגי או זחילה טכנולוגית יש מחלוקת בין קופות החולים לבין משרד הבריאות לגבי טכנולוגיות מסוימות ,האם הם נחשבות לטכנולוגיה חדשה או רק לשיפור לטכנולוגיה קיימת. העמדה הרשמית של משרד הבריאות כי הכסף שנועד לעדכון הסל נועד להכללה של טכנולוגיות חדשות ולא נועד להכללה של שיפורי טכנולוגיות .לעומת זאת ,קופות החולים טוענות כי אינן יכולות להתעלם משיפורי הטכנולוגיה וכי הכללתם אוטומטית בסל משמעותה ,במקרה הטוב ,תוספת נטל של מיליוני שקלים ובמקרה הרע ,הרחבת התוויות ותוספת של מאות מיליוני שקלים שיש לתת עליהם את הדעת .נעשו מספר נסיונות לא מוצלחים להגדיר את הגבול הדק בין ההגדרות ,אולם הגיע הזמן כי גם עניין זה יוכרע אחת ולתמיד כדי לצמצם חיכוכים מיותרים בין משרד הבריאות לקופות החולים. יתרונות השיטה הנוכחית 1.1היא עובדת .בסוף התהליך ,הגם שלא תמיד הוא פועל בהתאם לקריטריונים שנקבעו אלא מהווה מעין פשרה בין כלל בעלי העניין ,התהליך עובד ויחסית למדינות אחרות בעולם ,ישראל קולטת טכנולוגיות באופן מהיר. 2.2רוב החלטות הוועדה עומדות במבחן הזמן ורק מעטות מהטכנולוגיות שהוכללו בסל נמצאו כלא ראויות לשימוש או ככאלו שבטיחותן התגלתה כחלשה ומסכנת מטופלים .גם דו”ח בקרה ושימושים שמשרד הבריאות פרסם לטכנולוגיות שהוכללו בין השנים 2006- 1999הראה כי במבחן הערכה של טכנולוגיות רפואיות ,סטייית השימוש מהתקצוב במונחים כספיים היתה פחות מעשרה אחוזים. 3.3הסכמי חלוקת סיכון אפשרו הכללה של טכנולוגיות רפואיות במקומות שבהם דובר בטכנולוגיה שקיבלה דירוג קליני גבוה אך היתה מחלוקת לגבי היקף המשתמשים והתקציב שיש להקצות בגינה .גם כאן קופות החולים ומשרד הבריאות שיתפו פעולה ,למרות שמדובר בעיקר בהסכמי חלוקת סיכון תקציבי ביחס לשימוש ולא לתועלות. חסרונות השיטה הנוכחית 1.1בשנים האחרונות פיתח משרד הבריאות יכולת לדעת בזמן אמת את העלות האמיתית של הטכנולוגיות המוכללות בסל ,אולם אין למשרד הבריאות כל יכולת מוכחת לקבל נתוני אמת אודות מספר מטופלים בכל אחת מהמחלות .משרד הבריאות מסתמך למעשה, כמעט באופן מוחלט ,על נתוני הקופות ומנסה להצליב את המידע מנתונים חלקיים אחרים. אין registryאמיתי למחלות במדינת ישראל, למעט בחמש המחלות על פי החוק .קופות החולים עושות הכל כדי לא לדווח למשרד את מספר החולים המטופלים על ידן .על המשרד לפתח כלים עצמאיים לאיסוף וקבלת הנתונים מקופות החולים לפחות למחלות הכבדות אשר מתוקצבות כל שנה מחדש בוועדת הסל ונוגסות ביותר מ־ 50%מתקציב התוספת. 2.2לא מתבצעת בקרה חשבונאית על עלות הסל. על משרד הבריאות לבחון באופן שוטף את תקציב הסל למול השימושים .מאז כניסת החוק לתוקפו ,משרד הבריאות בחן נקודתית רק פעם אחת את תקציב התוספת לסל למול השימושים בפועל .קופות החולים מתנגדות לביצוע הבקרה בטענה שמשרד הבריאות מתקצב אותן בחסר מלכתחילה ואינו בוחן את כלל העלויות שמועמסות עליהן כתוצאה מהכללה של טכנולוגיות חדשות וכיוון שהכסף אינו צבוע והן ממילא בגרעונות ,אין כל טעם לביצוע בדיקה שכזו .למרבה האירוניה ,המתנגדים העיקריים לביצוע בקרה זו הם נציגי האוצר שאינם מעוניינים באף תוצאה :לא בתוצאה כי יש גירעון ,שכן אז תהיה לגיטימציה לקופות ולמשרד הבריאות לבא ולדרוש תקציב הולם ולא בתוצאה של עודף ,שכן לשיטתם מדובר במקור מימון רחב לסל השירותים שבסופו של יום אינו צבוע ויכול לשמש אותם למימון כל שירות הכלול בסל. 3.3מיסוד עבודת ועדת המשנה -מרבית ההחלטות החשובות מתקבלות בוועדת המשנה .ועדה זו קובעת את מספר החולים שיהיו זכאים לקבל את הטכנולוגיה החדשה וכן משפיעה על התוויות השימוש וסך התקציב שיוקצה לכל אחת ואחת מהבקשות שהוגשו לסל .ועדה זו אינה פועלת לפי נהלים סדורים ,פרוטוקולים של ועדת המשנה אינם מתפרסמים לציבור וחברים בה נציגי משרד הבריאות וקופות החולים בלבד ,כך שלמעשה נציגי הציבור הרופאים ויו”ר הוועדה מנוטרלים משתי ההחלטות החשובות ביותר :מספר החולים במחלה והעלות הכלכלית .גם טכנולוגיה שקיבלה דירוג קליני גבוה וסומנה כראויה לתיעדוף ,אם אין הסכמה על מספר החולים והעלות הכלכלית שלה בוועדת המשנה ,לא תעלה לדיון בוועדה הציבורית .למעשה ,ועדת המשנה הפכה להיות הוועדה החשובה בועדת הסל .אני סבור כי לפחות יש לעגן את הכללים על פיה פועלת הוועדה ,לפרסם אותם לציבור הרחב ולפרסם בדיעבד את דיוני ועדה זו אפילו באופן מתומצת כדי שכלל הגורמים בעלי האינטרס יוכלו לבקר את התהליך .לא אחת נשמעה ביקורת מפי חברים בוועדה מטעם קופות החולים שגם הם אינם יודעים איך מתבצעים באופן מדויק התחשיבים לקביעת כמות והיקף עלות טכנולוגיות מסוימות. סיכום הרחבת סל שירותי הבריאות היא רק נדבך אחד במימון צורכי הבריאות ובהשוואה לעדכון הדמוגרפי ומדדי הבריאות ,הוא אינו המרכזי שביניהם .עם זאת ,מיוחסת לו חשיבות מרובה הן על ידי הפרט והן על ידי הציבור והתקשורת ,שכן דרכו מתווספים בכל שנה מיטב הטכנולוגיות החדשות ובאמצעותו נגזרים גורלות לשנים הקרובות. מנגנון עדכון הסל בישראל ייחודי .אופן ביצוע הדיונים סביר בהחלט ומאפשר קבלת החלטות במסגרת תקציבית נתונה מראש .המנגנון הקיים פועל משנת ( 2006עת הקמה והפרדת ועדת המשנה מדיוני מליאת ועדת הסל) פחות או יותר באותה תבנית עקבית ,מבלי לעבור הסתגלות לשינויים שחלים .לאורך השנים נמתחה ביקורת על העדר מנגנון בקרה על היקף השימוש ומידת התועלת בטכנולוגיות שהוכללו .הגיע העת לחשוב במעט מחוץ לקופסה ואולי לבחון את המתודולוגיה הקיימת באופן שיאפשר לקופות החולים גמישות בהכללה מהירה יותר של טכנולוגיות המוגדרות מצילות חיים מיד בהירשמן במדינת ישראל ללא קשר לדיוני הסל ,מבלי להיות חשופים לאפשרות שלא יקבלו שיפוי בגינם במועד התכנסות ועדת הסל הראשונה לאחר מועד ההכללה. כמו כן רצוי שנציגי הציבור יתערבו יותר בתהליך קבלת ההחלטות וייצגו את הציבור מבחינת שקולם יישמע .על המשרד למסד את כללי העבודה בוועדת המשנה ולפרסם נהלים לקופות ולציבור הרחב .על משרד הבריאות החובה לפתח יכולת עצמאית לבקרה על מספרי החולים המוגשים לסל על ידי חברות התרופות וקופות החולים ,לדוגמה באמצעות הקמת registryלמחלות שמשתמשות ביותר מ־ 50%מתקציבי הסל .אין צורך בהקצאת כספים ייחודיים לתרופות נדירות ,אולם בעת תיעדופן יש לשים דגש על נדירותן ולבחנן באמות מידה ייחודיות. שינויים אלה עשויים לאורך הזמן להוכיח עצמם ולסייע בקבלת החלטות טובות וחברתיות יותר הן ביחס למטופל הבודד ,הן ביחס לקופות החולים ולשאר בעלי העניין ,וכל זאת מבלי לוותר על מרבית מרכיבי התעדוף ואופן פעולת הוועדה הציבורית. ספרות: .1יהושע שמר ,טל מורגנשטין ,אריאל המרמן ,אסנת לוקסמבורג ושגב שני (“ - )2003קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל – ,"2000-1995 “הרפואה" ,142עמ' 86-82 .2תהליך הרחבת ועדת סל שירותי הבריאות ועבודת הוועדה הציבורית -דברי סבר (אתר משרד הבריאות באינטרנט) .3אריאלה תורן ,שיף הוזנפרנץ ושות' – "תוספת לסל שירותי הבריאות ,דו”ח תקצוב מול שימושים" ,האגף לפיקוח על קופות חולים ושב”ן ,מאי 2011 .4 .4טוביה חורב ,דיאנה נקמולי לוי ,רני פלוטניק ,ניר קידר – “השוואות בינלאומיות של מערכות בריאות ארצות ה־ OECDוישראל־ ,"2012יוני 201 medicסל שירותי הבריאות 17 | 2015 מדיניות רפואית האם יש מקום לסל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית האם חוק הבריאות המציע אותו סל שוויוני לשתי קבוצות אוכלוסיה ,השונות במאפייני התחלואה והתרבות ,מוביל להעמקת אי השוויון בבריאות בין ערבים ויהודים > ד”ר בשארה בשאראת א רגון ה־ OECDציין כי ישראל הקימה את אחת ממערכות הבריאות המוצלחות ביותר בקרב מדינות ה־ OECDבמהלך 20השנים מאז נחקק חוק ביטוח בריאות ממלכתי. הארגון התייחס לפערים בבריאות הדורשים פעילות משולבת במספר חזיתות ,והמליץ על העדפה מתקנת לקבוצות חלשות .ההכרה בקיום הפערים ובחיוניות הטיפול בבעיית אי השוויון מצאה ביטוי בהכללת התמודדות עם אי השוויון בבריאות כחלק מהמטרות הרב שנתיות של משרד הבריאות החל משנת .2010נושא צמצום אי השוויון בבריאות נבחר כאחד מ”עמודי האש” אשר לאורם תוכננה פעילות המשרד. בסוף 2011פורסם חוזר מנכ”ל בנושא התאמה * ד”ר בשארה בשאראת > מנהל בית חולים נצרת ,יו”ר החברה לבריאות האוכלוסיה הערבית, מרצה בכיר בפקולטה לרפואה בגליל – בר אילן medic | 18סל שירותי הבריאות 2015 תרבותית ולשונית ,שבין היתר תביא לצמצום פערים בבריאות בין הקבוצות השונות בחברה הישראלית תוך העצמת כלל הקבוצות החלשות בה. חוק ביטוח ממלכתי הקיים כמעט 20שנה אכן הביא להתפתחות וקיום מערכת בריאות מצוינת ומפוארת ולשיפור ניכר ברמת הבריאות של כלל האוכלוסיה .לכרבע מהאוכלוסיה הערבית לא היה ביטוח בריאות כלל ערב כניסת חוק ביטוח בריאות גרף .1 ממלכתי ,וחוק זה הווה מהפך גדול בהתפתחות וקידום רווחת האוכלוסיה הערבית .יחד עם זאת אנו עדים לכך שאם ציפינו ערב כניסת החוק לצמצום בפערים בבריאות האוכלוסיה, בהסתכלות על תוחלת חיים ותמותת תינוקות, ראינו למרבה הפלא תופעה הפוכה -הפער גדל! למרות עלייה דרמטית ברמת הבריאות בשתי קבוצות האוכלוסיה ,שהתבטאה גם במגמה של תוחלת חיים בלידה ,לפי מין וקבוצת אוכלוסיה ( .2013-1975למ"ס ,שנתון סטטיסטי לישראל )2014 גרף 2 תמותת תינוקות ,לפי וקבוצת אוכלוסיה ( .2013-1975למ"ס ,שנתון סטטיסטי לישראל )2014 תוחלת חיים ובתמותת תינוקות. האם חוק הבריאות המציע אותו סל (סל שוויוני) לשתי קבוצות אוכלוסיה שונות (במאפייני התחלואה והתרבות) מוביל להעמקת אי השוויון בבריאות בין ערבים ויהודים? תוחלת חיים ותמותת תינוקות -בהתבוננות במגמות תוחלת חיים ותמותת תינוקות בגרפים 1 ו־ ,2רואים מגמת שיפור בשתי קבוצות האוכלוסיה ובשני המדדים .יחד עם זאת רואים למשל שהפער בתוחלת חיים אצל גברים בין יהודים וערבים גדל משנתיים ב־ 1995לכמעט ארבע שנים לאחרונה. שיעור תמותת תינוקות אצל הערבים ערב החוק היה פי שניים משיעור תמותת התינוקות אצל היהודים .כעת הינו .2.44מעניין גם לראות איך בקרב האוכלוסיה הערבית ,פריפריה חברתית גרף 3פערים בתמותת תינוקות בין האוכלוסיות והמחוזות השונים( .למ"ס ,שנתון סטטיסטי לישראל )2014 14 ערבים 12 12 יהודים 10 8 5.7 6 4 6.5 6 4.7 4.5 2.7 3 2.7 2 3.5 2.3 2.3 0 ירושלים צפון חיפה מרכז תל אביב דרום לסל הבריאות השוויוני במדינת ישראל דרוש סעיף נוסף של צדק חברתי אשר יוסיף "סל נוסף" מכוון לאוכלוסיה הערבית ,חלקו בהרחבה כמו גיל הסקר לסרטן השד ,וחלקו לפעילות אינטנסיבית מותאמת תרבות להתמודדות עם מחלות כרוניות כמו סוכרת ומחלות לב ,כמו גם מגיפת השמנת יתר המתפשטת באוכלוסיה הערבית וכן בריאות הילד וגיאוגרפית ,קיימים פערים בתמותת תינוקות בין המחוזות השונים (גרף מס’ .)3האוכלוסיה הערבית הבדואית בדרום נחשבת מבחינת תמותת תינוקות לאוכלוסיה הפגועה ביותר ומצריכה התייחסות מיוחדת. הבדלים עיקריים בתחלואה ובתמותה נעמוד על כמה דוגמאות של השוואות ומאפיינים ייחודיים של בריאות האוכלוסיה הערבית .גרף מס’ 4מתאר התפלגות סיבות מוות ורואים שבהשוואה לאוכלוסיה היהודית ,בולטות באוכלוסיה הערבית שלוש נקודות :מחלות לב, סוכרת ופגיעות חיצונית (תאונות). מחלות לב -בהתייחס למחלות לב באוכלוסיה הערבית ,בדו”ח שהוגש בשנת 2007לוועדת המדע והטכנולוגיה בכנסת בנושא ”מחלות לב בישראל – שכיחות ,טיפול ומניעת מוות”, נכתב” :מחקרים שנעשו בישראל מצביעים על שכיחות גבוהה יותר של מחלות לב באוכלוסיה הערבית לעומת האוכלוסיה היהודית ואוכלוסיה אחרת :בשנת 1999שיעור התמותה המתוקנן לגיל עקב מחלות לב היה גבוה ב־28%בקרב גברים ערבים לעומת גברים יהודים ,וב־66% בקרב נשים ערביות לעומת נשים יהודיות. בשני העשורים האחרונים חלה ירידה בתמותה medicסל שירותי הבריאות 19 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 גרף 4התפלגות סיבות מוות (אחוזים) בישראל ( .2011מקור :הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה) יהודים ערבים כל השאתות הממאירות 19.8 14.4 מחלות לב יתר לחץ דם 4.1 כל הסיבות החיצונות 4.1 מחלות זיהומיות 5.6 מחלות מערכת הנשימה 5.6 כל הסיבות החיצונות 5.2 סוכרת 5.9 מחלות מערכת הנשימה 6 מחלות כלי הדם שבמוח 7.7 סוכרת 16.5 מחלות לב 8.7 מחלות כלי הדם שבמוח דלקת ריאות כל השאתות הממאירות 25.7 5 מחלות זיהומיות 4 דלקת ריאות 1.9 יתר לחץ דם 1.6 כל שאר המחלות 26.3 4 2.3 2.2 כל שאר המחלות 23.4 טבלה 5התפלגות מקרי תמותה עקב היפגעות לא מכוונת לפי מגזר ,אחוז הערבים שנפגעו בכל אחת מהשנים ושיעורים.2012-2008 , דו"ח תמות ילדים מהיפגעות בלתי מכוונת " -בטרם" 2012 שנה* תמותת ילדים בגילאי 0-17מהיפגעות אחוז הערבים שיעור ל 100,000-יהודים שיעור ל 100,000-יהודים 2.8 9.2 7.4 סה"כ יהודי ערבי 2008 112 50 62 55.4 2009 104 54 50 48.1 3.0 2010 158 78 80 50.6 4.3 11.7 2011 106 51 55 51.9 2.7 8.0 2012 117 63 54 46.2 3.3 7.8 סה"כ 597 296 301 50.4 3.2 8.7 *בשנת 2012ארבעה מקרים ,בשנת 2010שני מקרים ,בשנת 2009שני מקרים ובשנת 2008בחמש עשרה מקרים ,לא צוין המגזר .בשנת 2010מקרה אחד ובשנת 2009בשני מקרים המגזר היה 'אחר' מהתקפי לב בכלל האוכלוסיה ,אך שיעור הירידה גדול יותר בקרב יהודים מאשר בקרב ערבים .גברים ערבים הם בסיכון ללקות בהתקף לב פי 1.6מגברים יהודים ,ונשים ערביות – פי 2.4מנשים יהודיות”. לפי ניתוח ( ACSISסקר התקפי הלב בישראל) של איגוד הקרדיולוגים ,ממוצע גילאי אוטם הלב הראשון בקרב גברים ערבים הינו 8שנים פחות משאר הגברים .לפי סקר זה שנערך ב־ 2008מטעם האיגוד ,באותה שנה עמד אחוז התמותה של חולים medic | 20סל שירותי הבריאות 2015 ערבים שבעה ימים לאחר הקבלה לאשפוז על ,4.2%בהשוואה ל־ 2.2%בקרב חולים יהודים. חודש לאחר אשפוז ,עמד שיעור התמותה בקרב חולים ערבים על 5.5%בהשוואה ל־ 3.8%בקרב יהודים .כמו כן ,מחקר שהוצג באפריל 2010בכנס האיגוד הקרדיולוגי ,ופורסם ב”הארץ” ,מצביע על תמותה עודפת ממחלות לב במגזר הערבי ,הכפולה מהתמותה בקרב יהודים. ב־ 2011אישר משרד הבריאות להקים בבית החולים הסקוטי בנצרת יחידת צנתורים ,החסרה בבתי החולים בעיר ,כדי לתת מענה מהיר לתושבי האזור שחוו התקף לב ,אולם היעדר תקציב מעכב זאת בינתיים. במאמר שהתפרסם בכתב העת International Journal of Cardiologyבחודש יולי 2012קובעים החוקרים כי אף על פי שיהודים וערבים בישראל זוכים לסל בריאות שוויוני ,עברו אותו אירוע לבבי וטופלו באותו בית חולים ,שיעור ההשתתפות של חולי לב ערבים בשיקום לב היה נמוך משמעותית. המוצא האתני ,אם כן ,הוא גורם משמעותי בהחלטה טבלה Difference between Jew and Arab BC patients (Rabin Medical Center) 6 p Arabs N=92 Jews N=4948 <0.0001 51.6±13 62.7±13.2 ]Age (years) [mean±stdev NS )22 (24 )1480 (30 ])Hypertention [n(% NS 14 (15) NS )676 (14 ])Hyperlipidemia [n(% 0.015 )19 (21 )591 (12 ])Diabetes [n(% )16 (17 )747 (15 Crcinoma in-situ )50 (54 )3193 (65 Lymph node negative )26 (28 )1008 (20 Lymph node positive NS טבלה 7תמותה מסוכרת לפי מין וקבוצת אוכלוסיה 40 35.8 32.8 35 25 16.2 20 15 11.9 10 5 שיעורים מתוקנים ל100,000- 30 0 גברים נשים ערבים גברים נשים יהודים למ”ס ,השנתון הסטטיסטי לישראל 2013 , של חולה לב להסתייע בשיקום כדי לשוב לתפקוד תקין בחברה. תאונות -בנושא התאונות ,בעיקר אצל תינוקות וילדים ,מדובר בבעיה חברתית ובריאותית קשה. טבלה מס’ 5מראה את ההבדלים העצומים בתמותה מתאונות ( 8.7לאלף בקרב ערבים לעומת 3.2 אצל היהודים). סרטן השד -בדיקות הסקר לסרטן השד הן הדוגמה המובהקת של סל בריאות שאינו מותאם לאוכלוסיה הערבית .בישראל כולל סל הבריאות בדיקת ממוגרפיה לאיתור מוקדם של סרטן השד מגיל 50אחת לשנתיים לנשים ככלל ,ואחת לשנה מגיל 40לנשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד .ואולם ,עקומת התחלואה בסרטן השד מצביעה על פערים בין יהודיות לערביות ,שאינם זוכים להתייחסות בסל .לפי מחקר שנערך בבית החולים בילינסון (טבלה מס’ ,)6חציון התחלואה בסרטן השד (שמחצית מהחולות מעליו ומחצית מתחתיו) בקרב חולות יהודיות הוא גיל ,62.7 ואילו במגזר הערבי החציון בגיל 51.6בלבד. לפי הנתונים הללו ,יש סיכויים גדולים שהמחלה תפרוץ בקרב נשים ערביות כבר בגיל ,40ובדיקות הממוגרפיה הכלולות בסל מגיל 50בלבד עשויות לפספס נשים ערביות חולות. העבודה של פרופ’ זידאן וחב’ מבית החולים זיו בצפת מראה תוצאות דומות :חציון הגיל בעת אבחון סרטן השד אצל ערביות 49.9שנה לעומת 59.4אצל יהודיות .אכן יש מחלוקת בין המומחים לגבי יעילות הממוגרפיה מתחת לגיל 50אך יחד עם זאת יש להתייחס בצורה רצינית לקבוצה זו של ערביות בין גיל 40ל־.50 סוכרת -סוכרת ,השמנת יתר ואורח חיים הם בעיותיה הבריאותיות העיקריות של האוכלוסיה הבוגרת של הערבים בארץ ואולי של כלל אוכלוסיית המדינה .בטבלה מס’ 7ניתן לראות כי מדובר בבעיה רצינית אף בהשוואה למדינות OECDאחרות .שיעור הסוכרת באוכלוסיה הערבית עולה כל הזמן עד לשיעור של יותר מ־ .20%גם השמנת יתר באוכלוסיה הערבית עולה לממדים רציניים ,במיוחד אצל נשים ערביות ומגיעה עד יותר מ־( 50%טבלה מס’ .)9תופעה זו יחד עם מחלת הסוכרת בשיעורים גבוהים מאיימת להיות מגיפה איומה בקרב האוכלוסיה הערבית ( .)Diabetis + Obesity = Diabesityבמידה שלא נמצא דרך לעצור את המגיפה בתוך עשר שנים ,מערכת הבריאות הישראלית לא תהיה מסוגלת להתמודד מול האשפוזים והטיפולים הרבים שמצריכה מחלת הסוכרת (אירוע מוחי, מחלות לב ,אי ספיקת כליות ועוד) .יש לציין שבאוכלוסיה היהודית הבעיות דומות אך פחות משמעותיות. אורח חיים -האוכלוסיה הערבית מנהלת אורח חיים לא בריא בלשון המעטה .הדבר מתבטא בשיעור מעשנים גבוה בעיקר בקרב גברים (טבלה מס’ ,)10יחד עם פעילות גופנית נמוכה יחסית לאוכלוסיה היהודית (טבלה מס’ )11והרכב תזונה בעייתי הקשור להשמנה ,לסוכרת וללחץ דם גבוה וסיבוכיהם .רחוק היום מהדיאטה הים תיכונית המפורסמת .לדוגמה 90% ,מהאוכלוסיה הערבית צורכים לחם לבן ורק 10%צורכים לחם מחיטה מלאה .זאת ,אף בקרב סוכרתיים -רק 30% מהם צורכים לחם מחיטה מלאה (Bisharat el .)Al 2013הסטת משאבים להשפעה על אורח חיים של האוכלוסיה תתרום לשיפור בריאות medicסל שירותי הבריאות 21 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 טבלה Obesity 9 טבלה Diabetes - Adult onset Prevalence 8 25% 21% 60% 52% 50% 20% 40% 15% 12% 31% 25% 30% 23% 10% 10% 5% 0% Jews Arabs Women Arabs Women Jews Men Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL 2011 האוכלוסיה ,הרבה יותר מכל תוספת אחרת בסל השירותים הממלכתי. לסיכום ,חוק ביטוח בריאות ממלכתי ,שנכנס לתוקפו בשנת 1995ובבסיסו שוויון וצדק חברתי, הביא לכך שכמעט רבע מיליון תושבים שהיו ללא ביטוח הפכו ביום אחד להיות מבוטחים שווי זכויות .לראשונה מאז קום המדינה לקחה מדינת ישראל אחריות לבריאות תושביה והתושבים הערבים היו בין המרוויחים העיקריים של חוק זה .אולם ,האם באמת מערכת הבריאות מתבססת בצורה מלאה על שוויון וצדק חברתי? על פי הנתונים החד משמעיים ,נראה שהצדק החברתי טבלה 10מגמות בשיעורי המעשנים בישראל 2010-1980 גברים יהודים נשים יהודיות Men 0% Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL 2011 לא מומש במלואו .לסל הבריאות השוויוני במדינת ישראל דרוש סעיף נוסף של צדק חברתי אשר יוסיף ”סל נוסף” מכוון לאוכלוסיה הערבית ,חלקו בהרחבה כמו גיל הסקר לסרטן השד ,וחלקו לפעילות אינטנסיבית מותאמת תרבות להתמודדות עם מחלות כרוניות כמו סוכרת ומחלות לב ,כמו גם מגיפת השמנת יתר המתפשטת באוכלוסיה הערבית וכן בריאות הילד .בסופו של יום תוספת ”סל נוסף” תביא לחיסכון רב בהשקעה ההולכת וגדלה בטיפול במחלות הכרוניות ובהשמנה ,על סיבוכיהן הרבים ,וכמובן לחיסכון בסל השוויוני הכולל. גברים ערבים 20% ספרות: .1 Prevalence and associated factors for obesity, abnormal waist circumference and diet composition among Arab adults in Israel 1Bisharat Bishara M.D, MPH, 2Nur Abu-Ahmad Nur M.sc and 3*Bowirrat Abdalla M.D., Ph.D. ; 2013 .2דו”ח תמותת ילדים מהיפגעות בלתי מכוונת בשנת – 2102בטרם .3 Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL 2011 .4 http://www.jpost.com/Health-and-Science/Looking-backand-gazing-forward . 5 http://www.haaretz.co.il/news/health/newresearch/1.1877356 6 השנתון הסטטיסטי בישראל 2014 טבלה 11שיעור העומדים בהמלצות לפעילות גופנית בשבועיים שלפני הסקר לפי לאום ומין (אחוזים משוקללים לגיל) ()N=2,964 נשים ערביות 38.6 60 30.9 50 אחוז 20 17.9 20 10 10 0 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 שנה מבוסס על מספר קטן של מעשנות (סקרי בריאות ,מלב”ם ולמ”ס) medic | 22סל שירותי הבריאות 2015 נשים גברים ערבים נשים גברים יהודים השיעור הנמוך ביותר דווח ע"י נשים ערביות ()17.9% והשיעור הגבוהה ביותר ,ע"י גברים יהודים ()38.6% 0 אחוז 30 30 25.3 40 40 הערכת טכנולוגיות רפואיות המכשול הרביעי הערכת בטיחות ויעילות אל מול הערכה כלכלית בעת הכנסת תרופה חדשה לשוק > ד”ר שגב שני ב ישראל ,כמו בכל מדינה מערבית אחרת ,מתבססת ההחלטה על מתן אישור לשיווק תרופה על שלושה עקרונות יסוד לפיהם ניתן להעריך את כדאיות השימוש בתרופה במהלך מחזור החיים שלה -בטיחות ( ,)safetyיעילות ( )efficacyואיכות ( .)qualityעקרונות יסוד אלה מהווים חסמי כניסה חמורים וקשיחים ,ורק לאחר שנחה דעתה של הרשות הרגולטורית המתאימה כי התרופה הוכיחה עמידתה בעקרונות אלה ,ניתן האישור לשיווקה. עם זאת ,בעידן המודרני שבו כתוצאה מההתפתחות המסחררת בקצב פיתוחן של טכנולוגיות רפואיות (תרופות ,ציוד ומכשור רפואי ,פרוצדורות רפואיות) ,ההוצאה הלאומית לבריאות כחלק מהתוצר הלאומי הגולמי (תל”ג) הולכת וגדלה ,נוצר עקרון יסוד נוסף המהווה חסם כניסה לשוק בפני תרופות חדשות .עיקרון זה ,המכונה בחו”ל המכשול הרביעי (the fourth ,)hurdleהוא נושא עלותה של התרופה. אם בעבר ,ההתייחסות הרגולטורית היתה רק לפרמטרים קליניים (בטיחות ,יעילות והאיכות העשויה להשפיע עליהן) ,הרי שכיום נעשה מאמץ מתמשך לרסן את ההוצאה הלאומית לבריאות * ד”ר שגב שני > המחלקה לניהול מערכות בריאות ,אוניברסיטת בן גוריון בנגב ,סמנכ”ל רפואה ורגולציה ,קבוצת ניאופרם medic | 24סל שירותי הבריאות 2015 בכלל ואת ההוצאה הלאומית לתרופות בפרט, וברור שלא ניתן להתעלם מהמשמעות הכלכלית של עלותה של תרופה חדשה הנכנסת לשוק התרופות .אמנם ,הלך הרוח הכללי הוא שאין לחבר בין שיקולים קליניים לבין שיקולים כלכליים על מנת למנוע מצב בו רשות רגולטורית תהיה מוכנה להתפשר על ביצועיה הקליניים של תרופה אל מול עלותה ותסכים לרישום (לאשר שיווקה) של תרופה יעילה פחות מתרופות קיימות בשוק רק בשל העובדה שהינה זולה יותר מהן .עם זאת, ברור כי לא ניתן להתעלם מהמרכיב הכלכלי שבהחדרת תרופה לשוק ,ועל כן ברוב מדינות המערב המספקות גם ביטוח בריאות לאומי במימון ציבורי ,קיים שלב נוסף שבו לאחר מתן האישור לשיווק התרופה על ידי הרשות הרגולטורית, נבחנת התרופה על ידי רשות ממשלתית אחרת במטרה להחליט אם לספק את התרופה במימון ממשלתי .במדינות רבות ,המדינה /הממשלה (או סוכני משנה שלה) היא הקניינית העיקרית של התרופות וצריכה פרטית של תרופות מרשם כמעט ואינה מתקיימת. אשר על כן ,כיום ,עצם קבלת האישור לשיווק התרופה אינו מהווה גושפנקה אמיתית לכניסת התרופה לשוק ,שכן בטרם תקבל התרופה אישור פיננסי למימון ציבורי ,לא תוכל התרופה להיכנס לשוק ולייצר מכירות משמעותיות .בהתאם, נוצר תהליך שבו כל מדינה דורשת הגשה של בקשה לאישור והגשת תיק נתונים לשם מתן מימון ציבורי לתרופה .אבן הבוחן להחלטה על מימון ציבורי לתרופה היא כלכלית ומבוססת על עלות התרופה ,אך כיון שמדובר בתרופות להן פעילות מיטיבה עם החולים ,הפרמטר הנכון יותר בו משתמשים כיום הוא עלות-תועלתה של התרופה .בהתאם ,המונח המקובל כיום להשקתה של תרופה מבחינתה מסחרית והיכולת למכור אותה באופן חופשי נקרא .market accessכלומר, ניתן למוכרה באופן חופשי רק לאחר שעמדה בהוכחת בטיחותה ויעילותה וכן רק לאחר שקיבלה מימון ציבורי. הערכת טכנולוגיות רפואיות ( Health )Technology Assessmentאו הערכה כלכלית של תרופות ( )Pharmacoeconomicsהוא התחום העוסק בהשוואת ביצועיה של תרופה חדשה מבחינה קלינית וכלכלית אל מול חלופה קיימת, אחת או יותר .תחום זה ,שהתפתח בעיקר במהלך שנות ה 90-של המאה ה ,20-הינו מורכב ומשופע במתודולוגיות שונות המחייבות מקצועיות מירבית על מנת להבטיח מהימנות התוצאות המוצגות. המתודולוגיה שבבסיס ההערכה עוסקת תמיד בהשוואה בין לפחות שתי חלופות (טכנולוגיות) רפואיות .כלומר ,השוואה של יחס עלות-תועלת ( )effectהמתבטאת במדידת ההפרש (הדלתא) בין ביצועי שתי טכנולוגיות ועל כן התוצאה היא תמיד יחסית .מכאן נולד המושג “ערך מוסף” ( ,)added valueשמשמעותו הערך שמתווסף (בין אם קליני ,כלכלי או משולב) בעת המעבר מטיפול רפואי אחד למשנהו. ההערכה הקלינית (בטיחות ויעילות) המוסכמה העולמית על הדרך שבה ניתן לקבוע את בטיחותה ויעילותה של תרופה היא ביצוע ניסויים קליניים מבוקרים .הרציונל העומד מאחורי ביצוע ניסויים קליניים הוא בדיקה אובייקטיבית, במערכת מוגדרת וסגורה ככל האפשר ,שבה ניתן יהיה להוכיח קשר בעל משמעות סטטיסטית בין מצבו הבריאותי של החולה לבין הטיפול שניתן לו .תוצאת הניסוי אמורה לתת תשובה חד משמעית באשר למידת יעילותה ובטיחותה של תרופת הניסוי וממנה נגזרת החלטת הרשות הרגולטורית באשר למתן אישור לשיווק מסחרי של התרופה. מעצם הגדרה זו ,כמערכת סגורה ואובייקטיבית ככל האפשר ,בה קיים ניסיון לבודד פרמטר אחד (מצב המחלה) מתוך משתנים רבים לשם בדיקת הקשר בינו לבין הטיפול הנסיוני ,ניתן לזהות גם את הבעיה המעשית העיקרית בניסויים קליניים .הניסוי הקליני הוא מלאכותי ואינו מייצג בהכרח את העולם האמיתי ,ועל כן תוצאותיו אינן מעידות בהכרח על יעילות ובטיחות התרופה בעת הטיפול בחולים לאחר השיווק .הסיבות לכך כוללות אוכלוסיית חולים לא מייצגת (גיל ,מין ,תחלואה נלווית וכו’) ,סביבת מתן הטיפול (בית חולים מול קהילה ,מידת הפיקוח) ,משך הניסוי וגודל המדגם .כמו כן ,כיום ברור כי היות שמערכת הניסויים הקליניים מוגדרת לגודל מדגם של הוכחת היעילות ,מידע הבטיחות המתגלה עד מתן אישור השיווק הוא חלקי בלבד .בהתאם, בשני העשורים האחרונים נצפו מקרים רבים יחסית של משיכת תרופות מהשוק בשל בעיות בטיחות מהותיות. לפיכך ,בצד ההתלהבות מפריצות דרך טכנולוגיות ורפואיות ,קיימת מידה של שמרנות היות שרמת הידע שלנו ביחס לטכנולוגיות ותיקות עולה לאין ערוך על הידע שלנו בנוגע לטכנולוגיות חדשות .לאור העובדה שככלל, עלותן של טכנולוגיות חדשות תהיה תמיד גבוהה יותר משל טכנולוגיות קיימות ,סוגיית היעילות היחסית מקבלת משנה תוקף .לכן, למרות שהמודל של הערכה קלינית נמצא באחריות הרשות הרגולטורית הבוחנת אם לתת אישור שיווק למוצר ,כל רשויות המימון הציבורי ( )reimbursementמבצעות כחלק מתהליך ההערכה הטכנולוגית גם הערכה קלינית וגם הערכה כלכלית. רוב המחקרים הקליניים מתבססים על השוואה בין הטכנולוגיה החדשה לפלצבו או לחלופה טיפולית סטנדרטית .בהתאם ,תוצאות המחקר מבחינת יעילות ובטיחות הן אבסולוטיות ביחס לטכנולוגיה החדשה ואין כל הערכה אמיתית של השינוי בתועלת ובבטיחות יחסית לסטנדרט הטיפולי הנוכחי .ההערכה הקלינית המבוצעת על ידי רשויות המימון הציבורי ייחודית בכך שהיא עוסקת בהערכה של שתי טכנולוגיות רפואיות (או יותר) כדי להעריך מי מהן עדיפה לחולה ספציפי ולאוכלוסיות חולים ככלל .מחקרים השוואתיים ( )head to head trialsהמתבצעים בתנאי אמת הם ההעדפה האמיתית של כל רופא מטפל וכל מקבל החלטות על מנת שירגישו שהם רוב המחקרים הקליניים מתבססים על השוואה בין הטכנולוגיה החדשה לפלצבו או לחלופה טיפולית סטנדרטית .בהתאם ,תוצאות המחקר מבחינת יעילות ובטיחות הן אבסולוטיות ביחס לטכנולוגיה החדשה ואין כל הערכה אמיתית של השינוי בתועלת ובבטיחות יחסית לסטנדרט הטיפולי הנוכחי" מקבלים החלטות נכונות ומושכלות ביחס לאופן הטיפול בחולה הבודד ובאוכלוסיית המבוטחים. עם זאת ,כמות מחקרים אלה שמתבצעת בפועל היא נמוכה ביותר ,שכן לחברות המפתחות אין כל תמריץ לביצוע המחקרים – מצד אחד ,מחקרים אלה לא יספקו מידע מתאים לשם קבלת האישור הרגולטורי לשימוש במוצר ,ומצד שני ,מידע השוואתי עשוי לתת תוצאות שליליות למוצר שפיתחו .לכן ,רשויות המימון הציבורי מבצעות הערכה השוואתית באמצעות שימוש בנתונים ממחקרים שונים בניסיון להביא למכנה משותף המאפשר השוואה בין שתי טכנולוגיות המיועדות להתוויה זהה. תחום נוסף שנחקר כעת באינטנסיביות הוא תחום ה :big data-בחינת הביצוע של טיפולים רפואיים בחיי היומיום ,על בסיס נתוני אמת ממאגרי המידע של ספקי שירותים ומבטחים רפואיים ,המאפשרת בחינה אמיתית במדגם גדול לאין ערוך מזה שבניסויים הקליניים ובאמצעותה ניתן לבצע גם השוואות בין טיפולים רפואיים שונים באוכלוסיות חולים דומות. הערכה כלכלית ההתייחסות הכלכלית בעת הערכת טכנולוגיות רפואיות מתחלקת לשני מישורים שונים לחלוטין: השפעה תקציבית ( – )Budget impactההערכה הכלכלית הפשוטה ביותר מתייחסת לתווית המחיר של מתן התרופה במימון ציבורי .עלות הכללתה של תרופה במימון ציבורי נקבעת כמכפלת העלות השנתית לטיפול בחולה יחיד בתרופה המבוקשת ,במספר החולים הצפויים לקבל טיפול בתרופה בשנה .חשיבותה של שיטה זו ,מעבר לקביעת תווית המחיר של התרופה ,היא במתן האפשרות להכללת תרופות ללא תוספת עלות בהנחה שהוכח כי עלותן שווה או נמוכה לעלות החלופות הניתנות כבר במימון ציבורי .מעבר לכך, במקרים רבים העלות הכוללת למערכת הבריאות היא כה גבוהה ,שגם אם הרשות אכן מאמינה ביעילותה של התרופה ובצורך במתן שלה במימון ציבורי ,לא ניתן לתקצב את מימונה .במקרים כאלה ,נדרשים פתרונות ביניים המגבילים את מספר החולים שיטופלו בתרופה וכך מפחיתים את העלות הכוללת של תקציב התרופה במימון ציבורי .הגדרת קבוצות החולים הספציפיות שיהיו זכאיות לתרופה במימון ציבורי היא תהליך מורכב המושתת על יסודות ההערכה הקלינית ובחינת תת האוכלוסיות שבהן הוכח מחקרית כי הן הנהנות ביותר /המגיבות ביותר לטיפול התרופתי. הערכה כלכלית – זהו החלק המתוחכם יותר אך גם מורכב יותר שבו מתבצעת הערכה כלכלית מלאה המשלבת בין נתונים קליניים לעלויות ,במטרה לחשב לאחר שקלול כלל המשתנים את יחס עלות-יעילות (incremental )cost-effectiveness ratio-ICERשל הטיפול הרפואי .לכאורה ,מדובר בכלי האולטימטיבי לקבלת החלטות שכן בשקלול כל הפרמטרים, ניתן להגיע למסקנה אם טיפול חדש כדאי יותר יחסית לטיפולים קימים וכך מביא לאופטימיזציה של ניצול משאבי מערכת הבריאות .רשות הערכת הטכנולוגיות באנגליה ( )NICEמובילה את התחום וקבעה רף של 30,000ליש”ט לשנת חיים מתוקננת איכות ( ,)QALYלפיו כל טכנולוגיה שיחס עלות-יעילות שלה נמוך מערך סף זה (כלומר ,העלות לשנת חיים מתוקננת איכות נמוכה מ 30,000-ליש”ט) מוגדרת ככדאית (cost- )effectiveונכללת במימון ציבורי .יחד עם זאת, היות שמדובר במודלים מורכבים המושתתים על מספר רב של משתנים ,קיימת חשדנות גדולה בקרב מקבלי החלטות ביחס להסתמכות על תוצאות מודלים אלה. הערכה קלינית מול הערכה כלכלית בישראל בישראל ,לפי חוק ביטוח בריאות ממלכתי ,נקבע סל שירותי בריאות ,לרבות רשימת התרופות שבו ,בהתאם לסל השירותים שסיפקה קופת חולים כללית ב .1994-לאחר שלוש שנים שבהן לא חל כל עדכון בסל שירותי הבריאות ,הקים medicסל שירותי הבריאות 25 | 2015 הערכת טכנולוגיות רפואיות משרד הבריאות מנגנון לעדכון הסל המתבסס על עבודת הכנה של הערכה מקצועית ,המתבצעת על ידי אנשי משרד הבריאות בשיתוף פעולה עם קופות החולים וקבלת החלטות על ידי ועדה הממונה על ידי שר הבריאות וידועה כיום לציבור כוועדת הסל. המודל שעליו מושתת תהליך עדכון הסל מבוסס על מודל הערכת טכנולוגיות רפואיות שפותח על ידי פרופ’ יהושע שמר ומורכב למעשה משני שלבים .בשלב הראשון ,האובייקטיבי, מתבצעת הערכת טכנולוגיות רפואיות הכוללת הערכה קלינית ,אפידמיולוגית וכלכלית על ידי אנשי מקצוע .בשלב השני מתבצעת קבלת החלטות לאחר תיעדוף של כלל הטכנולוגיות בהתבסס על תוצאות הערכת הטנכנולוגיות בשילוב עם שיקולים מוסריים ,תרבותיים, משפטיים ושיקולי מדיניות בריאות. כיוון שכלל התרופות המועמדות להכללה בסל אושרו לשיווק במדינת ישראל על ידי משרד הבריאות ,הרי שברור לכל כי כולן עמדו במבחן הבטיחות והיעילות .כלומר ,ההערכה הקלינית הראשונית בוצעה על ידי הרשות הרגולטורית ומכאן שלכל תרופה תועלת כלשהי לאוכלוסיית חולים מוגדרת .אין חולק על כך שכל שנה מגוון תרופות יעילות וחשובות אינן נכללות בסל בשל מגבלת התקציב .בשל כך ,תפקידה של ועדת הסל הוא לקבוע את סדרי העדיפות הלאומיים של מדינת ישראל באשר לטיפולים החשובים ביותר לחולים ולתעדף ביניהם וזאת על בסיס ההערכה הקלינית והכלכלית כאחד. בפועל ,ניתן לראות כי משרד הבריאות מתייחס בראש ובראשונה להערכה הקלינית – טרם תחילת עבודת ועדת הסל וכחלק מהכנת נתוני הערכת הטכנולוגיות ,נעזר משרד הבריאות בארגוני הרופאים ובמועצות הלאומיות שמונו על ידי מנכ”ל משרד הבריאות כדי לקבל מהם משוב לגבי חשיבותן הקלינית של הטכנולוגיות הרפואיות השונות ותעדופן מבחינת חשיבות ומקובלות השימוש בהן .המלצות אלו מהוות את הבסיס לדיוני ועדת הסל ,כאשר הטכנולוגיות מוצגות לפי סדר חשיבותן היחסי. במקביל ,פועלת תת ועדה של ועדת הסל ,שבה חברים אנשי משרד הבריאות וקופות החולים, ותפקידה להעריך את עלות הטיפול בחולה של כל טכנולוגיה ואת מספר החולים המועמדים לטיפול ,וזאת כדי שניתן יהיה לבצע תמחור medic | 26סל שירותי הבריאות 2015 מדויק ככל הניתן ביחס לעלות ההכללה של כל טכנולוגיה. אופן פעולת ועדת הסל הוא כזה שראשית נדונות כל הטכנולוגיות לפי חשיבותן הקלינית והדיון הראשוני המתבצע הוא קליני במהותו, היות שבשלב זה לא מוצגים נתוני עלות הטיפול ומספר החולים .רק לאחר סיום הסבב הראשון של קביעת רשימת הטכנולוגיות הרפואיות המועמדות להכללה בסל לפי סדר חשיבותן הקלינית, מתחילים סבבי הדיון המתקדמים בהם מובאים בחשבון גם נתוני העלות ומספרי החולים .אז מתחילה למעשה עבודת התיעדוף המשקללת את האפקט הקליני יחד עם נתוני התמחור (ההערכה הכלכלית הבסיסית) במטרה להגיע לרשימה סופית שתיכלל בסל במסגרת התקציב שהועמד לרשות ועדת הסל. דיון וסיכום מנגנון עדכון הסל בישראל הוא ייחודי יחסית למדינות המערב בשל העובדה שתהליך קבלת ההחלטות מתבצע אחת לשנה כנגד תקציב קבוע ובו מתחרות מאות טכנולוגיות המועמדות להכללה בסל ,וזאת בניגוד למדינות המערב שבהן ההערכה של כל טכנולוגיה נעשית בנפרד וההחלטה מתקבלת ביחס לכל טכנולוגיה ללא קשר לשאר .היתרון העיקרי במנגנון זה מבחינת המדינה הוא הוודאות היחסית באשר להוצאה הממשלתית לטכנולוגיות רפואיות חדשות ,שכן מוגדר תקציב לעדכון הסל ואין חשש לזליגה בהוצאה ,וזאת בניגוד לארצות המערב שבהן ההערכה היא לכל טכנולוגיה בנפרד וסך ההוצאה השנתית מוגדר על פי מספר הטכנולוגיות שמוערכות כל שנה וההחלטות ביחס אליהן ,וכך לא ניתן לדעת מראש מה יהיה הגידול בהוצאה. כמו כן ,ניתן לראות שהשיקול המוביל בישראל ביחס להחלטות ההכללה בסל הוא ראשית קליני ומבוסס על התרומה הקלינית של הטכנולוגיה לטיפול במחלה ולשיפור מצב החולים ורק לאחר מכן מובאים בחשבון הנתונים הכלכליים. יחד עם זאת ,שיטת עבודה זו יוצרת מצבים שבהם ועדת הסל מגיעה למסקנה כי לא ניתן לממן טכנולוגיה מסוימת עבור כלל החולים במסגרת התקציב הנתון ,ואז מתחילה להתבצע עבודה של צמצום הגדרות ההכללה בסל לאוכלוסיות חולים מצומצמות .לעתים קיים רציונאל קליני ברור להגבלות אלו ,אך לעתים הרציונאל ברור פחות ואנו עדים להגבלות שונות בזמינות לסל ,הן מבחינת זהות רושמי המרשמים – רק רופאים בעלי התמחות מסוימת ,קביעת התוויה אשר הינה צרה יותר מההתוויה שאושרה לטכנולוגיה על ידי הרשות הרגולטורית ,או הגבלה על אוכלוסיית החולים הזכאים לטיפול לפי מין ,גיל ופרמטרים קליניים שונים כמו כשלון בטיפולים קודמים. טענה נוספת המועלית כנגד ועדת הסל היא שלמעשה יש התעלמות מוחלטת מהערכה כלכלית אמיתית .המצדדים בהערכה כלכלית מלאה טוענים כי למעשה זהו הכלי היחידי שאמור לשמש בקבלת החלטות באשר להכללת טכנולוגיות בסל ולמעשה ,מודל קבלת ההחלטות של ועדת הסל צריך להיות אובייקטיבי ושקוף – יש לקבוע יחס עלות-יעילות לכל טכנולוגיה המועמדת להכללה בסל ולהכליל בסל את הטכנולוגיות לפי יחס עלות-יעילות הטוב ביותר עד רף התקציב שניתן לוועדה וזאת תוך התעלמות מכל שיקול אחר. לסיכום ,תהליך עדכון הסל החל בשנת 1998 ומאז המשיך להתפתח למודל עבודה מוגדר. מודל עדכון הסל בישראל הוא ייחודי ,אך ניסיון של יותר מ 15-שנה מראה כי מדובר בתהליך מוסדר ,שגם אם אינו מושלם ויש מקום לשפרו, הרי שהוא מושתת על עקרונות פעולה ברורים. אין ספק כי התהליך כולל הערכה קלינית וכן הערכה כלכלית (גם אם לא מוחלטת) וכי להערכה הקלינית ניתנת עדיפות במיון הטכנולוגיות המועמדות להכללה בסל. הערה :הדעות המובעות במאמר זה הן דעותיו האישיות של המחבר ואינן מייצגות בהכרח את עמדת מקום עבודתו. ספרות: Shani S., Siebzehner M.I., Luxenburg O. and Shemer J. Setting priorities for the adoption of health technologies on a national level – the Israeli experience (2000). Health Policy, 54: 169-185. Shani S. and Yahalom Z. The Israeli model for managing the National List of Health Services in an era of limited resources (2002). Law and Policy 24: 133-147. יהושע שמר ,טל מורגנשטיין ,אריאל המרמן ,אסנת לוקסנבורג ושגב שני ( .)3002קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל .5991-0002הרפואה ,241 :עמ’ .68-28 העיניים צורבות? יבשות? סדרת הילו קומוד הכי יעילה לטיפול ביובש בעיניים שאל את הרופא כלכלת בריאות השאה (מקסימיזציה) של תוצאי הבריאות לאוכלוסיה בעידן של תקציבים מוגבלים האם ניתן להמשיך את השיפור בבריאות האוכלוסיה גם ללא הגידול בהוצאות לבריאות? על מודל לשימוש בחלופות טיפול פחות יקרות ופחות יעילות אך כאלו המאפשרות שימוש נרחב ביותר של הטיפול במסגרת האילוץ תקציבי > ד”ר רונן ארבל ה מטרה של כל חברה היא להשיא ( )Maximizeאת בריאות האוכלוסיה בתקציב נתון ,אולם השיטות הכלכליות לתיעדוף ( )Prioritizationטכנולוגיות במסגרת סל שירותים במימון ציבורי ,שבהן נעשה שימוש כיום בארץ ובעולם ,אינן מיטביות ולא תמיד עולות בקנה * ד”ר רונן ארבל > ראש ההתמחות לשיווק טכנולוגיות ביו־רפואיות ,המחלקה לשיווק טכנולוגי ,המכללה האקדמית ספיר; מרצה לניהול מערכות בריאות ,אוניברסיטת בן גוריון בנגב והמכללה האקדמית לישראל medic | 28סל שירותי הבריאות 2015 אחד עם מטרה זו .לאחרונה הועלו בספרות המדעית הצעות לשימוש בטכנולוגיות שמחד יעילות פחות בהשוואה לטכנולוגיות הטובות ביותר המצויות במערכת הבריאות לאותה מטרה, ומאידך ,חוסכות משמעותית בעלות הכוללת למערכת הבריאות .גישה זו ,שנועדה לקדם את המטרה של השאת תוצאי בריאות בתקציב נתון, לא נתמכת תמיד על ידי המודלים הכלכליים הקיימים .מודלים אלה מוגבלים לרוב ביכולתם לבחון את התועלת לכלל האוכלוסיה הנובעת משימוש בטכנולוגיות רפואיות חדשות ,ומנתחים את העלות מול התועלת ברמת המטופל הבודד. הגישה המוצגת במאמר זה עשויה לסייע למקבלי ההחלטות בבחינת ובהשוואת תוצאי הבריאות של כלל אוכלוסיית היעד לטיפול, המושגים בשימוש של חלופות טכנולוגיות, תחת אילוץ תקציבי מוגדר .המודל עשוי לסייע למקבלי ההחלטות למקסם את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה ,תחת אילוצים תקציביים קשים של מערכות הבריאות בארץ ובעולם. אימוץ טכנולוגיות רפואיות חדשניות משפר את בריאות האוכלוסיה מרבית הירידה בתמותה בארצות הברית במחצית השנייה של המאה ה־ 20מיוחסת לאימוץ של טכנולוגיות רפואיות ( ,)1בעיקר בתחומים של מחלות לב כלי דם ,סוגים מסוימים של סרטן ומחלות זיהומיות שהיו נפוצות ונכחדו לחלוטין. מחקר שבדק את המקור לירידה הדרמטית בתמותה כתוצאה מהתקפי לב הראה כי השיפורים הטכנולוגיים (התרופתיים והניתוחיים) תרמו כ־ 70%לירידה זו ( .)2כמו כן ,הוכח שלאימוץ איטי ומוגבל של טכנולוגיות זולות ויעילות למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם ,במדינות ובאזורים שונים בעולם ,יש השפעה שלילית משמעותית על התמותה והתחלואה באותם אזורים (.)3 לאימוץ טכנולוגיות רפואיות יש השפעה משמעותית על ההוצאות והתוצאים של מערכת הבריאות .מחד ,יש אימוץ נרחב של טכנולוגיות יקרות ,המכביד מאוד על תקציבי הממשלות בעולם ומאידך ,יש טכנולוגיות זולות ויעילות שאינן נגישות מספיק לאוכלוסיית היעד לטיפול, דבר העלול לגרום לפערים משמעותיים בתוחלת ובאיכות החיים בין מדינות ובתוך אזורים שונים באותה מדינה ,כפי שמוכר היטב גם בישראל. אימוץ טכנולוגיות חדשות מעלה את ההוצאה הלאומית לבריאות מרבית כלכלני הבריאות בעולם רואים באימוץ טכנולוגיות רפואיות חדשות גורם מרכזי לעלייה בהוצאות מערכת הבריאות ( .)5 ,4מחקרים הראו כי נגישות גבוהה לטכנולוגיות יקרות ,כגון בדיקות הדמיה יקרות ותרופות ביולוגיות חדשניות ,מעלות משמעותית את ההוצאות במערכת הבריאות ,אולם השימוש לא תמיד מתבטא בשיפור תוצאי הבריאות באוכלוסיה (.)6 מערכות בריאות רבות עושות שימוש בניתוחי עלות-יעילות ()cost-effectiveness analysis בהחלטה אם לממן ציבורית טיפול רפואי. תוצאות ההערכות הכלכליות יכולות להשתייך לאחת מארבע הקטגוריות המתוארות בתרשים מס’ 1שלהלן: הרביע הימני התחתון :כאשר הטכנולוגיה יעילה יותר וזולה יותר בהשוואה לטכנולוגיה קיימת ,היא נחשבת לטכנולוגיה ”שולטת” ( - )dominant interventionבדרך כלל כדאי לאמץ טכנולוגיה יעילה יותר אשר לא כרוכה בתוספת עלות. 1.1הרביע השמאלי העליון :כאשר הטכנולוגיה יקרה יותר ויעילה פחות בהשוואה לטכנולוגיה קיימת ,כלומר “נשלטת” ( dominated ,)interventionאין לאמץ את הטכנולוגיה. 2.2הרביע הימני העליון :טכנולוגיה יעילה יותר, שכרוכה בתוספת עלות בהשוואה לטכנולוגיה קיימת .מקובל בעולם לבחון את יחס העלות/ יעילותIncremental cost Effectiveness( , (Ratio – ICERואם הוא מתחת לרף מסוים, לאמץ את הטכנולוגיה .יש לציין שוועדת הסל בישראל מאשרת פעמים רבות טכנולוגיות שה־ ICERשלהן גבוה בהרבה מהרף ,בייחוד אם מדובר במחלות נדירות. 3.3הרביע השמאלי התחתון :טכנולוגיה יעילה פחות ויקרה פחות .במקרים אלה לא ברור מהי המדיניות הרצויה ,ופעמים רבות טכנולוגיות כאלו אינן עולות כלל לדיון. במאמרMuch Cheaper, Almost as Good” : Decrementally Cost - Effective Medical )7( ”Innovationסקרו המחברים אלפי פרסומים של הערכות כלכליות של טכנולוגיות רפואיות. הסתבר שמרבית המחקרים הכלכליים מנתחים טכנולוגיות מהרביע הימני העליון -יעילות יותר ויקרות יותר ,וזה גם מאפיין את הטכנולוגיות שהומלצו לאורך השנים על ידי ועדת הסל. הבעיה היא שמימון של טכנולוגיות מסוג זה מצריך גידול מתמיד בהקצאת המשאבים לבריאות, תרשים The CE Quadrants .1 Cost + <If ICER threshold Accept Reject Effect - Effect + ?? Accept Cost - תרשים .2התפלגות מחקרים כלכליים של טכנולוגיות רפואיות זול יותר/ יעיל פחות 2% זול יותר/ יעיל יותר 16% יקר יקר יותר/ יעיל יותר 72% כי לעולם הטכנולוגיה החדשה תבוא עם תוספת עלות .גידול זה בעלויות ,אשר התרחש בפועל במשך עשרות שנים במערכת הבריאות בישראל ובעולם ,נעצר או עתיד ,כנראה ,להיעצר במרבית העולם ,כפי שנראה בהמשך.. השפעת המשבר הכלכלי העולמי על הוצאות הבריאות הגידול בהוצאות לבריאות בעולם היווה מקור לדאגה רבה בשנים האחרונות במרבית מדינות העולם המפותח .בעקבות המשבר הכלכלי העולמי שהחל בשנת ,2008נעצרה המגמה העולמית הרב־שנתית של גידול מתמיד בהוצאות לבריאות .תרשים מס’ 3מציג את השינוי במגמה, באמצעות ניתוח הגידול בהוצאות הבריאות במדינות ה־ .)8(OECDמגמת הגידול בהוצאות שעמדה על כ־ 4%עד 6%כל שנה ,בהשוואה לשנה הקודמת ,נעצרה למעשה בשנת 2009 ו”התייצבה” על אפס גידול בהוצאות הבריאות של הממשלות ועל קרוב לאפס גידול בהוצאה הפרטית. בישראל ,אמנם נמשך הגידול בהוצאה הלאומית לבריאות במונחים אבסולוטיים גם לאחר המשבר הכלכלי ,אולם לא לעולם חוסן .יש סבירות לא קטנה שהאילוצים התקציביים של מדינת ישראל יכתיבו גם כאן עצירה או לכל הפחות האטה בהוצאה לבריאות ,בוודאי כאחוז מהתמ”ג או בחישוב לנפש .השאלה הנשאלת היא האם ניתן להמשיך את השיפור בבריאות האוכלוסיה ,גם ללא הגידול בהוצאות לבריאות? medicסל שירותי הבריאות 29 | 2015 כלכלת בריאות פתרון אפשרי :בחירת טכנולוגיות זולות בהרבה ” -מעט לרבים” בעולם מחוץ למערכת הבריאות יש מצבים רבים שבהם מסתפקים בפתרונות ”מספיק טובים” ולא ”הכי טובים” בשל אילוצים תקציביים .אם ניקח לדוגמה את תעשיית הרכב ,יש פתרונות בטיחותיים רבים שהוכחו כמצילי חיים ,אולם לא כולם מיושמים בכל הרכבים מיד כאשר הם זמינים בשוק .אימוץ המוני של טכנולוגיות אלו נהיה אפשרי רק כאשר עלויות הייצור והמכירה שלהן יורדות באופן משמעותי ,תהליך אשר בדרך כלל אורך שנים רבות .לאחרונה הועלו בספרות המדעית הצעות לשימוש בטכנולוגיות שמחד יעילות פחות בהשוואה לטכנולוגיות הטובות ביותר המצויות במערכת הבריאות לאותה מטרה, אולם מאידך ,זולות משמעותית .אימוץ נרחב של טכנולוגיות אלו עשוי להיות מועיל מאוד לחברה, בהנחה של תקציב מוגבל וקבוע ,כפי שמודגם בטבלה (מס’ .)1 למרות הפוטנציאל המשמעותי של טכנולוגיות זולות לשפר את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה, בעידן של אילוצים תקציביים ,פחות משני אחוזים מהמחקרים הכלכליים עסקו במצב זה. אחת הסיבות האפשריות לכך היא שחסר מודל שידגים את יעילותן של טכנולוגיות אלו על כלל האוכלוסיה ,ולא רק ברמת החולה הבודד, כפי שנהוג לנתח. תרשים .3 טבלה .1 חלופה עלות פר חולה יעילות פר חולה יקרה/יעילה +++ +++ + זולה/פחות יעילה + ++ +++ מגבלות המודלים הכלכליים כיום לתיעדוף טכנולוגיות רפואיות זולות בספר ”היבטים כלכליים וחברתיים של מערכת הבריאות בישראל” מופיע פרק העוסק בהערכה כלכלית ככלי תומך החלטה בעדכון סל הבריאות בישראל ( .)9במסגרת זו ,נותחו מספר מגבלות בשימוש במודלים כלכליים להחלטה על תיעדוף טכנולוגיות רפואיות בישראל .בין השאר נטען כי ”הערכה כלכלית מלאה מתחשבת רק ביחס עלות- יעילות של טיפול חדש לעומת חלופה קיימת .עדיין אין גישה מובנית שתשלב את תוצאות ההערכה הכלכלית עם תוספת התקציב ()budget-impact הנדרשת ליישום הטכנולוגיה לכלל החולים הזכאים לה .כיוון שתקציב עדכון הסל מוגבל וקבוע מראש, גובה התקציב הנדרש מהווה כיום מרכיב משמעותי ממוצע הגידול בהוצאה הלאומית לבריאות במדינות ה־ %( OECDלעומת שנה קודמת) Average OECD health expenditure growth rates 7.0% 6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 2011 2010 2009 2008 2007 2006 Public Helth Expenditure medic | 30סל שירותי הבריאות 2015 2005 2004 2003 Total Helth Expenditure 2002 2001 0.0% כיסוי תקציבי של אוכלוסיית המטרה תועלת קלינית לכלל אוכלוסיית המטרה + ++ בקביעת תיעדוף הטכנולוגיה”. הגישה המוצגת במאמר זה עשויה לתת מענה לחלק ניכר מהמגבלות לעיל ,כיוון שהיא מציעה גישה מובנית שתשלב את התועלת הקלינית/ כלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת לכלל אוכלוסיית היעד העשויה להזדקק לטיפול .למודל שיוצע יש פוטנציאל לפשט את ההמלצה על ידי מתן תשובה כמותית וברורה לשאלה המתבקשת: בהינתן מגבלה תקציבית ,איזו מהחלופות תשפר את תוצאי הבריאות של אוכלוסיית היעד לטיפול? מניעה ראשונית של תחלואה לבבית באמצעות טיפול בסטטינים השתמשנו במחקר JUPITERכמקרה מבחן להדגמת המודל .למחקר גויסו גברים מעל גיל 50ונשים מעל גיל 60ללא היסטוריה של מחלת לב ,עם ערכי LDLכולסטרול במסגרת הנורמה (נמוכים מ־ )130ו־High Sensitivity( HSCRP )CRPגבוה מ־( 2גבוה מהנורמה) .התוצא העיקרי של המחקר היה אירוע קרדיווסקולרי ראשון, הכולל אוטם חריף של שריר הלב או שבץ שלא גרמו למוות ,אשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה ו/או הסרת חסימה בכלי דם עורקי (רה־וסקולריזציה) או מוות מוכח מסיבה קרדיווסקולרית .המחקר הראה ירידה של 44אחוז בסיכון לאירוע ראשון. הערכה כלכלית שבוצעה הראתה כדאיות כלכלית לשימוש ב־ Rosuvastatinלפי הפרמטרים המקובלים :תוספת עלות של $25,000לשנת חיים מתוקננת ( )QALYואפשרות למנוע מקרה אחד במשך חמש שנות טיפול אם יטפלו ב־ 25אנשים ( .)NNT=25אולם ,אוכלוסיית היעד לטיפול זה בארצות הברית לבדה מוערכת בכשישה וחצי מיליון מטופלים .ניתוח של ההשפעה התקציבית של הטמעת טכנולוגיה זו באוכלוסיית היעד מראה כי תידרש תוספת תקציב שנתית של יותר משמונה מיליארד דולר. מקרה זה מדגים את המגבלות של ניתוחי עלות-יעילות בעידן של ריסון תקציבי :למרות שהטכנולוגיה עומדת בקריטריונים של “תמורה טובה עבור הכסף” ,ההשפעה התקציבית של הטמעתה מגבילה מאוד את השימוש בה .כדי להדגים את המודל ,החלטנו להשתמש בכל אוכלוסיית היעד בארצות הברית המתאימה לקריטריוני ההכללה שנבדקו בניסוי הקליני, ולבחון שתי חלופות טיפוליות :תרופה יעילה ויקרה ( )Rosuvastatinומולה תרופה זולה מאוד ופחות יעילה ( .)Lovastatinהשערת המחקר היתה ששימוש נרחב בטכנולוגיות יקרות פחות ויעילות פחות עשוי להביא לתוצאות טובות יותר על כלל האוכלוסיה מאשר שימוש מוגבל בטכנולוגיות יקרות יותר ויעילות יותר ,בייחוד במקרים שבהם יש פגיעה מזערית ביעילות וחיסכון משמעותי בעלויות .השווינו את תוצאי הבריאות הכספית של החלופות הטיפוליות על כלל אוכלוסיית היעד לטיפול ,תחת אילוץ תקציבי שנתי של 281מיליון דולר ,המאפשר כיסוי מלא של אוכלוסיית היעד בתרופה הזולה יותר .בוצע שימוש באופק תכנון של 10שנים ,על מנת לוודא הטמעה משמעותית של החלופות הטיפוליות בקרב אוכלוסיית היעד. תוצאי הטיפול בחלופת ה־ Rosuvastatinהראו מניעה של 6,395אירועים קרדיווסקולריים משמעותיים ,אל מול 158,284אירועים שנמנעו בחלופת ה־( Lovastatinתרשים מס’ .)4ניתוח רגישות הראה יתרון משמעותי של Lovastatin בכל התרחישים. מקרה זה מדגים מצב שבו החלופה היקרה פחות ויעילה פחות אפשרה שימוש נרחב ביותר של הטיפול במסגרת האילוץ תקציבי ,ובניתוח של כלל אוכלוסיית היעד לטיפול ,הביאה לתוצאים קליניים טובים משמעותית מהחלופה היקרה יותר ,והיעילה יותר .השערת המחקר אוששה ,לפחות לגבי מקרה מבחן זה ,בו החלופה הטיפולית זולה משמעותית ,ואילו יעילותה היחסית סבירה (כ־ 75%במקרה זה). משמעויות המודל המוצע למערכת הבריאות בישראל מאמר זה מציג בקצרה גישה מובנית שתשלב את תוצאות ההערכה הכלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת ליישום הטכנולוגיה לכלל החולים הזכאים לה .כיוון שתקציב עדכון הסל מוגבל וקבוע מראש ,גובה התקציב הנדרש מהווה כיום מרכיב משמעותי בקביעת תיעדוף הטכנולוגיה. המודל המוצע במאמר זה עשוי לתת מענה לחלק ניכר מהמגבלות לעיל ,כיוון שהוא מציע גישה תרשים .4השוואת תוצאי האוכלוסיה בחלופות הטיפול 160,000 CV death Hospitalization 140,000 Stroke 120,000 MI 100,000 80,000 60,000 40,000 20,000 Lovastatin מובנית שתשלב את התועלת הקלינית/כלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת ,לכלל אוכלוסיית היעד העשויה להזדקק לטיפול .למודל שהוצע יש פוטנציאל לפשט את ההמלצה ,על ידי מתן תשובה כמותית וברורה לשאלה המתבקשת :בהינתן מגבלה תקציבית ,איזו חלופה תשפר את תוצאי הבריאות של אוכלוסיית היעד לטיפול? השימוש בטכנולוגיות יקרות פחות בתפוצה רחבה בשל אילוצים תקציביים נפוץ מאוד בתחומים רבים של חיינו וראוי לשקול הרחבה של אסטרטגיה זו גם במערכת הבריאות לאור המצוקה התקציבית הגוברת .דוגמה טובה היא מערכת תשתית התחבורה .מערכת זו דומה למערכת הבריאות בשני היבטים :הרוב המכריע של המימון הוא ציבורי ,והפתרונות שניתנים משפיעים על חיי אדם – לרבות מוות ונכות .במצב של תקציב לא מוגבל ,היינו רואים השקעה של כל מגוון אמצעי הבטיחות בכל כביש ,כגון הפרדה פיזית בין מסלולי נסיעה ,שוליים רחבים ועוד. אולם ,לאור מצוקה תקציבית ,במרבית הכבישים משתמשים בפתרונות פחות אידיאליים אבל זולים בהרבה .למשל ,בליטות על הכביש כדי שנהג ירגיש שהוא סטה בין נתיבים .ברור לחלוטין שמתן פתרון יעיל פחות אבל בר השגה מבחינה תקציבית עדיף על ”חוסר טיפול” בכלל .במערכת הבריאות בישראל מקובל מאוד השימוש בתרופות גנריות כתחליף זול לתרופות מקור ,וראוי בהחלט Rosuvastatin להרחיב גישה זו לשירותים ולטכנולוגיות נוספות. גישה זו עשויה בסופו של דבר להשיא (למקסם) את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה ,תחת המגבלות התקציביות הקשות שמערכת הבריאות נמצאת בהן. ספרות: 1. Rust G, Satcher D, Fryer GE, Levine RS, Blumenthal DS. Triangulating on success: innovation, public health, medical care, and cause-specific US mortality rates over a half century (1950-2000). Am J Public Health. 2010;100 Suppl(S1):S95-S104. 2. Cutler DM, McClellan M. Is technological change in medicine worth it? Health Aff. 2001;20(5):11-29. 3. Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet. 2011:1231-1243. 4. Bodenheimer T. High and rising health care costs. Part 2: technologic innovation. Ann Intern Med. 2005;142(11):932937. 5. Okunad A a, Murthy VNR. Technology as a “major driver” of health care costs: a cointegration analysis of the Newhouse conjecture. J Health Econ. 2002;21(1):147-59. 6. Baker L, Birnbaum H, Geppert J, Mishol D, Moyneur E. The Relationship Between Technology Availability And Health Care Spending. Health Aff. 2003;W3:537-551. 7. Nelson AL, Cohen JT, Greenberg D, Kent DM. Much cheaper, almost as good: decrementally cost-effective medical innovation. Ann Intern Med. 2009;151(9):662-667. 8. OECD Health Data 2011. OECD; 2013. retrieved August 2014. 9. Greenberg D, Hammerman A, Pliskin J. היבטים כלכליים וחברתיים במערכת הבריאות בישראל־ פרק - 4שימוש בהערכה כלכלית ככלי תומך החלטה .בעדכון סל הבריאות בישראל2010 . medicסל שירותי הבריאות 31 | 2015 הערכת טכנולוגית רפואיות אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה גישות ,שיטות וסוגיות בהערכת טכנולוגיות ברפואה בעידן של פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות ומוגבלות תקציבית במערכות הבריאות בעולם המערבי > פרופ’ שוקי שמר > ד”ר יפעת עבדי-קורק ט כנולוגיות רפואיות חדשות ומתקדמות הן מהמרכיבים העיקריים התורמים לעלייה גדלה והולכת בהוצאה על תרופות ומהוות את אחד האתגרים הגדולים בהנגשתן לאוכלוסיה במדינות מערביות .תחת ההגדרה של טכנולוגיות רפואיות נכללות תרופות ,מכשירים רפואיים ,ציוד רפואי, פרוצדורות רפואיות ,אבחוניות וטיפוליות ומסגרות ארגוניות שבהן ניתן טיפול רפואי (.)1 מערכות הבריאות מנסות לפתח שיטות ודרכים יצירתיות על מנת להבטיח הקצאה יעילה של משאבי בריאות מוגבלים והנגשת תרופות יעילות ברמה גבוהה של ודאות מבין טכנולוגיות רבות, חדשות ומתקדמות הנכנסות לשוק מדי יום למטופלים המתאימים .מכאן נובע הצורך הבלתי נמנע במנגנונים יעילים לקביעת קדימויות, המותאמים למגבלות התקציביות ,לצורכי ומאפייני האוכלוסיה של מערכות הבריאות השונות. גיבוש קדימויות של טכנולוגיות רפואיות במערכות בריאות מושתת בעיקר על הערכה של טכנולוגיות רפואיות (Health Technology .)Assessment – HTAהערכת טכנולוגיות רפואיות היא מסגרת מובנית להערכת התוצאים קצרי הטווח וארוכי הטווח בהכללת טכנולוגיה רפואית כלשהי במסגרת נתונה דרך חקר מדיניות בריאות ( .)2מאפייני ההערכה של הטכנולוגיה הבודדת כוללים ,בין היתר ,את הבטיחות (,)safety היעילות ( ,)efficacyהיעילות בעולם האמיתי ( ,)effectivenessעלויות והערכה כלכלית שלה ,כמו גם את ההשפעה שיש להיבטים אתיים ,חברתיים ,משפטיים ופוליטיים בהכללת הטכנולוגיה .בנוסף ,השימוש בטכנולוגיות רפואיות חדשות צריך להיות מושכל ומושתת על ראייה * פרופ’ שוקי שמר ,ד”ר יפעת עבדי-קורק > המרכז הישראלי להערכת טכנולוגיות בשירותי הבריאות ,מכון גרטנר; אסותא מרכזים רפואיים medic | 32סל שירותי הבריאות 2015 כוללנית של סך אפשרויות הטיפול הניצבות בפני הקהילה הרפואית והערכה של צורכי האוכלוסיה הזקוקה לטיפול המסוים .הערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה כלי לגישור הפער שבין הראיות המדעיות והנתונים הקליניים הנדרשים לשם אישור רגולטורי לשיווק ,לבין הנתונים והראיות הנדרשות לקבלת החלטות במדיניות בריאות, בעיקר לקביעת קדימויות והחלטות בדבר מימון הטכנולוגיה החדשה .ניתן לומר ,שהערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה בעיקר כלי תומך החלטות הנוגעות להקצאת משאבים בכדי להשיא (למקסם) את תועלת הבריאות המתאפשרת תחת אילוצי תקציב נתונים ובתנאי אי ודאות .רמת אי ודאות זו היא נגזרת של משך הזמן שבין מתן האישור לשיווק ,לבין ביצוע הערכת הטכנולוגיה והיקפי השימוש והניסיון הנצבר בתקופת זמן זו. יעילות יחסית ויעילות בתנאים אמיתיים (Relative Efficacy and )Effectiveness אחת המגבלות העיקריות של הערכה של טכנולוגיות רפואיות היא החוסר בנתונים הרלוונטיים הנדרשים לקבלת ההחלטות בזמן ביצוע ההערכה .חוסר זה מקורו בהבדל בין הדרישות מהיצרן לקבלת אישור לשיווק על ידי הרגולטור (כגון FDAבארצות הברית ו־EMA המודל הישראלי לתעדוף טכנולוגיות ברפואה הערכה רפואית הערכה כלכלית הערכת צרכים של האוכלוסיה חברתי הערכה כוללת אתי פוליטי מדיניות טכנולוגיה רפואית חקיקה משפטי Shemer J & Siebzehner M 1993 – European Medicines Agencyבאירופה) לדרישות של מקבלי ההחלטות בדבר אימוץ הטכנולוגיה ומימונה ,בעיקר בהגדרת אוכלוסיית המטרה ,החלופה להשוואה והתוצאים הקליניים הנמדדים .בעת קבלת האישור הרגולטורי לשיווק טכנולוגיות רפואיות ,היעילות הקלינית היחסית* ויעילות ובטיחות השימוש בתנאים האמיתיים אינן ודאיות ולעתים אף אינן ידועות, כמו גם ההיענות וההתמדה (compliance and )adherenceלטיפול הרפואי החדש ( .)3אי ודאות זו נובעת בעיקרה מהעובדה שיעילותן הקלינית ובטיחותן של טכנולוגיות חדשות מוכחות בתנאים של ניסוי ,על אוכלוסיה בררנית ובמסגרת זמן נתונה ,אשר איננו יכול לחקות באופן מדויק את המציאות השונה והמשתנה. מטרתם של מחקרים קליניים היא הוכחת היעילות ( )efficacyוהבטיחות ( )safetyשל תרופה ,ללא קשר לחלופות הקיימות ,לעומת מטרתם של הגופים המבטחים או המממנים, המעוניינים בתרופות חדשות אשר בטיחותן ו/או יעילותן גבוהות יותר מהחלופות הקיימות באותה עת באוכלוסיה מוגדרת ( .)4 ,3זאת ועוד ,היעילות הקלינית ( )efficacyהנדרשת במחקר קליני מבוססת על תוצאות מדדים קליניים ישירים וחלופיים קצרי טווח המושגים בקרב אוכלוסיה הומוגנית הנבחרת בקפידה ונוטלת את התרופה בתנאי ניסוי ,בקרה ומעקב מחמירים ומוקפדים (תנאים אידיאליים) ,לעומת התוצאים הקליניים הנדרשים לצורכי מימון ,שיכולים להיות אחרים וארוכי טווח בקרב אוכלוסיה הטרוגנית אשר נוטלת את התרופה בתנאי השימוש הקליני השוטף ( ,)effectivenessבמציאות הכוללת גם היענות והתמדה בטיפול הרפואי או גם נטילת תרופות למצבי בריאות אחרים ( .)comorbidityהבדלים אלה ואחרים מגדירים את הפער ואת רמת אי הוודאות המאפיינים הערכה של טכנולוגיות רפואיות. בעשור האחרון אנו עדים לוויכוח לגבי ערכם האמיתי של הקריטריונים הנדרשים לאישור המוצר אל מול ערכם בעולם האמיתי הנדרש בהחלטה על אימוץ ומימון הטכנולוגיה .חברות התרופות, המודעות היטב לכך שההחלטה על אימוץ ומימון של טכנולוגיה רפואית היא מפתח לכניסה של טכנולוגיה לשוק ,מקיימות דיאלוג עם הגופים המבצעים הערכות של טכנולוגיות רפואיות ו/ או הגופים הממנים ופועלות לתכנון מחדש של תהליך פיתוח של תרופות וביצוע ניסויים קליניים אשר יספקו נתונים בעלי ערך למקבלי ההחלטות ולדרישות המממן (.)3 הערכה של טכנולוגיות רפואיות ורגולציה הציבור ,החולים וקובעי המדיניות מודעים לעובדה שאין זה מספיק שהטכנולוגיה קיבלה אישור רגולטורי לשיווק על מנת שתהיה מונגשת לחולים ,אלא שקיימת חובה שהגופים המעריכים את הטכנולוגיה וקובעי המדיניות יאשרו אותה למימון .מימון על תנאי וכיסוי פרוגרסיבי הם דוגמה טובה לדרכים חדשות להשגת מטרות משותפות אלו לגופים השונים .קיימות ראיות רבות לכך שתקשורת טובה יותר ושיתוף פעולה ביניהם מקטינים הבדלים מיותרים בין הדרישות הראייתיות של הגופים השונים ומגבירים את יעילות תהליכי ההערכה למטרות השונות (.)5 כבר מפברואר ,2010ה־ ,EMAהגוף האחראי על מתן אישור רגולטורי לשיווק תרופה חדשה באירופה ,והרשת האירופאית להערכת טכנולוגיות רפואיות the European network for HTA - ) ,(EUnetHTAפועלים יחד כדי לשפר את הדו”ח הרגולטורי לאישור תרופה לשיווק באופן שיעזור לגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות במדינות השונות באירופה ,בהערכת היעילות היחסית של טכנולוגיות חדשות ( .)6גם שיתופי פעולה בין החברות המפתחות את הטכנולוגיה והגופים שהוזכרו מתקיימים באירופה על מנת להגדיר מהו הערך שאותו מחפשים הגופים השונים ומהן הראיות הנדרשות להוכיח ערך זה בצורה היעילה ביותר. גם הגופים הרגולטורים וגם הגופים המממנים קוראים להתאמה גדולה יותר בין הדרישות השונות ביניהם מטכנולוגיות רפואיות חדשות .לאחרונה אנו עדים להתמקדות מואצת למציאת דרכים לשיתוף פעולה בין הגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות ,הגופים הרגולטורים, היצרנים והגופים המממנים (.)5-7 מימון בהתניה (Coverage with )evidence development – CED מימון בהתניה היא שיטה שבה יש מרכיב שבו מתנים את מימון הטכנולוגיה כדי לאפשר את הנגשתה לחולים ,בתנאים המוגדרים בין המבטח לחברת התרופות באופן אשר מקטין את רמת אי הוודאות לגבי ההשפעה התקציבית הצפויה, היקפי השימוש והיעילות הקלינית הצפויה בתרופה החדשה בתנאים ”אמיתיים” ( .)8מימון בהתניה משמש כאמצעי להשגת החלטה סופית במימון טכנולוגיה ,על ידי מכלול שיטות המנסות להתמודד עם פערים במידע הנחוצים למקבלי ההחלטות לצורך החלטה לגבי הכללה של טכנולוגיה רפואית במימון ציבורי .שלא כמו בהחלטות מימון רגילות ,החלטות מימון בהתניה אינן בינריות (כן/לא) .מימון בהתניה מכיל קטגוריה המאפשרת מימון הטכנולוגיה זמנית ( )provisionalאו על תנאי (.)conditional במרבית המקרים ,נושא המימון עולה מיד לאחר קבלת האישורים הרגולטורים ועל כן ההחלטה האם לממן את הטכנולוגיה על סמך הנתונים הקיימים איננה חד משמעית. medicסל שירותי הבריאות 33 | 2015 הערכת טכנולוגית רפואיות העיקרון מאחורי מימון בהתניה הוא שהטכנולוגיה מוכללת באופן זמני ,לתקופת זמן מוגדרת מראש ,בהתניה שהשימוש בה ילווה באיסוף הנתונים הרלוונטיים ,כך שבתום התקופה יהיה מידע מספק על מנת להגיע להחלטה סופית. מימון בהתניה ,על צורותיו השונות ,קיים במספר מדינות בעולם :במסגרת ה־Center for Medicare and Medicaidבארצות הברית ובקנדה (שם הוא מכונה ,)field evaluationבאנגליה (החלטת Only in researchשל ה־ )NICEובשוודיה ( .)9 ,8מימון בהתניה הוא תהליך ארוך ,יקר ולעתים בעייתי מבחינה משפטית ואתית ,על כן הוא אינו אמור לשמש כהליך שגרתי עבור כל טכנולוגיה ,אלא רק במקרים בהם מדובר בטכנולוגיה עם מידת אי ודאות ניכרת אך פוטנציאל לתועלת משמעותית (על בסיס צורך רב בטיפול – high unmet need ו/או על בסיס מידע ראשוני קיים) וקיימת שאלה מוגדרת אשר התשובה עליה תשפיע על ההחלטה. אחת הגישות למימון בהתניה היא שחברת התרופות צריכה ליטול חלק מהסיכונים הקיימים במימון הטכנולוגיה המוצעת – הסכמי חלוקת סיכון (.)Risk Sharing Scheme – RSS) (10, 11 להסכמים מסוג זה חשיבות עליונה בתהליך תיעדוף טכנולוגיות למימון ,בדרך כלל עבור טכנולוגיות יקרות או שנויות במחלוקת ,כאשר חלוקת הסיכון היא בין המממן לחברת התרופות ( .)11אנגליה היתה המדינה הראשונה שערכה הסכם חלוקת סיכון ( )risk-sharingבשנת 2002ומאז מספר ההסכמים מסוג זה נמצא בעלייה מתמדת. הסכם זה נחתם בין NICEלבין חברת Janssen- Cilagבתרופה לטרשת נפוצה .velcade ,על פי ההסכם ,אם מטופל לא הגיב לאחר ארבעה מחזורי טיפול (ירידה ברמות חלבוני Mבסרום של ,)50%על החברה להחזיר את העלות הכוללת של הטיפול במטופל (ארבעה מחזורי טיפול) או לממן טיפול בכמות זהה למטופל חדש .בישראל ,בשנת 2011נערך הסכם חלוקת הסיכון הראשון לטיפול בחולי פנילקטנוריה ()Phenylketonuria - PKU בתרופה ספרופטרין דיהידרוכלוריד (קוון®) ( ®.)sapropterin dihydrochloride, Kuvan הסכם חלוקת הסיכון התבסס על מנות טיפול ולא על מספר החולים ועל משך זמן הנדרש להערכת התגובה – חודש .הסכם חלוקת הסיכון הוגדר לפרק זמן של שלוש שנים ,אשר לאחריו התרופה תובא שוב לדיונים במסגרת ועדת הסל לצורכי עדכון תקציבי ( .)12מאז ועד היום הוכללו במסגרת הסכמי חלוקת סיכון כתשע טכנולוגיות רפואיות לסל שירותי הבריאות. medic | 34סל שירותי הבריאות 2015 לדוגמה ,בשנת 2013הוכללו בסל במסגרת הסכמי חלוקת סיכון Afinitorלטיפול בסרטן השד המתקדם ,פרג’טה לטיפול קו ראשון בסרטן שד במחלה נשנית מקומית לא נתיחה או בשלב גרורתי ,בנשים המבטאות HER2ביתר ,בשילוב עם ,trastuzumabוסוגר אזניית עלייה שמאלית ( ,)watchmanאביזר המושתל בצנתור טיפולי וממוקם באזנית של העלייה השמאלית בלב, למניעת שליחת אמבוליות מרוחקות מקרישים הנוצרים בעלייה השמאלית. משיכת השקעה ()disinvestment הנושא ”החם” ביותר כיום בתחום של הערכת טכנולוגיות ברפואה הוא משיכת השקעה של טכנולוגיות רפואיות קיימות .קיומן של טכנולוגיות רפואיות לא יעילות ואף מזיקות בפרקטיקה הרפואית הנוהגת הפך לבעיה מרכזית במערכות הבריאות ברחבי העולם .כיום ידוע שכרבע מהמטופלים מקבלים טיפולים מיותרים ואף מזיקים וכשליש מקבלים טיפולים שיעילותם לא הוכחה .עובדות אלו גוזרות מציאות של טיפול תת אופטימלי והקצאה לא יעילה של משאבי בריאות יקרים (.)14 ,13 למרות זאת ,כמעט שלא קיים מנגנון מובנה לזיהוי וצמצום פעולות מיותרות או להוצאה של טכנולוגיות לא יעילות .המושג משיכת השקעה ( )disinvestmentמתייחס לתהליך משיכה ,חלקי או מלא ,של משאבים למימון טכנולוגיות קיימות, שתועלת הבריאות שלהן מוטלת בספק והקצאתם לטכנולוגיות יעילות יותר או יעילות כלכלית (.)15 בניגוד למצב שבו תרופה הופכת ל”אובסוליט” ( )obsolescenceשהוא חלק ממחזור החיים של כל טכנולוגיה ,נקודת סיום חייה ,המושג “משיכת השקעה” מתייחס לטכנולוגיה שנמצאת בשימוש ולא בסוף מחזור חייה. המחסומים למשיכת השקעה הם שונים והם נגזרת של מנגנוני האימוץ והמימון של טכנולוגיות רפואיות ומבנה מערכות הבריאות השונות בעולם .לכן ,המנגנון אשר יאפשר משיכת השקעה חייב להתאים למבנה ולאילוצים במערכת הבריאות שבה הוא יוטמע .בנוסף ,העדר נתונים על טכנולוגיות רפואיות הנמצאות בשימוש קליני מקשה על הערכת היעילות היחסית של הטכנולוגיות השונות וכפועל יוצא מכך על ההחלטה בדבר משיכת ההשקעה עבור טכנולוגיות לא יעילות (.)16 סוגיה חשובה נוספת אשר עלולה למנוע משיכת השקעות מוצלחת היא לאמון ולשיתוף הפעולה הקיים בין קובעי מדיניות ואנשי מקצוע בתחום בריאות .אין מחלוקת על כך שקשה ומורכב יותר לדרוש מרופאים או מטופלים להפסיק את השימוש בטכנולוגיה המוכרת להם מאשר להטמיע טכנולוגיה רפואית חדשה ( .)17-15עם זאת ,ניתן גם לבצע משיכת השקעה רק על חולים חדשים שזקוקים לטכנולוגיה מסוימת כדי לא לפגוע ברצף הטיפול שלהם וכדי להוריד מתחים ותסכול מיותר אצל מטופלים אלה. לסיכום ,משיכת השקעה היא בלתי נמנעת על מנת למקסם יעילות של מערכת בריאות .עם זאת ,החסמים בבנייה ובהטמעה של תהליך זה דורשים תשומת לב מיוחדת ויש לטפל בהם באופן שמבטיח תקשורת פתוחה ויעילה בין כל הגורמים הנוגעים בדבר ,ממשלות והגופים האחראים על ביצוע הערכה של טכנולוגיות רפואיות ,רופאים וספקי שירותי בריאות אחרים. מחקרי יעילות לאחר אישור (Post-authorization efficacy )studies – PAESs קיימים כלים חדשים להערכת נתונים רלוונטיים בעולם האמיתי אשר עדיין אינם מוסדרים באופן ברור ,כגון מחקרי יעילות לאחר אישור (Post- .)authorization efficacy studies – PAESs מחקרי יעילות לאחר אישור הדומים למחקרי בטיחות לאחר אישור (Post-authorization safety )studies – PASSsולכן צפויים להיות מנוהלים באותה הצורה כמו .PASS האיחוד האירופאי אימץ חקיקה המפרטת את המצבים שבהם רשויות הפיקוח על התרופות רשאיות לדרוש מחקרי יעילות לאחר שהוענק אישור רגולטורי לשיווק התרופה .החוק נכנס לתוקף ב־ 30באפריל .)18( 2014מטרת החוק היא לאפשר לרגולטור לדרוש ביצוע מחקרים כאלה כאשר קיימות שאלות מהותיות הקשורות ליעילות ( )efficacyהתרופה ואשר שניתן לענות עליה רק כאשר התרופה נמצאת בשימוש במערך הטיפולי, או כאשר מתעוררות שאלות בנוגע ליעילות התרופה בתקופה שלאחר קבלת האישור לשיווק. סוכנות התרופות האירופאית (The European )Medicines Agencyבשיתוף עם מדינות האיחוד האירופאי מפתחות מסמך הנחיות מדעי שנועד לתאר את המבנה ,השיטות והדרישות של מחקרי יעילות לאחר אישור. רפואה מותאמת אישית רפואה מותאמת אישית ( Personalized )medicineהיא אחד מתחומי הרפואה המתפתחים ביותר בעשור האחרון המשלבים את התקדמות הידע המדעי בתחום הגנום לתוך הפרקטיקה הקלינית .רפואה מותאמת אישית משנה את הגישה לטיפול בחולה ולמניעת מחלות .משמעות רפואה המותאמת אישית היא הבנה וזיהוי של ההבדלים הביולוגיים ,בעיקר הגנטיים- מולקולריים ,בין שני פרטים והתאמת הגישה הטיפולית לפרופיל הייחודי של הפרט .כבר כיום בדיקות המאפשרות זיהוי הפרופיל המולקולרי של הפרט מהוות חלק אינטגרלי של הטיפול בחולים אונקולוגיים .מרכזים רפואיים בעולם משלבים שינויים גנטיים באבחון וטיפול בחולים אך גם באיתור חולים עתידיים ( .)20 ,19התמקדות בניתוח הפרופיל הגנטי הייחודי של הפרט הביאה למהפך בגישות הרפואיות ,מטיפול מכוון מחלה לטיפול מכוון חולה ,תחילה בפארמקוגנטיקה (ההתייחסות היא לפרמטרים שמשפיעים על קליטה ,פיזור ,מטבוליזם וסילוק של תרופות), לאחר מכן באונקוגנטיקה ,ולאחרונה במחלות כרוניות מורכבות ונפוצות (.)22 ,21 בחמש השנים האחרונות נצפתה עלייה של 75%בהשקעות התעשיה ברפואה מותאמת אישית .תעשיית התרופות מפתחת תכשירים רפואיים חדשים המלווים בבדיקות מולקולריות ( )companion diagnosticsועל פי נתוני “הקואליציה לרפואה מותאמת אישית” ,כשליש מהתרופות בשלבי פיתוח מתקדמים מבוסס על פרופילים מולקולריים ( Personalized Medicine by the Numbers, PMC, October ) .2011) (23מחד ,רפואה מותאמת אישית מאפשרת את התאמת הטיפול הרפואי למטופל הנכון (המגיב לטיפול) ,בזמן הנכון ובמינון הנכון ,אך מאידך היא מקטינה את השוק עבור החברות ובכך מעלה את מחיר התרופה .העלייה המוגברת בפיתוח תרופות מותאמות אישית ובדיקות נלוות עבור טכנולוגיות ישנות יוצרת אתגרים חדשים עבור אלה הבוחנים את ההשפעה של הכללת רפואה מותאמת אישית לתוך מערכת הבריאות בפועל בהיבטים החברתיים ,האתיים ,הכלכליים והרגולטורים ( .)24נכון לעכשיו ,ברוב המדינות וגם בישראל ,אין הנחיות ברורות לתעשייה ולרגולטור בדבר מימון והכללה של תרופות מותאמת אישית ובדיקות נלוות. תרופות יתום תרופות יתום ( )orphan drugsלטיפול במחלות יתומות ( )orphan diseasesמחייבות התייחסות מיוחדת .בגלל העלות הגבוהה של התרופות היתומות ,מתקשים מבטחי בריאות רבים לאשר את השימוש בהן .מצד אחד ,קיים קושי בהערכת היעילות של התרופות היתומות (היקף האוכלוסיה הנכללת בניסוי הקליני הוא קטן עקב מיעוט חולים) ,כך שההחלטה על מימון טיפול שבדרך כלל איננו עומד בקריטריונים של יעילות כלכלית הוא בעייתי .מצד שני ,יש צורך לוודא שלחולים במחלות נדירות ,שאין להם חלופות טיפוליות יעילות אחרות ,תהיה גישה לטיפול כאשר הוא קיים .לכן עולה השאלה האם לביצוע הערכה של טכנולוגיית יתום נדרשים משתנים אחרים או נוספים החשובים למקבלי ההחלטות והאם לתת מעמד מיוחד לתרופות אלו בעת הקצאת משאבים ממערכת הבריאות למימונן .סוגיה זו מדגימה שבעת הקצאת המשאבים קיימים גם שיקולים חברתיים ,מוסריים ואתיים שצריכים לבוא בחשבון .כיוון שאנשים שונים נותנים חשיבות שונה לערכים אלה ,השיקולים הללו יוצרים תהליך קבלת החלטות אשר בהכרח אינו אובייקטיבי .על פי רוב ,לא ניתן להעריך תרופות למחלות נדירות על פי אותם המדדים והמשקלות כשל תרופות אחרות ,ועל כן השאלה העיקרית לגבי מימון ציבורי של תרופות יתומות היא האם עצם הנדירות והחומרה של המצב מייצג בסיס רציונלי עד כדי מתן ערך אחר לשיפור הבריאות של אנשים החולים במחלה נדירה וליצירת מנגנון מיוחד לתקצובה. לסיכום ,התבנית הבסיסית של הערכת טכנולוגיות ברפואה נשמרת .פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות והמחסור בתקצוב במערכות הבריאות בכל העולם המערבי מחייבים חשיבה אחרת וצורך למצוא פתרונות יצירתיים ישימים ,בשילוב כל הגורמים העוסקים בבריאות – היצרנים ,המממנים ,נציגי החברה ,המטפלים והמטופלים. * יעילות יחסית – יעילות הטכנולוגיה בהשוואה ליעילות של חלופה טיפולית מוגדרת במסגרת ניסוי קליני ספרות: ע עבדי-קורק י’ ו־שמר י .חלוקת סיכון בישראל – קוון 12. כדוגמה .הרפואה 2102כרך . 151 ( )6ע’ .3-263 13. Spear, B.B., M. Heath-Chiozzi, J. Huff. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001;7:201-4. 1. Kunkle GC. New challenge or the past revisited: the office of technology assessment in historical context. Technol Soc 1995;17:175–96. 14. Budnitz, D.S., et al., National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA 2006; 296:1858-66. 2. Bingefors K, Pashos CL, Smith MD, Berger ML. Health Care Cost, Quality, and Outcomes: ISPOR Book of Terms. Lawrenceville, NJ: International Society for Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 2003. 15. Elshaug, Adam G, Janet E Hiller, Sean R Tunis, and John R Moss. Challenges in Australian Policy Processes for Disinvestment from Existing Ineffective Health Care Practices. Aust New Zealand Health Policy. 2007; 31:23. 3. Eichler HG, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, König F, Pearson S. Relative efficacy of drugs: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:277-91. 16. Garner S, Littlejohns P. ”Disinvestment from low value clinical interventions: NICEly done?” BMJ 2011; 343: 3. ”17. Sinnott P. ”QUERI Implementation Research. Disinvestment in Implementation Research - What are we talking about? December 13, 2012. http://www. hsrd.research.va.gov/for_researchers/cyber_seminars/ archives/video_archive.cfm?SessionID=625 accessed 12.8.14. 4. Van Wilder PB, Bormans VV, Dupont AG. Relative efficacy and effectiveness assessment of new pharmaceuticals in three EU member states: current practices and outcome agreement between Belgium, the Netherlands and France. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:2037-43. 5. Breckenridge A, Woods K, Walley T. Medicines regulation and health technology assessment. Clin Pharmacol Ther. 2010;87:152-4. _6. http://www.encepp.eu/events/documents/ENCePP ISPOR_Poster_Nov2013_FINAL.pdf accessed 15.8.14. 18. Regulatory news. EU adopts specifications for post;marketing efficacy studies. WHO Drug Information 2014 28(2):150. 7. Sullivan SD, Watkins J, Sweet B, Ramsey SD. Health technology assessment in health-care decisions in the United States. Value Health 2009;12:S39-44. 19. Chan IS, Ginsburg GS. Personalized medicine: progress ;and promise. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011 12:217-44. עבדי-קורק י’ ו־שמר י .רפואה מותאמת אישית -העתיד 20. ע .)5( 051ע’ .2-154 כבר כאן .הרפואה 1102כרך . 21. Dorfman R, Khayat Z, Sieminowski T, Golden B, Lyons R. Application of personalized medicine to chronic disease: a feasibility assessment. Clin Transl Med. 2013 18;2:16. 8. Tunis SR, Pearson SD. Coverage options for promising technologies: Medicare’s “coverage with evidence development.” Health Aff 2006;251218:30. 9. Brügger U, Ruckstuhl A, Horisberger B, Gratwohl A. Development of coverage with evidence development for medical technologies in Switzerland from 1996 to 2012. Int J Technol Assess Health Care. 2014 Aug 7:1-7. 22. Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:72-81. 10. Adamski J, Godman B, Ofierska-Sujkowska G, Osińska B, Herholz H, Wendykowska K, Laius O, Jan S, Sermet C, Zara C, Kalaba M, Gustafsson R, Garuolienè K, Haycox A, Garattini S, Gustafsson LL. Risk sharing arrangements for pharmaceuticals: potential considerations and recommendations for European payers. BMC Health Serv Res. 2010;10:153. 24. PMC; Personalized Medicine Issues affecting adoption of personalized medicine. PM Issues 03 21 07_Final. עבדי-קורק י’ ו־שמר י .חלוקת סיכון בישראל – קוון 11. 23. PMC; Personalized Medicine by the Numbers, October 2011 http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/ default/files/files/PM_by_the_Numbers.pdf accessed 20.8.14. ה כדוגמה .הרפואה 2102כרך )6( 151ע’ .3-263 medicסל שירותי הבריאות 35 | 2015 זכויות החולים נציבות הקבילות כאמצעי למימוש הזכות לבריאות :המדיניות, מבטחי הבריאות והמטופל שביניהם חיזוק מעמדה של נציבות קבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי צריך להיות בראש סדר הקדימויות של קובעי המדיניות בתחום הבריאות בישראל .כל הסיבות הטובות לכך ,במאמר הבא > אתי סממה ה חולה מר ה .אובחן כסובל מלויקמיה .כתוצאה מהטיפול הקרינתי שקיבל כטיפול במחלה ,הופיעו אצלו הפרעות בראייה והפרעות נוירולוגיות אחרות ,ובדיקת MRI הדגימה פגיעה מוחית .לאחר שטיפול תרופתי לא הועיל ,המליצו לו הרופאים המטפלים להתחיל * אתי סממה > ראש האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות ,משרד הבריאות .נציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי בשנים 2012-2007 medic | 36סל שירותי הבריאות 2015 סדרת טיפולים בתא לחץ (חמצן היפרברי) במטרה לטפל בנזקי הקרינה שנגרמו למוחו .בקשתו למימון הטיפול נדחתה על ידי קופת החולים בטענה כי אינו עומד בהתוויות הקבועות בסל למתן הטיפול בתא לחץ .למרות סירוב הקופה ובשל הדחיפות החל מר ה .בטיפול ונשא במלוא עלותו בסך 30,000 שקל .לאחר מספר טיפולים חל שיפור קליני במצבו וכך גם הדגימה בדיקת .MRIמר ה .הגיש קבילה כנגד קופת החולים ולאחר בירורה נקבע כי הטיפול כלול בסל להתוויה של “נזקי קרינה מאוחרים לרקמה רכה ועצם” וכי הקבילה מוצדקת .למרות קביעת העמדה על ידי הנציבה ,קופת החולים סירבה לממן את הטיפולים שבוצעו וטיפולים עתידיים נדרשים לחולה והגישה תובענה לבית הדין האזורי לעבודה בחיפה כנגד הקובל ,בטענה שהטיפול אינו כלול בסל עבורו ובמטרה למנוע את אכיפת עמדת הנציבה .בית הדין קיבל את עמדת נציבת הקבילות וקבע כי על קופת החולים להשיב לחולה את עלות הטיפולים בהם נשא. בשנת 2007מוניתי כנציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי .תפקיד ייחודי זה מאפשר לסייע לאדם הנזקק לעזרה במיצוי זכויותיו לקבלת שירותי בריאות המגיעים לו על פי חוק .מתוך כך, התפקיד מאפשר לאתר ליקויים ולחולל שינויים תוך השפעה על התוויית מדיניות הבריאות לטובת כלל תושבי ישראל .במהלך חמש שנות הקדנציה שבהן כיהנתי בתפקיד ,חשתי את ההזדמנות המיוחדת שהוענקה לי להיות עם ”האצבע על הדופק” של מערכת הבריאות ,לזהות קשיים, כשלים וחסרים באספקת שירותי בריאות ,להתריע על כך ,לקדם תיקון ושינוי ולסייע לרבבות תושבי ישראל שפנו לנציבות הקבילות בבקשת עזרה. במהלך התקופה הובהר לי עד כמה מוסד חשוב זה אינו מוכר ולפיכך אינו נגיש לכלל תושבי ישראל ועד כמה חיוני לפעול על מנת לקדם את המודעות לקיומו ,את הזכות החוקית להיעזר בשירותיו ולהנגישו לכל שכבות האוכלוסיה. במאמר זה אתאר את המסגרת החוקית לעבודת נציבת הקבילות ( ,)1את סמכויותיה ואת פעילות הנציבות במהלך שנות כהונתי .בתוך כך אביא תמונה 1 התפלגות הקבילות ,לפי תחומים ,בנושא סל השירותים לשנת 2012 התפלגות הקבילות והבקשות שנפתחו לפי נושא הקבילה לשנת 2012 שירותי בריאות נוספים 6% אחר 3% שירותי חירום 11% תרופות 34% איכות השירות 18% תשלומים 10% אביזרים רפואיים 6% טיפולים 18% אשפוזים 3% בדיקות 10% דוגמאות לקבילות ,להכרעות ולעמדות שנקבעו על ידי כנציבה ,נתונים ותיאורי מקרה לצורך המחשה .כמו כן אמליץ על דרכים לחיזוק מעמד הנציבות ולפיתוחה. סמכות נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי סל שירותים 71% בחירת נותן שירות 5% חוק ביטוח בריאות ממלכתי התשנ”ד1994- הסדיר את מינויו של נציב הקבילות וקבע את זכותו של כל תושב להגיש קבילה לנציב .בהתאם להוראות סעיף 45לחוק” :כל תושב רשאי להגיש לנציב תלונה נגד קופת חולים ,נותן שירותים כמשמעותו בסעיף (23ג) ,עובד מעובדיהם או כל מי שפועל מטעמם ,בכל הקשור למילוי תפקידיהם לפי חוק”. סמכויותיה של נציבת הקבילות לצורך בירור התלונות נקבעו בחוק אשר העניק לנציבת הקבילות סמכויות בירור בדומה לאלו המסורות לנציב תלונות הציבור לחוק מבקר המדינה .בפני הנציבה פתוחות כל דרכי החקירה והבירור והיא רשאית לברר תלונות בכל דרך שתיראה לה. הנציבה אינה קשורה לכללים המקובלים של הנוהל המשפטי והיא רשאית לשמוע כל אדם אם היא רואה תועלת בדבר .לצורך הבירור ,לנציבה הסמכות לדרוש מהגוף או מן העובד שעליו התלונה ומכל אדם אחר ,להשיב על שאלותיה ולהמציא לה כל מסמך וכל ידיעה אשר עשויים לדעתה לסייע בבירור הקבילה .בהתאם לחוק מבקר המדינה ,לנציב הסמכות להכריע בתלונה ולהצביע על הצורך בתיקון ליקויים שהעלה הבירור .נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי ידווח למנהל הכללי של משרד הבריאות על תוצאות בירור הקבילות. בשנת 2006תוקן חוק ביטוח בריאות ממלכתי ונקבע סעיף המאפשר למבוטחים ,בהתקיים תנאים מסוימים ,לפנות למנכ”ל משרד הבריאות (או למי שהסמיך לכך) בבקשה לאכיפת החלטת הנציבה. להלן לשון הסעיף (” :)2החליט הנציב כי תלונה של מבוטח שעניינה אי מתן שירותי בריאות היא מוצדקת ולא פעלה קופת חולים על פי החלטת הנציב בתוך 21ימים מיום מתן ההחלטה ,יהיה המבוטח רשאי לפנות למנהל או למי שהוא הסמיך לכך ...בבקשה לאכוף את החלטת הנציב ...הוגשה בקשה ורכש המבוטח את שירותי הבריאות ,יורה המנהל למוסד על ביצוע החזר למבוטח בעד הרכישה ,בסכום שיקבע ,מתוך מקורות המימון המגיעים לקופה ...מבוטח לא יהא זכאי להחזר... בעד שירותי בריאות שרכש בטרם ניתנה החלטת הנציב.”... תיקון זה לחוק נועד לחסוך מן המבוטחים את הצורך לפנות לערכאות משפטיות ולקיים התדיינות בדבר השירות הרפואי הנחוץ להם וזאת לאחר שהסתיים הליך הבירור בנציבות הקבילות. סמכות האכיפה היא במהותה סמכות העוקפת את הקופה ומאפשרת למנכ”ל משרד הבריאות להפחית מן הכספים המגיעים לקופת החולים את שיעור עלות הטיפול הרפואי ולהעביר את התשלום למבוטח שקבילתו נמצאה מוצדקת. גלגולה של קבילה לכאורה ניתן להניח כי בירור קבילה הינו תהליך טכני ופשוט במהלכו נבחנת התלונה לגבי שירות פרטני מול רשימת השירותים שאותם מחויבת קופת החולים לספק וכי לאחריו נקבעת עמדה האם השירות כלול או לא כלול בסל שירותי הבריאות. בפועל ,תהליך הטיפול בקבילה הוא מורכב ומטבע הדברים עוסק פעמים רבות בנושאים מורכבים ושנויים במחלוקת אשר הפרשנות לגביהם מאתגרת .תהליך בירור קבילה הינו רב־שלבי ובנוי באופן המבטיח אפשרות לשני הצדדים המעורבים להציג את עמדותיהם תוך בחינת הנושא מבחינה מדעית ,משפטית ורפואית .לעתים קרובות מתנהל תהליך הבירור תחת מכבש לחצים של זמן הנובע מדחיפות הצורך בקבלת השירות הרפואי. תפקיד נציבת הקבילות הוא ,בין השאר ,לקבוע עמדה בעניינה של הקבילה ,תוך מתן פרשנות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי ,ביחס לשירות הרפואי המבוקש .במרבית המקרים עוסקות הקבילות בשירותים הניתנים על פי התוספת השנייה לחוק המפרטת את השירותים והטכנולוגיות הרפואיים הניתנים על ידי קופות החולים .מיעוטן עוסקות medicסל שירותי הבריאות 37 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 בשירותי הבריאות הניתנים על ידי המדינה (משרד הבריאות) במסגרת התוספת השלישית לחוק .בשנת 2012היוו קבילות בתחום התוספת השלישית פחות מ־ 9%מהקבילות .באותה שנה, 71%מהפניות לנציבות עסקו בסל שירותי הבריאות (תמונה מס’ .)1תחומי קבילות נוספים הם בחירת נותני שירותים ,שירותי בריאות נוספים ואיכות השירות(.)3 תהליך הטיפול בקבילה נפתח בקליטת הקבילה במערכת ממוחשבת ואפיונה על פי מהותה (תרופה, טיפול ,בדיקה ,איכות שירות והאם מדובר בעזרה במתן שירות או בהחזר כספי) .במידת הצורך נשלחת בקשה למידע נוסף מהקובל ולאחר מכן נערכת בחינה ראשונית של מוצדקותה .במקרים שבהם הכרעת המוצדקות אינה חד משמעית, מועברת הקבילה לנילון (הגוף עליו הוגשה הקבילה) לשם קבלת התייחסותו .בפניות הדורשות העמקת הבירור ,מבוצעות בחינה והערכה מדעית ורפואית של הנושא על ידי סקירת ספרות רפואית ומחקרית ,בדיקת קווים מנחים רפואיים (clinical )guidelinesמקובלים במדינות שונות ,ובעת הצורך אף פנייה למומחים להתייעצות .המטרה בבירור זה היא לבדוק מספר היבטים שיכולים להשפיע על תוצאת הבירור :מה נחשב לטיפול מקובל ( )standard of careבמצב הרפואי הנדון, בשלות של טכנולוגיה רפואית המאפשרת לראותה ככלולה בסל הבריאות ,קיומן של חלופות טיפוליות מקובלות ,בטיחות והערכת סיכונים למטופלים ועוד .במקביל ,נערכת בחינה של המדיניות שהוסדרה בנושא (חוזרי מנכ”ל ,מנהל רפואה, המפקח על קופות החולים ,הנחיות משרד הבריאות, חוקים רלוונטיים והכרעות בקבילות קודמות) .כמו כן נבחנים תקדימים משפטיים רלוונטיים .לאחר ִּת ְכלּול המידע ( )integrationנקבעת ומנוסחת עמדה .במקרים שבהם הקבילה נמצאת מוצדקת, מועברת לנילון התראה טרם מתן העמדה לפונה להתייחסותו ,תוך קציבת זמן לתגובה בהתאם לנסיבות הפנייה ודחיפותה .אם אין בהתייחסותו בכדי לשנות את העמדה שנקבעה היא מועברת לפונה (תמונה מס’ .)2 תמונה .2תהליך הטיפול בפנייה לנציבות הקבילות קליטת פנייה אפיון פנייה פניות שאינן בסמכות נציבות הקבילות medic | 38סל שירותי הבריאות 2015 בקשה להשלמת מידע ניתוב לגורם המתאים התקבל המידע הנדרש לא התקבל המידע הנדרש בחינה ראשונית של מוצדקות פנייה לא מוצדקת פנייה המחייבת המשך בירור הודעה לפונה פנייה לנילון וקבלת תגובתו פניות הדורשות העמקת הבירור בדיקת ספרות וקווים מנחים התייעצות עם מומחים פניות בהן ניתן לקבוע עמדה התייעצות עם גורמים במשרד הבריאות בחינת מדיניות ותקדימים משפטיים ניסוח עמדה פנייה מוצדקת פנייה לא מוצדקת העברת התראה לנילון לקבלת תגובתו הודעה לפונה הודעה לפונה קבילות מתאימות לאכיפה תהליך בירור קבילה יכול להוביל לאחת ממספר תוצאות: קבילה מוצדקת או לא מוצדקת – קבילות אשר בירורן הסתיים ונקבעות על ידי הנציבה כקבילות מוצדקות או לא מוצדקות .סוג של קבילה שאינה מוצדקת יכולה להיות גם קבילה שלא ניתן להיענות לה ,למרות שהיא מוצדקת מבחינה פניות בסמכות נציבות הקבילות פניות בהן חסר מידע מהפונה קבילות שאינן מתאימות לאכיפה תקופה של 21יום הנילון מקבל את העמדה הנילון מגיש תביעה נגד הקביעה הפונה מבקש הפעלת אכיפה אכיפת העמדה פנייה שלא ניתנת להערכה הפנייה באה על פתרונה הפנייה נסגרת מפאת חוסר מידע תמונה .3היקף ותוצאות בירור קבילות -פניות שטופלו בשנים 2012-2007 6000 מוצדקות לא מוצדקות אין הכרעה 4,916 4,474 44% 5000 4,459 4,050 3,701 4000 42.9% 43.6% 3,364 36.5% 35.4% 44.7% 30% 27% 31.4% 39.5% 26% 27.2% 30.1 25% 23.9% 2012 2011 2010 2009 2008 28.2% 3000 2000 41.6% 1000 רפואית ,מאחר שהשירות הנדון אינו כלול בסל, אינו כלול בסל להתוויה הנדרשת למבוטח או אינו כלול בסל על פי הקריטריונים המגבילים שבהם הוכלל בו. פנייה שלא ניתנת להכרעה – תוצאה זו נקבעת במצבים שבהם אין מספיק מידע או שאין אפשרות למיצוי הבירור ,למשל במקרים בהם הפונה אינו משתף פעולה .תוצאה כזו יכולה להיקבע גם כאשר קופת החולים מביעה הסכמה לספק את השירות או חלופה שוות-ערך טיפולי .מאחר שבעיית הפונה באה על פתרונה ומתוך מטרה להיות לו לעזר ,אין מקום למיצוי בירור הקבילה .הכרעה במצבים כאלה כי הקבילה מוצדקת ,תציג את התנהלות הקופה באופן שלילי ועלולה להוביל את קופות החולים להימנע מהיענות לפניית הקובלים .תוצאה מעין זו דומה בנסיבות מסוימות במהותה לסיום דיון משפטי בפשרה. קבילה שאינה בסמכות הנציבה – למשל ,קבילות העוסקות ברשלנות רפואית או בביטוח סיעודי. קבילות אלו מנותבות ,במידת האפשר ,לגורמים המתאימים והודעה על כך נשלחת לקובל. בעבר ,כאשר הנילון סירב לאשר או לממן שירות למרות שהנציבה קבעה שעליו לספקו, הפונה היה רשאי לפנות לבית הדין לעבודה אשר לו היתה הסמכות לדון בכל תובענה בנושא ,למעט תביעת נזיקין .בעקבות פניות מבוטחי הקופות לבית הדין לעבודה ללא ייצוג משפטי ,החליטה הנהלת בתי הדין כי בכל תביעה של תושב המדינה נגד קופות החולים תצורף המדינה כמשיבה באמצעות פרקליטות המדינה .סמכויות האכיפה, שניתנו לנציבת הקבילות בשינוי החוק בשנת ,2006הוענקו אף הן עקב הקושי של מבוטחים רבים בתהליך הגשת תביעה וכן כדי למגר את התופעה של נטיית קופות החולים ליזום פשרה לפני קיום הדיון עם מבוטחים שהגישו תביעה לבית הדין ,כך שנמנעה יצירת תקדים משפטי שעשוי היה להטיב עם כלל המבוטחים .מבוטחים שלא פנו לבית הדין למרות שלא קיבלו אותו השירות, נפגעו .במסגרת הוספת סמכויות האכיפה לנציבת הקבילות ,ניתנה לנילון הרשות להגיש בתוך פרק זמן של 21יום מעת קביעת העמדה תביעה נגד קביעת הנציבה. למרות שכמה מקופות החולים הקפידו לכבד את עמדת הנציבה גם כשחלקו על הכרעתה ,הרי שחלקן ,ובמיוחד בתחומים שבהם התקיים ויכוח עקרוני על פרשנות החוק ,לא כיבדו את העמדה שניתנה לקובלים ואילצו אותם בכך להיעזר בסמכות האכיפה כפי שתוארה. אחד הנושאים שבהם הופעלה סמכות זו ביותר מעשרה מקרים היה השתלת קוצב לב דפיברילטור ( )implantable cardioverter-defibrillator בהתוויה של מניעה ראשונית של הפרעות קצב 23.1% 2007 0 לב מסכנות חיים. מר ג ,.בן ,62חולה לב ,לאחר שלושה התקפי לב ,שבעה צנתורים וניתוח מעקפים ,קיבל המלצה מהרופא המטפל ,מנהל יחידה לאלקטרופיזיולוגיה וקוצבים ,כי יש לבצע בהקדם השתלת קוצב לב דפיברילטור בשל תפוקת הלב הירודה שלו של 25%בלבד והסיכון להפרעות קצב הלב .קופת החולים מיאנה לאשר את השתלת הקוצב בטענה כי מדובר בהתוויה חדשה ,שאינה כלולה בסל מהמועד הקובע ( .)1.1.1994בכך התעלמה הקופה מחובתה לספק שירות רפואי באיכות סבירה, בהתאם למדיניות הרפואית הדינמית העשויה להשתנות עם התפתחות הרפואה. מאחר שנקבעו קווים מנחים חדשים על פי הספרות הרפואית העדכנית שפורסמו גם בחוזר מינהל רפואה ( )4()16/2006קבעה הנציבה כי מר ג .עומד בהתוויות החדשות שנקבעו ועל קופת החולים לממן עבורו את השתלת הקוצב .לנוכח התנהלות הקופה ,נדרש החולה תחילה לממן את הטיפול בעצמו ורק לאחר מכן אמור היה לקבל את ההחזר הכספי מהמוסד לביטוח לאומי .מאחר שעלות ההשתלה גבוהה מאוד ומגיעה לסך של 100,000שקל ,הקובל נקלע לקושי בהשגת מימון הביניים לטיפול .לאור הקושי ,הושג לאחר מאמצים בנציבות הקבילות הסדר עם בית החולים ,לפיו חתם החולה על התחייבות לתשלום לבית medicסל שירותי הבריאות 39 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 החולים ולאחר ההשתלה הועברו כספי הביטוח הלאומי ישירות לבית החולים. תמונה .4יחס קבילות לנפשות מתוקננות 1.50 תוצאות בירור קבילות מעניין לעמוד על מספרן ועל מהותן של הפניות המתקבלות בנציבות מדי שנה ,תוצאותיהן ומגמות השינוי במשך השנים (תמונה מס’ .)3ישנה חשיבות לניתוח נתוני הקבילות ביחס לקופות החולים שכנגדן הוגשו הקבילות ,תחומי השירות שבהן עוסקות הקבילות ,היקף הקבילות ,עיתוי קבלתן, תוצאות הבירור והכרעות שהתקבלו בעניינן. תוצאות בירור הקבילה הן בעלות המשמעות הרבה ביותר בעבודת נציבות הקבילות .קבילות מוצדקות מעידות ששירותים רפואיים ,שעל פי עמדת נציבת הקבילות כלולים בסל ,נשללו מתושבי ישראל .לדוגמה ,בין השנים 2012-2007נמצאו כ־ 30%-23%מתוך כ־ 4,900-3,300מהקבילות שהתקבלו כנגד קופות החולים מוצדקות .כלומר, בכל שנה למעלה מ־ 1,000מבוטחי קופות החולים אינם מקבלים שירות רפואי המגיע להם על פי חוק. ההכרה בעובדה כי קיימים חסמים רבים להגשת קבילה וביניהם היעדר ידע ,חשש להתלונן כנגד הקופה המבטחת פן יבולע לחולה ,מחסומי שפה ועוד ,מובילה למסקנה כי יש אלפי מטופלים נוספים שאינם מקבלים שירותי בריאות להם הם זכאים ,אינם מגישים קבילה לנציבות הקבילות ואינם ממצים את זכאותם לקבלתם. מהות הקבילות מטבע הדברים ,כאשר יש שינויים חקיקתיים או חידושים בתחומים מסוימים בסל הבריאות, ניכרת עלייה בפניות בנושאים אלו .דוגמה לכך היא העלייה בפניות בתחום תאונות הדרכים, בעקבות העברת האחריות המימונית של הטיפולים הרפואיים לנפגעי תאונות הדרכים מחברות הביטוח לקופות החולים .דוגמה נוספת היא העלייה בפניות בתחום רפואת השיניים לילדים ,בעקבות הכנסת תחום זה לסל. פיתוחים חדשים של טכנולוגיות רפואיות כמו למשל תרופות לחולי סרטן ,אמצעי טיפול וניטור לחולי סוכרת ,תרופות ביולוגיות לחולים במחלות מעי דלקתיות או ראומטולוגיות ,הובילו לעלייה ניכרת בהיקף הקבילות שהתקבלו בתחומים אלה, עד להכללתם בסל והטמעת המדיניות לאספקתם למטופלים בהתוויות שנקבעו .בנסיבות אלו ,ניתן לראות בהגשת קבילות בתחום מסוים ”תמרור אזהרה” להעדרו של שירות נדרש בסל וניתן לנצל מקור מידע זה כאמצעי להגשת הצעות להכללה medic | 40סל שירותי הבריאות 2015 1.40 1.20 1.10 1.00 0.90 0.80 0.70 2012 לאומית 2011 מאוחדת 2010 מכבי בסל של שירותים חיוניים ,על ידי נציבת הקבילות. אצל מר ג .נמצאה גרורה סרטנית .מיפוי טומוגרפיה ממוחשבת ( )CTכל־גופי לא איתר את מקור הגידול והחולה הופנה לביצוע מיפוי PETכל־גופי לצורך אבחון מקור הגידול .ללא זיהוי מקור הגידול לא ניתן היה להתאים למר ג .טיפול כימותרפי או ביולוגי .בדיקת ה־PET כלולה בסל להתוויות ספציפיות ואיתור סרטן ממקור לא ידוע אינה נחשבת לאחת מהן .לאור זאת ,קבעה הנציבה כי הקבילה אינה מוצדקת ולא ניתן להיענות לה .בחינה של הספרות המדעית העלתה כי ביצוע הבדיקה במצב זה עשוי להיחשב בנסיבות המתאימות מקובל מבחינה רפואית ויכול לקדם את אבחנת המחלה הבסיסית ולשפר את תהליך קבלת ההחלטות הטיפוליות. ריכוז המידע מתוך הקבילות העלה כי במקרים נוספים קבלו החולים על סירוב קופות החולים לאשר ביצוע הבדיקה בהתוויה זו .לאור זאת הגישה נציבת הקבילות הצעה להכללה בסל של בדיקת PETלאיתור סרטן ממקור לא ידוע .לאחר דיון בנושא בוועדת הסל ,נוספה התוויה זו לרשימת ההתוויות הכלולות בו. בדיוני ועדת הסל לאורך השנים בטכנולוגיות שהוצעו להכללה בסל מגורמים שונים ,נעזרו חברי הוועדה בדיווחי נציבת הקבילות כדי לאמוד את היקף הדרישה והצורך בשירותים המוצעים .למרות רגישותו הרבה של מדד זה ,חשוב לזכור כי קיימות 2009 כללית אוכלוסיות חולים מוחלשות כמו חולי הנפש ,קטנות כמו הלוקים במחלות נדירות או מנוכרות כמו בקרב בני מיעוטים או עולים חדשים ,שאינן מודעות לזכויותיהן ,אינן מגישות קבילות וקיימת חובה לשמור על שוויון זכויות עבורן. הגבול בין הגברת המודעות לקיומה של נציבות הקבילות והזכות להגשת קבילה לבין ”עידוד” מטופלים להתלונן כנגד קופות החולים הוא דק. במטרה לקדם את ערך השוויון העומד בבסיס חוק ביטוח בריאות ממלכתי ,נעשתה פעילות יזומה של נציבת הקבילות באמצעים מגוונים ,כמו למשל קמפיין תקשורתי במספר שפות ובאמצעי תקשורת שונים ,במתן הרצאות לארגוני חולים ,קיום פגישות עם עמותות חולים ,בין השאר גם במחלות נדירות, פרסום הכרעות הנציבה באתר האינטרנט של משרד הבריאות ונציבות הקבילות והבאת דבר קיומה ופעילותה של נציבות הקבילות לאנשי מקצוע: רופאים ,אחיות ,מקצועות הבריאות ומשפטנים ,בין השאר בקליניקות לסיוע משפטי באוניברסיטאות השונות .זאת במטרה שהללו יהיו שגרירים לנושא במגעם עם מטופליהם ולקוחותיהם. השוואת נתונים בין קופות החולים קופות החולים אחראיות על בריאות המבוטחים ופועלות לקידום בריאותם ,לאבחון יעיל של מצבם ולמתן טיפול הולם בעת מחלתם .קבילות המתקבלות כנגד קופות החולים אינן מעידות תמונה .5בגרף מופיעות קטגוריות שבהן התקבלו מעל חמש קבילות שנמצאו מוצדקות. קבילות שהתקבלו בנושא תרופות ונמצאו מוצדקות ל־ 10,000נ.מ - .השוואה בין הקופות לשנת 2012 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 ים יני ע חר א ול יכ ע דם ב ים רק ופ יה לוג רו נוי יה טר רת יא יכ וכ פס וס יה לוג ינו ים קר ומ דו יה אנ וז יה לוג ונו ימ א כת ער מ ים מנ שו דם בו ל אב כ בהכרח על שלילת שירות רפואי או התעמרות במבוטחי הקופה ופעמים רבות המחלוקת נובעת מתוך הפעלת שיקול דעת רפואי או מינהלי ביחס לטכנולוגיה מבוקשת ,פרשנות שונה של החוק או המדיניות בתחום ומתוך אילוצי הקופה לפעול ביעילות כלכלית ובאופן שוויוני כלפי המבוטחים .בתנאים אלה מתקשות לעתים קופות החולים לאשר בקשות פרטניות של חולים בנסיבות מורכבות או חריגות. בירור הקבילות על ידי הנציבה נעשה ,אם כך, מתוך הבנה שיש לקופת החולים את הזכות להציג את עמדתה ,להציע חלופות טיפוליות ולהעלות טיעונים רפואיים ,משפטיים וכלכליים במסגרת תהליך הבירור. על מנת לערוך השוואה הוגנת בין הקבילות המתקבלות כנגד קופות החולים השונות ,נמדדות הקבילות על פי אוכלוסיה מתוקננת (מתוך נוסחת הקפיטציה המיועדת לחלוקת הכספים בין קופות החולים) המביאה בחשבון את גיל המבוטחים ופרמטרים נוספים בעלי משמעות ביחס לאוכלוסיות המבוטחים השונות .מתוך הנחה כי קיימת התאמה בין גיל המבוטחים למצבם הרפואי וכי כתולדה מכך חלה עלייה במספר האינטראקציות עם קופות החולים ככל שגיל המבוטח עולה ,דבר היכול להיות קשור למספר התלונות האפשריות .למשל ,בקופת חולים כללית מבוטחים אחוז גבוה של קשישים בהשוואה לקופות טן סר קופ"ח א' קופ"ח ב' קופ"ח ג' קופ"ח ד' החולים האחרות ,מצב העלול להוביל לעלייה בהיקף הקבילות כנגד קופה זו ללא קשר לאיכות השירות שאותו היא מספקת .במטרה להתמודד עם פערים אלה ,נתוני הקבילות מוצגים על פי מספר הנפשות המתוקננות בכל קופה ( Nתלונות ל־ 10,000נפשות מתוקננות) (תמונה מס’ .)4 מטרות הנציבות - מהפרט אל הכלל נהוג לחשוב שתפקידה של נציבת הקבילות הוא להגן על הפרט אל מול מערכות גדולות ומוסדות. יש הרבה אמת בכך ,וזהו פן קריטי בפעילותה של נציבת הקבילות .אולם מתוך פעילות זו של תיווך בין הפרט למערכת ,עולה וצומח פן נוסף וחשוב עד כדי הובלת שינויים מרחיקי לכת ברמה הכללית .ריכוז פניות ברמה הלאומית מאפשר לנציבת הקבילות לראות את התמונה הרחבה של התנהלות מערכת הבריאות הציבורית ביחס למבוטחיה ולפעול במספר מישורים למען מערכת הוגנת ויעילה יותר. דוגמה פשוטה לכך היא היותה של הנציבה עם ”האצבע על הדופק” .בעוקבה אחרי מהות וכמות הפניות המתקבלות ,ביכולתה לאתר בעיות נקודתיות בקרב מבטחים מסוימים .כך למשל נמצא שבמהלך שנת 2012הוגשו נגד קופת חולים מסוימת פניות מוצדקות בנושא תרופות לסרטן בריכוז מאוד גבוה ביחס לקופות האחרות (תמונה מס’ .)5( )5 ניתוח כזה מאפשר להצביע על הבעייתיות ולעתים לאתר את מקורה ,כגון התנהלות הגורם המאשר בקופה ,או מדיניות חדשה של הקופה הדורשת בירור .ריכוז וניתוח הנתונים יכול להצביע על תחומים “עתירי קבילות” כמו למשל בדיקות דימות ,לגביו מפעילות קופות החולים מוקד אישורים ארצי ,או שירותי בריאות יקרים כמו טיפולי פוריות .נושא נוסף הוא הטיפולים הפארה־רפואיים (פיזיותרפיה ,קלינאות תקשורת וריפוי בעיסוק) ,הכוללים בתוכם את השירותים בתחום התפתחות הילד לגביהם קיימת בעיית זמינות משמעותית .בתחומים אלו ניתן לראות כי מתקבלות קבילות בהיקף גדול וישנם פערים בין קופות החולים ,אותם יש להביא לידיעת מבוטחי הקופות במטרה לאפשר להם בחירה מושכלת בין קופות החולים (תמונה מס’ .)6 גב’ ה ,.תושבת צפון הארץ ,קבלה בפני הנציבות על סירובה של קופת חולים לממן לה בדיקת אנדוסקופיה באמצעות מצלמת וידיאו בקפסולה נבלעת ,בבית חולים שבו היא מטופלת סמוך למקום מגוריה .קופת החולים אישרה את ביצוע הבדיקה בבית חולים של הקופה במרכז הארץ .במענה לתלונה מסרה קופת החולים כי היא מבצעת את בדיקת הוידיאו קפסולה בבתי חולים של הקופה בלבד. סעיף 3ד’ לחוק ביטוח בריאות ממלכתי קובע כי “שירותי הבריאות הכלולים בסל שירותי הבריאות יינתנו בישראל ,לפי שיקול דעת רפואי, באיכות סבירה ,בתוך זמן סביר ובמרחק סביר ממקום מגורי המבוטח .”...זכות הקופה להעדיף מתן השירות באמצעות מתקניה כפופה אף היא לחובת מתן השירות במרחק סביר ממקום מגורי המבוטח. עמדת הנציבות בעניין זה היתה כי מאחר שנסיעה לאחד מבתי החולים אליהם הפנתה קופת החולים את הנבדקת נמשכת שעות ,הפניית מבוטחים הגרים בצפון לקבל שירות זה במרכז הארץ אינה מהווה מתן השירות במרחק סביר .קופת החולים כיבדה את קביעת הנציבה ,אישרה את ביצוע הבדיקה בבית חולים בצפון הארץ והחלה לספק את השירות לכלל המבוטחים ,גם בצפון. אפשרות מורכבת יותר היא היכולת של הנציבה לאתר מקרים בודדים שמעידים על בעיה מהותית, בבחינת קצה קרחון שרובו נמצא מתחת לפני המים. עבודת בלשות נכונה בעקבות זיהוי קצה חוט יכולה להוביל לחשיפת שיטה קלוקלת. למרות שההשתתפות העצמית ברכישת תרופות לפי מספר אריזות תרופה נוגעת medicסל שירותי הבריאות 41 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 תמונה .6קבילות שהתקבלו בנושא תרופות ונמצאו מוצדקות ל־ 10,000נ.מ- . השוואה בין הקופות לשנת 2012 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 ול יפ טקה חר די א בות ימ ד ות קה יק די בד בות חר א ות יק בד קה די באי פו ררא פ ול יפ טקה פוז די באש ות רי פו תו ול דו יפ יל טמי ות רי פו תו דו יל מי ים ים יני ור ש לט בו אמ ים ות יר ש ול יפ טים וח ול ית יפ נט ות רגי רו כי ות ול פע ול יפ טאי פו ררא פ medic | 42סל שירותי הבריאות 2015 נס ות ול יק מב בד וא פה חו ד אה פו ר ברבים מתושבי ישראל ,התקבלו רק קבילות בודדות בנושא. גביית דמי ההשתתפות עבור תרופות מבוצעת לפי אריזה ,דהיינו בגין כל חפיסת תרופות הכלולה בסל נגבים 15%ממחירה או 15שקל לפי הגבוה מן השניים .הגם שגודל האריזה נקבע על ידי חברת התרופות ,לא פעם ישנם מספר גדלים של אריזות. לדוגמה ,תרופה יכולה להיות משווקת בחפיסות של 20כדורים או של 40כדורים .היות שהגביה עבור כל חפיסה היא 15שקל ,הרי שבמידה שקופת חולים תספק רק חפיסות של 20כדורים ,חולה הנדרש לכמות של 40כדורים יידרש לשלם 30 שקל השתתפות עצמית. לאחר שהדבר התברר בעקבות קבילה ,פורסם חוזר הסמנכ”ל לפיקוח על קופות חולים מס’ 9/09 ( )6אשר קבע כי ”יש לספק למבוטח את התכשיר באריזה הרשומה הקרובה ביותר בגודלה למנת התכשיר המופיעה במרשם ובאופן שימנע חיוב יתר של המבוטח בהשתתפות עצמית”. למרות ההנחיה שפורסמה ,התקבלה בנציבות הקבילות פנייתה של מבוטחת בקופת חולים מכבי אשר הלינה על דמי ההשתתפות אותם נדרשה לשלם עבור התרופה .Acetylcysteineבתלונתה ציינה האישה ,כי הרופא המטפל הורה לה להחליף את תכשיר ה־ Reolinבתכשיר ה־.Acetylcysteine לדבריה ,התכשיר החלופי אותו נדרשה לרכוש דה עב מ קופ"ח א' קופ"ח ב' קופ"ח ג' קופ"ח ד' נמכרה לה בחפיסה הכוללת פחות כדורים ( )20בעוד חפיסות התרופה שנדרשה לרכוש של התרופה Reolinכללו יותר כדורים ( ,)30וכך נדרשה לשלם דמי השתתפות עצמית כפולים .קופת החולים נתבקשה להתייחס לטענת המבוטחת ,זאת בשימת לב לחוזר 9/09של סמנכ”ל פיקוח על קופות חולים ושב”ן ,העוסק באספקת גודלי אריזה מותאמים למרשם .במענה לדרישה מקופת החולים לפעול על פי ההנחיה העוסקת בגודל האריזות השיבה הקופה כי הבחירה לספק את התכשיר Acetylcysteine באריזה של 20כדורים התבססה על ההנחה כי מדובר בטיפול קצר טווח העונה על צורכי רוב המטופלים .לנוכח המקרה שהציגה הקובלת הוחלט על שינוי לפיו ניתן יהיה לקבל את התכשיר גם באריזה של 30כדורים .עוד ציינה הקופה ,כי במידה והמבוטחת כבר רכשה יותר מאריזה אחת, היא תזוכה בהחזר. קבילה מעין זו עלולה להיתפס כקטנונית ובעלת השפעה שולית ,אולם כאשר מדובר בטיפול שגרתי כמו אנטיביוטיקה לטיפול בדלקת גרון, תופעה ממנה סובלים מיליוני תושבי ישראל בכל שנה ,כמו גם במקרים של משפחות מרובות ילדים הנדרשות לשלם השתתפות עצמית כפולה ואף משולשת על אריזות תרופות הקטנות מן המנה הטיפולית הנחוצה ,נוצר מצב לפיו קופות החולים גובות גביית יתר של מיליוני שקלים בכל שנה .במציאות כלכלית בה קיימות עדויות על הימנעות מרכישת תרופות מרשם עקב קושי במימון השתתפות עצמית ( ,)7הקפדה על גודל אריזת תרופות הינה בעלת משמעות רבה. כמתואר בקבילה לעיל ,בירורים של נציבת הקבילות מובילים לעיתים לשינוי או קביעת מדיניות המחייבת את המבטחים במערכת הבריאות .הנהלים מופצים באמצעות חוזר מנכ”ל, חוזר מנהל רפואה או חוזר סמנכ”ל פיקוח על קופות החולים ושירותי בריאות נוספים (.)8 תחומי פעילות נוספים של נציבת הקבילות השגות לגבי מעברים בין קופות החולים - בנוסף לסמכויות שנקבעו לנציב הקבילות על פי חוק ,לנציבות הואצלו סמכויותיו של שר הבריאות ( ,)9לרשום בקופת חולים את מי שאינו רשום בה. כן הואצלו על הנציב סמכויותיו של מנכ”ל משרד הבריאות ( )10לטפל בהשגותיהם של מי שרואים עצמם נפגעים מהרישום שלהם או של ילדיהם, בקופת חולים. על פי החוק תושבי המדינה יכולים לעבור מקופת חולים אחת לשנייה .מעבר זה תכליתו להגביר את התחרות בין קופות החולים ולתמרץ אותן לשפר את השירות .החל משנת ,2010 המעבר יכול להתבצע בשישה מועדים בשנה, בתאריכים קבועים ובלבד שלא יותר מפעמיים בשנה .מחודש אוקטובר 2011ניתן לבצע את המעבר גם באתר האינטרנט של הביטוח הלאומי, בנוסף על האפשרות לבצעו בסניפי הדואר .המעבר באינטרנט אינו כרוך בתשלום של 15שקל הנגבה בעת ביצוע המעבר בדואר ובכך הוגברה הנגישות והשוויוניות .לגבי טיפול בהשגות על מעברים או בקשות להקדמה או לביטול מעבר בין קופות החולים ,ניתן לפנות לנציבת קבילות הציבור לחוק ביטוח בריאות ממלכתי אשר בידה הסמכות לקבל או לסרב להשגה ,למשל בעת שינוי מקום מגורים ובהיעדר שירותי קופה מבטחת זמינים במקום המגורים החדש ,בעת שחרור מהצבא או בנסיבות בהן המבוטח עלול להיפגע מעצם ביצוע המעבר לאחר שחלף המועד בו הוא רשאי לבצע את ביטול המעבר בעצמו .נתונים על ההשגות שאושרו או נדחו מפורסמים בדו”ח נציבת הקבילות ומנתוני השנים האחרונות ניתן לראות כי חלה ירידה במספר ההשגות מעת שהותר לבצע מעבר בין הקופות שש פעמים בשנה .יחד עם זאת ההרשאה לביצוע המעבר באינטרנט הובילה לעלייה בבקשות לביטול המעבר ייתכן שעקב אי הפעלת שיקול דעת מספיק בעת ביצועו (תמונה מס’ .)11( )7 קבילות על שירותים הניתנים במסגרת התוספת השלישית לחוק (באחריות משרד הבריאות) -החל משנת ,2011בהנחיית מנכ”ל משרד הבריאות ,הוחל בבירור קבילות בארבעת התחומים שבהם ניתנים שירותי בריאות על ידי המדינה ,באמצעות יחידותיו השונות של משרד הבריאות :שירותי רפואה מונעת ,גריאטריה, פסיכיאטריה ומכשירי שיקום וניידות .נמצא כי תחום הרפואה המונעת (כולל טיפולים הניתנים בבריאות האישה והילד) היווה את המרכיב הגדול ביותר מתוך התלונות לגבי השירותים הניתנים על ידי משרד הבריאות ,ותחום בריאות הנפש היווה את הקטגוריה השנייה בגודלה ,זאת טרם הפעלת הרפורמה במסגרתה תעבור האחריות למתן מרבית הטיפולים בתחום בריאות הנפש לקופות החולים (החל מתאריך .)1.7.2015 אנשי צוות לעבודה על פי תחומים או מומחיות, וכל אנשי המקצוע עוסקים בבירור קבילות בכל התחומים והנושאים. לצד התשתית הטכנולוגית ופיתוח הצוות ,יש להמליץ על חיזוק מעמד נציבות הקבילות במטרה לאפשר לתושבי ישראל למצות את זכיותיהם ביתר קלות ותוך הגברת הנגישות והשוויוניות בקבלת שירותי בריאות. הטיפול באלפי הקבילות המתקבלות בכל שנה בנציבות הקבילות אינו מהווה ”מופע יחיד” אלא הפעלה של מכונה מורכבת ומשומנת היטב של צוות רב מקצועי הכולל משפטנים ,אנשי מקצועות הבריאות וצוות מנהלי מיומן ומנוסה .באופן טבעי דורשת העבודה בנציבות הקבילות מחויבות אישית ושליחות מקצועית של כלל אנשי הצוות הנדרשים להתייחס במקצועיות וברגישות לנזקקים לשירותי הנציבות ולנילונים כאחד. אתגר מיוחד הוא לאפשר להביא לידי ביטוי את החופש המקצועי ,הפעלת שיקול דעת משפטי ויצירתיות של כל אחד מהמשפטנים ,בפיצוח הסוגיות המורכבות ,לצד המחויבות לעקביות פנימית במתן מענים שוויוניים ובאיכות מקצועית העומדת בסטנדרטים הראויים .לשם כך פותחה לאורך השנים מתודולוגיית עבודה המאפשרת קיטלוג הקבילות ,המסמכים ,חוות הדעת וההכרעות באופן המאפשר חיפוש ואיתור מידע בתחומים השונים על ידי כל אחד מאנשי הצוות ,במטרה לאפשר בסיס מקצועי אחיד לקבלת ההחלטות. מטבע הדברים ,נושאי הקבילות משתנים כל העת בהתאם להתפתחויות הרפואיות והמדעיות ,על פי המדיניות המתעדכנת ועל פי האתגרים המוצגים בפני מערכת הבריאות .בשל כך ,לא ניתן לייעד הרחבת סמכויות האכיפה -הסמכות למתן החזר כספי לקובלים שקבילתם נמצאה מוצדקת, מוגבלת למצבים בהם השירות נרכש לאחר החלטת הנציבה .בשל צורך דחוף בשירות רבים מהמבוטחים נאלצו לקבל טיפול רפואי בטרם פנו לנציבות ובנסיבות אלו נשללה מהם הזכאות לשימוש בסמכות האכיפה .מטבע הדברים ,נושאים כמו פינוי לחדר מיון ,פינוי חירום באמבולנס או טיפול רפואי דחוף הם דוגמאות למצבים בהם אין אפשרות לפנות לנציבות מבעוד מועד. מצבים נוספים בהם לא ניתן לעשות שימוש בסמכות האכיפה הנם כאשר הקובלים פנו לנציבות סמוך לקבלת השירות ,אולם עקב הצורך בקיום בירור מורכב אשר לעיתים הצריך גם קבלת התייחסות מומחים ובחינת ספרות רפואית ,לא ניתן היה להכריע בקבילה בטרם קבלת השירות. כך גם קיימים מצבים בהם ישנה מחלוקת רפואית בדבר הצורך בטיפול או על סוג הטיפול המתאים וגם במקרים אלו הבירור מורכב. מאחר שבמצבים שתוארו היו מבוטחים שמצאו עצמם נזקקים לפנות לערכאות ,יש מקום לשקול הרחבת סמכות האכיפה גם למצבים בהם נרכש השירות טרם החלטת הנציבה ,בתנאי שהמבוטח פנה לקופת החולים אשר סירבה לאשר או לממן את הטיפול. הרחבה נוספת של סמכות הנציבה ,אשר תוכל להביא לקיצור הליכי הבירור ולסייע בשמירה על זכויות המבוטחים ,הינה מתן סמכויות המתייחסות גם לנותני שירותים המספקים שירות לקופת חולים ולנותני שירותים המספקים שירות מכוח התוספת השלישית לחוק .זאת למרות שלנציבת הקבילות ניתנה תמיכתו המלאה של מנכ”ל משרד הבריאות לפעול מול כל יחידות המשרד ,לרבות בתי חולים .עם זאת ,קביעת סמכות בחוק מהווה הסדרה ברורה של הדברים ויש בה בכדי לצמצם צורך לפנות לסיוע המנכ”ל במקרה של מחלוקת. כמו כן ,קביעת סמכות אכיפה בחוק תורמת אף לחיזוק מעמד הנציבות כלפי גופים מבוקרים, והתראה על השימוש בה מהווה לא פעם זרז אתגרים ביישום והמלצות לעתיד תמונה .7השגות שאושרו או נדחו לגבי מעברים בין קופות החולים 6,000 5,000 2583 2226 1354 1688 2012 נדחו אושרו 4,000 3,000 1486 1845 1461 2011 2010 2,000 2566 2009 1,000 0 medicסל שירותי הבריאות 43 | 2015 סל שירותי הבריאות 2015 לקבלת מענה כבר בשלב הבירור. הרחבת הסמכויות לקבלת מידע -לנציבה הסמכות לדרוש מהגוף או מן העובד נשוא התלונה ומכל אדם אחר ,להשיב על שאלותיה ולהמציא לה כל מסמך וכל ידיעה אשר עשויים לדעת הנציבה לסייע בבירור הקבילה .מי שנדרש לעשות כן ,חייב להיענות לדרישה תוך תקופה שתקבע הנציבה (.)12 אולם ,החובה הקיימת על פי חוק ,למסור לנציב כל מידע הדרוש לו לצורך בירורן של קבילות ,קמה רק בעת שמתקבלת דרישה לכך ,לצורך בירור קבילה מסוימת .כמו כן ,החובה חסרה אמצעים פשוטים לאכיפתה. אמצעי מקובל לייעול עבודת הנציבה יכול להיות קביעת השתק מלהעלות טענות נוספות - מקום שגוף מבוקר קיבל הזדמנות הולמת להשיב לקבילה ולא השיב כנדרש ,בין אם לא נתקבל מענה כלל ובין אם המענה שנתקבל היה חלקי בלבד ולא כלל התייחסות לכלל הטענות שהוצגו בקבילה .השתק מסוג זה ימנע מצב בו רק לאחר המתנה ממושכת ואולי אף לאחר שהנציבות נתנה מענה למבוטח ,יסתבר כי היה ברשות הגוף הנילון מידע נוסף אשר לא הוצג בפני הנציבות ואשר היה בו בכדי לשנות את ההכרעה בקבילה .השתק כזה מופעל במנגנוני בירור משפטיים אחרים ויש מקום לקבוע כלל זה גם בחקיקה בעניינה של נציבת הקבילות. קידום פרסום דבר קיומה של הנציבות ,הזכות להגשת קבילה ומיצוי הזכות לקבלת שירותי בריאות באמצעותה -רבים ממבוטחי קופות החולים ואף אנשי מקצועות הבריאות אינם מודעים לקיומה של נציבות הקבילות ולזכות למצות זכאות לקבלת שירותי בריאות בסיועה .למרות שבשנת 2008נכנס לתוקפו סעיף 46ב’ לחוק על פיו על קופות החולים להציב בכל מרפאה ,במקום בולט, שלט ובו מידע בדבר קיומה של נציבת הקבילות, תפקידיה וסמכויותיה וכן אמצעים להגשת קבילה, אין בכך די .פרסום קמפיינים תקשורתיים העלה את המודעות והיקף הקבילות המתקבלות למשך שבועות בודדים בלבד ולגבי כלל המבוטחים שלא נזקקו לשירותי בריאות באותה עת ,המידע לא נשמר .לפיכך ,יש להעמיק את הידע אודות נציבת הקבילות בקרב עובדי בריאות ,סטודנטים לרפואה, סיעוד ,עבודה סוציאלית ומשפטים כדי שהללו יתווכו מידע חיוני זה למטופליהם בעתיד וכן להציג הכרעות נציבה באופן בולט באתרי אינטרנט ובפרסומים באמצעים שונים .הנגשה שפתית של medic | 44סל שירותי הבריאות 2015 תמונה .8 דרכי הפניה לנציבות הקבילות (מי קופח מקופ"ח?) ניתן לפנות לנציבות הקבילות באמצעים הבאים: בדואר :נציבות הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי, משרד הבריאות ,רח' ירמיהו 39ירושלים ,מיקוד.9446724 : בטלפון: בדואר אלקטרוני[email protected] : בפקס02-5655981 : השירות בערבית ,רוסית ואמהרית תגביר אף היא את הנגישות והשוויון .לצד הגברת הפרסום והנגישות ,יש לפעול לייעול הטיפול בקבילות ולספק מענה איכותי ומהיר לפונים במטרה לקדם ולשמר תהליך בירור אפקטיבי גם במדדי זמן ביחס לטיפול הרפואי הנדרש ולכללי מינהל תקין. הרתעה מפני שלילת זכויות מבוטחים ועידוד הקופות לשיפור השירות .חיזוק מעמדה של נציבות הקבילות צריך להיות בראש סדר הקדימויות של קובעי המדיניות בתחום הבריאות בישראל. * תודה להדס לבמור על עזרתה המקצועית בכתיבת המאמר סיכום נציבות קבילות הציבור היא הגוף המביא לידי מימוש את מהות עקרונות היסוד של חוק ביטוח בריאות ממלכתי ,כחוק סוציאלי ,מתקדם ושוויוני. לנציבת הקבילות יש את הסמכות לסייע לציבור במימוש זכויות לפי חוק זה .הסיוע בא לידי ביטוי הן ברמה הפרטנית של הפונה אל מול הנילון תוך ליווי התהליך עד ליישום ההחלטה ,כולל אכיפה במידת הצורך ובמקרים המתאימים ,והן ברמה הציבורית על ידי איתור בעיות רוחביות, התראה בפני הגורמים המוסמכים ,התוויית מדיניות והגשות לסל הבריאות של טכנולוגיות חסרות. מנגנון זה נועד להגן על המבוטחים ולקדם את הרפואה ואת מערכת הבריאות הציבורית בישראל. המודעות בקרב הציבור הכללי ואנשי המקצוע בפרט חיונית לשם ניצול כלי זה באופן יעיל ומשפיע .פרסום עיתי של נתוני הקבילות והכרעות הנציבה מהווה כלי להגברת השקיפות ,להבאת המידע לתושבי ישראל במטרה לאפשר להם בחירת קופה מבטחת באופן מושכל ועשוי לשמש גם ככלי ספרות: 1.1מעת הקמת נציבות הקבילות ועם מינוייה של נציבת הקבילות הראשונה ,ד”ר קרני רובין ,כל הנבחרות לתפקיד הן נשים .לכן נעשה במאמר שימוש בלשון נקבה לתיאור התפקיד ובדוגמאות .בציטוטים מתוך החוק נשמרה הלשון המקורית. 2.2סעיף 46א לחוק ביטוח בריאות ממלכתי. 3.3דוח מס’ 9של נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי לשנים http://goo.gl/2FHHkK . ,2012-2011הנתונים לשנת 2012הם האחרונים שפורסמו. 4.4חוזר מינהל רפואה :התוויות קליניות להשתלת קוצב דפיברילטור אוטומטיhttp://goo.gl/8TI1rU , 5.5ניתן לראות נתונים וגרפים נוספים בדוחות השנתיים של נציבות קבילות הציבור ,ומתוך כך את הדינמיות במשך השנים ,באתר הנציבותhttp://goo.gl/W7GK4r : http://goo.gl/oTK2IE6.6 7.7ברמלי-גרינברג ,ש ,.רוזן ,ב , .ווד ,פ ,.דוח מחקר של ג’וינט- מכון ברוקדייל :משקי בית ,קופות-החולים והוצאות על תרופות (http://goo.gl/ql0AH7 ,)2003 8.8חוזר סמנכ”ל לפיקוח על קופתו החולים ושירותי בריאות נוספים http://goo.gl/InYsIg ,9/09 9.9על פי סעיף (4ב) לחוק ביטוח בריאות ממלכתי 1010על פי סעיף 5ב לחוק ביטוח בריאות ממלכתי 1111מתוך דו”ח נציבת הקבילות לשנים http://goo. ,2012-2011 gl/7JTFdp 1212סעיף 41לחוק מבקר המדינה פריצת דרך בטיפול בחניכיים דקפינול ג'ל לחייך כל הדרך לבריאות החניכיים הימוחילד המכיל קולת דולחומופינול מצה היאלורונית שאל את הרופא לחניכיים בריאות ,דקפינול מדיניות רפואית מחיר הבריאות ועדת גרמן דפדפה על שולי המערכת ולא בדקה מדוע היא איננה שוויונית ומחייבת בפועל את האזרחים להשקיע סכומי עתק בבריאותם. מערכת הבריאות חולה ,היא איננה מתייחסת לכל צרכיו הרפואיים של החולה ,איננה מתוקצבת כראוי ומעדיפה את החולה העשיר > שמעון ביגלמן ח וק ביטוח בריאות ממלכתי בישראל הוא חוק חברתי מהמעלה הראשונה אך השנים הפכו אותו לגבינה שוויצרית -עטיפה ריחנית עם מערכת חורים מובנית .בישראל אוהבים לייצר עטיפות חוקתיות חינמיות המרוקנות במהירות מתוכן פיסיקלי תקציבי ובשל כך הבור הפעור מתמלא במהירות בכספים המגיעים מהמגזר הפרטי .חוק הבריאות איננו החוק החברתי היחידי שסורס במשך השנים .הדבר מזכיר ,כמובן ,את חוק השיכון הציבורי שטורפד במשך שנים על ידי משרד האוצר ואת חוק חינוך חינם ,שכל הורה יודע שהמילה ”חינם” איננה רלבנטית לו .השלטון הישראלי אוהב להתהדר בנאורות החקיקה ולהצביע על חוקים חברתיים שמאפשרים לפוליטיקאי המצוי להצהיר כמה אנחנו נאורים ,אבל אלה מתעלמים מהרעיון שמאחורי החוק ומהצורך לממשו כלשונו. תקציבים ותוצאות כדי לממש את רוחו של חוק הבריאות יש להזרים למערכת הבריאות תקציבים משמעותיים .עיון * שמעון ביגלמן > סופר ,עיתונאי ועורך. לשעבר יוזם ועורך ”מגזין הרופאים של ישראל” medic | 46סל שירותי הבריאות 2015 בנתונים היבשים מראה כי המדינה מתנערת למעשה מחובתה לאזרחים .מה שנראה בפועל הוא שחלקו של המימון הציבורי במערכת הבריאות הולך ויורד עם השנים ,עם התגברות ”חזון” הפרטת השירותים הציבוריים. דו"ח מבקר המדינה לשנת 2012מקדיש חלק ניכר לסוגיה זו .המבקר קובע כי בישראל, לעומת מדינות ה־ ,OECDשיעור המימון הציבורי מסך ההוצאה הלאומית לבריאות הוא מהנמוכים במדינות ה־ .OECDיתר על כן ,הנתונים מראים כי שיעור המימון הציבורי בישראל נמצא בשנים האחרונות במגמת ירידה ובמקביל עולה שיעור המימון הפרטי במערכת הבריאות. אנחנו אוהבים להצהיר עד כמה מערכת הבריאות הישראלית היא מתקדמת אך רוחו של חוק הבריאות כבר נמצאת אי שם בבית הקברות לחוקים חברתיים .מערכת הבריאות הישראלית עדיין משרתת בנאמנות את החולים אך תופעות שהיו חריגות ונמצאו בשולי המערכת (המימון הפרטי) הופכות להיות יותר ויותר נוכחות במרכז המערכת .אנו אוהבים להתהדר ולהתגאות בחוק הבריאות הממלכתי ובהישגים שלו ולהדגיש כי הרופאים והרפואה בישראל טובים עד מצוינים, מה שבא לידי ביטוי בתוחלת החיים ארוכה (אגב, מה עם איכות החיים של הקשישים?) ,אחוז תמותת תינוקות נמוך ,מקומנו בחזית המחקר הרפואי וכו’. בישראל מדגישים את העובדה שעשירי העולם הערבי ומזרח אירופה באים להתרפא אצלנו אך שוכחים לספר כי תיירות המרפא אמנם פורחת אך החולים הללו מתחרים על אותה מיטה ועל אותו טבלה .1ההוצאה הלאומית לבריאות לפי מקור מממן סוג ההוצאה 2000 שיעור ההוצאה הפרטית מסך ההוצאה הלאומית לבריאות 35.5% שיעור המימון הציבורי מסך ההוצאה הלאומית לבריאות 62.1% חלקו של תקציב המדינה מסך ההוצאה הלאומית לבריאות 36.7% 2002 34.7% 63.2% 37.6% 2006 38.8% 59.2% 33.7% 2008 39.2% 58.9% 32.7% 2010 38.2% 60.1% 33.5% מה ההבדל העקרוני בין צורך רפואי במשקפיים לבין טיפול בטחורים? שניהם תוצר של הידרדרות גופנית או נזקים מולדים אך בטחורים מטפלים במסגרת הסל ואילו בנזקי ראייה המחייבים משקפיים ,אין מטפלים .מדוע יש כיסוי תקציבי לטיפול במחלות עיניים אך לצורך רפואי כמו משקפיים ,אין כל כיסוי? מדוע בעיות שמיעה עונות לצורך של טיפול רפואי אך מכשיר שמיעה ,שהוא צורך חיוני כמו משקפיים ,איננו מכוסה מתחת לגיל "?65 רופא עם החולה הישראלי שנדחק בשל כך לא פעם לסופו של תור הניתוחים. הנתונים היבשים אינם מאירי פנים .מספר המיטות ומספר הרופאים לא גדל אפילו כזית בשל תיירות המרפא .על פי נתוני ה־ OECDל־,2011 מספר הרופאים ל־ 1,000נפש בישראל קטן במשך העשור האחרון .כיום אנו נמצאים בתוך הממוצע לעומת העבר ,שבו מערכת הבריאות הישראלית העסיקה יותר רופאים .חריף יותר הוא הנתון על מספר האחיות העובדות במערכת .נתוני 2011 מצביעים על כך שבישראל יש 4.8אחיות ל־1,000 איש לעומת הממוצע ב־ OECDהעומד על ,8.8 ולכך יש להוסיף את היחס הנמוך מהממוצע של ה־ OECDשל אחיות לעומת רופאים. נתוני ה־ OECDמצביעים על כך שמספר מכשירי MRIלמיליון תושבים בישראל הוא נמוך במיוחד 2.5 .לעומת הממוצע של .13.3יחס דומה יש גם במספר מכשירי ה־ .CTבישראל יש תשעה מכשירים למיליון איש לעומת 23.6במדינות ה־ .OECDהנתון הכואב ביותר הוא מספר המיטות בבתי החולים ל־ 1,000איש ,הנמוך בישראל לעומת שאר מדינות ה־ .OECDהנתון מכאיב אף יותר בהתחשב בעובדה שיש ירידה במספר המיטות לעומת שנת .2000אחוז התפוסה של מיטות בבתי חולים בישראל הוא מהגבוהים ביותר בהשוואות שמספק ה־ .OECDבישראל אחוז התפוסה מתקרב ל־ 100לעומת שיעור ממוצע של כ־ 80%במדינות ה־ .OECDאת העובדה המכאיבה הזו מכירים חולים רבים שנאלצו להתאשפז במסדרונות. האם המערכת מתפקדת הרופא העובד במערכת הציבורית הוא חיה ממין נכחד שכן הוא יכול לעבוד גם אצל המתחרה, המערכת הפרטית .עובדה זו היא משונה במיוחד שכן לא יעלה על הדעת כי לעורכי דין העובדים בפרקליטות המדינה תינתן האפשרות לעבוד אחרי הצהרים במשרד פרטי .אבל לרופאים במגזר הציבורי מאפשרים זאת וכך יוצא שרמת השירות בבתי החולים יורדת וזמינות הרופא המומחה הולכת וקטנה לחולה שאיננו מטופל באופן פרטי .הניגוד הזה זועק לשמיים ומבקר המדינה קובע בדו”ח לשנת ” :2012מבדיקה מדגמית שעשה משרד מבקר המדינה עלה כי חולים לא מעטים שנבדקו במרפאות החוץ של בתי החולים הממשלתיים והממשלתיים-עירוניים נותחו אחר כך וסמוך למועד הביקור בבית חולים פרטי על ידי רופא העובד באותו בית החולים הממשלתי או הממשלתי-עירוני .נמצא כי החולים שנותחו בבית חולים פרטי על ידי רופא שעובד גם בבית חולים הממשלתי או הממשלתי-עירוני – נבדקו לאחר הניתוח לשם מעקב במרפאות החוץ של בית החולים הממשלתי ,ושם טיפל בהם הרופא שניתח אותם ,הפעם במעמד של רופא בשירות הציבורי .לא רק שאותם רופאים לא עמדו במגבלות שפורטו בטופס הבקשה אלא שהדבר גם מעורר חשש לניצול משאבים של המערכת הציבורית לטובת המערכת הפרטית .”.עוד קובע המבקר: ”בביקורת עלה כי לעתים נפגעת תפוקתם של רופאים בכירים המנתחים בבתי חולים ממשלתיים, בכלל זה פוחת שיעור הניתוחים שהם מבצעים בהם” . המשמעות של הקיצוץ בתקציב הציבורי מתבטאת ,בין השאר ,בתורים ארוכים לניתוחים. התור לניתוח הוא נתון שרק לאחרונה נחשף לציבור .יש שונות בזמן ההמתנה בבתי החולים השונים .כך למשל ,התור להחלפת ירך במערכת הציבורית מגיע עד ל־ 193יום והשיא נמצא בבית החולים בני ציון ,שם מחכים בדיוק שנה לניתוח זה .ובינתיים? אפשר לסבול אלא אם אתה עשיר. ברור כי החולה ה”פרטי” זוכה לקידום משמעותי בתור .ביקורת על כך נמתחה על ידי מבקר המדינה בהזדמנויות שונות .בשנת 2007נערך דיון בוועדת העבודה והבריאות בכנסת ובו נערך פינג פונג מילולי בין יו”ר הוועדה ח”כ משה שרוני לבין פרופ’ אבי ישראלי ,מנכ”ל משרד הבריאות .במהלך הדיון הועלתה סוגיית אורך התורים .לא היתה הסכמה בין המתדיינים אפילו לגבי קביעה מהו תור ארוך. על בריאות לא מתפשרים ומר ישראלי פונה לרופא פרטי מחוץ למערכת ,מפעיל את מנגנון הביטוח הפרטי/משלים ומתקדם במעלה התור ומנותח בתוך ימים .מה שברור לחלוטין שהביטוחים הפרטיים אינם מכסים את כל הוצאות הניתוח medicסל שירותי הבריאות 47 | 2015 מדיניות רפואית אלא רק דלתא מסוימת ,ואילו המדינה משלמת את עיקר הניתוח בדמות יום אשפוז וכו’ .כך יוצא שחולים בעלי ביטוח פרטי נהנים למעשה מכפל עולמות :הם מקבלים רפואה טובה ומהירה בתנאי מלון חמישה כוכבים ,חלקה ממומן מהתקציב הכולל ,בעוד אלה שאינם יכולים להרשות לעצמם ביטוח פרטי נדחקים לסוף התור .הבעיה נראית חמורה לא פחות גם במקומות כמו הדסה ושערי צדק ,שם השר”פ הוא חלק אינטגרלי מהמערכת. גם כאן המשמעות בפועל של השר”פ היא קידום לראש תור הניתוחים ואף עריכת ניתוחים בשעות הבוקר .הפתרון לבעיה זו הוצע לוועדת גרמן בדמות העלאת מס הבריאות וביטול הביטוחים המשלימים ,אך הוא נדחה .האם הנוסחה של הון- ביטוח ושלטון עבדה גם פה? האם מערכת הבריאות היא שוויונית על פי רוחו של חוק הבריאות ,מערכת הבריאות היתה אמורה להיות שוויונית אך במצבה הנוכחי היא איננה אפילו מתקרבת לכך .אין מדובר רק ביחס לפרטים אלא גם לאוכלוסיות שלמות. מערכת הבריאות איננה מספקת איכות טיפול זהה לחולה בפריפריה ועל כך מעידים נתוני תוחלת החיים המראים כי תוחלת החיים בפריפריה היא קטנה יותר. מערכת הבריאות הראשונית מספקת בחינם שירותי בריאות בסיסיים אבל עבור ביקור אצל רופא מקצועי יש להוסיף תשלום שיש לו כמובן שם מכובס -תשלום רבעוני .עבור תרופות יש לשלם דמי השתתפות .גם חולים אונקולוגיים, שמקבלים תרופות ללא תשלום דמי השתתפות, מחויבים בתשלום עבור תרופות מקלות אך שאינן מוגדרות כתרופות אונקולוגיות .גיל המטופל איננו חשוב .צעיר כמבוגר משלמים עבור תרופות באופן זהה .יש חולים ,בדרך כלל חולים מבוגרים, שתקציב התרופות שלהם ממריא והם נאלצים לשלם תשלום גבוה עבור כל התרופות למרות מצבם הכלכלי .במקרים מסוימים הם נאלצים לרכוש רק חלק מהתרופות. מצבה העגום של מערכת הבריאות לא נסתר מעיניו של מר ישראלי והדבר נמצא בבסיס ההחלטה שלו לרכוש ולהפעיל את הביטוחים המשלימים למיניהם .אז הוא משלם רק את ההשתתפות העצמית אבל זוכה לקידום בתור ולרפואה מהירה יותר. medic | 48סל שירותי הבריאות 2015 טבלה .2הוצאה לאומית לבריאות -השוואה בינלאומית אחוז מהתוצר המקומי הגולמי הוצאה לנפש בדולרים במונחי כוח הקנייה של התוצר הלאומי הגולמי 2011 1990 2000 2011 אוסטריה 10.8 1,627 2,898 4,546 אוסטרליה 8.9 1,207 2,259 3,800 14מדינות שונות - - - - ישראל 7.4 951 1,790 2,183 16מדינות שונות - - - - שוודיה 9.5 1,589 2,286 3,925 שוויץ 11.0 2,023 3,221 5,643 מערכת הבריאות מחשיבה את עצמה כמערכת נאורה ומציעה ,בתשלום כמובן ,שירותים אזוטריים כמו שיאצו ,רפואת יופי או מרפאות לרפואה אלטרנטיבית אחרות .חלק מהשירותים האלה מנצל את המבנים של המערכת הציבורית ונמצא בתוך מבנים של בתי חולים או קופות חולים. כיוון שקופות החולים מתנהלות כעסק ,הן נענות לדרישות ה”אלטרנטיביות” אך הן לא עונות על הצרכים היותר בסיסיים כי הם אולי פחות סקסיים ואולי בגלל שיש אינטרסים מסחריים רבי עוצמה שדואגים שתחומים שלמים יודרו מסל התרופות והשירותים .המפתיע הוא שבצד שירותים כאלה, תחומים בריאותיים חיוניים מודרים מתוךהתקצוב הממלכתי ועל האזרח לשאת בעול בעצמו. מערכת הבריאות -תקציבים בעיית הבעיות היא התקציב הנמוך המופנה למערכת הבריאות ,שכבר מזמן לא זוכרת מתי היא התאימה את מצבת המיטות ,הרופאים והאחיות לגידול באוכלוסיה .צריך להודות כי מערכת הבריאות איננה חינמית אפילו לא ברבדים הבסיסיים שלה .כדי לקבל בריאות סבירה ,מר ישראלי צריך לשלם ,והרבה והוא משלם! כי על בריאות לא מתפשרים .המגמה הכלכלית הניאו ליברלית שהשתלטה על הכלכלה הישראלית חדרה גם לוורידי הרפואה הישראלית ומה שנראה כחיוני מתממש ומהר ,אבל רק בתשלום .ועדת גרמן ,שדנה לאורך זמן רב בנושאים הקשורים לתפקוד המערכת ולדרכי מימונה ,הצליחה לצאת בהצהרות כנגד תופעות כמו שר”פ ,אבל למה לעצום עיניים -ועדת גרמן לא נגעה בבעיה זו מהשורש .השר”פ ממשיך להתקיים וימשיך להתקיים כל עוד רופאים רבים יראו בשר”פ את תכלית עבודתם והמערכת ככלל תגבה אותם וכפי שזה נשמע ,מנהלי בתי החולים הממשלתיים הם בעד השר”פ ,בצורה כזו או אחרת ,וקרוב לוודאי שלאורך זמן הם יטמיעו את השר”פ בתוך בתי החולים הממשלתיים .אז יקראו לזה בשם אחר אבל המהות תישאר אותה מהות. בפועל ,מערכת הבריאות הישראלית כבר מזמן איננה שוויונית ,מה שבא לידי ביטוי באחוז ההשקעה הציבורית במערכת ההולך ויורד, ובמקביל האזרח הקטן משלם יותר ויותר על מימון בריאותו גם בתחומים שבהם המערכת כלל איננה נוגעת. נתונים שפורסמו על ידי הלמ”ס (ההוצאה הלאומית לבריאות )2012-1962על ההוצאה הלאומית לבריאות במחירים קבועים (מונח הכולל את ההוצאות על כל שירותי הבריאות במרפאות ,בתי חולים ,רופאים פרטיים ,רופאי שיניים ,תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים פרטיים וכן מחקר ,מינהל ממשלתי והשקעה במבנים) מצאה כי בשנת 2012עלתה ההוצאה ב־ 3.7%לעומת שנת 2011והסתכמה בכ־ 73.8מיליארד שקל שהם 7.4%מהתמ”ג .הנתונים הללו מתחברים גם לנתוני ה־ OECDהמצביעים שמצבה של ישראל, בהשוואה למדינות ה־ ,OECDמידרדר במספר רב של פרמטרים (טבלה מס’ .)2בשנת 1995חציון ההוצאה הלאומית לבריאות כאחוז מהתמ”ג היה 7.6 ואילו נתון ה־ OECDהיה .7.5בשנת 2000הסתמן שוויון ( )7.7ומאז התהפכה המגמה .בשנת 2005 הנתון הישראלי היה 7.9ואילו של ה־ OECDעמד על .8.3ב־ 2008הנתון הישראלי היה 7.4ובמדינות ה־ 8.9 OECDוב־ 2011הנתון הישראלי היה 7.4 ואילו במדינות ה־ .9.3 OECDבשנה זו ישראל נמצאה רק מעל ארבע מדינות :פולין ,מקסיקו, טורקיה ואסטוניה ומעליה נמצאו 25מדינות. ההוצאות הלאומית לבריאות בשנת 2102 מתחלקת כך :תשלומים ישירים לתרופות ,חומרי רפואה ושירותים רפואיים מימנו 26%מההוצאה הלאומית לבריאות 13% .נוספים הוקדשו לביטוחים ,הוצאות של מלכר"ים ושל בתי חולים השייכים להם וכן תרומות .סך כל המימון הפרטי ב־ 2102היה 39%מכלל ההוצאה הלאומית ,אחוז יותר מאשר בשנה הקודמת .מס הבריאות מימן ,24%עוד 35%הגיעו מתקציב המדינה ועוד 2% תרומות מחו"ל. הגידול בהוצאה השוטפת על תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית הוא משמעותי ביותר .בשנת 1990ההוצאה על תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית היתה 811שקלים .בשנת 2000ההוצאה כמעט והכפילה את עצמה והגיעה טבלה .3רכישה ישירה של תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים רפואיים על ידי משקי בית מיליוני שקלים במחירים שוטפים* שנה סך הכל 2000 1,466 2001 1,684 2002 1,916 2003 2,089 2004 2,310 2005 2,497 2006 2,558 2007 2,547 2008 2,547 2009 2477 2010 2,562 2011 2,587 *כולל רכישת תרופות בבתי מרקחת .לא כולל תרופות שמקבלים כחלק מטיפול רפואי הגידול בהוצאה השוטפת על תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית הוא משמעותי ביותר .בשנת 1990ההוצאה על תרופות ,חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית היתה 811 שקל .בשנת 2000ההוצאה כמעט והכפילה את עצמה והגיעה ל 1,577-שקל ,בשנת 2009ההוצאה הפרטית המשיכה לצמוח עוד והגיעה ל 2,509-שקל (הנתונים הם במחירי )2010וכאמור, כל זה כאשר חוק הבריאות הממלכתי בתוקף ל־ 1,577שקל ,בשנת 2009ההוצאה הפרטית המשיכה לצמוח עוד והגיעה ל־ 2,509שקלים (הנתונים הם במחירי )2010וכאמור ,כל זה כאשר חוק הבריאות הממלכתי בתוקף. אקמול מול משקפיים בפועל ,מערכת הבריאות מתעלמת מצרכים רפואיים רבים כאשר האבחנה בין המתוקצב לבין התחומים ,השירותים והמכשירים שאינם מתוקצבים איננה כלל מובנת .לא ברור ההבדל העקרוני בין צורך רפואי במשקפיים לבין טיפול בטחורים .שני הדברים הם תוצר של הידרדרות גופנית או נזקים מולדים אך בבעיות בטחורים מטפלים במסגרת סל שירותי הבריאות ואילו בנזקי ראייה המחייבים משקפיים ,אין מטפלים .קשה להבין מדוע יש כיסוי תקציבי לטיפול במחלות עיניים אך לצורך רפואי כמו משקפיים ,אין כל כיסוי .מדוע בעיות שמיעה עונים לצורך של טיפול רפואי אך מכשיר שמיעה, שהוא כמו משקפיים -צורך חיוני ,איננו מכוסה לאנשים מתחת לגיל .65טיפולי שיניים אינם כמעט בסל .מכשירי עזר אורתופדיים מתוקצבים רק באופן חלקי ורק לבעלי נכויות ולא לחולים שזקוקים למכשיר באופן זמני. מספרי המקרו אינם מגלים את כל הסיפור ולכן כדאי לגלוש לתוך נתונים ברמה של משפחה בודדת .סקר הוצאות המשפחה לשנת 2011 שפורסם על ידי הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה מראה כי ההוצאות של משפחה ישראלית על בריאות עומד על 741שקל ,מזה 241.7על ביטוחים שונים (לא כולל ביטוח שיניים) .על ביטוח משלים בקופת חולים משלמים 152.9 שקל ,על ביטוח בריאות נוסף בחברת ביטוח משקיעה משפחת ישראלי 81.1שקל ועל ביטוחים נוספים 7.6שקל .רפואת שיניים איננה נכללת בסל הבריאות (אלא רק עבור ילדים ואוכלוסיות מסוימות) ולכן משפחת ישראלי משקיעה מדי חודש 193שקל מזה עבור :טיפולי שיניים - 133.1שקל ,עבור הוצאות אחרות 49.6 -שקל ועל ביטוח שיניים 10.3 -שקלים. אנחנו רוצים להיות בריאים ולכן בנוסף מוציאה משפחת ישראלי על שירותי בריאות שונים 86.7 שקל ,מזה 12.5 :שקלים לרופא פרטי ,בדיקת מעבדה 4.8 -שקלים ,רפואה אלטרנטיבית 14.2 - שקלים ,טיפולים להתפתחות הילד 5.1 -שקלים, רופא מקצועי בקופת חולים 3.3-שקלים ,ניתוחים וטיפולים אסתטיים 7.9 -שקלים ועבור אחות פרטית ,אמבולנס וחדר מיון 2.0 -שקלים. ריפוי בלי תרופות? לא קיימת חיה כזאת ועל משפחת ישראלי מוטלת הוצאה נוספת של 219.9 שקל שמרביתם מוצאים על תרופות בקופת חולים 57.4שקל ,תרופות בבית מרקחת 55.3 -שקל,משקפיים ועדשות מגע 56.3 -שקל ,ויטמינים ללא מרשם רפואי 7.4 -שקלים ,מכשירי שיקום וציוד רפואי 8.3 -שקלים ועוד. medicסל שירותי הבריאות 49 | 2015 ראיון "מבריאות ככלי להשגת כסף ,לכסף ככלי להשגת בריאות" "רווחי חברות התרופות הם עצומים ,לא פרופורציונליים", אומר פרופ' דני פילק ,רופא ,חוקר מדע המדינה ויו"ר "רופאים למען זכויות אדם" ,ומציע" :להוזיל את מחירי התרופות ולהפעיל עוד ועוד רגולוציה בממשק שבין המערכת הרפואית לחברות התרופות" > יוסי ריבלין פ רופ’ דני פילק ( ,)55נשוי ואב לשלוש בנות ,עושה מה שהוא הכי אוהב ,בדרך כלל. הוא למשל אוהב קומיקס ,אז הוא פיתח קורס שתוקף את כשלי הפוליטיקה וגם את הצלחותיה ,באמצעות איורים מחויכים -קומיקס .קומיקס ופוליטיקה. זה שמו של הקורס” .דרך קומיקס אפשר להגיד הכל ולהעביר מסרים בצורה ברורה וחדה ,פחות טעונה .אנשים פחות רגישים לדוגמאות ולא פותחים בעקבותיהן בדיון פוליטי סוער שעלול להרוס את השיעור” ,הוא מסביר .שם ,מול הכיתה של פרחי הפוליטיקה של ישראל ,הוא נהנה לעמוד מול תלמידי התואר השני ,בג’ינס ,טי שירט וסנדלים ולשלב את הידע שלו בממשל ,בפוליטיקה וברפואה עם קומיקס .אז גם הוא לעתים משתאה לגלות עד כמה סטודנטים לפוליטיקה ,שמתעניינים במדיניות ,שקוראים עיתונים ,עד כמה מעט הם יודעים על איך חוק הבריאות בישראל פועל ,מה הן הזכויות שלהם בקופת חולים ,מה זה ביטוח משלים ,איך בדיוק פועל מנגנון ועדת סל ועוד. ”אם אנשים משכילים באוניברסיטה ,סטודנטים medic | 50סל שירותי הבריאות 2015 לממשל ופוליטיקה ,לא יודעים ,מה יגידו אחרים?” הוא תוהה. פעם הוא אהב רפואה .זה עוד היה בעיר הולדתו בואנוס איירס .אז הוא הלך ללמוד רפואה והפך לרופא .אחר כך הצטרף לתנועת השומר הצעיר והיה לציוני מובהק .הוא עלה לארץ לקיבוץ זיקים. כאן החל סטאז’ ובהמשך שירת כרופא בחיל האוויר. תמיד היתה לו ראייה רומנטית של מקצוע הרפואה הודות לספרו הנהדר של הסופר הסקוטי א .ג’. קרונין” ,עולמו של רופא” ,שקרא בילדותו על אודות רופא יחיד במינו בעל ערכים חברתיים מיוחדים במינם .כאן בישראל ,הוא החל לחוש גם משיכה לתחומי הפוליטיקה ולכוחה לקדם ערכים שבהם הוא מאמין בכל מאודו ,ערכים של שווין בין בני האדם .הוא עשה שינוי קריירה והלך ללמוד מדעי המדינה והיה לחוקר ממשל ופוליטיקה .חוץ מזה הוא מכהן כיו”ר ”רופאים למען זכויות אדם”. הוא מגדיר עצמו סוציאליסט ברמ”ח איבריו. ”גדלתי במדינה ובתקופה שהזהות של שמאל חברתי היתה הכרחית כמעט .שנות ה־ 60תחילת שנות ה־ 70בארגנטינה היו התקופה שעיצבה את דעותיי .נותרתי נאמן לערך השוויון .ליתר דיוק, דמוקרטיה שוויונית ,ומבחינתי ,בראש ובראשונה, שוויון בבריאות .שוויון חברתי ושוויון הזדמנויות מתחילים קודם כל בבריאות .אם תושב שלומי חי שמונה שנים פחות מתושב תל אביב ,לא יהיה פה לעולם שוויון חברתי .ואיך עושים שוויון בבריאות? קודם כל בהקפדה על אתיקה גבוהה ,על מידתיות, על קצת צניעות ,חינוך ורגולציה .כל השאר יבוא לבד”. אני פוגש אותו רגע לפני שהוא מסיים תקופה סוערת בת ארבע שנים כראש המחלקה לפוליטיקה וממשל באוניברסיטת בן גוריון בנגב .עתה הוא ישוב לתפקיד מרצה וחוקר מן השורה .תאריו כרופא לשעבר ,שבא מהרפואה הראשונית ,הייתי פועל להכניס רפואה מונעת .יש נטייה לקפח אותה מול רפואה טיפולית .לרפואה מונעת אין קהילה תומכת ,כי את המניעה לא רואים ,רק את הטיפול .הבעיה היא שכל מה שנכלל בתוספת השלישית ועניינו בריאות הציבור שמשמעותו מניעה ,קל יותר לקפח" צילום :יוסי ריבלין חלק ניכר מהמידע אודות פיתוח התרופות ממילא שייך לציבור ולצערי משויך לתחום העסקי .חברות התרופות רוצות פטנט? אז צריך שיהיה לכך מחיר ציבורי כגון שיתוף חלק המידע עם הכלל .שיתוף בידע יכול לאפשר תוצאות לא פחות טובות מאשר כאשר מתייחסים לידע כאל קניין פרטי לחלוטין וכאל סוד מוחלט ,וזה מתייחס למשטר גלובלי של תעשיית התרופות ולא רק למקומי" מורכבים מתואר ברפואה ומתואר בפילוסופיה של הפוליטיקה .הוא די שמח שהסתיימה התקופה שבה שימש כראש המחלקה .בעת המשמרת שלו ידעה המחלקה את אחת הסערות בעולם האקדמי הישראלי הדי משמים בדרך כלל -ניסיון שנעשה לסגור את המחלקה שלו בטענה של שמאלנות יתר .הניסיון לא צלח והשקט שב לקומה השישית בבניין הבטון החשוף של הפקולטה למדעי הרוח והחברה. בכל מצב יהיה תיעדוף ”אני לא מחפש להרוס את השמחה” ,הוא אומר לי כבר בתחילת הראיון” ,אלא רק להכניס את הדברים לפרספקטיבה .מנגנון סל התרופות הוא מנגנון נהדר .אנשים מכל מיני תחומים ,נציגי ציבור ,מתכנסים על מנת לקבוע אילו תרופות יסובסדו .כמנגנון ,הוא אחד הטובים ביותר .הסל אמנם נשחק מאוד אך אין זו אשמת המנגנון אלא מפאת חוסר משאבים .הוא עוסק בשאלות אקוטיות עלות מול תועלת ,תרופה חיונית לחיים ויקרהמאוד למעטים ,מול תרופה המשפרת איכות חיים לרבים ,תרופה מניעתית מול תרופה טיפולית .אני תמיד אומר לסטודנטים שלי שמי שאומר שיש לו פתרון מושלם לבעיות מערכת הבריאות ,משקר. אין כזה דבר .אולי אפשר היה לשפר ,בשוליים, לקיים פרלמנטים של בריאות לשיפור ,להכניס רעיונות יצירתיים ,אבל באופן כללי ,מנגנון סל התרופות כשלעצמו הוא טוב מאוד”. יום אחד ,אני מעריך ומקווה ,פרופ’ דני פילק יהיה לחבר בוועדת הסל .הוא איש אקדמיה מוערך, בעל השכלה מדיצינית ,הדוקטורט שלו עוסק במדיניות הבריאות של ישראל והוא איש חושב בעל ערכים חברתיים גבוהים ומודעות גוברת לאתיקה מקצועית .חוץ מזה ,הוא רוצה להיות חבר בוועדה הזו ,למרות המשימה הלא פשוטה הניצבת בפני חבריה -קריאה של כמות עצומה של חומרים בזמן קצר וקבלת החלטות שלעתים נראות בלתי אפשריות לכסות את צורכי הבריאות של המדינה בשמיכה שתמיד תהיה קצרה מדי. האם סוציאליסט בכל רמ”ח איבריו בעל אג’נדה חברתית ברורה יזומן לוועדה? הדעה הרווחת היא שמשרד הבריאות לא אוהב חברי ועדה עם אג’נדה חברתית מובהקת מדי. בעבר הונחה הצעת חוק שיזם חיים (ג’ומס) אורון ,לפיה מדי שנה יתבצע עדכון בן 2% בתקציב ועדת הסל .בשנים טובות ,לדבריו של פילק ,התקציב מעודכן בקושי באחוז ,ובשנים לא טובות -גם זה לא ,וטרם דיברנו על השחיקה של הסל .אבל המצב הקיים ,לדבריו ,מסביר חלק מהמתח” .אין ברירה ,אלא לבצע תיעדוף ,שתמיד יהיה ובכל מצב .חלק מהתיעדוף בהחלט מוצדק .גם אילו היה מתקבל החוק של ג’ומס ,עם שני אחוזי תוספת שנתית ,היה צריך לעשות בחירות קשות. בחירות קשות יהיו תמיד חלקה של הוועדה הזו. כשאתה יודע שהתקציב קטן מהרצוי ,עליך לשתף פעולה במיטת סדום ולחתוך יותר ממה שצריך .אין לחברי הוועדה הרבה מה לעשות כאן ,הרי משרד הבריאות קובע את התקציב .ד”ר יורם בלשר ,שהיה יו”ר הר”י וחבר בוועדה (בשנת -2005י.ר) ,פרש מתפקידו כחבר בה במחאה על קשיי התקציב. הוועדה אמרה אז לממשלה’ ,תחליטו אתם’ .אבל אלה הם פתרונות קיצוניים”. איך היית פועל כחבר בוועדה? ”כרופא לשעבר ,שבא מהרפואה הראשונית, הייתי פועל להכניס רפואה מונעת .לפעמים יש נטייה לקפח אותה מול רפואה טיפולית .לרפואה מונעת אין קהילה תומכת ,כי את המניעה לא רואים ,רק את הטיפול .עמיתי פרופ’ נדב דוידוביץ’ ,יו”ר איגוד רופאי בריאות הציבור, מתרה על כך ומעלה חשש כבד לגבי עתיד בריאות הציבור .הבעיה היא שכל מה שנכלל בתוספת השלישית ועניינו בריאות הציבור שמשמעותו מניעה ,קל יותר לקפח”. רגולציה ועוד רגולציה פרופ’ פילק טוען כי על ידי שינוי לא דרמטי במודלים הכלכליים של תעשיית התרופות medicסל שירותי הבריאות 51 | 2015 ראיון אפשר יהיה אולי להקל במעט על עבודתה חברי ועדת הסל .איך? ”אם לא מגדילים את תקציב הסל, אז אולי להוריד את מחירי תרופות .כך באותו כסף ייכנסו יותר תרופות” ,הוא אומר. לדבריו ,יש גורמים אינטרסנטים וצריך לדבר עליהם באופן ברור ושקוף” .לחברות התרופות יש אינטרס ברור ומבחינה קפיטליסטית זה לגיטימי. הבעיה היא לא עם האינטרס הברור שלהן ,הבעיה שלי היא כשהן מנסות להציג את האינטרס הפרטי שלהן כאינטרס ציבורי עליון .הלחץ על ועדת סל התרופות לדעתי הוא גדול מאוד בעיקר בגלל חברות התרופות ולעתים קרובות בגלל עמותות החולים. ”לדוגמה ,לפני כמה שנים היה ניסיון ,שלמזלנו לא צלח ,להכניס תרופות מצילות חיים לביטוחים המשלימים .זה היה פוגע מאוד בשוויון ומוריד את הלחץ הציבורי להכניס את התרופות לסל עבור כולם .חברות התרופות מימנו אז הגעה של חולים לכנסת כדי שיעידו בוועדת הכספים .קשה לחבר כנסת לעמוד מול חולים .זו צורה של הפעלת לחץ .כשחברות התרופות מממנות זאת ,זה לא לגיטימי בעיני”. מה אפשר לעשות? ”רגולציה ועוד רגולציה בממשק שבין המערכת הרפואית לחברות התרופות .כל תעשיית מימון הכנסים ומימון הנסיעות לחו”ל ,וגם המחקרים שחברת התרופות ממנות לרופאים והמתנות הנדיבות שנלוות לכל ,זה בעייתי לדעתי .כולם יגידו שזה לא משפיע וזה כן משפיע .אני יכול להגיד לך מעדות אישית .גם אני הייתי רופא. כשנתנו לי מתנות ,חשתי שדעתי הוסחה ,שבאופן תת הכרתי חיפשתי להשיב לנותן המתנה כגמולו. יש מחקר ידוע שנעשה באנגליה ומצא שאחת האנטיביוטיקות החדשות רשמה לפתע עלייה משמעותית בכמות הצריכה שלה .החוקרים מצאו שקבוצת תועמלנים מטעם חברת התרופות עבדה באופן אגרסיבי במחוז הזה ,נפגשה עם רופאים, ערכה כנסים ,העניקה מתנות יפות .זה השפיע ישירות על מדיניות המרשם של הרופאים .כשמנגד יש תרופה זולה יותר ,מוכרת פחות ,נוצרת בעיה אתית חמורה”. ”יש תרופה אחת שהיא גנרית ויש תרופה שהיא תחת פטנט .אבל התרופה הפטנטית בדרך כלל הרבה יותר יקרה .לי כרופא יש אחריות לפציינטים שלי בלבד ולא לחברות התרופות. אם אתן תרופה יקרה יותר ממה שיכולתי לתת, אני פוגע במטופלים האחרים שלי .גם במערכת אידיאלית ,המשאבים מוגבלים .עלי לתת את medic | 52סל שירותי הבריאות 2015 מתוך קמפיין לשוויון בבריאות .רופאים למען זכויות אדם -ישראל התרופה הטובה ,לא את התרופה היקרה .אם אני נותן ’רפא-פן’ ,רוב החולים עם דלקת גרון יחלימו. אז למה לתת ’אוגמנטין’? למה לתת תרופה שהיא לא פניצילין בהינתן שלחולה שלי אין רגישות לפניצילין? היתרון הרפואי לא מצדיק את הפער בעלות ובעיקר כשיש פער גדול בין תרופות תחת פטנט מול תרופות גנריות .אני אומר :לתת לשיקול המקצועי כמה שיותר עצמאות מהשפעה של גורמים אינטרסנטים שמרוויחים כסף מזה”. ”חוק זכויות החולה” ,מדגיש פרופ’ פילק, ”מחייב את הרופא להציג בפני המטופל את כל האמצעים .השילוב של החובה הזו עם האינטרסים של חברות התרופות והממשק הבעייתי של הרופאים וחברות התרופות ,יוצרים קרקע פוריה אפשר למצוא מנגנונים אחרים של עידוד מחקר", קובע פילק" .גם ככה החלק הבסיסי של המחקר נעשה באקדמיה והחברות תופסות טרמפ .יש הצעה לפיה קרן ציבורית תעניק פרסים ותממן מחקר ופיתוח לתרופות שמלכתחילה יוגדרו כטובין ציבורי ולא כרכוש פרטי, וזה מתמודד עם הנושא השלישי -המנגנון הקיים של מחקר ופיתוח שלא מטפל במחלות שמעט אנשים לוקים בהן ואין אינטרס כלכלי לפתח להן תרופות או מחלות שהרבה אנשים סובלים מהן אבל אין להם כסף לשלם עבור התרופות" לדרישה משותפת לתרופות שהיעילות שלהן לא לגמרי הוכחה או שהמחיר שלהן הרבה יותר יקר בהשוואה לתרופות קיימות .לא הייתי אומר זאת אם המערכת היתה פרטית ,אבל אנחנו מדברים על המערכת הישראלית שעיקרה עדיין ציבורי .אני טוען שמדיניות נכונה שלא הולכת שולל אחרי השיטה של חברות התרופות היא טובה לאזרחים ואני מעריך שהיא טובה גם לחברות התרופות”. איך עושים זאת? ”ברמה המקומית מה שאפשר לעשות זה רגולציה ומנגנון של ועדת הסל וכן לא לאפשר לקופות החולים את הביטוחים המשלימים .מה זה הביטוחים המשלימים? זה המקום שעוקף את המנגנון הנכון ,המנגנון של הכנסת תרופות שלא הוכנסו לסל אולי בגלל כסף ואולי כי אין הגיון רפואי כלכלי להכניסן רק משום שהן פופולריות משום מה .זה עוזר להן להתחרות מול קופות אחרות .יצרו מנגנון מעולה ויצרו מנגנון לעקיפתו ושם יש לחברות התרופות הרבה יותר השפעה. אני רוצה שלחברות התרופות בסופו של דבר יהיה פחות אינטרס לפנק יתר על המידה את הרופאים ולהשפיע עליהם”. מרסיה אנג’ל לשעבר העורכת המיתולוגית של ה־,The New England Journal of Medicine מהחשובים בתחום הז’ורנלים המדעיים ,כתבה בספרה “תעשיית התרופות” שהיא איננה מתנגדת לרווחים הלא פרופורציוניים של חברות התרופות והרווחים שלהן עצומים .היא מתנגדת למשטר הפטנטים .המודל שלהם הוא מודל הבלוקבסטר. מספיק שש תרופה אחת להיט – והחברה ‘מסודרת’. לא כולן מגיעות לשם .המחקר והפיתוח הוא אכן בעייתי לא כול המחקרים והפיתוחים מגיעים לשלב השיווק ובטח ובטח לא כולן מגיעות לשלב 'התרופה להיט' .כן ,יש למצוא את האיזון בין ההשקעה למחיר ,אבל לא כשהרווחים כל כך עצומים עד כדי שהם הופכים את החברות התרופות לחברות המשגשגות ביותר בעולם. “אפשר למצוא מנגנונים אחרים של עידוד מחקר” ,קובע פילק“ .גם ככה החלק הבסיסי של המחקר נעשה באקדמיה והחברות תופסות טרמפ. יש הצעה לפיה קרן ציבורית תעניק פרסים ותממן מחקר ופיתוח לתרופות שמלכתחילה יוגדרו כטובין ציבורי ולא כרכוש פרטי ,וזה מתמודד עם הנושא השלישי -המנגנון הקיים של מחקר ופיתוח שלא מטפל במחלות שמעט אנשים לוקים בהן ואין אינטרס כלכלי לפתח להן תרופות או מחלות שהרבה אנשים סובלים מהן אבל אין להם כסף לשלם עבור התרופות ,מחלות של עולם שלישי לי כרופא יש אחריות לפציינטים שלי בלבד ולא לחברות התרופות .עלי לתת את התרופה הטובה ,לא את התרופה היקרה .אם אני נותן 'רפא-פן' ,רוב החולים עם דלקת גרון יחלימו .אז למה לתת 'אוגמנטין'? למה לתת תרופה שהיא לא פניצילין בהינתן שלחולה שלי אין רגישות לפניצילין? היתרון הרפואי לא מצדיק את הפער בעלות ובעיקר כשיש פער גדול בין תרופות תחת פטנט מול תרופות גנריות .יש לתת לשיקול המקצועי כמה שיותר עצמאות מהשפעה של גורמים אינטרסנטים שמרוויחים כסף מזה" כמו השאג’ס ( ,)shagasמחלה הגורמת לפגיעה לבבית בעיקר אצל ילדים ומועברת בעיקר דרך זבובים – כל אלה הן כיום מחלות מקופחות. “הנתון המסתובב במסדרונות העולם הבריאותי אומר כי 90%מהכסף מושקע במחלות של 10% בלבד מהאוכלוסיה בעולם .אולי הנתונים הם מוגזמים וטיפה דמגוגיים ובטח אינם מדעיים, אבל זה מעיד על משהו .אני לא אומר לבטל את המודל העסקי ,אלא להעמיד לידו מודל ציבורי ואם כבר עושים רגולציה ,אז להגביל את הפטנט. להביא בחשבון את רווחי חברת התרופות אבל גם את צורכי הציבור”. חברות התרופות טוענות שאם לא יהיה רווח כלכלי לא יהיה מחקר? ”למדנו מעולם המחשבים שיש כזה דבר שנקרא קוד פתוח ( )open sourceואפשר להגיע לתוצאות לא פחות טובות מאשר מערכות של קודים סגורים ,של סודות מסחריים חמורים ,של פטנטים ‘מוצפנים’ .אולי דווקא שיתוף יותר משמעותי של המידע והידע היה מאפשר פריצות דרך של המחקר ,אבל הבעיה שמתייחסים אליו כאל רכוש פרטי”. חינוך ,הסברה ,רגולציה או מדיניות? ”זה יותר מדיניות .חלק ניכר מהמידע אודות פיתוח התרופות ממילא שייך לציבור ולצערי משויך לתחום העסקי .חברות התרופות רוצות פטנט? אז צריך שיהיה לכך מחיר ציבורי כגון שיתוף חלק המידע עם הכלל .לא צריך להתייחס למשטר הקיים כאל סוג של תכתיב טבעי כי בסופו של דבר מדובר בהסדרים בין בני אדם .אם יש הסדרים כאלה ,איש לא אומר שלא יכולים להיות הסדרים אחרים .אפשר להראות ששיתוף בידע יכול לאפשר תוצאות לא פחות טובות מאשר כאשר מתייחסים לידע כאל קניין פרטי לחלוטין וכאל סוד מוחלט ,וזה מתייחס למשטר גלובלי של תעשיית התרופות ולא רק למקומי”. ובמצב עניינים כזה לוועדת הסל יהיה קל יותר? ”אני חושב שכן .ועדת הסל היא מנגנון מצוין לאזן אינטרסים בין הקבוצות השונות .אני רוצה להדגיש ,שזה לגיטימי שיש קבוצות אינטרסנטיות, אבל מודלים כמו שהצעתי היו הופכים את המשחק בין הקבוצות להוגן יותר .צריך לפנות לכנסת בעניין ,להדגיש שוב ושוב שהסל נפגע .צריך לסגור את המנגנון עוקף הסל בצורת הביטוחים המושלמים ,ולהוסיף רגולציה וחינוך. ”אני חושב שהממד החברתי של מקצוע הרפואה לא מקבל מספיק מקום לא בתכנית הלימודים של בית הספר לרפואה ולא בסטאז’. זו לא רק דעתי האישית ,אמר את זה גם סגן דיקאן בית הספר לרפואה בצפת ,פרופ’ מיכאל ויינגרטן .אני רוצה לראות רופאים שמבינים שהמחויבות שלהם למטופל אינה מסתיימת ברגע שקיבל את המרשם .זה גם לוודא האם לחולה יש את היכולת לרכוש את התרופה? היכן הוא עובד? מה הסביבה שלו? אולי הסביבה שלו פוגעת בבריאותו? זאת אומרת גם מודעות ומחויבות לממד הסביבתי-חברתי. ”בשביל המערכת הפרטית בריאות היא כלי להשגת כסף .בשביל המערכת הציבורית ,כסף הוא כלי להשיג בריאות .אלה הם הגיונות מנוגדים, וחלק מהחינוך הרפואי צריך להיות בהקטנת הפער הזה .כשמראיינים מועמדים לבתי הספר לרפואה, רוב המועמדים מדגישים את הפן החברתי בפנייה למקצוע .יש משהו במערכת שמשנה את דעתם. דברים שהיו שם בהתחלה קיימים פחות אחרי שבע שנות רפואה והרבה פחות אחרי פרקטיקה ארוכה במקצוע”. medicסל שירותי הבריאות 53 | 2015 זכויות החולים משוגעים למחלה במקום שבו סל הבריאות אינו עוזר לחולים ,נכנסות העמותות לפעולה .כ־ 100ארגוני חולים פועלים בישראל ,רובם ככולם מאוגדים תחת פעילותה של קואליציית עמותות החולים .איך זה עובד, כיצד הם משפיעים על מקבלי ההחלטות ,על מה הם מלינים ומה הם מבקשים לשנות? > יוסי ריבלין נ פגשנו לדון בבעיותיה של מערכת הבריאות בישראל לקראת עונת הסל שאוטוטו מגיעה .עונת סל הבריאות, שמתחילה מיד בתום החגים, היא העונה של עמותות הבריאות ושל חברות התרופות ,והלחץ עולה .לכן ,המפגש עם חברי קואליציית עמותות החולים בישראל היה עצבני משהו .נכחו בו יו”ר הקואליציה ,שמואל בן יעקב, מנכ”לית עמותת נאמן למען נפגעי אירוע מוחי, פנינה רוזנצוייג וכן איילת השחר וולף ,מנהלת עמותת לנשום. הפגישה נערכה בתל אביב ,בשלהי מבצע צוק איתן ואחת לכמה דקות נשמעה היכן שהוא בארץ אזעקת צבע אדום .ישראל הופגזה ולפתע בסבטקסט של הפגישה עמדה השאלה הרטורית עד כמה נושאים כגון מחסור בשעות פיזיותרפיה ,מכלי חמצן מתקדמים לחולי ריאות קשים ,טכנולוגיה חדשה שתקל על הזרקת אינסולין לחולי סוכרת ,או הבעיות האסתטיות של חולי הפסוריאזיס מרשימים מישהו ,כשבדרום נהרגים אזרחים וחיילים .כל בעיה בריאותית היא כמובן רצינית וחשובה וראויה למקסימום תשומת הלב ,אבל בתומה של מלחמה, אם רוצים או לא ,הבעיות הללו קצת מוסטות הצידה .גם תקציב הסל מן הסתם יזכה השנה לפחות סימפטיה מול הטיעון שהיו השנה הוצאות מלחמה גבוהות .שמואל בן יעקב כאילו קורא את מחשבותיי ואומר” :בריאות זה דבר שאנשים לא medic | 54סל שירותי הבריאות 2015 מעריכים עד שמשהו קורה לך .רק אז מתחילים להבין את משמעותה של בריאות או את הבעיות של האנשים החולים”. לכל מחלה עמותה ויותר כ־ 100ארגוני חולים פועלים בישראל ,רובם ככולם סביב מחלה .יש ארגונים סביב מחלות כאסטמה, אירוע מוחי ,סרטן כמובן (כמה וכמה אגודות), סוכרת ,פסוריאזיס ,אלצהיימר ,אגודות לנכים, אגודות לזכויות החולים ועוד ועוד .לכל מחלה כמעט יש עמותה ויש מחלות שיש להן אפילו כמה עמותות .משום מה ,רק למחלות הלב אין עמותה. שמואל בן יעקב ,יו”ר האגודה לזכויות החולה ויו”ר קואליציית העמותות ,אומר שאין בישראל כשלי שוק בכשלי הלב ולכן לא צריך אגודה למחלת לב .בכל שאר המחלות יש כשלי שוק בריאותיים ואלה מצריכים הקמת אגודות שיהוו גשר בין החולה לממסד” .זה כמו סטארט-אפ ,זה סוג של יזמות” ,מתוודה בן יעקב. אם יש מחלה יתומה ,הסובלת מבורות של הציבור ,מהתעלמות של מקבלי ההחלטות, ממחסור במידע או תשומת לב ,אפשר להקים סביבה עמותה .הכספים יגיעו מקרנות ,מתרומות, מגיוסי כספים וקצת מן המדינה .מובן שמאוד לא מזיק אם מאחורי מחלה ניצבת גם חברת תרופות שפיתחה ומשווקת תרופה לאותה מחלה ויש לה אינטרס ברור שהתרופה תאושר בראש ובראשונה בישראל ,ואחר כך ,שתוכלל כמובן בסל התרופות שזה מבחינת חברות התרפות בינגו .האם זה אתי? בדרך כלל כן ,לעתים זה עלול לחרוג מעט מגבולה העדין של האתיקה .ואכן ,לאחרונה פרסם משרד הבריאות מכתב זועם על כך שבניגוד להוראות ולמינהל התקין ,חברות התרופות פונות לחברי הוועדה של המשרד ,בניסיון ללחוץ עליהם לאשר תרופות לשימוש בישראל .חברות התרופות אף שולחות נציגים מעמותות של חולים כדי להשפיע על החלטתם. ”להקים אגודה למען חולים במחלה כלשהי ,זה להכניס ראש בריא למיטה חולה ,תרתי משמע, גורס בן יעקב” .מי הולך להקים עמותה? רק משוגעים ,שרוטים קצת .צריך להיות פנאט”, הוא אומר” ,וצריך שיהיה ואקום ,ואקום בין הרופא לחולה .אל תוך הוואקום הללו נכנסים אזרחים נמרצים ,בעלי זיקה לנושא הבריאות ,היזמות, המחלה או גם וגם ,ומקימים עמותה”. השונות בין העמותות היא אדירה .יש עמותות פעילות מאוד ,נמרצות ,ששומעים עליהן ,לדוגמה האגודה למען חולי הפסוריאזיס יצאה ממש בימים אלה בקמפיין הסברתי ברשתות החברתיות - קמפיין נגד אפליית החולים במחלה ,ומנגד עמותות שקטות הממעיטות בפעילות .יש מחלות שלהן כמה ארגונים ,כליות ,סרטן ( 25ארגונים), יש גם שתי אגודות לזכויות החולה .אני תוהה אם יש ביניהן יריבות ובן יעקב טוען ש ”יש מספיק חולים במדינה ויש מספיק הפרת זכויות חולה כדי שתהיה עבודה לשתי האגודות”. החולים נקראים לדגל קואליציית עמותות החולים הוקמה לפני עשר שנים והיא מונה כ־ 100ארגונים – ”כל אחד עושה עבודה מדהימה אבל כולם עסוקים בהישרדות”, אומר בן יעקב .הקואליציה הוקמה כדי לממש את יתרון הגודל” .זה מאפשר לקבל יותר עוצמה מול המערכת ולהיעזר זה בזה במאבק הגדול וגם רוזנצוויג: היום ניתנים לאדם שעבר אירוע מוחי 12טיפולי פיזיותרפיה בלבד. רבים מהחולים שעברו אירוע מוחי ומקבלים רק 12 טיפולים ,חווים בתומם נסיגה. אם נצליח להשיג עבורם 30 טיפולים במקום 12וחולה יצליח בעוד כמה פעילויות בסיסיות ,מי ימחא כפיים, מי יתרגש ,מי יכתוב על זה? אף אחד .זה אפרורי .אבל אם ימצאו תרופה חדשה לסרטן שתעזור ל־ 100איש או יגלו תגלית חדשה על ALS שתסייע לבודדים ,בוודאי ימחאו כפיים ,יתלהבו" במאבק הקטן .הסינרגיה מביאה עימה תועלת רבה. לדוגמה ,פנינה רוזנצוויג ,שהיא חברה במועצת השיקום ,פגשה פעם את מנהל השיקום בפוריה והם יצרו היכרות מקצועית .לימים היתה בעיית שיקום עם חולה מאזור טבריה ובעזרת ההיכרות של פנינה עם מנהל השיקום בפוריה ,פתרתי לה את הבעיה. ”בחודש שעבר נפגשנו 40ארגוני בריאות עם מנכ”ל משרד הבריאות .הכרנו ,שוחחנו ,שיטחנו בעיות .אם לא היתה הקואליציה ,לא חושב שלרוב הארגונים שם היה סיכוי אי פעם למפגש מסוג זה .אם יש דיון בכנסת בנושאי בריאות ,אז חשוב שיתייצבו חולים .אתה חייב חולים! אני שולח מייל לכל הארגונים וכך מגיעים לדיון הפרלמנטרי חמישה ארגונים ושישה חולים .הכל נראה אחרת בהשוואה למצב שבו יש דיון ויש ארגון אחד ואין אף חולה”. אשתקד ניהלה הקואליציה מאבק להגדלת תקציב הסל ,אורגנו הפגנות מול חדר התכנסות ועדת הסל” ,וזה אומר גם להביא חולים למקום”, מציין בן יעקב” ,כי בלי חולים ההפגנות ממש לא אפקטיביות .העברנו מספר הצעות חוק, דאגנו להעביר מידע על תרופות שהוגשו, ניהלנו מאבקים פרטניים של עמותות באמצעות התקשורת ועוד” .השנה ,כך מסתמן ,מאבקה של הקואליציה יהיה קשה משנים קודמות כי מול הטענות הצודקות יעמוד טיעון צוק איתן. עמותה נאמנה 15אלף איש נפגעים מדי שנה משבץ מוח. אחת הפגיעות הבריאותיות הקשות ביותר שיש, אומרת פנינה רוזנצוויג ,מנהלת עמותת נאמן. ”אלה אנשים מסכנים ,שלפתע נפגעים ברמה הקוגניטיבית ,מאבדים את היכולת לדבר ,ללכת, לכתוב ,לקרוא .מתחילים את החיים מחדש ממקום הרבה יותר קשה ,מייאש ומדכא”. רוזנצוויג בשנות ה־ 60לחייה ,תושבת אור יהודה ,אם לשתי בנות בוגרות ,החלה את דרכה בתחום העמותה למען נפגעי אירוע מוחי לפני 15 שנה ,בזכות קשרים ששמרה עם מפקדיה מהשירות הצבאי בתחילת שנות ה־ 70כפקידה פלוגתית בגולני” .יום אחד פנה אלי המפקד שלי מן הצבא. הייתי אז מנהלת קשרי קהילה בחברת אינטל .קולו לא היה כבימים ימימה ,הוא היה עצוב ומבולבל ומודאג מאוד .הוא סיפר לי שאשתו לקתה בשבץ מוחי קשה והוא לא יודע מה עושים מחר בבוקר, איך מתארגנים ,למי פונים ,מה מגיע לה ,מה לא מגיע לה .סיפור עצוב שאין לו מענה”. כך עלה הרעיון להוביל עמותה למען נפגעי אירוע מוחי” .היתה אמנם עמותה קטנה למחלת האירוע המוחי אבל היא לא היתה ממש פעילה”, מספרת רוזנצוויג” .זה היה סטארט-אפ .התחלתי מאוד בקטן ,לא ידעתי מה לעשות ,לא היה לי כסף ,אז התחלנו לערוך מועדוני יום לנפגעי אירוע מוחי .המשרד שלי ממוקם בבית ,בעירי אור יהודה, ומשם אני מנהלת את הפעילות .טלפונים ,מכתבים, פניות למשרד הבריאות ,גיוס כסף ,המון פעולות לגיוס כסף .יש קרנות שנותנות ,יש שלא נותנות. כשהגעתי ,מוניתי למנכ”ל וזה דבר ראשון אפשר קבלת כסף מקרנות שמחייבות שמנכ”ל יעמוד בראש העמותה .בהתחלה עבדתי בהתנדבות ואחר כך ,כשהמצב הכספי השתפר ,התחלתי לקבל שכר .חיפשתי את בעלי העניין ,חיפשתי כספים, התחלתי להופיע ולפעול בשטח”. בעמותה עובדים ארבעה עובדים ,יש קו תמיכה שהמפעילה שלו יושבת בבית וכן עובדת סוציאלית שעובדת אף היא מביתה .יש מועדונית שחלק גדול ממפעיליה מתנדבים ויש גם מספר עובדות סוציאליות .התקציב השנתי של האגודה כשווה כסף ,בחישוב שעות ההתנדבות ,הוא כמיליון שקל. המקורות לכסף הם מעטים .משרדי ממשלה ,קרנות, חברות תרופות. medicסל שירותי הבריאות 55 | 2015 זכויות החולים גיוס כספים הוא אינו מלאכה קלה ,ודאי כשמנסים לגייס מהמדינה או מגופים פרטיים. משימת גיוס הכספים מחברות תרופות אולי פחות קשה אבל כאמור היא עלולה להיות בעייתית מהבחינה האתית” .למלא טפסים למשרד הבריאות זה כמו למלא טפסים לקבלת משכנתא ,טפסים על גבי ניירות ,רואי חשבון ,נוטריונים עוד ועוד. לאחרונה ,בתום הליך ארוך של מילוי טפסים, קיבלתי ממשרד הבריאות 2,000שקלים .מיד תרמתי אותם בחזרה” ,מעידה רוזנצוויג. בימים אלה מנסה רוזנצוויג לארגן מסע הסברה על אודות שעת החסד ,ה־ ,golden hourאותה שעה קריטית מיד לאחר האירוע המוחי ,שעשויה להציל חיים ולהשיב את הנפגע אל קו הבריאות המלא אם יגיע במהלכה לחדר המיון לקבלת טיפול. התשובה שקיבלה היתה חד משמעית :אין אפילו אגורה .אחת הסיבות היא מבצע צוק איתן ששאב כל משאב פנוי. “הכל עניין של כסף” ,אומרת רוזנצויג“ ,פרסום עולה כסף ,רואה חשבון עולה כסף ,שכר למנכ”ל עולה כסף ויש קרנות רבות שלא נותנות שקל אם לעמותה אין מנכ”ל .אז יש עמותות פחות פעילות .עמותת כן לזקן למשל .יש המון זקנים, להמון צעירים יש סבא וסבתא ,הורים קשישים, אבל הפעילות של האגודה כמעט ולא קיימת כי אין כסף ,וחבל”. לשנות את המודל עלותה של זריקת rt-PAלהמסת קריש דם, המיועדת להצלת נפגעי אירוע מוחי ויש לתתה מיד עם הגיעו של הנפגע לחדר המיון ,היא יקרה מאוד, כ־ 600דולר לזריקה אחת .אולם ,התברר שאף על פי שהתרופה נכללה בסל הבריאות ,רוב בתי החולים לא הזריקו אותה .מדוע? כי לבית החולים לא ממש היתה מוטיבציה מיידית להעניק אותה. בית החולים הרי לא חייב לתת את כל התרופות, גם אם הן בסל .כאשר בית החולים אינו נותן את התרופה החשובה הזאת ,הוא חוסך את עלותה וגם מבטיח – הבטחה שנשמעת קצת צינית ,אך אלו הכללים -שהחולה יאושפז לתקופה משמעותית ובגין הימים הללו בית החולים יתוגמל היטב על ידי משרד הבריאות .למעשה ,בתי החולים לא רצו לוותר על ימי האשפוז בגלל הזריקה היעילה משיקולים כלכליים גרידא. רוזנצוויג“ :עשינו עבודת שתדלנות עם מנכ”ל משרד הבריאות ,פרופ’ מרדכי שני ,והצלחנו לשנות את המודל ,את הנוסחה ,על ידי שינוי המוטיבציה של בית החולים .כל שימוש בתרופה הזו ,שכאמור מצויה בסל התרופות ,יזכה את בית החולים בתגמול בן 60אלף שקל .הזרקת - תוגמלת .עם שינוי המודל ,בתי החולים הציבו אח מיוחד בחדרי המיון שבאחריותו לדאוג לכך שכל חולה שמגיע עם אירוע מוחי ( )cvaיקבל מיד זריקת .TPAרק שונתה הנוסחה ומיד שופר מצבם של החולים בשעות הראשונות .עתה ,לבית החולים יש אינטרס לתת את הטיפול .זה קמפיין שיזמנו, ששירכנו את רגלינו במסדרונות משרד הבריאות, מצאנו את האיש הנכון במשרד הבריאות שיהיה בעד הרעיון ,ולא הרפינו עד שהתקבל התיקון הזה ושונה המודל”. הצלחות ,אך גם לא מעט כשלונות על אף המאמצים .כבר שלוש שנים שרוזנצוויג פרופ' פיינרו: "תפקידה של הוועדה הוא בלתי אפשרי ,כי אי אפשר להגיד שחולה א' חשוב יותר מחולה ב' .כל תרופה שמוגשת היא חשובה .אם אנחנו רוצים חברה שוויונית, אז לא יכול להיות שמי שיש לו את האמצעים הוא בריא ומי שאין לו ,לא בריא .אם רוצים לסגור את הפערים ,חייבים לפחות להכניס את החידושים למערכת הציבורית ולחוק ביטוח הבריאות .סל התרופות הוא חשוב מאוד לסגירת פערים בחברה ולאיכות הרפואה שמקבל הציבור .גם התורים בבית החולים הציבוריים הם פרמטר .מה צריך לעשות? לתת תקציב הולם .זה הכל .זה כסף .זה סימפטום .זה לא יפתור את כל הבעיות של מערכת הבריאות אבל זו התחלה" medic | 56סל שירותי הבריאות 2015 מגישה לוועדת הסל בקשה להרחבת שירותי קהילה לחולי אירוע מוחי .היא נכשלת“ .היום ניתנים לאדם שעבר אירוע מוחי 12טיפולי פיזיותרפיה בלבד .רבים מהחולים שעברו אירוע מוחי ומקבלים רק 12טיפולים ,חווים בתומם נסיגה .אם נצליח להשיג עבורם 30טיפולים במקום 12וחולה יצליח בעוד כמה פעילויות בסיסיות ,מי ימחא כפיים ,מי יתרגש ,מי יכתוב על זה? אף אחד .זה אפרורי .אבל אם ימצאו תרופה חדשה לסרטן שתעזור ל־ 100איש או יגלו תגלית חדשה על ALSשתסייע לבודדים, בוודאי ימחאו כפיים ,יתלהבו”. כשהגימיק עובד ”צריך להבין” ,מדגיש בן יעקב” ,יש את התוספת הראשונה הניתנת על ידי קופות החולים ותוספת שנייה על ידי משרד הבריאות ומוסדותיו ,אבל יש המון באמצע ,כמו פעילויות שאינן ממומנות שקשורות לטיפול בחולים .החולים במקרים אלה נופלים בין הכסאות .מישהו צריך להיכנס פה, לעזור .כאן נכנסות לתמונה עמותות החולים שתפקידן להציע לחולים אותן תוספות .לעתים אותם דברים שמשרד הבריאות לא יכול לעשות כי הוא לא בנוי לזה ,כמו מסעות פרסום על בעיות ייחודיות של מחלות מסוימות ,הצבת עמדות הסברה ,פעילות ציבורית ,כתיבת מכתבים, מנשרים ,יחסי ציבור ופרסום”. לכל ארגון יש את המומחיות שלו ,את הרעיונות ,הגימיקים והשיטות שלו לגייס כסף. אחד מארגן ערב התרמה ,שני מציב סלב בחזית, שלישי ממציא גימיק .אתגר דלי הקרח של עמותת ה־ ,ALSשכיכב לאחרונה ברשתות החברתיות ,הוא דוגמה נהדרת לגימיק שהעלה את תשומת הלב והמודעות העולמית למחלה“ .זו מחלה עם יחסי הציבור אולי הטובים ביותר” ,אומר בן יעקב“ .בין היתר בגלל ההתגייסות של דב לאוטמן ז”ל לקידום הטיפול במחלה .רבים מתבלבלים בינה לבין טרשת נפוצה .כמה חולי ALSיש בישראל? מאות בודדות. כמה חולי טרשת נפוצה? אלפים רבים ,אבל ALS מקבלת המון תשומת לב בזכות יחסי הציבור הטובים שלה ,המזל ,התקציבים הגבוהים ו’שריטה’, התמקדות ,פנאטיות של האנשים שעומדים מאחורי האגודה למען החולים במחלה”. בן יעקב מבקש לציין את אלו”ט – אגודה לאומית לילדים אוטיסטים“ :הם חזקים בצורה בלתי רגילה ,יש להם סל בריאות ללא הגבלה .אני מוריד את הכובע בפניהם .זוהי עמותה שהצליחה ועדיין מצליחה ,הרבה בזכות אישים בממשלה בן יעקב: אם יש דיון בכנסת בנושאי בריאות ,אז חשוב שיתייצבו חולים .אתה חייב חולים! אני שולח מייל לכל הארגונים וכך מגיעים לדיון הפרלמנטרי חמישה ארגונים ושישה חולים .הכל נראה אחרת בהשוואה למצב שבו יש דיון ויש ארגון אחד ואין אף חולה" שיש להם ילדים אוטיסטים .בזמנו ,לאה רבין המנוחה תמכה בהם”. גם איילת השחר וולף ,מנהלת עמותת לנשום, שרצתה למשוך את תשומת הלב של התקשורת, עמדה בשנת 2008מול משרדי ועדת הסל ,שלפה מכשיר גילוח וגזזה לעצמה את השיער לקרחת! זה לחלוטין עבד והתקשורת התעסקה בה” .רציתי למשוך את תשומת הלב הלאומית למצב של חולי האסטמה בישראל .התחושה שלי שהמחלה הזו נדחקת כל הזמן הצידה ,בעיקר מפני שבישראל יש חשיבות גדולה מאוד להצלת חיים ואסטמה לא נחשבת כמחלה שמתים ממנה אנשים .המחלה הזו נדחקת כל הזמן הצידה ,ולכן קצצתי את שיערי הארוך מול מצלמות הטלוויזיה וזכיתי לדבר בחדשות על מחלת האסטמה”. שמקדישים חברי ועדת הסל לבחינת התרופות המוגשות” :הם מתחילים לעבוד ב־ 1באוקטובר, כאשר לוועדה מוגשות 700תרופות חדשות. רבע שעה לכל תרופה נאמר -מי יכול לקרא כאלו כמויות בפרק זמן כה קצר .זה לא רציני. הם מחפפים לצערי ,ואז הולכים על התרופות הסקסיות .יש להם זמן לקרוא מה זה בדיוק פיזיותרפיה? למה צריך את זה? מה קורה בעולם בתחום זה? זה כבר יותר מרבע שעה .זו שערוריה כי אין להם מספיק זמן לקרוא ולהתעמק בחומר. אז הרכב חברי הוועדה הוא בעייתי ,לוח הזמנים לעבודה גם הוא בעייתי .לפעמים הם לא מספיקים לסיים את העבודה בזמן ,וכל מה שהם מחליטים בהמשך ,נכנס לסל רק ב־ 1באפריל .זה קרה בעבר והחולים הפסידו 75מיליון שקל”. אין חוק ,יש אינטרסים רפואה שוויונית שווה כסף ”הבעיה היא בהרכב ועדת הסל” ,אומר בן יעקב. ”זו ועדה שהרי אין לה ממש סימוכין בחוק .אין חוק מסודר בעניין כדי שלא כל אחד יוכל לעשות מה שבא לו .הכל אינטרסים ,הכל אג’נדות .לא תקין בעיני שיו”ר הוועדה הוא מנכ”ל של בית חולים. כשאתה יודע שתקבל מיליונים ממשרד הבריאות, האם אתה תהיה מוכן ללכת כגד האג’נדה של שרת הבריאות? מי יעשה זאת? אף אחד .צריך מישהו שפרש מן המערכת ,כמו פרופ’ פיינרו .לפני כן עמד בראש הוועדה מנכ”ל בית החולים רמב”ם. הוא יכול להיות אובייקטיבי? שר הבריאות הוא הרי הבוס הישיר שלו .היה גם הרב יובל שרלו ,איש אתיקה ,אבל הוא השמיע כנראה דעות עצמאיות מדי ,אז לא האריכו לו את הקדנציה”. טענה נוספת שמעלה בן יעקב היא הזמן הקצר האגודה לזכויות החולה הוקמה בשנת .1996בן יעקב ,יו”ר האגודה ,מספר כי גויס אליה על ידי עדינה מרכס ז”ל ,שהיתה חולה באותה תקופה ושכבה בבית החולים” .למרות שהיתה פרסונל, זאת אומרת עובדת בית החולים הדסה ,היא שמה לב שהיא ’אוויר’ ,מדברים עליה כאילו היא לא קיימת .היא זכרה זאת היטב וביום שיצאה לפנסיה, החליטה להקים עמותה לזכויות החולה .אני עבדתי אז במכבי ולימים בחברת אבנר שעסקה בתאונות דרכים ויום אחד פגשתי את עדינה והצטרפתי לאגודה. ”אפשר לפנות אלינו דרך האינטרנט ואנו מנסים לעזור .הבוקר ,חולה אונקולוגית התבקשה לשלם 50שקל על תרופה שהיתה צריכה לקבל ללא עלות כי היא חולה אונקולוגית .היא פנתה אלינו ,אנחנו כבר יודעים למי לפנות במייל. מישהי שמטופל בהפרעות אכילה בשיבא ,לא נתנו לה ייעוץ של דיאטנית .היא פנתה אלינו ואנחנו מטפלים בזאת .התקציב שלנו הוא כ־ 400אלף שקל ושווה כסף קרוב למיליון כי יש מתנדבים רבים”. פרופ’ מנחם פיינרו ,לשעבר יו”ר ועדת הסל בשנים 2009-2008ודיקאן בית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב ,משמש כיום כיועץ בכיר של האגודה לזכויות החולה” .לצערי” ,אומר פרופ’ פיינרו” ,הרפואה בישראל לא שוויונית. במקום שהתקציב יעלה ,הוא יורד עם הזמן .עוד מעט יבוא תירוץ המלחמה .ההקצבה השנתית לתוספות טכנולוגיות לסל היא 300מיליון שקל .כשאני הייתי יו”ר ועדת הסל ,התקציב היה בגובה של 450מיליון שקל ,לא כולל התוספת השלישית .זו הבעיה הכי גדולה של סל הבריאות, התקציב .אני לא יודע עדיין מה הוגש ,אני יכול לנחש שלא יספיק כי תמיד מוגש הרבה יותר מגובה התקציב. ”רק לפני כמה שבועות הבטיחה ועדת גרמן מיליארד שקל לשלוש שנים .לא בטוח שזה יינתן ובכל מקרה זה לא מספיק” ,אומר פרופ’ פיינרו .הרי רק העלות של מה שמכונה ’פול־טיימר’ -רופאים שיישארו בבית החולים עד הערב -אוכלת את המיליארד .הרבה תכניות ,הרבה צרכים והבעיה היא שאין מספיק כסף .אני מזכיר שהעדכון היה אמור להיות 2%בשנה ,שזה 600מיליון ,ונותנים חצי מזה. ”לא רק שנותנים פחות אלא שמוסיפים תוספות .שר הבריאות לשעבר ,יעקב ליצמן, הוסיף את רפואת השיניים לילדים .זה חשוב מאוד אבל למה על חשבון הסל?” ,שואל פרופ’ פיינרו ומצר” :תפקידה של הוועדה הוא בלתי אפשרי לדעתי ,כי אי אפשר להגיד שחולה א’ חשוב יותר מחולה ב’ .כל תרופה שמוגשת היא חשובה .אם אנחנו רוצים חברה שוויונית ,אז לא יכול להיות שמי שיש לו את האמצעים הוא בריא ומי שאין לו ,לא בריא .אם רוצים לסגור את הפערים ,חייבים לפחות להכניס את החידושים למערכת הציבורית ולחוק ביטוח הבריאות .אתה לא יכול להגיד לבן אדם ,לך אין את התרופה ולשכן ששוכב מימינך יש .סל התרופות הוא חשוב מאוד לסגירת פערים בחברה ולאיכות הרפואה שמקבל הציבור .זהו אחד הענפים .גם התורים בבית החולים הציבוריים הם פרמטר .מה צריך לעשות? לתת תקציב הולם .זה הכל .זה כסף. זה סימפטום .זה לא יפתור את כל הבעיות של מערכת הבריאות אבל זו התחלה”. medicסל שירותי הבריאות 57 | 2015 זכויות החולים חובת ההוכחה קופות החולים מפעילות לחצים על משרד הבריאות על מנת שיאשר שימוש בתרופות ביוסימילריות במקום תרופות מקור .החולים מצידם מבקשים :המתינו עד לתום הניסויים הקליניים > עו”ד איל צור א לפי אנשים בישראל חולים במחלות כרוניות קשות, המחייבות התמודדות יומיומית עם אתגרים פיזיים ונפשיים .חלק נכבד מחולים אלה מטופלים בתרופות ביולוגיות חדשניות, המאפשרות להם לקיים שגרת חיים סבירה ומשפרות לאין ערוך את איכות חייהם .אין ספק כי התרופות הביולוגיות ,שנכנסו לשימוש בישראל לפני כעשור בלבד ,שינו באופן משמעותי את מפת הבריאות בישראל ואת איכות חייהם של החולים ,שאין להם מוצא טיפולי אחר. תרופות ביולוגיות משמשות כיום לטיפול בשורה ארוכה של מחלות ,בהן מחלות מפרקים, פסוריאזיס ,מחלות מעי דלקתיות ,סרטן השד, סרטן המעי הגס וסרטן הריאות .כמו בכל תרופה, גם בקבוצה זו ,תקופת ההגנה החלה על הפטנט מסתיימת לאחר מספר שנים .בשלב זה נכנסות לתמונה תרופות ה”ביוסימילאר” -תרופות החיקוי הגנריות לתרופות המקור הביולוגיות. הוכחת יעילות השימוש לכאורה ,מדובר בבשורות טובות :עלותן של תרופות ביוסימילריות היא נמוכה והן אמורות להכניס לשוק חברות תרופות נוספות, להוריד את מחיר הטיפול בחולים ובכך לאפשר הרחבה של מעגל המטופלים ,העלאת מינונים ועוד .ובכל זאת ,הרחק מעינו של הציבור מתרחשת בחודשים האחרונים מהומה גדולה * עו”ד איל צור > יו”ר העמותה לתמיכה בחולי הקרוהן והקולטיס בישראל medic | 58סל שירותי הבריאות 2015 בישראל סביב מהלך זה .וכל זאת על מה ולמה? ובכן ,בעוד שאין חולק על כך שכניסה של תרופות ביוסימילריות לשוק היא דבר מבורך ורצוי ,ישנה מחלוקת גדולה בכל הקשור לדרך שבה יש להכניס תרופות מסוג זה לשימוש. בשונה מתרופות רגילות ,בתרופות ביולוגיות בלתי אפשרי לייצר מוצר חלופי שהוא זהה לחלוטין לתרופת המקור .משום כך ,יש להביא הוכחות כי הגירסה ה”סימילרית” החדשה, תפעל באותה צורה מבחינת יעילות ובטיחות . דוגמה עכשווית לסוגיה חשובה זו היא כניסתה לשוק של התרופה “רמסימה” (.)Remsima תרופת העתק תחליפית לתרופה הביולוגית ”רמיקייד” ( )Remicadeהמיועדת לטיפול במחלות מעי דלקתיות ( קרוהן וקוליטיס כיבית) ,וכניסה אפשרית של תרופות ביוסימילריות לתרופה הביולוגית “יומירה” ( )Humiraכבר ב. 2018- על אף עדויות מבטיחות ממחקרים קליניים על תרופות ביוסימילריות ל”רמיקייד” ,יש ספקות לגבי יעילותן במחלות מעי דלקתיות .זאת משום שלא כל התרופות היעילות בדלקת מפרקים יעילות גם במחלות מעי דלקתיות .אין ביטחון ש”רמסימה” ,שנבחנה במחלות שאינן מחלות מעי דלקתיות (למשל ,בחולי פרקים) ,תפעל ביעילות ובבטיחות גם במחלות אחרות ,ובמיוחד לא במחלות מעי דלקתיות .זהו היקש שאינו מקובל על מרבית המומחים בארץ ובעולם ,למורת רוחן של קופות החולים ומפיצי “רמסימה” בישראל. נכון לעכשיו ,לא אושרה כניסת “רמסימה” על בסיס הניסיון במחלות אחרות (דלקת פרקים במקרה זה) לטיפול בחולי קרוהן וקוליטיס בקנדה ,מבלי שייבדק הדבר ספציפית ביחס לחולים אלה .כך ממליץ האיגוד הגסטרואנטרולוגי האירופאי ,כך קבע גם נייר העמדה המשותף של איגודי הגסטרו, דרמטולוגיה וראומטולוגיה בישראל .מאידך, באירופה קבע הרגולטור שניתן יהיה לאשר את הטיפול ב”רמסימה” לחולים חדשים בכפוף להחלטת כל מדינה ומדינה .הנושא במחלוקת עדיין ,מרבית הרגולטורים מעדיפים כאמור את הגישה הזהירה. האמריקאים ,אגב ,יושבים על הגדר בינתיים. אנו מצפים מהרופא שלנו שלא ייקח סיכונים מיותרים ,היכן שיש ספק ויש ברירה טיפולית אחרת ,מוכחת ובטוחה .במקרים רבים רופאים נאלצים להתמודד עם ספקות וסיכונים ולקבל החלטות גם בתנאים של אי ודאות .ברם ,החלטות כאלו מתקבלות אך ורק במצבי אין ברירה ולא כשיש מענה זמין ומוכח .זאת ועוד ,כמעט תמיד מודע החולה לסיכון שהוא לוקח ומשתתף בקבלת ההחלטה . חיסכון כספי או העלאת הרווחיות חשוב לציין שהבירור הקליני ,שיוכל לסלול את הדרך למתן “רמסימה” לחולי קרוהן וקוליטיס ,נמצא ממש בפתח .ניסוי קליני מתבצע בימים אלה ממש ,ותוצאות ראשוניות יהיו זמינות כבר במהלך השנה הקרובה. למרות כל זאת ,יש מי שאצה להם הדרך .גורמים אלה מונעים ,כמו במקרים רבים ,מהמניע העתיק בעולם – כסף .הלחץ הרב והבלתי פוסק שמפעילות קופות החולים על משרד הבריאות ועל גורמי המקצוע שצריכים להשמיע את דעתם בעניין נובע ממניע אחד ויחיד – חיסכון כספי ,או ,אם תרצו, הקטנת הגירעון -הצד השני של אותו מטבע. הקופות מבקשות להוביל מהלך שלא רק עשוי לסכן את החולים ,אלא גם מפקיע את סמכותו של הרופא המטפל בשאלת הטיפול התרופתי שיוענק לחולה .הקופה רוצה לנכס לעצמה ,לרופאיה או לרוקחיה את הסמכות להחליט איזו תרופה ביולוגית יקבלו החולים -מקורית או חלופית . משרד הבריאות הוא שומר הסף החשוב ביותר על אף עדויות מבטיחות ממחקרים קליניים על תרופות ביוסימילריות ל"רמיקייד" ( ,)Remicadeיש ספקות לגבי יעילותן במחלות מעי דלקתיות .זאת משום שלא כל התרופות היעילות בדלקת מפרקים יעילות גם במחלות מעי דלקתיות. אין ביטחון ש"רמסימה" ( ,)Celltrionשנבחנה במחלות שאינן מחלות מעי דלקתיות (למשל ,בחולי פרקים), תפעל ביעילות ובבטיחות גם במחלות אחרות ,ובמיוחד לא במחלות מעי דלקתיות. זהו היקש שאינו מקובל על מרבית המומחים בארץ ובעולם ,למורת רוחן של קופות החולים ומפיצי התרופה בישראל של החולים ,וכרגולטור ,הוא מחויב לשים את טובת החולה ובטיחותו בראש סדר העדיפות ולוודא שתהליך אישור התרופה ייעשה באחריות, בשקיפות ולא בחיפזון .אם וכאשר תאושר התרופה החלופית והזולה ,על משרד הבריאות להחיל מנגנונים שיבטיחו שהחיסכון התקציבי עקב ההוזלה במחירן של תרופות יקרות אלו ינותב לרווחת החולים .לא פשוט ,אך לא בלתי אפשרי. תהליכים רגולטורים אלה נעשים הרחק מעינו של הציבור .מאמר זה הוא קריאת השכמה לכולנו ,בטרם יהיה מאוחר מדי ולפני שייקבעו עובדות בשטח. תודות לד"ר מתי ווטרמן ,מנהל היחידה למחלות מעי דלקתיות במרכז הרפואי רמב"ם, על חלקו במאמר medicסל שירותי הבריאות 59 | 2015 אונקולוגיה -ראיון אונקולוגיה. עבר ,הווה ,עתיד האם העתיד הקרוב מביא לנו פתרונות חדשים לבעיה ישנה? האם הטיפולים הביולוגיים והאישיים יהפכו ללחם חוקם של הרופאים והחולים? האם הגנטיקה היא האור מתחת לפנס החוקרים? האם אנחנו נמצאים בעיצומה של אבולציה או מהפכה רפואית בתחום הסרטן? האונקולוג הבכיר ד"ר עמיחי מאירוביץ עונה לשאלות > שמעון ביגלמן פ מחלת הסרטן ,או נכון יותר לומר קבוצת המחלות המכונה ”סרטן” ,היא גורם התמותה מספר אחת בישראל והיא גורמת לכרבע מכלל הפטירות בישראל (נכון לשנת .)2011נתוני התמותה לשנת ,2011שפורסמו על ידי הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה ,מראים כי הסרטן הקטלני ביותר הוא סרטן קנה הנשימה ,הסימפונות והריאה, ששיעור מקרי המוות בגינו הוא 23.6איש ל 100,000-תושבים (בציבור הערבי .)11.9אחריו במידת הקטלניות נמצאים סרטן המעי הגס, החלחולת ופי הטבעת עם שיעור תמותה של 16.1 ל 100,000-איש (בציבור הערבי ,רק , )5.3סרטן השד עם שיעור תמותה של 13.3וסרטן הלבלב 10.5ל 100,000-איש .בתחתית הרשימה נמצאים סרטן הגרון עם ,0.9סרטן צוואר הרחם עם ,1.0 סרטן השפתיים ,חלל הפה והלוע וסרטן הוושט עם שיעור תמותה של 1.5ל 100,000-איש. הסרטן פוגע בכולם אבל לא במידה שווה. קיימת שונות גם בגיל שבו נפגעת האוכלוסיה בסרטן .בשנת 2011נרשמו 26,671מקרי medic | 60סל שירותי הבריאות 2015 סרטן חדשים כשהם מפוזרים על פי מאפיינים דמוגרפיים ,אתניים ואחרים (טבלה מס’ .)1 על פי הרישום הלאומי לסרטן בישראל ,יש שונות בין הגיל ושכיחות המחלה .בקבוצת הגיל 0-4אצל ילדים יהודים ,שיעור ההיארעות הוא 15.5ל 100,000-ילדים זכרים ו 10.97-בקרב ילדות .באותה קבוצת גיל באוכלוסיה הערבית, השיעור הוא גבוה יותר 19.15 :לילדים ו23.26- אצל ילדות .לעומת זאת ,בקבוצת הגיל המבוגרת 69-65נמצא כי שיעור ההיארעות הסרטן אצל מבוגרים יהודים הוא 1,728.21אצל נשים 1,364 ל 100,000-איש ואילו באוכלוסיה הערבית גברים, ערבים חולים בשיעור של 1,512ונשים בשיעור נמוך בכ 50%-אחוז לעומת נשים יהודיות 786.26 - מקרים ל 100,000-תושבים .ההסברים להבדלים הללו הם ,ככל הנראה ,גנטיים אבל תלויים גם בתוחלת החיים הסרטן ”כמחלה מובילה” צורכת משאבים רבים ממערכת הבריאות .בתוספת לסל הבריאות עדכון ,2014הוספו 83תרופות ומהן )22.8%( 19תרופות המיועדות לטיפול בסרטן .השכיחות הרבה של המחלה ותוצאותיה המכאיבות באות לידי ביטוי גם במספר המומחים לאונקולוגיה בישראל (טבלה מס’ .)2 אם בעבר ראיית הסרטן ובהתאם גם הטיפול היו מקשה אחת ,הרי היום כבר ברור שההתייחסות לסרטן כמחלה מחייבת פירוק החבילה לנקודות קטנות יותר המורכבות מגישה סביבתית ,גנטית ודמוגרפית ובהתאם לכך גם שוני בטיפול. לנפיצות הרבה של הסרטן יש גם ”יחסי ציבור” טובים והמחלה מככבת בתקציבי חברות התרופות ,מכוני המחקר וגם מעל דפי העיתונות הפופולרית .ד”ר עמיחי מאירוביץ ,אונקולוג, אחראי מחלקת האשפוז באונקולוגיה ,רופא בכיר ביחידת הקרינה במכון שרת בבית החולים הדסה עין כרם וחבר באיגוד הישראלי לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה ובאיגוד הישראלי לרפואה פנימית ,טוען כי אנחנו נמצאים כעת בעיצומה של מהפכה” .כשהתחלתי את ההתמחות שלי, לפני כעשור ,הבנתי כי אנחנו נמצאים בתקופה מהפכנית מבחינת ההערכות לטיפול בסרטן .כיום אני רואה יותר ויותר כי מחשבות שהיו בגדר חלום בעבר מגיעות לידי מימוש בקליניקה על בסיס יומיומי .פתרונות רפואיים שלא היו קיימים בעבר קורמים עור וגידים”. ההתייחסות לסרטן כאל מוקד מחקרי מביאה להישגים מחקרים רבים וכמספר החוקרים כך גם מספר ההודעות לעיתונות המבשרות על פריצת דרך בתחום הטיפול ,פריצות דרך שלא תמיד מממשות את ההבטחות הגדולות. ההילה סביב מכוני הסרטן לא מסירה את השאלות הגדולות שעיקרן מידת ההתקדמות בפועל בטיפול .נכון ,שמה שהיה עד לפני כעשור מחלה אקוטית הפך במקרים רבים למחלה טבלה .1היארעות סרטן בישראל לפי גיל וקבוצת אוכלוסיה2011 , יהודים קבוצת גיל זכרים ערבים נקבות נקבות זכרים מקרים שיעור ל100,000- מקרים שיעור ל100,000- מקרים שיעור ל100,000- מקרים שיעור ל100,000- 0-4 46 15.50 31 10.97 19 19.15 22 23.26 5-9 35 13.63 20 8.20 16 15.58 4 4.09 10-14 35 14.98 20 9.10 15 15.20 14 14.94 15-19 41 18.89 47 23.29 21 24.76 7 8.70 20-24 85 40.51 122 57.93 24 34.24 21 30.66 25-29 101 46.54 282 130.74 26 44.60 39 68.30 30-34 135 66.67 398 196.35 28 49.38 53 94.81 35-39 163 83.68 534 272.73 46 85.19 88 165.73 40-44 202 121.98 609 361.64 42 91.30 98 216.34 45-49 304 203.75 760 495.11 52 131.98 125 318.88 50-54 616 408.76 1103 691.54 103 351.54 127 427.61 55-59 1145 755.28 1332 817.68 125 589.62 125 563.06 60-64 1674 1173.91 1644 1052.50 142 972.60 104 662.42 65-69 1507 1728.21 1334 1364.01 183 1512.40 103 786.26 70-74 1628 2156.29 1395 1513.02 172 2123.46 91 1011.11 75+ 3480 1917.36 3488 1315.23 181 1533.90 139 868.75 סך הכל 11197 381.89 13119 433.20 1195 148.08 1160 146.59 ASR 13119 272.73 כרונית ועם זאת ולמרות ההתקדמות העצומה שחלה בשנים האחרונות ,השאלה הראשונית והמהותית עדיין בתוקף האם הטיפול במחלה נמצא עדיין בעידן הקרח ,בעידן שבו הטיפול הראשוני הוא אחיד ומבלי שכמעט אין התייחסות לגורמים אינדיבידואליים ,או במילים אחרות האם הטיפול בסרטן הוא עדיין ,במקרים רבים, בבחינת ירייה באפלה. השאלות החשובות כיום הן האם העתיד טומן בחובו שינוי מהותי? ככל הנראה כן .ד”ר מאירוביץ מדגיש לאורך כל השיחה עימו כי אנחנו נמצאים כיום בעיצומה של מהפכה אמיתית. מהי הדרך הנכונה להסתכלות על הסרטן, כמשהו הומוגני או הטרוגני? ד”ר מאירוביץ” :התמונה האמיתית היא כוללת 306.56 233.82 ומורכבת מפיסות שונות של מידע שנצבר לאורך כל מהלך ההכרה עם המחלה .בעבר ,הסרטן היה מחולק למעט קבוצות טיפוליות .בשלב הבא הרופאים עלו מדרגה והחלו לסווג את הסרטן על פי האברים השונים ובשלבים שלאחר מכן כבר היתה הסתכלות פתולוגית והיסטולגית והסיווג הוא גם לפי מראה הגידול. ”בשנים האחרונות אנחנו עדים למהפכה גם בחשיבה התרופתית וגם בדרך שבה אנחנו מסווגים את המחלה לתת מחלות .המציאות המסווגת טומנת בחובה שינוי גם בדרכי הטיפול .התרופות הראשונות למחלה נמצאו באקראי אך השינוי בהתבוננות במחלה הביא בעקבותיו להתפתחות מחקרית שפירותיה הם תרופות ייעודיות לסרטן. אלו הן תרופות שהונדסו מלכתחילה למחלה ואני 192.57 מדבר על הרבה מאוד תרופות ,כמה מהן נחשבות לפורצות דרך”. אתה מדבר על שינוי בדרכי הטיפול ואילו התחושה היא שהחולה המגיע למרפאה מקבל בסופו של דבר את הטיפול הסטנדרטי :כימו, הורמונים ,הקרנות וכו’ ,וזאת למרות הידע המתרחב בהיבטים גנטיים ואחרים של המחלה. יש תחושה של טיפול בולדוזורי ,טיפול שתוקף את כל הגוף והדברים העדינים שאתה מתייחס אליהם עדיין לא נמצאים בשוטף. ”זה נכון כי חלק גדול מהדברים שעליהם מדברים לא נבדקו עדיין בצורה ברורה ובהירה לעומת ה’בולדוזרים’ .חולה מגיע עם סוג מסוים של סרטן והוא מקבל טיפול דומה לחולים אחרים במצבו .זה עניין סטטיסטי שכן הטיפול medicסל שירותי הבריאות 61 | 2015 אונקולוגיה -ראיון המקובל עובד במקרים רבים בסביבות 80%- 70%בגידולים מסוימים .אני אומר טיפול דומה כי היום כבר ידוע שיש הבדלים בפתולוגיה בין חולה לחולה”. אתה חוזר על כך שהטיפול הניתן הוא זה שהסטטיסטיקה מדברת בזכותו ולא טיפול המתייחס להיבט הגנטי. ”כאשר יש תרופה יעילה בסוג מסוים של סרטן, הטיפול הופך להיות סטנדרטי .במצב הידע כיום, הסיכוי שזה יעבוד על חולה חדש הוא הסיכוי הטוב ביותר לחולה .אנחנו לא במצב שבו אם אשלח חולה לבדיקות גנטיות ,הוא יקבל טיפול טוב יותר. אנחנו עושים זאת במקרים מסוימים אבל העלויות של בדיקות אלו בשלב זה הן גדולות מאוד”. כפי שאתה אומר ,הטיפול הסטנדרטי עובד על כ ,75%-תלוי בסוג הסרטן .מה קורה עם השאר? ”יש הרבה סיבות למחלה שמקורן קשור לגנומיקה של הסרטן .בדיקת הגנומיקה של הסרטן או החולה לוקחת זמן רב ועלותה גבוהה .האם אני אמליץ לחולה עם גידול מתקדם לחכות עד לקבלת תוצאה מבדיקה גנטית? לא תמיד .אם שואלים חולה שיש לו גידול המתפתח בקצב מסוים ,האם הוא מוכן לחכות חודש עד לקבלת הבדיקות הגנטיות הוא לא תמיד יסכים לכך”. מדוע זה סותר זה את זה? ”כי הבדיקות הגנטיות שיכוונו אותנו לטיפול לא תמיד מנבאות בהכרח הצלחה .המהות האונקולוגית היום היא טיפול על פי מאפיינים סטטיסטיים”. אבל האדם הבודד מתחיל את המאבק בסרטן עם סיכוי של .50:50 ”צריך להבין כי המחלה היא דיכוטומית ,שחור ולבן .בטיפול נותנים טיפול על פי סטטיסטיקות והחולה יגיב או לא יגיב ואנחנו ,הרופאים ,צריכים להיות רגישים למצב שבו התרופה איננה עובדת”. ובכל זאת ,הציפייה היא שבעתיד הקרוב נעבור לטיפולים מעודנים יותר ,אישיים יותר? ”למעשה חלק מהמערכת הטיפולית כבר עובד באופן כזה ואני מתכוון לאלה שיש להם אמצעים כספיים לממן טיפולים יקרים מאוד .הבעיה היא שחלק מהשיטות האלו לא הוכיחו את עצמן עדיין בפרדיגמה המדעית המקובלת כשמשווים אותן מול ’הבולדוזר הטיפולי’. ”יש היום מאמץ בגופים בינלאומיים שונים לבדוק את הטיפולים החדשים בצורה מסודרת. בתחומים מסוימים כגון סרטן השד או סרטן המעי הגס ,הטיפולים החדשים הפכו כבר לסטנדרט וכפועל יוצא מכך הטיפול הופך להיות ממוקד יותר ופחות ’בולדוזרי’ ,כפי שאתה מכנה אותו .אני חושב שכמו בכל מקרה רפואי אחר ,צריך הוכחות חותכות כדי שהטיפולים האלה ייכנסו לטיפול הסטנדרטי ,גם אם הם יקרים בהרבה. ”בסרטן השד ,הטיפולים החדשים הביאו למצבי ריפוי ושרידות ארוכים מבעבר .לטעמי ,כניסה של תרופות אלו לסל התרופות היא כניסה מושכלת. הבעיה היא עם תרופות נוספות שנמצאות בשלבים שונים של פיתוח והטומנות בחובן הבטחות אך במציאות זה עדיין בגדר השערות ,אמנם הגיוניות ומעניינות ,אבל לא מוכחות עדיין”. על איזה טווח של זמן אנחנו מדברים עד שאופי הטיפול יעבור את השינוי? מתי נהיה יותר ממוקדים ברמה האישית ולא ברמה הסטטיסטית? ”אני מבין שכיום אנחנו נמצאים בתקופה מהפכנית מבחינת הטיפול .אנחנו נמצאים בעיצומו של תהליך פורה מאוד וכל מי שנמצא בתחום מבין כי הוא נמצא בעיצומה של מהפכה בגישה ובטיפול במחלה”. מדי יום החולים מוצאים במרשתת או באמצעי תקשורת אחרים ידיעות על תרופה מצילת חיים וכו’ .מה זה עושה לרופא כשהם באים אליו עם הידיעה הזו? האם עובדה זו מעידה על תחושה של חוסר אונים? ”אנחנו נדרשים לסוגיה הזו מדי יום .כאשר אנשי הדת לא הצליחו למצוא מזור למצוקות חולים, החולים פנו לרופאים .אבל לרופאים אין תמיד תשובות טובות ויש קושי לחולה לקבל תשובות שמתירות אותו חסר אונים .חולים מתקשים לקבל תשובה של העדר פתרון ,שמשמעותה היא השלמה עם חוסר היכולת של הרופא לטפל במחלתם .לתווך הזה נכנסים שרלטנים רבים המבטיחים הבטחות מרקיעות שחקים ונותנים מזור למצוקה הנפשית אך לא למחלה .הם מחלקים שיקויי פלא ,קמעות, או שיטות מתוחכמות יותר כמו הומיאופטיה ודברים נוספים .הנוכלים האלה נכנסים לנישה הרפואית בשל העדר התשובה הרפואית .זה לא נעשה כמובן בחינם והם גורפים כספים רבים. הייתי מעדיף שכספים אלה יושקעו בשיפור איכות חייהם של החולים. ”במצב הזה ,ההמלצה שלי היא להיעזר במזור לנפש בצורות אחרות כמו למשל מדיטציה .הייתי רוצה לראות את הטיפול בסרטן מקיף גם תחומים משלימים ובצורה רצינית ומתוקצבת היטב .יש מחקרים שנערכו במרכזי מחקר רציניים המבינים את חשיבות התמיכה בחולים וכתוצאה מכך הם הקימו ,למשל ,גני זן וחוגי יצירה ועשייה .לא רק טבלה .2מומחים באונקלוגיה ובהמטולוגיה בישראל מומחיות 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 אונקולוגיה 95 102 111 119 125 125 147 156 161 168 176 181 181 181 המטולוגיה 157 164 173 182 191 200 205 213 222 234 243 252 254 258 המטואונקולוגיה ילדים 38 42 45 48 50 53 58 61 62 68 71 74 76 84 אונקולוגיה מסלולאונקולוגיה רפואית 3 8 18 28 37 אונקולוגיה מסלולרדיותרפיה 1 1 2 2 4 medic | 62סל שירותי הבריאות 2015 ד"ר מאירוביץ: "הייתי רוצה לראות את הטיפול בסרטן מקיף גם תחומים משלימים ובצורה רצינית ומתוקצבת היטב .יש מחקרים רציניים המבינים את חשיבות התמיכה בחולים וכתוצאה מכך הוקמו ,למשל ,גני זן וחוגי יצירה ועשייה .לא רק התעמלות במכון הסרטן אלא מכון סרטן שהוא מרכז קהילתי ,מקום שבו החולים פועלים וזוכים לתמיכה נפשית ומוצאים פורקן ליצירתיות ולאמוציות שלהם. זה ,כמובן ,לא מרפא אך מקל" התעמלות במכון הסרטן אלא הפיכת מכון הסרטן למשהו דמוי מרכז קהילתי לחולים ,למקום שבו החולים פועלים וזוכים לתמיכה נפשית ומוצאים פורקן ליצירתיות ולאמוציות שלהם .זה ,כמובן, לא מרפא אך מקל”. אנשים שמגיעים לטיפול אצלך ומקבלים את מיטב הטיפול הולכים בכל זאת לטיפולים נוספים כמו דיקור סיני .אתה טוען כי הטיפולים האלה אינם מועילים ברמה הבריאותית ובכל זאת אתה מעודד את החולים ללכת למגוון פעילויות שונות. ”לכל רופא יש אמונות משלו והוא ממליץ על דברים הקרובים לליבו .לכן ,רופא צמחוני ימליץ על דיאטה צמחונית וההפך מכך .מבחינתי ,הדרך הנכונה היא דרך הזהב :לא להגזים לשום כיוון. זה נכון ביחס לתזונה וביחס לכל נושא אחר .יש הוכחות שיש קשר בין תזונה לריפוי .תזונה היא דבר חשוב ובכל מקרה תזונה טובה ומאוזנת היא חשובה ואני אמליץ על דרך האמצע .לא להגזים בכמות האוכל ולהקפיד על גיוון מתאים .אני אישית קרוב למדיטציה ולכן אני שולח חולים לכיוון הזה”. אתה מדבר על הרחבת ההיבט הפליאטיבי של הטיפול בסרטן. ”כן ,אני מדבר על הקלה ולא על ריפוי .דברים מסוג זה צריך לנווט למסגרות מאורגנות ואני מאוד מקווה שגם בארץ יבינו זאת ויתקצבו פעילויות מסוג זה בתוך מערכת הטיפול בסרטן .הטיפול בסרטן זה לא רק רפואות ובמיוחד בזמן שהתרופות כבר לא אפקטיביות אצל חולה זה או אחר .אני רוצה להדגיש כי אני כאן מדבר לא רק על החולים בלבד אלא גם על בני המשפחה”. בדקתי את היארעות הסרטן בישראל בשנת 2011ומצאתי כי יש עלייה אבל גם שונות דמוגרפית ואתנית גדולה .האם כשאתה מטפל אתה מתייחס לשונות הזו או שהטיפול הוא טיפול אחיד ואין כלים להתמודדות עם השונות? ”השונות קיימת וידועה אך לא תמיד מוסברת היטב .בארץ יש התפלגות ידועה של קיום המחלה ויש גם שוני ברמות שונות של מודעות ,בדיאטה וכו’ .כך למשל אצל הערבים ,שכיחות סרטן הריאות היא קטנה יותר והסיבה היא ככל הנראה בגנטיקה ובדיאטה .כפי שהדברים הם כיום ,אין לנו טיפול שונה למקטעים אתניים ומגדריים והייתי אומר כי אנחנו מטפלים בחולים ללא אפליה בין דת ,גיל ומין”. האם אתה מרוצה מכך? ”יש כאן מספר בעיות בגוף המערכת .ראשית, יש אוכלוסיות מודעות יותר למחלה ולכן הן גם מתייחסות לכל שינוי גופני ביתר תשומת לב. אוכלוסיות אלו מגיעות לאבחון וטיפול בשיעור גבוה יותר לעומת אוכלוסיות אחרות .זה עניין של תרבות .מצד שני ,יש פקטורים נוספים לטיפול. כרופאים אנחנו צריכים לשקול בעת מתן הטיפול את מצבו הסוציואקונומי של החולה .כך למשל, הטיפול בחולה ערירי צריך להיות שונה מאשר בחולה המוקף בתמיכה משפחתי וחברית .אני מתחשב בעובדה שהטיפול בחולה ערירי מחייב התייחסות שונה שכן טיפול קשה או מאתגר לאנשים ברמה תפקודית ירודה יכול לפגוע בהם. בצד זאת יש לזכור כי אנשים שהם בכושר טוב וברמת תפקוד טובה ,הפקטור הסביבתי הוא פחות קריטי עבורם .בכל מקרה ,ההחלטה איזה טיפול לתת היא מורכבת מאוד”. לפני כמה שנים דובר שמניעה היא התרומה העיקרית להתקדמות בנושא הסרטן. ”נכון שמניעה היא פקטור חשוב מאוד וככל שהגילוי של הסרטן הוא מוקדם ,סיכוי הריפוי הוא גבוה יותר .זה נכון בסרטן כמו גם במחלות אחרות .צריך לזכור כי שינויים סביבתיים ושינוי באורח החיים מבטאים את עצמם במספר החולים אבל זהו תהליך איטי .במחלות לב אירעו שינויים משמעותיים ומהירים יחסית בעקבות שינויים באורח החיים ואילו בסרטן אני צופה לשינויים משמעותיים ולטובה שיתבטאו בדור הפעוטות של היום בעוד כעשור”. הנתונים דווקא מצביעים על גידול במספר מקרי הסרטן בקרב קבוצות הגיל הצעירות. נראה כי העלייה במספר המקרים היא למרות העלייה במודעות לגורמים סרטניים סביבתיים. ”העלייה בשיעור התחלואה בקרב האוכלוסיה בגילאי ה 30-היא בגין פקטורים סביבתיים ואחרים שאני לא יכול להצביע עליהם בצורה ברורה. לעומת זאת ,העלייה בסרטן בקרב גילאי ה60- מיוחסת להשפעות סביבתיות שמקורן בשנות ה 60-של המאה הקודמת .אני צופה כי בקרב בני הארבע היום ,שיעור הסרטן שלהם כשהם יגיעו לגיל 30יהיה נמוך יותר בשל המודעות הרבה יותר”. למרות שהם יהיו יותר שמנים. ”ידוע כי השמנה היא גורם המעודד סרטן .זה פקטור נוסף שצריך להתמודד איתו כדי להקטין את שיעור חולי הסרטן”. איך זה שלמרות כל הכסף הגדול המושקע במחקר הסרטן ,לא הצלחתם להבין מדוע הסרטן פתאום פורץ? ”זאת שאלת מיליון הדולר והלוואי והיינו מסוגלים להבין .אנחנו לא נמצאים במקום הזה .המחקר הבריאותי לא מפענח את החידה הזו וגם שיטת מחקר כמו מטה-אנליזה לא עובדת במקרה הזה. אני מאמין שיש קשר בין נפש וגוף וגם את זה צריך לבדוק”. medicסל שירותי הבריאות 63 | 2015 אונקולוגיה האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן מקצוע האונקולוגיה ותחום הטיפולים התרופתיים בחולי סרטן נמצאים בשנים האחרונות בעיצומן של שתי מהפכות ,אשר צפויות לשנות לנצח גם את המקצוע וגם את אופי ואיכות הטיפול בחולי הסרטן :גישת הרפואה המותאמת אישית והטיפול התרופתי האימונותרפי למחלת הסרטן .סקירה > ד”ר רענן ברגר ב היסטוריה של הרפואה מתוארות התבטאויות רבות של רופאים שזיהו את הייחודיות של החולה הפרטני ביחס לחולים אחרים .סר ויליאם אוסלר מצוטט בשלהי המאה ה־ 19באומרו: ”לולא הגיוון הגדול בין החולים ,הרפואה יכולה היתה להיות מדע ולא אמנות” .התבטאות זו משקפת את התפישה שרווחה באותם הימים ,אשר גרסה כי מקצוע הרפואה הוא אמנות יותר ממדע, וזאת עקב השוני הגדול בין החולים .יחד עם זאת, * ד”ר רענן ברגר > מנהל המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא ,תל השומר medic | 64סל שירותי הבריאות 2015 התפתחות הרפואה במאה האחרונה התבססה על הגישה המדעית הסמי-אמפירית ,על פיה מידה אחת שווה לכולם ( .)one size fits allגישה זו תפסה את התפקיד הראשי והובילה את התפתחות הרפואה הקונבנציונלית בכלל ואת רפואת הסרטן בפרט .על בסיס זה תוכננו המחקרים הקליניים הגדולים שקבעו את סדר היום ברפואת הסרטן. משמעות גישה זו היתה שתרופות חדשות ושילובים של תרופות שונות נכנסו בזכות יעילותן לרוטינה הקלינית רק של חלק קטן מאוכלוסיית החולים שענתה לאינדיקציה מסוימת. המשמעות המעשית של גישה זו ,שנתפשה כרפואה מבוססת ראיות ( evidence-based )medicineהיתה ועודנה שמטופל עם ממאירות מסוימת ,במצב קליני נתון ,מקבל מהרופא תכנית טיפול תוך ידיעה שהסיכויים שהטיפול יעזור הם באחוז מסוים ,שיכול לנוע בספקטרום שבין אחוזים בודדים לקרוב ל־ .100%לדוגמה ,חולה עם סרטן ריאה גרורתי מופנה לכימותרפיה עם ידיעה שסיכויי ההצלחה לטיפול המוצע הם .20% לעומתו ,חולה עם סרטן אשכים גרורתי מופנה לטיפול כימותרפי עם סיכויי הצלחה של קרוב ל־ .100%רוב הטיפולים האמפיריים המוצעים כיום לחולי סרטן מוצעים עם סיכויי הצלחה של פחות מ־ .50%יתרה מכך ,ברוב המקרים גם כשיש הצלחה טיפולית ,מדובר בהצלחה זמנית בלבד הנמשכת מספר חודשים .המשמעות המעשית למצב זה היא שלאחר שהרופא פוגש את המטופל, בודק אותו וקובע תכנית טיפול ,יודעים שניהם, הרופא והמטופל ,שהטיפול המוצע לא יעבוד ברוב המקרים ואם יעבוד -אז לפרק זמן קצר. גישת הרפואה המותאמת אישית בחולי סרטן בשנים האחרונות ,לאחר השלמת פרויקט הגנום האנושי והתפתחויות טכנולוגיות מהפכניות ,ניתן בפרק זמן קצר ובעלות נמוכה יחסית לקבוע רצפים ארוכים של DNAעד כדי ריצוף הגנום כולו של הרקמה הסרטנית או כל רקמה אחרת .בצורה זו ניתן לקבוע את מכלול המוטציות והשינויים ברקמה נתונה בנוסף לנתונים הקליניים והפתולוגים של המטופל. מחקרים רבים ,שבוצעו על הגנום של רקמות סרטניות רבות מחולים עם אותה מחלה (,)4-1 הראו את מה שבעצם ראתה הרפואה באמצעים אחרים במשך מאות שנים ,שלכל חולה סרטן יש מאפיינים שמייחדים אותו לעומת חולים אחרים עם אותה אבחנה .מציאות זו ,שבה מצד אחד קיימת חוסר יכולת תמידית של הרפואה למצוא פתרונות מספקים לחולים ,ומצד שני ההתפתחות הטכנולוגית הדרמטית המתוארת לעיל ,פותחת אפשרויות חדשות באבחון וחקר המחלה במטופל ומהווה פוטנציאל לחיזוי הטיפול המתאים לחולה הפרטני. לאור כל אלה הושקו בשנים האחרונות בדיקות שונות ,הן על ידי חברות מסחריות והן על ידי מוסדות אקדמאיים במסגרות של בתי חולים ואוניברסיטאות ,המבוססות על הטכנולוגיות המתקדמות ביותר לריצוף .DNA המטרה המשותפת של כל הבדיקות המוצעות בשוק היא לחזות את הטיפול המתאים בחולה המסוים ,בהתבסס על שינויים ב־ DNAאו בחלבונים ברקמתו הסרטנית. בשנים האחרונות תופסת גישת הרפואה הגנומית המותאמת אישית תאוצה בעולם ובישראל ,כשיותר ויותר מטופלים פונים לבצוע בדיקה גנומית מתוך כוונה לקבל טיפול מותאם באופן ספציפי למחלתם .למרות שגישה זו נראית רציונלית ומבטיחה ,עדיין קיימים קשיים רבים ביישומה ,כאשר נכון להיום ,לא נרשמות הצלחות גדולות בטיפולים המותאמים אישית ,פרט למקרים אנקדוטלים באחוזים בודדים של החולים הפונים לבדיקות אלו. הסיבות להעדר הצלחה משמעותית בגישת הטיפול בחולי סרטן על בסיס האינפורמציה הגנומית של מחלתם הן רבות ומגוונות ואתאר את עיקרן: 1.1עבור חלק גדול מהחולים ,הבדיקות אינן מניבות תוצאות של שינויים בגנים שניתנים להתאמה תרופתית .מחקרים מראים שרק ב־ 40%-30%מהמטופלים הנבדקים קיימים מוטציות או שינויים להם ניתן להתאים תרופה קיימת. 2.2עבור אותם חולים שנמצאת תרופה תואמת, אותה תרופה לא תמיד ניתנת להשגה מסיבות שונות כגון :מחיר גבוה מדי של התרופה ,העובדה שהתרופה עדיין בפיתוח וניתן לקבלה רק במסגרת מחקר קליני שקריטריוני ההכללה אליו אינם תואמים את נתוני המטופל וכיו”ב. תמונה .1מבנה קבוצת דיון עבור רפואה מותאמת אישית לחולי סרטן Precision Tumor Board Clinical Oncology Genomics and Informatics Clinical Genetics Pathology Bioethics patient Patient Advocate סטיבן רוזנברג ,מחלוצי האימונותרפיה בחולי סרטן ,פרסם לאחרונה מאמר בעיתון המדעי Scienceשבו הוא הדגים באמצעות שיטות גנומיות חדשניות ,כיצד תאי מערכת החיסון, שנמצאים בסמוך לגידול סרטני ,יודעים לזהות ולתקוף תאי סרטן לפי מוטציות ספציפיות בתאי הגידול .בהמשך הראה שכאשר מעשירים את חולה הסרטן הגרורתי בתאי מערכת החיסון היודעים לזהות מוטציה ספציפית של אותו הגידול, ניתן להגיע לתוצאות טיפוליות מצוינות גם לאחר השגת טיפול מותאם אישית ,בחלק גדול מהמקרים הטיפול לא עוזר. בשנה האחרונה מתקיים במערך האונקולוגי בשיבא מחקר קליני שמנסה לבדוק את הגישה הטיפולית המותאמת אישית לחולי סרטן. המחקר ,הקרוי ,1WINTHERמבוסס על שתי בדיקות שמנסות לחזות טיפול מותאם אישית עבור המטופל ,והוא נערך בחמישה מרכזים נוספים בארצות הברית ,בצרפת ,בספרד ובקנדה .קריטריוני ההכללה לכניסה למחקר הם מטופלים עם מחלה גרורתית ,לאחר שקיבלו טיפול כימותרפי אחד לפחות ,ובתנאי שניתן לדגום רקמה סרטנית מגרורה ביחד עם רקמה נורמלית תואמת .לדוגמה ,בחולה עם סרטן ממקור ריאתי וגרורה בכבד ,דוגמים רקמה מהגרורה הכבדית ומרקמת ריאה נורמלית. medicסל שירותי הבריאות 65 | 2015 אונקולוגיה המחקר מגייס כעת חולים וצפוי להיסגר בעוד כשנה .מחקר ייחודי זה צפוי לשפוך אור על יעילות הטיפול המותאם אישית. לסיכום ,הגישה של רפואה מותאמת אישית שואפת לתת לכל חולה סרטן את הטיפול עם הסיכויים הטובים ביותר להצלחה על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו .למרות שגישה זו עדיין בחיתוליה והצלחתה נרשמת באחוזים בודדים בלבד ,לדעתי היא צפויה לתפוס מקום מרכזי ככל שיצטבר ידע וניסיון קליני וככל שנדע כיצד להשתמש טוב יותר בכלים הביואינפורמטים המתפתחים במהירות. הגישה הטיפולית של רפואה מותאמת אישית בחולי סרטן מחייבת כיום שיתוף פעולה רב תחומי בין קלינאים ,פתולוגים ,חוקרים, ביואינפורמטיקאים ,יועצים גנטים ואנשי אתיקה (תמונה מס’ .)1קבלת החלטה טיפולית במטופל תחייב הסתכלות רב תחומית מעמיקה במטופל. כמו כן ,בהנחה שרפואת הסרטן תמשיך להתקדם והגישה האמפירית למחלה ולטיפולים תלך ותפחת ,נדרש כבר היום דיון מעמיק על דרכים ומנגנוני מימון עתידיים לטיפולים האונקולוגיים החדשים והיקרים. תמונה .2ציור סכמטי של יחסי הגומלין בין התא הסרטני ומערכת החיסון אימונותרפיה כטיפול במחלת הסרטן המהפכה השנייה היא מהפכת הטיפול האימונותרפי בחולי הסרטן .זוהי גישה טיפולית המנצלת את יכולתה של המערכת החיסונית לתקוף את הרקמה הסרטנית ,והיא נחקרת במשך שנים ,כאשר רק בשנים האחרונות היא מתחילה להניב תוצאות מבטיחות ,שעשויות לשנות את הפרדיגמה הטיפולית בחולי הסרטן. הרעיון של טיפול אימונותרפי במחלת הסרטן איננו חדש .מחקרים קודמים כבר הוכיחו שתאים סרטניים מיוצרים בגוף האדם כל הזמן ,אלא שהמערכת החיסונית שלנו יודעת כיצד לטפל בהם .הבעיה מתחילה כאשר התאים הסרטניים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון ולגרום לה להתעלם מהם .המטרה בטיפול באימונותרפיה היא לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול ,כך שתפעל להקטנתו ואף להיעלמותו. ציטוקינים הם חלבונים בגוף שמחזקים את המערכת החיסונית .שתי התרופות interferon- alfa interleukin-2הינן ציטוקינים הניתנים כטיפול בסרטן ובעיקר במלנומה ובסרטן medic | 66סל שירותי הבריאות 2015 רפואה מותאמת אישית שואפת לתת לכל חולה סרטן את הטיפול עם הסיכויים הטובים ביותר להצלחה על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו .למרות שגישה זו עדיין בחיתוליה והצלחתה נרשמת באחוזים בודדים בלבד ,היא צפויה לתפוס מקום מרכזי ככל שיצטבר ידע וניסיון קליני וככל שנדע כיצד להשתמש טוב יותר בכלים הביואינפורמטים המתפתחים במהירות כליה .מחקרים הראו שתרופה זו הצליחה להפחית גידולים מתקדמים בקרב 20%-10% מהחולים שהשתמשו בה כתרופה יחידה ,כאשר 10%-5%מהחולים הראו תגובה ונסיגת מחלה לאורך שנים ( .)5למרות הצלחות בודדות בשיטת טיפול זו במשך השנים ,עדיין רוב מוחלט של החולים שנחשפו לטיפול זה לא הרוויחו ממנו. במהלך העשור האחרון הצליח המחקר הרפואי לפענח מספר מנגנונים שבהם מצליח הגידול הסרטני לעכב את המערכת החיסונית ולמנוע ממנה לפעול כנגדו .מדובר במערכת החיסון התאית הכוללת פעילות משולבת של לימפוציטים מסוג Tותאים דנדריטים על התא הסרטני (תמונה מס’ .)2באופן כללי ופשטני, התאים הדנדריטים ,יחד עם תאים בולעניים אחרים“ ,מציגים” ללימפוציטים מסוג Tמרכיבים של פולשים זרים ,שאינם עצמיים .כך ,על ידי “הטענה” של תאים דנדריטים במרכיבים של תאים ממאירים והחזרתם לגוף בתנאים מסוימים, אפשר לגרום למערכת החיסון התאית לזהות את הגידול כמוקד שאותו יש להרוג ולהרחיק מן הגוף. הבנת המנגנונים הובילה למספר גישות טיפול אימונותרפיות בסרטן: 1.1התערבות במנגנוני בקרה של מערכת החיסון (.)Immune Checkpoints 2.2חיסונים ( )Cancer Vaccinesוהפעלת תאים דנדריטי. התערבות במנגנוני בקרה של מערכת החיסון הרצפטור CTLA-4הוא אחד המעורבים בעיכוב הפעלת תאי ,Tונוגדנים שהובילו לעיכוב מנגנון זה גרמו לנסיגה של גידולים ,בעיקר מלנומה ,אך הטיפול לווה בתופעות לוואי רבות,Ipilimumab . נוגדן ל־ ,CTLA-4אושר לאחרונה לטיפול בקרב מטופלים הסובלים ממלנומה ( )6מתקדמת לאחר שמחקר phase 3הדגים שרידות ארוכה יותר בעקבות הטיפול. )programmed death 1( PD-1הוא רצפטור נוסף הקשור בעיכוב תאי .Tלרצפטור זה שני ליגנדים ידועים ,שאחד מהם ,PD-L1 ,מתבטא באופן סלקטיבי בגידולים מרובים ובתאים בסביבת הגידול בתגובה לגירויים דלקתיים. בניסויים in vitroנמצא כי חסימת האינטראקציה בין PD-1לבין PD-L1מובילה להגברת התגובה חיסונית לגידול )7( Pembrolizumab .הינו נוגדן אנושי מונוקלונלי המעכב את קשירת PD-L1ל־ ,PD-1והוא אושר לאחרונה לשימוש על יד מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית ( )FDAבחולי מלנומה .תרופה זו ותרופות דומות הפועלות על אותו מנגנון מראות תוצאות מבטיחות ומרשימות במגוון גידולים סרטניים בנוסף למלנומה ,כגון גידולי ריאה מסוג תאים לא קטנים ,גידולים של שלפוחית השתן ,גידולי כליה ,ראש ,צוואר וקיבה .הנתונים על חולי מלנומה מראים שכ־ 40%מהחולים הגרורתיים מגיבים לאורך זמן רב לטיפול ללא פגיעה משמעותית באיכות חייהם .מחקר שפורסם לאחרונה הראה תוצאות יוצאות דופן בשילוב בין מעכב Ipilimumabלבין מעכב PD-1אחר, Nivolumabבחולי מלנומה (.)8 תאים סרטניים מיוצרים בגוף האדם כל הזמן, אלא שהמערכת החיסונית יודעת כיצד לטפל בהם .הבעיה מתחילה כאשר התאים הסרטניים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון ולגרום לה להתעלם מהם .המטרה בטיפול באימונותרפיה היא לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול, כך שתפעל להקטנתו ואף להיעלמותו חיסוני סרטן והפעלת תאים דנדריטים בחיסוני סרטן מנסים לקחת מרכיבים תאיים של הגידול הממאיר ולהעבירם חזרה לגוף בדרך כזו שתאפשר את זיהויים כגורם זר או פולש ,בדומה למשל ,לחיידק .כאשר מערכת החיסון תזהה את המרכיב של התא הממאיר כזר ,היא תתקוף גם את התא הממאיר ותנסה להרחיקו מהגוף .תאים דנדריטים ”מציגים” ללימפוציטים מסוג Tמרכיבים זרים של פולשים לגוף .על ידי “הטענה” של תאים דנדריטים במרכיבים של תאים ממאירים והחזרתם לגוף בתנאים מסוימים ,אפשר לגרום למערכת החיסון התאית לזהות את הגידול כמוקד שאותו יש להרוג ולהרחיק מן הגוף .בשנת 2010אושר ()9 החיסון הראשון לטיפול בחולי סרטן הערמונית וכיום נערכים מחקרים רבים בעשרות פיתוחים, אשר מנסים להפעיל את המערכת החיסונית כנגד אנטיגנים של הסרטנים השונים. שילוב אימונותרפיה ורפואה מותאמת אישית בחולי סרטן שתי המהפכות הגדולות בתחום רפואת הסרטן מהוות הבטחה גדולה עבור חולי הסרטן .יחד עם זאת עדיין יש חולים רבים שהטיפול האימונותרפי או הטיפול המותאם אישית לא יעזור להם .לכן ,נדרשת חשיבה יצירתית וחדשנית עם כיוונים ואופקים נוספים למחקר ופיתוח על מנת למצוא מענה. האפשרות של טיפול אימונותרפי מותאם אישית למטופל היא אופציה חדשנית ,שמנסה לרתום את כל הידע והטכנולוגיות הקיימות על מנת להגדיל את פוטנציאל הטיפול בחולי הסרטן לרמות שטרם נראו .סטיבן רוזנברג ,מחלוצי האימונותרפיה בחולי סרטן ,פרסם לאחרונה מאמר בעיתון המדעי )10( Scienceשבו הוא הדגים באמצעות שיטות גנומיות חדשניות ,כיצד תאי מערכת החיסון ,שנמצאים בסמוך לגידול סרטני, יודעים לזהות ולתקוף תאי סרטן לפי מוטציות ספציפיות בתאי הגידול .בהמשך הראה שכאשר מעשירים את חולה הסרטן הגרורתי בתאי מערכת החיסון היודעים לזהות מוטציה ספציפית של אותו הגידול ,ניתן להגיע לתוצאות טיפוליות מצוינות. עבודה זו היא אחת הראשונות שמדגימות את הפוטנציאל הגלום בשילוב הרפואה המותאמת אישית עם אימונותרפיה .פוטנציאל שיכול לשנות ולשפר באופן ניכר את תוחלת החיים ואיכות החיים של חולי הסרטן לנצח. ספרות: 1. Ding, L. et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature 481, 506-510, doi:10.1038/nature10738 (2012). 2. Berger, M. F. et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature 485, 502-506, doi:10.1038/nature11071 (2012). 3. Wang, Y. et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature 512, 155160, doi:10.1038/nature13600 (2014). 4. Ellis, M. J. et al. Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature 486, 353360, doi:10.1038/nature11143 (2012). 5. Negrier, S. et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie. The New England journal of medicine 338, 1272-1278, doi:10.1056/NEJM199804303381805 (1998). 6. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine 363, 711-723, doi:10.1056/ NEJMoa1003466 (2010). 7. Robert, C. et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet, doi:10.1016/S01406736(14)60958-2 (2014). 8. Wolchok, J. D. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. The New England journal of medicine 369, 122-133, doi:10.1056/NEJMoa1302369 (2013). 9. Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. The New England journal of medicine 363, 411-422, doi:10.1056/ NEJMoa1001294 (2010). 10. Tran, E. et al. Cancer immunotherapy based on mutationspecific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science 344, 641-645, doi:10.1126/science.1251102 (2014). medicסל שירותי הבריאות 67 | 2015 A ge ≥ 80 years B ody weight≤ 60 kg C reatinine level≥1.5 mg/dl 2015 סל שירותי הבריאותmedic | 68 מועמדות לסל 2015 בפרק הבא מופיעות סקירות מדעיות המציגות רק כמה (מתוך למעלה מ )600-מהתרופות המועמדות לסל שירותי הבריאות - 2015המחלות שבהן מטפלת התרופה ,מנגנון פעילותה ,התוויות ומחקרים על יעילותה ועל משמעותה לחולים מועמדות לסל > אונקולוגיה מעכבי PD1בטיפול במלנומה גרורתית > ד”ר רוני שפירא פרומר מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה ובסרטן ,המרכז הרפואי שיבא ,תל השומר תמורה גדולה חלה בשנים האחרונות בטיפול במלנומה גרורתית .שני כיוונים שונים במחקר הובילו להוכחת יעילות במחקרים קליניים ולאישור תרופות חדשות על ידי רשויות התרופות הבינלאומיות .הכיוון האחד שייך לתרופות ”מכוונות המטרה” ,משמע ,מכוונות למסלול מסרים תוך תאי ספציפי בתאי הגידול .במלנומה גרורתית נמצאה בעבודותיהם של Daviesוחבריו ( )1מוטציה בחלבון BRAFהגורמת להפעלה רציפה לא מבוקרת של מסלול .MAP Kinaseבכ־50% מהחולים במלנומה גרורתית ניתן למצוא את המוטציה ברקמת גידול בבדיקה פתולוגית מכוונת. הטיפול במעכבי BRAFנמצא משרה נסיגת גידול בכ־ 70%מהחולים עם הטבה קלינית מהירה ביותר. הוכח גם יתרון הישרדות עם הטיפול לעומת טיפול בכימותרפיה ( .)3 ,2משך התגובה החציוני הוא כ־6 חודשים אולם בכל המטופלים חלה התקדמות חוזרת של המחלה .בחלק ניכר ,מהלך המחלה עם הפסקת התגובה מהיר וקשור בסיכוי נמוך לתגובה לטיפולים אחרים. כיוון הטיפול השני קשור בניסיון לשחזר את פעילות מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן .בשנות ה־ 50של המאה ה־ 20תיארו Burnetו־Thomas את פעילותה של מערכת החיסון מול תאי סרטן ( .)4על פי המודל שלהם ,תאי סרטן נוצרים כל הזמן ומאותרים על ידי מערכת החיסון ונהרסים על ידם .מנגנוני הזיהוי וההרס דומים לפעילות מערכת החיסון בתהליכים זיהומיים .במצבים שבהם מערכת החיסון נכשלת בזיהוי ובפעילות כנגד תאי הגידול ,קיים הפוטנציאל להתפתחות גידול סרטני .המודל הזה נבחן והתפתח בעבודות נוספות בעשורים הבאים. מודל שלושת ה־ E’sמייצג גם היום את הבנתנו את השפעת מערכת החיסון בתהליכים גידוליים .על פי מודל זה ,השלב הראשון הוא שלב ה־ :Eliminationתאים של מערכת החיסון מזהים תאי גידול ופועלים להרס שלהם באופן יעיל .תאי גידול שהצליחו לחמוק מהשפעת ההרס של מערכת החיסון מפתחים מנגנוני הסוואה medic | 70סל שירותי הבריאות 2015 דוגמת ביטוי מופחת של אנטיגנים גידוליים או הפרשת ציטוקינים המשפיעים לכיוון של אנרגיה ( .)Anergyשיווי המשקל פועל לפיכך עם הזמן להופעה של אוכלוסיית תאי גידול שנמצאת בשלב ( Equilibriumשוויון) עם מערכת החיסון .זהו השלב השני במודל ובו מערכת החיסון מביאה להרס של חלק מתאי הסרטן אבל יש גם גידול של תאי סרטן .בשלב השלישי, שלב ה־ ,Escapeשיווי המשקל עובר לטובת המסלולים ה”משתקים” את מערכת החיסון. תאי מערכת החיסון והציטוקינים הדומיננטים בשלב זה הם אלה הגורמים לאנרגיה ( .)5טיפולים המכוונים כאימונותרפיה בסרטן מיועדים לשחזר את היכולת של מערכת החיסון לפעול כנגד תאי הגידול .כזה הוא הטיפול בציטוקינים כ־IFN ו־ ,IL-2נסיונות הטיפול על ידי חיסון וכן צורת הטיפול המתקדמת על ידי Tumor infiltrating .lymphocytes פריצת דרך חלה עם הכרת מנגנוני בקרה של התגובה החיסונית ,בהם מולקולות הקשורות באקטיבציה או דיכוי של פעולת הלימפוציט לאחר שחל הזיהוי הראשוני של אנטיגן. מולקולות אלו נקראות Immune check .points modulatorsהן מופעלות לאחר הקישור של T cell receptorלאנטיגן גידולי ספציפי .נמצא שהקישור הספציפי אינו מספק לאקטיבציה מלאה של הלימפוציט אלא נדרש גם קישור של מולקולות קו־סטימולטוריות כדי לגרום לפעילות יעילה של הלימפוציט .במקביל להפעלת הלימפוציט ,מוגבר ביטוי של מולקולות מעכבות על גבי הלימפוציט .ביטוי מולקולות אינהיביטוריות מוביל באופן פיזיולוגי לבקרה של התגובה החיסונית. ב־ 2003הוצג לראשונה דיווח מקרה של חולת מלנומה גרורתית שטופלה בנוגדן מעכב .)6( CTLA4בהשפעת הטיפול הוצגה נסיגה של גרורות ריאתיות ומוחיות .כעת ,עם הצטברות נתונים של יותר מעשורanti CTLA 4 , antibodiesהם חלק מרכזי בטיפול במלנומה גרורתית .שיעור התגובה לטיפול עמד על 11% בעבודה שהביאה לאישור התרופה ( ,)7אולם על אף שיעור התגובה הנמוך ,הושגה במובהק הארכה של תוחלת החיים .מעקב של 10שנים עם התרופה בקרב כ־ 5,000חולים הראה שלאחר כשלוש שנים מושגת יציבות של עקומת ההישרדות סביב 20% ללא ירידה נוספת של עקומת ההישרדות בשנות המעקב הבאות (.)8 מעכבי PD1 )PD1 ( programmed death receptor 1 ומולקולת הקישור העיקרית שלו –PD-L1 (מוכר גם כ־ )B7 DC CD273נמצאים בין מנגנוני הבקרה של פעולת הלימפוציט .ביטוי הליגנד PD-L1נמצא מוגבר ברקמת גידול על תאי הגידול וכן על תאים ברקמה העוטפת את הגידול ,לדוגמה במקרופגים .ביטוי PDL1 עולה עם חשיפה אנטיגנית ממושכת .בהשפעת הקישור שלה לאחד משני הליגנדים PD-L1 ,או ,PD-L2משמש החלבון PD1מולקולה קו־ אינהיביטורית של תאי Tמשופעלים .מודלים in vitroהוכיחו שחסימת הקישור בין PD1 לאחד הליגנדים מובילה לאקטיבציה של מערכת החיסון ולפעילות אנטיגידולית .לפיכך ,הוא מטרה לעיכוב על ידי נגדנים. הוכחת פעילות אנטי גידולית על ידי חסימת ציר PD 1- PD - L 1הוצגה במחקרי פאזה ראשונה עם נגדנים כנגד PD 1 - Nivolumab ( BMS 936558)/ ) Pembrolizumab (MK3475ועם נגדן כנגד ) .PDL1 (BMS936559בעבודות הללו נמצאה השפעה של הטיפול בחולי מלנומה גרורתית, בחולי סרטן כליה ,בחולי סרטן ריאה ()NSCLC ובגידולים נוספים (.)11, 10 ,9 ) Pembrolizumab (MK3475הוא נגדן מורכב מיחידה עכברית נוגדת PD1אנושי המורכבת על חלק נגדן אנושי ()humanized חד שבטי מסוג .IgG4נגדנים מתת הסוג IgG4 אינם גורמים להפעלת מערכת חלבוני המשלים ( )complementואינם גורמים לשילובי חלקי ה־ Fcשל הנגדן וכך אינם קשורים בפעילות ציטוטוקסית עצמאית של הנוגדן. Hamidוחבריו פרסמו לראשונה את תוצאות הטיפול בקרב 135חולי מלנומה גרורתית שטופלו ב־ .Pembrolizumabהמחקר הוגדר מחקר פאזה ראשונה עם קבוצות חולים שקיבלו מינוני טיפול שונים ,בהם חולים שטופלו ב־10 מ”ג לק”ג מדי שבועיים וחולים שטופלו במינון של 2מ”ג לק”ג מדי 3שבועות .בין החולים במחקר נכללו גם חולים עם רמת LDHמוגברת בדם -מדד הקשור במהלך מחלה סוער וכן חולים שטופלו קודם תחילת הטיפול לפיזור מוחי -אף הם מייצגים קבוצה עם פרוגנוזה לא טובה25% . מהחולים טופלו קודם לכן ב־Ipilimumab ומחלתם התקדמה עם הטיפול (משמע ,טיפול אימונותרפי במנגנון של עיכוב מנגנוני הבקרה כשל קודם לטיפול בתרופת המחקר). שיעור התגובה בקרב המטופלים הגיע ל־ 38%בקרב הקבוצה כולה על פי הקריטריה של ( RECISTנדרשת הקטנה של היקף הנגעים המדידים ב־ 30%לפחות) .בכ־ 70%מהחולים היתה הקטנה כלשהי בגודל הפיזור הגרורתי .שיעור תגובה גבוה יותר נמדד אצל החולים שטופלו במינון של 10מ”ג לק”ג מדי שבועיים לעומת החולים שטופלו ב־ 2מ”ג מדי 3שבועות (52% לעומת .)25%אצל החולים שטופלו במינון גבוה, משך הטיפול היה ארוך יותר וכן שיעור תופעות הלוואי היה גבוה מאשר בקבוצת המינון הנמוך. משך הזמן החציוני עד התקדמות מחלה היה 7 חודשים (.)9 ביופסיות שנלקחו מנגעים בנסיגה הראו הסננה נרחבת של תאי Tציטוטוקסים ()CD28 ממצא שמתאים למנגנון השפעת הטיפול.בהרחבה של מחקר הפאזה הראשונה ( )Keynote001גויסו עוד 178חולים לקבוצה שבה נעשתה רנדומיזציה לשני מינונים שונים של .Pembrolizumabחלוקה נעשתה למינון של 10מ”ג לק”ג מדי שבועים לעומת 2מ”ג לק”ג מדי 3שבועות .כל המטופלים טופלו קודם לכן ב־ Ipilimumabומחלתם התקדמה .במחקר שפורסם ב־ Lancetשיעור התגובה היה שווה בין שתי קבוצות הטיפול ועמד על .26%משך הזמן עד התקדמות המחלה עמד על 31ו־ 35שבועות בקרב המטופלים ב 2מ”ג וב־ 10מ”ג בהתאמה. הישרדות לאחר שנה עמדה על 58%ו־ 63%אצל שתי קבוצות החולים בהתאמה .בקרב החולים שהגיבו לטיפול 88% ,הראו תגובה נמשכת לאחר 8חודשי טיפול ( .)12מסקנת קבוצת המחקר הזו היתה שאין הבדל בתוצאות הטיפול עם מינוני התרופה השונים. לאחרונה הוצגו גם תוצאות המחקר שבו טופלו חולים ב־ ,Nivolumabנגדן נוסף המעכב PD1 ) .(BMSבמחקר הפאזה הראשונה נכללו חולי מלנומה גרורתית ,חולי סרטן ריאה וחולי סרטן הכליה .שיעור התגובה לטיפול בקרב חולי מחלנומה עמד על 38%בדומה לתוצאות מחקר .Keynote001שיעור התגובה בקרב חולי סרטן ריאה עמד על 17%ובקרב חולי סרטן כליה על .)11( 29% בניסיון לחפש גורמים מנבאי תגובה לטיפול, נבדק ביטוי הליגנד PD-L1ברקמות גידול של החולים .ביטוי PD-L1הוגדר חיובי אם נצבע ב־ 1%מתאי הגידול על ממברנת התא ( )13ובעבודה אחרת הוגדר הסף לצביעה ממברנלית של 5% ויותר מהתאים ( .)14הסיכוי לתגובה נמצא גבוה יותר אצל המטופלים כאשר נמצא ביטוי PD-L1 ברקמת הגידול ,אולם נמצאו תגובות ממושכות לטיפול גם אצל חולים שאצלם לא נמצא ביטוי PD-L1ברקמת הגידול .על כן נקבע שבדיקת ביטוי PD-L1ברקמת הגידול לא תשמש גורם מסנן לבחירת מטופלים. מעכבי PD1הראו לפיכך סיכוי גבוה לתגובה בהשוואה לנגדנים מעכבי .CTLA4בדומה לטיפולים אחרים באימונו תרפיה ,התגובה המושגת היא על פי רוב ממושכת .הסיכוי להשיג פרק זמן ממושך ביותר עד התקדמות מחלה ,ואולי ,בחלק מהחולים אף נסיגה קבועה שמתורגמת לסיכוי לריפוי ,מכוונת את הבחירה באימונותרפיה עבור החולים במלנומה גרורתית לקו ראשון של הטיפול .הטיפול במעכביBRAF עשוי באופן זה להישמר לקו מתקדם של טיפול אצל המטופלים להם יש מוטציה בגידול .הטיפול יאפשר בחולים אלה את ההטבה הקלינית medicסל שירותי הבריאות 71 | 2015 נמוך של תופעות לוואי להביא לאישור הטיפול בשנים הקרובות.בשלב המוקדם של הפיתוח צפוי פרסום נתוני מחקרים המשווים בין מינונים השוואה לטיפול כימי והשוואה לנגדנים,שונים כמו גם משלב טיפול שלanti CTLA4 מסוג .CTLA4 עם מעכבPD1 מעכב מצטרפים לקבוצתPD1 מעכבי,לסיכום המולקולות המשפיעות על בקרת התגובה הוכיחו שיעוריPD1 נגדנים מעכבי.החיסונית תגובה מרשימים בקרב חולי מלנומה גרורתית עם עדויות רבות מצטרפות.פרופיל בטיחות מצוין PD1 ליעילות הצפויה של הטיפול בנגדנים כנגד לאחר מספר עשורים.בגידולים רבים אחרים שבהם אימונותרפיה הוכיחה יעילות בשיעור ,נמוך בלבד של המטופלים עם רעילות ניכרת לפיתוח מואץPD1 מובילה היעילות של מעכבי של מולקולות נוספות המבקרות את התגובה .החיסונית לטיפול בסרטן בתווך שבין הלימפוציט המשופעל לגידול בתוך קוריתPD1 פעילות מעכבי, משמע.הרקמה באיבר המטרה ועל כן ספציפית יותר מאשר שמתרחשת בשלבCTLA4 השפעת מעכבי . מרוחק יותר מאיבר המטרה,מוקדם יותר אושרה התרופה2014 בספטמבר4ב־ על ידיPembrolizumab ( Keytruda ) ( לשימושFDA( רשות התרופות האמריקאית Yervoyבמלנומה גרורתית בחולים שטופלו ב־ ומחלתם התקדמה או בחולים שטופלו במעכבי על בסיס. בקו טיפול מוקדם יותרBRAF הוגדרה מנת,נתוני מחקר הפאזה הראשונה 3 מ”ג לק”ג במתן מדי2 הטיפול המקובלת באופן ייחודי אושר הטיפול לשימוש.שבועות בהעדר.על סמך נתוני מחקר פאזה ראשונה אפשרויות טיפול אחרות יעילות באינדיקציה די היה,של מלנומה עמידה לטיפולים קודמים בהוכחה מובהקת של תגובה לטיפול עם שיעור . אם גם מוגבלת בזמן,המשמעותית PD1 תופעות הלוואי של הטיפול במעכבי תופעות.קשורות במנגנון הפעילות האוטואימוני גרד,לוואי בעלות אופי אינפלמטורי כפריחה ושלשול הן תופעות הלוואי השכיחות אולם ,CTLA4 שלא כמו בטיפול בנגדנים כנגד שיעור תופעות.רוב תופעות הלוואי קלות common על פי4 ו־3 הלוואי החמורות (דרגה )terminology criteria of adverse event תופעות לוואי נוספות הן. בלבד3%מגיע לכ־ , פנאומוניטיס, עלייה של אנזימי כבד,עייפות ארתריטיס ושינוי בפעילות בלוטת,ארתרלגיה .)התריס (היפרתירואידיזם והיפותירואידיזם CTLA4 מנגנון הפעולה השונה בין מעכבי מסביר את ההבדל בין תופעותPD1 למעכבי קורית בתווךCTLA4 השפעת מעכבי.הלוואי שבין התאים מציגי האנטיגן ללימפוציט בשלב קוריתPD1 השפעת מעכבי.הצגת האנטיגן :ספרות 1. Davies H, Bignell GR, Cox C et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 27;417(6892):949954. 2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al: Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. New England Journal of Medicine 2011; 364:2507-2516. 3. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial.Lancet 2012 Jul 28;380(9839):358-65. 4. Burnet, F.M). Cancer—a Biological Approach. BMJ 1957 .1, 841–847. 5. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology Review of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting. Immunity 2004, 21, 137–148. 6. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM et al: Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. PNAS 2003; 100(14),8372-8377. 7. Hodi SF, O’Day SJ, McDermott DF et al: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine 2010; 363:711-723. 8. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Presented at: European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO); September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 24. 9. Hamid O, Robert C, Daud A et al: Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma, New England Journal of Medicine. 2013; 369:134-144. 10. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al: Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. New England Journal of Medicine. 2012 Jun 28;366(26):2455-65. 11. Topalian S, Hodi S, Brahmer J et al: Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine, 2012; 366:2443-2454. 12. Robert C, Ribas A, Wolchock J D et al: Anti-programmeddeath-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. The Lancet. 2014; 384:1109 – 1117. 13. Daud AI, Hamid O, Ribas A, et al. Antitumor activity of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in melanoma (MEL): Correlation of tumor PD-L1 expression with outcome. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014; April 5–9, 2014; San Diego. Abstr CT104. 14. Grosso J, Horak CE, Inzunza D. Association of tumor PDL1 expression and immune biomarkers with clinical activity in patients (pts) with advanced solid tumors treated with nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538). Journal of Clinical Oncology 31, 2013 (suppl; abstr 3016.) 2015 סל שירותי הבריאותmedic | 72 מועמדות לסל > גסטרואנטרולוגיה טיפולים ביולוגיים במחלות מעי דלקתיות ( - )IBDהעתיד כבר כאן > ד”ר עופר בן בסט היחידה למחלות מעי דלקתיות ,המערך לגסטרואנטרולוגיה ,המרכז הרפואי רבין ,קמפוס בילינסון ,פתח תקוה בשנים האחרונות התגבשו עקרונות טיפוליים חדשים בקרב העוסקים בטיפול במחלות מעי דלקתיות .אלה שואפים להגעה למספר הישגים שתכליתם מניעת נזק לרקמות ,שעלול להוביל לשינוי בלתי הפיך או להתמרה ממאירה ,ולבסוף למגבלה גופנית ואף לנכות .על אף השאיפה להשגת מטרות טיפוליות, כמה מהן טרם הוכחו כיעילות לטווח ארוך ,יש לזכור כי טיפול אגרסיבי עלול להוביל לשימוש ברמות רעילות של התכשירים ,לעלויות גבוהות, לאי נוחות ולשימוש מוגבר בפעולות פולשניות למטרות ניטור ותוצאות של גירוי מערכת החיסון (אימונוגניות). מאז תחילתו של עידן הטיפולים הביולוגיים ב־ ,IBDבתחילת שנות ה־ ,2000הצטבר מידע רב ובעקבותיו תובנות באשר לעקרונות הטיפול הביולוגי ב־ IBDכמו גם במחלות מתווכות- מערכת החיסון ( )immune-mediatedאחרות. הבנתם של עקרונות בסיסיים מאפשרת גישה נכונה לטיפול ואת היכולת לטייב אותו (.)Optimization of treatment יש לזכור כי איננו עוסקים ב”תרופות” אלא בתכשירים ביולוגיים שמקורם מן החי ,כלומר מולקולות שהופקו מבני אדם ,מבעלי חיים וממיקרואורגניזמים ,והכנתן מתבצעת במגוון דרכים ,בין השאר בשיטות של הנדסה גנטית. התרופות שקיבלו אישור לשימוש עד כה היו נוגדנים חד שבטיים (מונוקלונליים) או מקטעי נוגדנים כנגד TNFאו כנגד .alpha-4 integrins העיקרון השני הוא ה”אימונוגניות” של כל אותם תכשירים ,כלומר היותם אנטיגנים אשר מזוהים על ידי קולטנים של תאי T (TCR)-או קולטנים של תאי( B-נוגדנים) אשר כבר קיימים. מידת ה”אנושיות” של התרופה מתייחסת לדמיון שלה לחלבון אנושי (.)3-1 להפוגה הקלינית ,וההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים אלה .מהידוע לנו עד כה ,תכשירי ה־ Anti-TNFהצליחו להשיג את מירב התוצאות שהוגדרו כמטרות טיפוליות ,ואלו נחלקות להשפעות קצרות הטווח (הפוגה קלינית עם וללא סטרואידים ,הפוגה עמוקה הכוללת ריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית) ולהשפעות ארוכות טווח (הפחתה של הסיכוי להגעה לניתוח) .על אף זאת ,יש לציין כי אין עדויות ברורות לגבי הפחתת הסיכון למוגבלות או נזקים וכן לגבי הצלחת הטיפול מעבר לריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית (שינוי מהלך טבעי של המחלה). זה יותר מעשור נעשה שימוש בתכשירי Anti - TNFלטיפול במחלת קרוהן ( )CD בדרגת פעילות בינונית-חמורה ובחולי קוליטיס כיבית ( )UCקשים וחדשים שאינם מגיבים לטיפול בסטרואידים .התכשירים שנעשה בהם שימוש כולליםInfliximab, Adalimumab : Certolizumab pegolו־.Golimumab על אף יעילותם המוכחת ,כ־ 40%מחולי תמונה .1חסימת α-integrinsמונעת נדידת תאי דם לבנים לרירית המעי (מתוךLeah Gilroy : )& Patrick B Allen, Clinical and Experimental Gastroenterology 2014 השגת מטרות טיפוליות -מה ידוע עד כה? הנקודה השנויה ביותר במחלוקת לאחרונה היא איכות וחוזק העדויות התומכות בטיפול מעבר medicסל שירותי הבריאות 73 | 2015 תמונה ( 2מתוך)Feagan BG. et al., New England Journal of Medicine 2013 : Secondary Outcomes: Maintenance ITT Population p<0.001 p<0.001 56.0 )VDZ/PBO (n=126 )VDZ Q8W (n=122 p<0.001 p<0.001 56.6 60 52.0 51.6 )VDZ Q4W (n=125 40 24.0 20.5 23.8 19.8 20 8.7 Durable Clinical Remission )11.8 (3.1, 20.5 )15.3 (6.2, 24.4 UCובין 20%ל־ 40%מחולי CDלא יגיבו או שיחדלו להגיב לטיפולים ב־ ,Anti-TNFבשיעור של כ־ 13%-10%לשנה ( .)6-4בין המנגנונים האחראים להיעדר /אובדן התגובה ,אנו מונים את התפתחותם של נוגדנים כנגד התרופה ,פינוי מהיר שלה ,התפתחות של רקמת צלקת (פיברוזיס) או מנגנוני דלקת שמתווכים דומיננטית על ידי מסלולים שאינם תלויי .)7 ,4( TNFבנוסף ,השימוש בתכשיר Anti-TNFשני צפוי להיות פחות יעיל מאשר החשיפה הראשונה לקבוצה זו .לאור זאת וכן בשל סיבוכים אפשריים ,כגון תגובות מיידיות ( ,)Infusion reactionsזיהומים והחמרת אי ספיקת לב ,התעורר הצורך בפיתוח של קבוצת תרופות שתיתן אופציה טיפולית נוספת ,יעילה ובטוחה לחולים שנכשלו עם הטיפול הסטנדרטי או בטיפול בתכשירי .)8( Anti-TNF - Integrin Inhibitorsקבוצה “מוכוונת מעי” קבוצת ה־ Integrin Inhibitorsמכוונת לשבש את היצמדות ושינוע תאי הדם הלבנים המשתתפים בתהליך הדלקתי ,בעיקר את הלימפוציטים מסוג ,Tוכך נחסמת פעולת הגומלין שבינם לבין תאי האנדותל של דופן המעי .בשל היות התכשירים בקבוצה זו סגוליים לדופן המעי (,)gut selective סוברים החוקרים כי הם בעלי פרופיל בטיחותי טוב (תמונה מס’ .)1 התכשיר הראשון שנוסה בקבוצה זו ,ה־ medic | 74סל שירותי הבריאות 2015 30 Patients, % 50 10 Mucosal Healing )32.0 (20.3, 43.8 )36.3 (24.4, 48.3 ,Natalizumabנוגדן מונוקלונלי כנגד α4- .integrinמחקר ה־ ENCOREהראה יעילות שהתבטאה בהשגת תגובה קלינית בשיעור של 48%בשבוע ,12-8לעומת 32%בקבוצת הפלצבו .)9( )p<0.001 הנוגדן הנ”ל מכוון כנגד המונומר α4ולכן מנטרל הן את α4β7והן את .α4β1דיכוי המרכיב האחרון המוזכר חשוד כקשור בהשתלשלות הפגם החיסוני שנרכש במערכת העצבים המרכזית ,וזה בהמשך עלול להוביל לסיבוך הזיהומי החמור Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ) (PMLשנקשר בזיהום ב־ .JC Virusאחוזי התמותה שדווחו הגיעו עד ל־ 29%ובין השורדים נמצאו נזקים בלתי הפיכים. לעומתו ,התכשיר Vedolizumabמתנהג בצורה “סופר-סגולית” עקב קשירתו את ה־ α4β7 בלבד ,ולכן סביר שאינו חוצה את מחסום הדם-מוח ופעילותו מתרכזת בדופן המעי ( .)10נכון להיום לא תואר אף מקרה של PMLבקרב חולי IBD שטופלו ב־.)12 ,11( Vedolizumab Vedolizumab התכשיר ,שכינויו גם MLN0002, LDP02, ,MLN02הוא נוגדן מונוקלונלי סגולי מאוד כנגד מולקולת ה־ ,α4β7 integrinשהיא סמן (חלבון מסוכרר) על פני שטחם של הלימפוציטים וקשורה בשיגור ( )Homingשל תאי T-לרקמה הלימפטית בצינור העיכול ,שם אלה נקשרים לרירית על ידי Durable Clinical Response )32.8 (20.8, 44.7 )28.5 (16.7, 40.3 0 )Mean ∆% (95% CI VDZ Q8W vs PBO VDZ Q4W vs PBO מולקולת הצימוד .MAdCAM-1 פרמקוקינטיקה -מחקרים בפאזה־ 2הראו כי התנהגות התכשיר היא תלויית מינון .זמן מחצית החיים הממוצע הוא 22-15ימים כאשר רמת התרופה הנמדדת נשארה יציבה במתן של עירוי אחד כל 8שבועות (.)13 אימונוגניות -למרות שבשלבי המחקר הראשונים עם ,MLN0002נצפתה התפתחות של נוגדנים עצמיים בשיעור של עד ,38%לאחר שינויים בשיטת הביולוגיה המולקולרית ששימשה בסיס לייצור ,נצפה ייצור נוגדנים בקרב 4.1%- 3.7%מהמטופלים ( .)14נצפה יחס הפוך תלוי- מינון בין התפתחות נוגדנים לבין מינון התרופה שניתן (.)15 מחקר ה־ ,GEMINI Iמחקר בפאזה IIIרב מרכזי ,כפול סמיות ,בדק את יעילות ובטיחות הטיפול בקרב חולים עם UCבדרגת חומרה בינונית-חמורה ( .)16הטיפול ניתן לצורך השראת ושימור הפוגה והעריך תגובה קלינית בשבוע 6והפוגה קלינית בשבוע 52כמטרה ראשונית. המטופלים עברו רנדומיזציה לקבלת 300מ”ג של התרופה או פלצבו ,ביום 1וביום .15תגובה קלינית נצפתה ב־ 47%מול .26%הפוגה קלינית נצפתה ב־ 17%מול 5%וריפוי אנדוסקופי ב־41% מול 25%בקרב המטופלים מול קבוצת החולים שקיבלה פלצבו. שיעורי התגובה וההפוגה הקליניים היו גבוהים יותר בקרב נכשלי Anti-TNFלעומת מטופלים שלא נחשפו לתכשירים כאלה בעבר .בהמשך, דיווח ה־ GEMINI Iעל שיעורי שימור ההפוגה. המטופלים שהשיגו תגובה קלינית אחרי שבועיים עברו רנדומיזציה לקבלת התרופה במינון של 300 מ”ג כל 4שבועות ,כל 8שבועות או פלצבו ,למשך 46שבועות נוספים .שיעורי ההפוגה הקלינית, ריפוי אנדוסקופי והפסקת טיפול בסטרואידים היו גבוהים משמעותית בקרב המטופלים לעומת מקבלי פלצבו וגבוהים יותר בקרב המטופלים שקיבלו עירוי כל 4שבועות לעומת אלה שקיבלו כל 8שבועות (תמונה מס’ .)2 Vedolizumabב־- CD מחקר ה־GEMINI II תכנון ומהות המחקר זהים לאלה של ה־GEMINI .Iהתוצאים הראשוניים היו הפוגה קלינית (CDAI )= 150ותגובה קלינית משופרת (ירידה ב־100 נקודות מהדירוג הבסיסי) בשבוע 6והפוגה קלינית בשבוע .52התוצא השניוני היה השינוי ברמת CRPבשבוע ,6בקרב מטופלים עם רמת CRP גבוהה בבסיס (.)17 15%מהמטופלים לעומת 7%ממקבלי הפלצבו, השיגו הפוגה קלינית בשבוע .6עם זאת ,לא נצפה שינוי משמעותי בשיעורי השיפור הקליני בין שתי הקבוצות ,ובקרב המטופלים בעלי רמת CRP בסיסית גבוהה לא נצפה שינוי בין קבוצות הטיפול. מרבית המטופלים נכשלו בטיפול קודם עם Anti- .TNFהנטייה הכללית היתה של שיפור בשיעורי ההפוגה הקלינית ותגובה קלינית משופרת בקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו ,ללא קשר לחשיפה קודמת לתכשיר .Anti-TNF בזרוע ההמשך של המחקר ,לבדיקת שימור ההפוגה ,קיבלו המטופלים שהשיגו תגובה קלינית בשבוע ,8תרופה כל 4או 8שבועות או פלצבו למשך שנה .המטופלים שלא הגיבו, קיבלו תרופה כל 4שבועות ומעקב למשך שנה. תוצאות התוצא הראשוני (הפוגה קלינית) היו 36% ,39%ו־ 22%בקרב קבוצות הטיפול וקבוצת הפלצבו ,בהתאמה. לאחר 52שבועות טיפול נצפו שיעורים גבוהים יותר של השגת הפוגה חופשיה מסטרואידים והפחתה של 100נקודות ב־ ,CDAIאולם לא נצפה הבדל משמעותי של הפוגה ממושכת בין הקבוצות. .)immunosuppressionמינונים של עד 10 מ”ג /ק”ג נסבלו היטב ,ותגובות לעירוי היו נדירות .כאמור ,לא נצפו מקרים של PML בקרב יותר מ־ 3,000מטופלים לאורך כ־ 6שנים. יש לציין ,כי ב־( GEMINI IIשלא כמו ב־ ,)GEMINI Iנצפתה היארעות גבוהה יותר של זיהומים (ואפילו חמורים) וכן אירועים חמורים אחרים ( )Severe Adverse Eventsבקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו ( 25%מול .)15%נתון זה דורש בדיקה במחקרים ארוכי טווח ונמצא בבדיקה במחקר ,GEMINI LTS שעתיד להסתיים בחודש מרץ .2016 אחת הסברות גורסת כי היותה של מחלת קרוהן ”רב מערכתית יותר” ,בשל המעורבות הטרנסמוראלית ורב אתרית שלה ,היא הבסיס לתגובה הצנועה יותר. מעצם היותה של Vedolizumabסגולית מאוד, נראה כי תאי דם לבנים שנעים מחוץ למערכת העיכול אינם מנוטרלים על ידי התרופה .ההפך נכון בקוליטיס כיבית (.)18 סברה נוספת היא כי נדרש משך זמן ארוך יותר ב־( CDלעומת )UCלנטרל נדידה של תאי דם לבנים .תצפית זו דווחה ב־ GEMINI IIשבו התרופה לא הצליחה להשיג את התוצא הראשוני (תגובה קלינית) בשבוע ,6אך הראתה יעילות בשימור ההפוגה בשבוע .52בסך הכל ,הנתונים נראים כבעלי פוטנציאל חיובי אך דרושות עבודות נוספות כדי לאפיין אילו תת קבוצות של חולי קרוהן עשויים להפיק את מירב התועלת מטיפול זה. סיכום הסיבות להבדלים ביעילות בקוליטיס כיבית ובמחלת קרוהן בטיחות וסבילות פרופיל הבטיחות של הטיפול היה טוב ,בהתאם לרעיון של דיכוי חיסוני ברירני (selective ב־ ,UCהראה Vedolizumabיעילות בהשגת ושימור הפוגה כטיפול בקו ראשון או לאחר כישלון של טיפול ב .Anti-TNFנקודה זו ממצבת את התרופה לפחות כטיפול הצלה לפני ניתוח ,אולם נראה כי אופיה הסגולי (ומכאן בטיחותה) של התרופה עשוי למקם אותה כקודמת לתכשירי ה־ .Anti-TNF ב־ ,CDהוכחה יעילות קלינית משמעותית, שחשיבותה בעיקר במתן מענה לחולים אשר נכשלו על הטיפול הקיים ,אולם עדיין נותר הצורך לאפיין את תת קבוצות החולים שעבורם התועלת מטיפול זה היא מירבית. בעידן זה ,שבו מתגבשת הדעה כי יש לנקוט בגישה שעשויה לשנות את מהלכה הטבעי של המחלה ( ,)disease modifyingעלינו לפתח כלים שיסייעו בידינו לזהות בשלב מוקדם מי הם החולים שעשויים להידרדר במהירות ומחלתם היא בעלת אופי אגרסיבי שידרוש טיפול ב־Anti- . IBD disease modifying agents ספרות: 14. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al; GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. New Eng J Med. 2013;369(8):711–721. 15. Parikh A, Leach T, Xu J, Feagan B. Long-term clinical experience with vedolizumab (VDZ) in patients with mild to moderate ulcerative colitis (UC). J Crohns Colitis. 2012;6:S103. 16. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al; GEMINI 1 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med. 2013;369(8):699–710. 17. Sandborn W, Sands BE, Colombel JF, et al. Vedolizumab induction therapy for Crohns Disease: results of GEMINI II, a randomized, placebo controlled, double-blind, multicenter phase 3 trial. P395. Annual Scientific Meeting Abstracts. 2012. Las Vegas, NV: American College of Gastroenterology. 18. Cominelli F. Inhibition of leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease. New Eng J Med. 2013;369(8):775–776. for inflammatory bowel disease. Therap Adv Gastroenterol. 2010;3(4):239–258. 9. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, et al; International Efficacy of Natalizumab in Crohn’s Disease Response and Remission (ENCORE) Trial Group. Natalizumab for the treatment of active Crohn’s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology. 2007;132(5): 1672–1683 10. Allen PB. Anti-adhesion molecules: is gut specificity the key for a good safety profile? Curr Drug Deliv. 2012;9:333–337. 11. Feagan B, Macdonald J, Greenberg G, et al. An ascending dose of a humanized alpha 4 beta 7 antibody in ulcerative colitis (UC). Gastroenterology. 2000;118(4):A874.21. 12. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of active Crohn’s disease with MLN0002, a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12):1370–1377. 13. Parikh A, Leach T, Wyant T, et al. Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized controlled phase 2 dose-ranging study. Inflammat Bowel Dis. 2012;18:1470–1479. )1. Jones &Pena-Sanchez, Gastroenterol Clin N Am 43(2014 2. Sandborn WJ, et al, Treating beyond symptoms with a view to improving patient outcomes in inflammatory bowel )diseases, J Crohns Colitis (2014 3. Leah Gilroy & Patrick B Allen, Clinical and Experimental Gastroenterology 2014 Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF 4. treatments in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(9): 987–995 5. Leung Y, Panaccione R. Anti-adhesion molecule strategies for Crohn disease. Bio Drugs. 2008;22(4):259–264 6. Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn’s disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):760–767 7. Afif W, Loftus EV, Faubion WA, et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010;105(5): 1133–1139 8. Ghosh S, Panaccione R. Anti-adhesion molecule therapy medicסל שירותי הבריאות 75 | 2015 מועמדות לסל > דרמטולוגיה חידושים בטיפול בפסוריאזיסApremilast : (מעכב ה־ PDE4הראשון לטיפול בפסוריאזיס) ו־( Secukinumabתרופה ביולוגית מעכבת )Interleukin-17 > פרופ’ ארנון ד .כהן מומחה ברפואת עור ומין ומינהל רפואי; מנהל מחלקת מדידת איכות ומחקר ,משרד רופא ראשי, שירותי בריאות כללית; החטיבה לבריאות הקהילה ,אוניברסיטת בן גוריון ,באר שבע פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של נגעים אדומים עם קשקשת על פני הגו והגפיים .הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים ,בברכיים ,בציפורניים ובאיברי המין. בשנים האחרונות הוכח באופן חד משמעי שפסוריאזיס היא מחלה של מערכת החיסון: בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים .רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולי הפסוריאזיס גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. קיים מגוון אפשרויות לטיפול בחולי פסוריאזיס – טיפול מקומי ,טיפול סיסטמי ,פוטותרפיה או טיפול בים המלח .בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה מבחינת חומרת המחלה ,תחלואה נלווית וההעדפות של החולה (בייחוד בנושאים של יעילות ונוחות הטיפול והשפעות לוואי) ,יעילות והשפעות לוואי .מומלץ להכיר את האופציות הטיפוליות בחולי פסוריאזיס ,החל מהטיפול המקומי בסטרואידים מקומיים וכלה בטיפולים בים המלח ,פוטותרפיה Methotrexate ,והתרופות הביולוגיות. תרופות ביולוגיות בשנים האחרונות פותחו תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ .בישראל ,נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס .השימוש בתרופות אלו מהווה פריצת דרך בטיפול בחולי פסוריאזיס כיוון שהן פועלות במנגנוני פעולה medic | 76סל שירותי הבריאות 2015 הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו .תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס ומותרות לרישום רק אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח, וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Acitretin, Methotrexateו־.Cyclosporine בקבוצה העיקרית של תרופות ביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של Tumor Necrosis Factor Alphaשהוא ציטוקין מרכזי הן בפסוריאזיס והן בדלקת מפרקים פסוריאטית ( ,)Psoriatic arthritisהשכיחה בחולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira), Infliximab ( .)Remicadeתרופה נוספת שנכנסה לשימוש בשנים האחרונות היא ).Ustekinumab (Stelara תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד פעילות .IL-12/IL-23 במסגרת סקירה של התרופות החדשות הנמצאות בפיתוח ,יש להזכיר את הליך הפיתוח שנעצר עקב חשש להשפעות לוואי של .Briakinumabתרופה זו הינה נוגדן מונוקלונלי כנגד .IL-12/23במחקר פאזה 3שבוצע במטרה להשוות את התרופה ל־ ,Etanerceptהועלו ספקות באשר לקשר שבין השימוש ב־Briakinumab לבין הופעת אירועי MACE (Major Adverse ) – Cardiovascular Eventsאוטם חריף בשריר הלב ,שבץ מוח ,חסימת עורקיים כליליים או מוות. לאור זאת ,תכניות שיווק התרופה הושעו ולא ברור אם תרופה זו תהיה זמינה לשימוש קליני בעתיד. קיימות מספר תרופות נוספות הנמצאות בתהליכי פיתוח ורישום ובכלל זאת תרופות נוספות הנוגדות את הפעילות של L-17ותרופות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון .JAKבסקירה הנוכחית ההתייחסות היא לשתי תרופות חדשות הצפויות להיכנס לשימוש בישראל בשנה הקרובה. )® - Apremilast (OTEZLAמעכב ה־ PDE4הראשון לטיפול בחולי פסוריאזיס )® Apremilast (OTEZLAהיא תרופה חדשה. מדובר במולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ומפחיתה יצירת גורמי דלקת ומעלה יצירה של נוגדי דלקת ,הפועלת במנגון חדשני של עיכוב ,)Phosphodiesterase 4) PDE4בדומה לתרופה המוכרת (Viagra( Sildenafilהמעכבת את האנזים .)PDE5( Phosphodiesterase 5 PDE4הוא אנזים הנמצא בתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזיניפולים ,נויטרופילים, מאקרופאגים ,תאי PDE4 .)Tאחראי להפיכה של cAMPל־ AMP. AMPבמנגנון של הפעלת NFkBגורם לשפעול של הציטוקינים TNF-α, .IL -17, IFN - γציטוקינים אלה פעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס .לפיכך ,עיכוב של ,PDE4הגורם להפחתה ברמות ציטוקונים אלה ,צפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. Apremilastאמור לקבל את אישור ה־FDA בארצות הברית בספטמבר 2014והתרופה מועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל השנה. התרופה Apremilastניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30מ”ג פעמיים ביום. Apremilastהדגים יעילות גבוהה בטיפול בפסוראיזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים וכפות ידיים ורגליים) .מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה .בניגוד לתרופות הביולוגיות ,שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של שחפת סמויה באמצעות מבחן מנטו ( / )Mantoux תבחין עור טוברקולין .)Tuberculin -בשימוש ב־ Apremilastאין צורך בניתור מיוחד לפני ובמהלך הטיפול. Apremilastנבדק במחקר ESTEEM 1 שנמשך 12חודשים ,במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844חולים .מתוכם 562חולים טופלו ב־ Apremilastו־ 282חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33%מהחולים שטופו בתרופה הגיעו ל־ PASI 75ו־ 58%הגיעו ל־ PASI 50בשבוע .16התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים (כ־ 45%מהחולים השיגו (NAPSIוכן בטיפול בכפות ידיים והרגליים ( 65%מהחולים השיגו .(PPGA 0-1 עד כה ,לא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הפומיים הקיימים בפסוריאזיס .יש לציין הופעה של תופעות גסטרו־אינטסטינליות דוגמת שלשול או בחילה במהלך הטיפול ,אשר לא גרמו להפסקת הטיפול במרבית המכרעת של המטופלים ב־ .Apremilast תכונות עיקריות של Apremilast )®(OTEZLA •מגנון פעולה חדיש -עיכוב Phosphodiesterase 4. •תרופה במתן פומי. •פרופיל בטיחות גבוה -אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני טיפול. •יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים. )®Secukinumab (Cosentyx Secukinumabהיא תרופה ביולוגית חדשה בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת (Interleukin-17 ויעילות גבוהה. )IL-17A( Interleukin-17Aהוא ציטוקין פרואינפלמטורי בעל תפקיד עיקרי בפתוגנזה של פסוריאזיס .במשך השנים פותחו שלוש תרופות כנגד IL-17A Secukinumab, Ixekizumab :ו־ .Brodalumab )® Secukinumab (Cosentyxהוא נוגדן מונוקלונלי כנגד Secukinumab. IL-17Aניתן במתן תת עורי במינון של 300מ”ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150מ”ג) Secukinumab .צפוי לעבור רישום בארצות הברית באוקטובר 2014והתרופה מועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל. במחקרי פאזה 3שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Secukinumab ) ,(ERASURE; FIXTUREנמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו .במחקר FIXTUREנמצא כי Secukinumabיעיל יותר גם ביחס ל־Etanercept ).(Enbrel במחקר ERASUREשבוצע ב־ 738חולים נמצא לאחר 12שבועות שיפור של PASI 75 ב־ 82%מהחולים שטופלו ב־ Secukinumab במינון של 300מ”ג ,ב־ 72%מהחולים שטופלו במינון של 150מ”ג היה שיפור של , PASI 75 וזאת לעומת 4.5%שיפור של PASI 75בקבוצת הפלצבו .במחקר FIXTUREבו נבדקה היעילות של Secukinumabבהשוואה ל־ Etanercept הוכללו 1,306חולים .נמצא כי לאחר 12שבועות חל שיפור של 77%ב־ PASI75במינון של 300 מ”ג 67% ,ב־ PASI 75במינון של 150מ”ג44% , ב־ PASI 75בטיפול ב־ Etanerceptמול 4.9% ב־ PASI 75בקבוצת הפלצבו. התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים כיום ,ובייחוד לחולים לאחר כישלון טיפולי בנוגדי Tumor .Necrosis Factor Alpha תופעות הלוואי העיקריות של Secukinumab הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה ,כאבי ראש ,כאבי גב ,שלשול .פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים. תכונות עיקריות של Secukinumab )®(Cosentyx •תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש – עיכוב של .Interleukin-17 •יעילות גבוהה – שיפור במדד PASIב־75% בשיעורים גבוהים (עד 81%מהמטופלים אחרי 12שבועות). •שימוש נוח – זריקה תת עורית אחת לחודש. מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה חמורה ,לאחר כישלון טיפולי בנוגדי Tumor .Necrosis Factor Alpha ספרות: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012. Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigurgeirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group N Engl J Med. 2014;371(4):326. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling DI. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842 medicסל שירותי הבריאות 77 | 2015 מועמדות לסל > המטולוגיה אימברוביקה ( )Ibrutinibלטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLLבקרב מבוגרים אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר > ד”ר רוזה רוכלמר מומחית בהמטולוגיה ,האגף לרפואה פנימית ,בית החולים שערי צדק ,ירושלים לויקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLLהיא הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי ,הפוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציון של 72שנים בזמן האבחנה .מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט שבו המטופלים שורדים 20שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לכימותרפיה ותוצאות חמורות .סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס IgVHוממצאים גנטיים חריגים כפי שזוהו באמצעות 83DC FISHו־ZAP70 יכולים לזהות מטופלים אשר סביר יותר כי יסבלו ממחלה מתקדמת ,יגיבו פחות לטיפול ותהיה להם פרוגנוזה רעה יותר .מדאיגים במיוחד הם חולי CLLעם חסר בכרומוזום 17pאו מוטציות TP53 בתאים הממאירים שלהם ,אשר מהווים קבוצה של מטופלים המתאפיינת בעמידות לכימותרפיה וזמן הישרדות קצר יותר .גורמים פרוגנוסטיים עשויים לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול. בעשור החולף התפתחה מטרת הטיפול מגישה פאליאטיבית להפוגה מלאה ,ריפוי מלא של שארית מינימלית של המחלה ושיפור ההישרדות. התקדמות משמעותית נעשתה על מנת להשיג מטרות אלו ,באמצעות פיתוח של טיפולים יעילים מאוד בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות. באופן היסטורי ,כלוראמבוציל ()Chlorambucil היה הטיפול קו ראשון העיקרי ל־ .CLLתכשירים חדשים יותר כגון :פלודאראבין ()Fludarabine ובנדאמוסטין ( )Bendamustinהדגימו יעילות משופרת בהשוואה לכלוראמבוציל במחקרים אקראיים ( .)3-1שיעורי התגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה ( Progression Free )Survival-PFSבמתן פלודאראבין השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספאמיד ( )Cyclophosphamide) (6-4והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של ריטוקסימאב )(Rituximab ) .(FCRבמסגרת טיפול קו ראשון FCR ,הביא medic | 78סל שירותי הבריאות 2015 לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה ( )PFSובהישרדות הכוללת (overall .)survival -OSבהשוואה ל־ FCבלבד FCR ,הוא טיפול הבחירה למטופלים כשירים מבחינה קלינית ( .)5השילוב של בנדאמוסטין וריטוקסימאב הודגם גם הוא כיעיל ב־ CLLעמידה/חוזרת (relapsed .)4( )refractory, R/R עם זאת ,מטופלים בסיכון גבוה עם חסר של 17pמגיבים פחות טוב לפלודאראבין ,בנדאמוסטין, ריטוקסימאב ( )R/Rגורמי אלקליזציה (alkylating )agentsלרבות כלוראמבוציל .חציון ההישרדות למטופלים חוזרים/עמידים לפלודאראבין הינו עשרה חודשים בלבד. CLLנותרה מחלה חשוכת מרפא ,המטופלים מתקדמים בסופו של דבר למחלה חוזרת /עמידה לאחר מספר משטרי טיפול וכתוצאה מכך ,לזמן הישרדות קצר יותר. קיימות מעט אפשרויות טיפול ב־ CLLחוזרת/ עמידה ( )R/Rולאלה עם חסר של .17pלכן, נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים. הקולטן של תאי Bואיברוטיניב ()B Cell Receptor-BCR הקולטן של תאי (BCR) Bהוא מרכיב עיקרי בהתפתחות ובההישרדות של תא Bתקין וכן הוא מעורב בהתפתחות של .(6) CLLמרכיב קריטי לפעילותו הנמצא במורד המסלול ()Downstream של ה־ BCRהוא Bruton’s tyrosine kinase ) .(BTKאובדן הגן ל־ Btkגורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי .(7) B איברוטיניב הוא מעכב BTKפוטנטי ,ספציפי ובלתי הפיך ,הניתן באופן פומי ואשר נקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481באתר הפעיל של .BTKאיברוטיניב הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLLבמודלי in vitro של microenvironmentשל הגידול וכמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי .)6( TCL1 מחקרים קליניים דו”חות שפורסמו אודות איברוטיניב ב־ CLLכוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים .כמו כן קיימים ניסויים שלב IIשל איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים וכימואימונותרפיה (.)7 איברוטיניב כטיפול יחיד מחקר שלב Iהעלאת מינון איברוטיניב בממאירויות חוזרות/עמידות של תאי Bכלל 14 מטופלים עם .CLLאיברוטיניב ניתן פומית ,מדי יום ,למשך 28ימים ,עם הפסקה של שבוע אחד, נספג במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 8-4שעות .לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב .מינון של 420מ”ג נמצא כגורם לעיכוב BTKשל יותר מ־ 90%ונבחר עבור מחקרים עתידיים .התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה היתה 60%ועבור CLL – 70% לרבות שני מקרים של הפוגה מלאה ( .)CRרוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1או 2 כאשר מעטות מהן היו בדרגה 3או 4וכולן היו בלתי תלויות במינון (.)7 תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ibפתוח ,רב מרכזי ,שהעריך את הבטיחות והיעילות ,הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116מטופלים עם CLL המחולקים לחמש קבוצות :מטופלים עם CLLאשר לא קיבלו טיפול בעבר ,מעל גיל 65שנים שטופלו באיברוטיניב במינון של 420מ”ג או 840מ”ג, מטופלים עם CLLעמידה/חוזרת שטופלו ב־420 מ”ג או 840מ”ג וקבוצה חמישית ,קבוצה בסיכון גבוה ,המוגדרת כהישנות בתוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר .17p איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים ברציפות עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה .לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון .שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה/עמידה חוזרת אשר השיגו OR ) (Overall Responseשל - Partial response .)PR - 64%, Partial response - CR - 3% תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות לפלודאראבין 23% .נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ־ ,50%אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם כ־ .)7( )PRלימפוציטוזיס היא מאפיין של תגובות למעכבי BTK, SYKו־ P13Kוהוא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואידיים .תופעה זו ,אשר נקראת פיזור מחדש של לימפוציט וזיס ,נחשבת משנית לניוד של תאי Bלאוקמיים ממח העצם ,קשרי הלימפה והטחול ואינה נחשבת למחלה מתקדמת אלא לסוג של תגובה קלינית המכונה “הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס” ( .)6ייתכן שיש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה קלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה .באופן דומה ,הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם ) OR 71% (10% CR, 61% PRובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם ORשל .50%ה־ ORהמוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה היתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול לרבות הנוכחות של חסר .17p נתוני ההישרדות היו מבטיחים .לאחר 22 חודשים ,לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה ( )PFSוההישרדות הכוללת ( )OSבאף אחת מהקבוצות לרבות אלו עם חסר . 17pה־ PFSוה־ OSעבור קבוצת החולים עם מחלה חוזרת /עמידה וקבוצת החולים בסיכון הגבוה היו 76%ו־ 85%בהתאמה ,בעוד שעבור המטופלים הקשישים הנאיביים ה־ PFSוה־OS היו .96%עבור 85המטופלים עם מחלה חוזרת/ עמידה ובעיקר אלה בעלי הסיכון הגבוה ,תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26חודשים ,כאשר ה־ PFSהמוערך היה 75%וה־ OSהיה .83%אולם, הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28המטופלים עם חסר 17pאשר השיגו PFSשל 57%ו־ OSשל 70%לאחר 26חודשים. הרעילות היתה בעיקר בדרגה 1ו־ 2לרבות שלשולים ,עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות .איברוטיניב נסבל היטב .בתוך 30ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב היתה תמותה של 8חולים 3 :מדלקת ריאות 1 ,מתסמונת של דלקת סיסטמית 1 ,מסרקומה ו־ 3כתוצאה מהתקדמות של .CLLמחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב־ CLLו־ SLLעמידות חוזרות ,לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה ( .)8כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה. ראוי לציון ,התוצאות הראשוניות של מחקר שלב ,IIשל איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר ,17pהוצגו בכנס הבינלאומי ללימפומה ממאירה שנערך ביוני 15 .2013מטופלים שלא טופלו מעולם (נאיביים) ו־ 14מטופלים עם מחלה חוזרת /עמידה ,כולם עם חסר ,17pקיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות של המחלה (.)9 לאחר שישה חודשים 88% ,ממטופלים אלה בעלי סיכון גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה (48% PRו־ 40%נוספים PRעם לימפוציטוזיס) .כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו־ 15הדגימו ירידה באחוז תאי הגידול עם חסר של 17pבמח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג ( )EFS לאחר 12חודשים היא .90% איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולי נאיביים ובחולי CLLחוזרת /עמידה עם חסר ,17pעם פרופיל בטיחות מקובל. טיפול משולב עם איברוטיניב התוצאות המבטיחות של איברוטיניב כתכשיר בודד הביאו למחקרים של טיפול משולב מתוך רעיון להגביר את התגובות. איברוטיניב בשילוב עם ריטוקסימאב ,נוגדן חד שבטי כימרי /אנושי ,anti CD20נבדק במחקר שלב IIעבור 40חולי CLLבעלי סיכון גבוה (מוגדר כחוסר של / 17pמוטציה של ,TP53חסר 11qו/או PFS > 36חודשים לאחר כימואימונותרפיה) ( .)7חוסר של 17pאו מוטציית TP53נצפו ב־ 48%מהמקרים .איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך 6מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה .לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים ה־ ORהיה מרשים 85% -עם שלושה מקרים נוספים של PRעם לימפוציטוזיס נמשכת (.)7 איברוטיניב נבדק גם בשילוב עם אופאטומומאב ( ,)ofatumumabנוגדן חד שבטי אנושי anti ,CD20במחקר שלב II/Ibב־ CLLחוזרת/ עמידה .קבוצה זו כללה 27מטופלים לרבות 3 עם טרנספורמציה על שם Richterו־ 10עם חוסר של .17pלאחר חציון מעקב של 6.5חודשים ,ה־ ORהיה 100%לרבות מקרה אחד של CRו־PR ושני מקרים של PRמתוך 3המטופלים עם תסמונת על שם .Richter איברוטיניב עם כימואימונותרפיה לבנדאמוסטין בשילוב עם ריטוקסימאב ()BR יש פעילות פוטנטית ואלה יכולים להאריך את ההישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLLוכן במטופלים עם CLLחוזרת /עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב ל־BR נבדקה במחקר שלב II/Ibבקרב 30מטופלים עם מחלה חוזרת /עמידה .לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים ,ה־ ORהיה ,)CR 13%( 93%וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים היתה .90% נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש ב־ BRבלבד, שעבורו שיעור התגובה הכוללת היה .)7( )59% השילוב של איברוטיניב עם BRנסבל היטב ,עם רעילות סבילה .ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLLאו ,SLLנמשכים. תוצאות מחקרים אלה סללו את הדרך ל־FDA להעניק לאיברוטיניב סטאטוס ”פורץ דרך” ל־ CLL/SLLעם חוסר של ,17pב־ 8באפריל .2013 מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. ב־ 12בפברואר ,2014העניק ה־ FDAאישור מזורז עבור איברוטיניב בהתוויה למטופלי CLL אשר קיבלו בעבר לפחות טיפול קו ראשון .אישור זה התבסס על תוצאות מחקר קליני שלב II/Ib שהתבצע ב־ 48חולי CLLאשר טופלו בעבר. איברוטיניב ניתן פומית ,מידי יום במינון של .420mgבחציון תקופת המעקב של 15.6חודשים, ה־ ORהיה ( 58.3%כולם היו )PRוזמן התגובה היה עד 24.2חודשים. ב־ 28ביולי ,2014ה־ FDAהרחיב את האישור שהעניק לאיברוטיניב לחולי CLLעם חסר בכרומוזום .17p אישור זה התבסס על תוצאות מחקר שלב III גלוי-תווית שהתבצע ב־ 391חולי CLLאשר טופלו בעבר ,מתוכם 127חולים בעלי חסר בכרומוזום .17pהמטופלים טופלו באיברוטיניב או באופטומאמאב ,עד להתקדמות המחלה או חוסר סבילות לתופעות הלוואי. המחקר הופסק מוקדם בעקבות תוצאות של אנליזת ביניים אשר הראו שלמטופלים אשר קיבלו איברוטיניב היה 78%סיכוי פחות להתקדמות המחלה או מוות ( .)PFSכמו כן, medicסל שירותי הבריאות 79 | 2015 עמידה אשר/במטופלים עם מחלה חוזרת קיבלו מספר טיפולים קודמים ובאלה בעלי לרבות חוסר של,מאפיינים של סיכון גבוה ההפוגות בדרך כלל מתמשכות עם רעילות.17p תוצאות אלו מעודדות מאחר שקיימות.סבילה אפשרויות טיפול מעטות עבור קבוצה זו של קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי.מטופלים ,להיות מועיל כוללת את אלה בגיל מתקדם הסובלים מתחלואה נלווית ואלה שעבורם .כימותרפיה מהווה התוויית נגד ,35% או יותר ב־3 זיהומים בדרגה, מהחולים6%כ עלייה בקריאטינין,35% ב־כ4-3 ציטופניה בדרגה וגידולים ראשונים נוספים4% הנורמה ב־1.5 לפי . שרובם ביו בעור10%ב־ סיכום איברוטיניב הוא צעד חשוב קדימה בטיפול ב־ המכוון למנגנונים הביולוגיים העומדים,CLL איברוטיניב כתכשיר פומי.ביסודה של המחלה בודד יכול להביא לשיעורי תגובה גבוהים סיכוי לתמותה57% התוצאות הראו ירידה של החולים בעלי חסר בכרומוזום127 מתוך.)OS( 75% הוצגו תוצאות דומות עם ירידה של,17p בהשוואה.)PFS( להתקדמות המחלה או מוות איברוטיניב שיפר משמעותית,לאופטומאמאב בחולים שטופלו בעברOR ו־PFS, OSאת ה־ .)10( CLL/SLL בשל פרופיל תופעות הלוואי כפי שמתואר בעלון או יותר בחולי3 תופעות הלוואי דרגה:לרופא תוארו ב־4-3 מאורעות של דימומים דרגה:CLL :ספרות 1. Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009;27:1492-501 2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:4378-84 3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-7 4. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/ or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol;29:3559-66 5. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet;376:1164-74 6. Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:88-96 7. Chavez JC, Sahakian E and Pinilla-Ibarz J. Ibrutinib: an evidence-based review of its potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid 2013;8:37-45 8. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32-42 9. Wiestner A, Farooqui M, Valdez J, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy 2013;31 Suppl. 1:98 10. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-23 2015 סל שירותי הבריאותmedic | 80 מועמדות לסל > המטולוגיה נוגדי קרישה פומיים ישירים לטיפול בפקקת ורידים > ד”ר בתיה רוט המערך ההמטולוגי ,המרכז הרפואי הדסה ,ירושלים פקקת בוורידים העמוקים מופיעה בשכיחות ממוצעת של 1:1,000 שנות חולה .השכיחות עולה עם הגיל ובנוכחות ממאירות ,מחלות דלקתיות כרוניות, בהריון ,במהלך טיפול הורמונלי ובנוכחות תרומבופיליה מולדת או נרכשת (כגון תסמונת אנטיקרדיוליפידית) .ללא טיפול בנוגדי קרישה, פקקת בוורידים העמוקים בחלק הפרוקסימלי של הגפיים התחתונות תתקדם לתסחיף ריאתי ב־50% מהמקרים .התמותה מתסחיף ריאתי מגיעה לכדי 10%עד 20%במהלך שלושה חודשים לאחר האירוע. כ־ 30%מהחולים יסבלו מאי ספיקת ורידים כרונית. 6%עד 10%מהחולים יסבלו מהישנות במהלך השנה הראשונה לאחר האבחנה ,ובמהלך 10שנים שיעור ההישנות עלול להגיע ליותר משליש מהחולים. (.)Flinterman LE, 2012 במשך כ־ 60שנים הטיפול בפקקת ורידים חדה ובתסחיף ריאתי venous thromboembolism, ) )VTEהתבסס על נגזרות של הפרין ועל מעכבי ויטמין Kובראשם הוורפרין (קומדין) ואצנוקומרול (סינטרום). לתכשירים הללו מגבלות רבות ובהן הצורך בניטור מתמיד לקביעת המינון הנדרש ,חלון תרפויטי צר ,התחלת פעולה אטית מאוד (5–4 ימים) ,זמן מחצית חיים ארוך ,יחסי גומלין עם מגוון רחב של מוצרי מזון ,תרופות ותוספי מזון נפוצים וטרטוגניות .כתוצאה ממגבלות אלו שיעור האשפוזים עקב סיבוכים מטיפול במעכבי ויטמין K הוא הגבוה ביותר ,לעומת תרופות נפוצות אחרות. ()Budnitz DS, 2011 בשל הקושי הנגרם לחולים כתוצאה ממגבלות אלו והחשש מפני דימום ,הקהילה ברפואית נוטה להימנע משימוש בהם גם כאשר קיימת התוויה ברורה לכך ( .)Cohen AT, 2008כדי לגשר על פער זה ,במהלך העשור האחרון הוכנסו לשימוש מספר תכשירים המעכבים באופן סלקטיבי פקטורי קרישה ספציפיים ,הם ידידותיים ונוחים יותר למטופלים, הם בעלי פרופיל פרמקודינמי יציב משך הזמן הנדרש עד תחילת פעילותם קצר ,וכך גם משך פעילותם (.)Gómez-Outes A, 2009 תכשירים אלה קרויים נוגדי קרישה פומיים חדשים ( )novel oral anticoagulants, NOACsאך כיוון שחלף פרק זמן מאז הוכנסו לשימוש קליני, לאחרונה תכשירים אלה מכונים נוגדי קרישה פומיים ישירים (direct oral anticoagulants, DOACs, target specific oral anticoagulants, .)TSOACsתכשירים אלה מעכבים באופן סלקטיבי וספציפי את פקטור Xהמשופעל (בדומה ל־ ,)LMWHביניהם זמינים בארץ ה־ Rivaroxaban )® (Xareltoו־)® ,Apixaban (Eliquisתכשיר זמין נוסף הוא ה־)®Dabigatran Etexilate (Pradaxa אשר בניגוד לשני התכשירים הקודמים ,מעכב תרומבין באופן ספציפי וסלקטיבי. בשונה משני התכשירים האחרים הדביגטרן הינו Prodrugההופך לתכשיר הפעיל לאחר ספיגה ממערכת העיכול .התכשיר הפעיל מופרש ברובו מן הכליות ,ולכן ריכוזו בדם עולה באופן הבולט ביותר בתיאום עם פינוי הקראטינין .השימוש בריברוקסבן ואפיקסבן אינו מומלץ כאשר פינוי הקראטינין נמוך מ־30 mL/min/1.73m2 ו־ 25 mL/min/1.73m2בהתאמה .מומלץ להפחית את מינון הריברוקסבן והאפיקסבן בנוכחות תפקוד כליות גבולי (פינוי קראטינין פחות מ־ )49 mL/min/1.73m2או הנוכחות גורמי סיכון אחרים לדמם ,כגון גיל גבוה מ־ 80שנים ,משקל גוף הנמוך מ־ 60קג. שלושת התכשירים הללו מצויים בשימוש הולך ועולה בעולם וגם בישראל .שלושת התכשירים אושרו לשימוש לטיפול בפקקת ורידים ולמניעתה הן באירופה והן בארצות הברית .בישראל ,רק הריברוקסבן רשום להתוויה של טיפול בפקקת ורידים ,אך התוויה זו טרם הוכנסה לסל הבריאות. ראו פרטים באתר משרד הבריאות http://www. old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/ )index.asp?safa=h טיפול באירוע חד של פקקת בוורידים העמוקים או תסחיף ריאתי מחקר פאזה שלישית שבדק את יעילות ובטיחות הריברוקסבן בחולים עם פקקת ורידים חדה חולק לשני חלקים :במחקר ה־EISTEIN-DVT ) (EINSTEIN Investigators, 2010נכללו 3,449 חולים 1,731 ,טופלו בריברוקסבן 15מ”ג פעמיים ביום במשך 21ימים ,ואח”כ במינון של 20מ”ג אחת ליום במשך 6, 3ו־ 12חודשים .בזרוע השנייה נכללו 1,718חולים שטופלו בתחילה באנוקספרין, ובהמשך במעכב ויטמין .Kמבחן היעילות העיקרי היה הישנות של פקקת ורידים ,בעוד שמבחן הבטיחות היה אירוע דמם מג’ורי ,או אירוע דמם בעל משמעות קלינית (לפי הגדרות הדמם של ה־ (S. SCHULMAN, 2005) ISTHבעבודה זו נמצא שהריברוקסבן היה יעיל לפחות כמו הטיפול הסטנדרטי ( )non-inferiorכאשר שיעור ההישנות של DVTהיה 2.1%בקבוצה שטופלה בתכשיר החדש לעומת 3.0%בקבוצה השנייה (.)P<0.01 שיעורי הדמם היו דומים בשתי הקבוצות. תוצאות הטיפול בריברוקסבן ב־ 2,419חולים שסבלו מתסחיף ריאות סימפטומטי ,עם או ללא ,DVTנבדקו במחקר נפרד (EINSTEIN–PE .)Investigators, 2012תוצאות אלו הושוו לתוצאות שהושגו בקרב 2,413חולים עם מאפיינים דומים, שטופלו בדרך המקובלת ( LMWHוחפיפה עם מעכב ויטמין .(Kהסיכון היחסי להישנות היה ,1.12 עם שיעור הישנות של 2.1%לעומת 1.8%בקרב אלה שטופלו בריברוקסבן לעומת המטופלים בוורפרין, אך שיעור הדמם המג’ורי היה 1.1%לעומת 2.2% בהתאמה ,עם סיכון יחסי של .P =0.003 ,0.49 תוצאות דומות נצפו גם כאשר נבדקה היעילות והבטיחות של מעכב פקטור Xa השני ,הוא האפיקסבן .במחקר ה־AMPLIFY ) 5395 ,(Agnelli G & Investigators, 2013נבדקים בשתי הזרועות ,במחקר כפול סמיות ,הסיכון היחסי להישנות של DVTהיה ,)P<0.01( 0.87אך בעבודה זו הסיכון לאירוע דמם מג’ורי היה באופן משמעותי נמוך יותר באלה שטופלו באפיקסבן לעומת אלה שקיבלו טיפול סטנדרטי ,0.6% :לעומת ,1.8% סיכון יחסי של P<0.001 ,0.31לעליונות של האפיקסבן .השיעור הכולל של דמם מג’ורי ודמם בעל משמעות קלינית היה 4.3%בקרב המטופלים באפיקסבן ,לעומת 9.7%בקרב אלה שטופלו בדרך הקונבנציונלית .סיכון יחסי .P<0.001 ,0.44 המחקרים בהם נבדקה היעילות medicסל שירותי הבריאות 81 | 2015 טבלה .1טיפול ארוך טווח לאחר פקקת ורידים או תסחיף ריאתי :מתווה ותוצאות עיקריות והבטיחות של הדביגטרן ,המעכב הישיר של התרומבין ,בחולים עם פקקת ורידים חדה נקראו RECOVERI & RECOVERII (Schulman S . )& Investigators., 2014עבודות אלו הראו יעילות דומה של התכשיר הנבדק ,לעומת וורפרין ב־ 5,107נבדקים במחקר כפול סמויות ,כאשר כרבע מהנבדקים בכל קבוצה סבלו מתסחיף ריאתי .הנבדקים בעבודות הללו טופלו במשך 5 עד 10ימים בתכשיר פראנטרלי ,ואח”כ טופלו בדביגטרן במינון של 150מ”ג פעמיים ביום ,לפרק זמן ממוצע של 174ימים ,השוואה בוצעה לתוצאות הטיפול בוורפרין .יחס הסיכון ()hazarad ratio להישנות היה P<0.001,1.09להוכחת אי-נחיתות ( .)pre-specified noninferiorityהסיכון היחסי לדמם מג’ורי היה ,0.73ולכל דימום .0.70שיעור הדימומים ממערכת העיכול היה גבוה יותר בקרב החולים שטופלו בדביגטרן לעומת אלה שטופלו בוורפרין ( 3.1%לעומת .)2.4%בנוסף נמצאה בקרב המטופלים בדביגטרן עלייה בשיעור אוטם בשריר הלב ( 0.66/100שנות חולה) לעומת המטופלים בוורפרין ( 0.17/100שנות חולה). במטה־אנליזה שפורסמה לאחרונה נכללו כל העבודות פאזה IIIהנוגעות לתוצאות הטיפול במחלה תרומבו־אמבולית באחד התכשירים הללו ( .)van Es N1, 2014נכללו 27,023חולים .הטיפול בתכשיר פומי ישיר היה יעיל לפחות כמו הטיפול במעכב ויטמין Kוהיה כרוך באופן משמעותי בפחות סיבוכי דמם ,כולל דמם פטאלי ,דמם תוך גלגלתי ודמם בעל משמעות קלינית (RR 0.61, ) .)95% CI 0.45-0.83תוצאות אלו נשמרו במגוון של חולים ,כולל בקשישים בני למעלה מ־ 75שנים, עודף משקל > 100קג ,אי ספיקת כליות בינונית וממאירות. טיפול ארוך טווח בפקקת בוורידים העמוקים או תסחיף ריאתי מעכבי ויטמין Kמורידים את שיעור ההישנות של VTEב־ ,)Hutten BA, 2006( 82%אולם אפקט זה נעלם עם הפסקת הטיפול ,והסיכון להישנות של VTEלאחר הפסקת הטיפול עלול להגיע לכדי 40%בתוך 5שנים ( .)Prandoni P, 2007לעומת זאת ,הסיכון לדמם מג’ורי מוורפרין גבוה כמעט פי 3מאשר ללא טיפול .סיכון זה עולה ככל שהטיפול נמשך ,כך שהתועלת המופקת מהמשך טיפול בוורפרין למעשה יורדת עם הזמן (Middeldorp .)S, 2014הכלים שיש בידינו היום להחליט מהי נקודת הזמן האופטימלית להפסקת טיפול ,אינם מספקים .במקרים רבים ההחלטה מתבססת על medic | 82סל שירותי הבריאות 2015 *RE-MEDY דביגטרן מתווה מינונים מספר מטופלים וורפרין כפול סמויות ,אקראי חולים שהשלימו 12-3 -חודשי טיפול בגלל DVTפרוקסימלי, סימפטומי או PE *RO-SONATE אינבו דביגטרן כפול סמויות ,אקראי חולים שהשלימו 18-6 -חודשי טיפול עקב DVTפרוקסימלי ,סימפטומי או PE 150מג פעמיים ביום INRמטרה 2.0 - 3.0 150מג פעמיים ביום אינבו 1430 1426 681 662 משך טיפול/מעקב 6-12חודשים 3-36חודשים תוצאה הישנות של VTE שיעור אירועים ()% 1.3 1.8 0.4 (0.08 )0.02-0.25 p<0.001 (1.44 )0.78-2.64 p=0.01 )HR (95% CI 5.6 )HR (95% CI דימום מג'ורי שיעור אירועים ()% 1.8 0.9 0.3 לא ניתן להעריך (1.52 )0.27-1.02 p=0.06 )HR (95% CI 0 )HR (95% CI דימום מג'ורי או דמם בעל משמעות קלינית שיעור אירועים ()% )HR (95% CI 10.2 5.6 (0.54 )0.41-0.71 p<0.001 1.8 5.3 (2.92 )1.52-5.60 p<0.001 )HR (95% CI חומרת האירוע הראשוני ,קיום גורם סיכון זמני או מתמשך ,הערכה (סובייקטיבית בחלקה) של מידת הסיכון להישנות ,הערכה של סיכוני הדמם והעדפות המטופל (Rodger MA, 2014) (Palareti )G1 & Investigators, 2014 במחקרי הטיפול לתקופות זמן ארוכות יותר, גייסו את המטופלים מקרב חולים שטופלו בשלב החד של מחלתם באחד מתרופות המחקר (כל אחד מהמחקרים גייס חולים שטופלו בתרופת המחקר הרלבנטית בלבד) ,או בטיפול הסטנדרטי ,בנקודת הזמן שבה הרופא המטפל עמד בפני החלטה על המשך טיפול או סיומו .קריטריון ההכללה הראשוני היה שמכלול השיקולים השיקול להמשך טיפול או הפסקתו היה בעל משקל שווה .מתווה המחקרים )RE-MEDY (Sam Schulman, Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism, 2013 )*RE-SONATE (Sam Schulman, Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism, 2013 **)EINSTEIN-Extentation (Investigators, 2010 ***)AMPLIFY-EXT (Giancarlo Agnelli, 2013 * מתייחס לצירוף של שתי זרועות הטיפול לעומת אינבו **EINSTEIN-Extentation ריברוקסבן אינבו כפול סמויות ,אקראי חולים שהשלימו 12-6 -חודשי טיפול עקב 53.2% ,VTEהשלימו טיפול במסגרת מחקר של פזה חדה 20מג ליום 594 602 **EINSTEIN-Extentation אפיקסבן 5 אפיקסבן 2.5 כפול סמויות, אקראי חולים שהשלימו 12-6 חודשי טיפול ב־VTE 2.5מג פעמיים ביום 5מג פעמיים ביום 840 813 6-12חודשים 1.3 אינבו 829 12חודשים 7.1 1.7 1.7 8.8 (0.18 )0.09-0.39 p<0.001 0 0.7 (0.19 )0.11-0.33 p<0.001 (0.20 )0.11-0.34 p<0.001 0.2 0.1 0.5 לא ניתן להעריך (0.49 )0.09-2.64 (0.25 )0.03-2.24 p<0.001# 1.2 0.6 3.2 4.3 2.7 (5.19 )2.3-11.7 p<0.001 (1.62 )0.96-2.73 (1.20 )0.69-2.10 p<0.001# הללו ותוצאותיהם מסוכמים בטבלה מס’ .1 החולים במחקר שבדק את יעילות הדביגטרן לעומת הוורפרין נבחרו למחקר זה משום שנחשבו על ידי החוקרים שמי שנתונים בסיכון גבוה יותר להישנות .הגיל הממוצע היה דומה בשני המחקרים ובשתי הזרועות וכך גם היחס בין המגדרים (45%- 40%נשים) .כרבע מהמטופלים בכל זרוע סבלו מתסחיף ריאתי ,ובקרב אלה שטופלו בוורפרין, ה־ INRהיה בטווח הטיפולי (TTR; Time in therapeutic range) 65.3%מהזמן .יעילות הטיפול בדביגטרן היתה דומה לזו של וורפרין ,אך עם ירידה של קרוב ל־ 50%בסיכון לדמם מג’ורי או בדמם בעל רלבנטיות קלינית (& Schulman S Investigators., Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or ,)warfarin and pooled analysis, 2014לעומת זאת לעומת האינבו ,הדביגטרן הביא לירידה של 92%בשיעור ההשנות של אירוע תרומבואמבולי, אך עם עלייה של פי 2.5בקירוב בסיכון לדמם. הריברוקסבן הוריד את שכיחות ההשנות של VTEב־ ,82%אך ה־ HRלדמם היה גבוה מ־ .5לעומת זאת במחקר בו נבדקו שני מינונים של האפיקסבן ,שני המינונים נמצאו כיעילים בהפחתת הסיכון להשנות ,בלא עלייה משמעותית בסיכון לדמם. דיון המאזן החיובי של סיכון/תועלת המשתמע מהנתונים הללו עשוי לעזור בהחלטה להמשיך בטיפול בנוגדי קרישה לפרק זמן יותר ארוך. בשל התכונות הפרמקולוגיות המשופרות של התכשירים הללו ,העדר הצורך בניטור מתמיד לצורך קביעת המינון ,ומכיוון שמדובר בתכשירים פומיים ,הסיכוי שמטופלים יענו לטיפול ממושך, עולה. מחקרי הטיפול לתקופות זמן ארוכות יותר המצוטטים כאן (טבלה מס’ ,)1בעיקר אם מתייחסים לתוצאות הטיפול במינון הנמוך של האפיקסבן ,עשויים להטות את יחס הסיכון/ תועלת לכיוון של טיפול יותר ממושך ,באותם המקרים בהם ההחלטה אם להפסיק טיפול או להמשיכו איננה חדה וברורה לדוגמה במקרים בהם האירוע שקדם להופעת הקריש לא היה ברור ,או שמדובר בטריגר יחסית חלש (DVT לאחר טיסה יחסית קצרה ,לאחר ניתוח מינורי, למעלה מ־חודשיים לאחר לידה ,לאחר שימוש ממושך בתכשיר הורמונלי וכדומה). חייבים לזכור שמדובר בתכשירים יחסית חדשים ,משך תקופות המחקר והמעקב קצרים (במחקרים המוצגים ,עד 18חודשים) ,בוודאי בהשוואה לקומדין הנמצאת בשימוש מאז שנות ה־ 40של המאה הקודמת .עם זאת ,הניסיון המצטבר מן “העולם האמיתי” בתחום של מניעת שבץ מוח בקרב חולים עם פרפור פרוזדורים ,נראה מבטיח. תוצאות של מספר עבודות בהם משך המעקב מגיע עד 5שנים (The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY)ABLE) Study, 2013מראה שאין שוני מהותי בתוצאות בין המחקרים לבין שימוש קליני יומיומי ( .)Torben Bjerregaard Larsen, 2013גם הדיווח של ה־ FDAממאי 2014המסכם את הנתונים medicסל שירותי הבריאות 83 | 2015 .)HIT( בתרומבוציטופניה המושרית על ידי הפרין הנתונים המוצגים המתייחסים לטיפול,לסיכום במחלה תרומבואמבולית בנוגדי קרישה פומיים הישירים מראים פרופיל מבטיח במאזן שבין יחס שאינו נופל מזה הטיפולים,יעילות לבטיחות נוחות. ובמקרים רבים אף עולה עליהם,המסורתיים השימוש בתכשירים הללו מעלה במידה ניכרת ומאפשרת לשקול במקרה,את היענות המטופלים ואף,הצורך מתן טיפול ממושך על פי שיקול קליני לתת טיפול בנוגדי קרישה לקבוצות אוכלוסיה תועלת גרם להימנעות/אשר לגביהן מאזן הסיכון ייתכן שתכשירים אלה יאפשרו.מטיפול כזה בעבר עם הזמן שינוי בפרדיגמה ובפרקטיקה הקלינית כיוון.של טיפול בפקקת ורידים ובתסחיף ריאתי ,שמשך השימוש בתכשירים הללו קצר יחסית לעומת עשרות השנים של שימוש בנוגדי ויטמין יש מקום לבחור בזהירות את, והפרין לסוגיוK להתאים,המטופלים המתאימים על פי ההתוויות מינון על פי ההנחיות הקיימות ולעקוב בקפדנות .אחרי המטופלים או לפני,קג60במטופלים שמשקל גופם נמוך מ־ ניתן לבדוק,כל הליך פולשני אלקטיבי או דחוף שיתנו מידע איכותי, וזמן תרומביןPTT רמת בחולים,לגבי מידת העיכוב של מערכת הקרישה .המטופלים בדביגטרן X לגבי אלה המטופלים במעכבי פקטור , ניתן לבצע בדיקת עיכוב של הפקטור,המשופעל .LMWH בשיטה דומה לזו בה נבדקת פעילות של הטיפול העיקרי יהיה טיפול,במקרה של דמם חד ואם מדובר בדמם, הפסקת מתן נוגד הקרישה,תומך ניתן לשקול מתן תרכיז,מסכן איבר או מסכן חיים ) ובמקרה שלaPCC ,PCC) של פקטורי קרישה . ניתן לשקול גם ביצוע המודיאליזה,דביגטרן תכשירים נוגדים ספציפיים למעכבי הקרישה הפומיים נמצאים בשלבי פיתוח מתקדמים (פאזה )Siegal DM, 2014( )III ו־II אין בידינו כיום מספיק מידע בכדי להעריך את היעילות והבטיחות של התכשירים הללו למניעה ראשונית או בטיפול ומניעה שניונית של או כטיפול,פקקת ורידים בחולים עם ממאירות חולים עם פרפור134,000 המתייחסים לכ־ הסיכון, ומעלה65 מראה שבקרב בני,פרוזדורים )HR) 0.34 לדמם תוך מוחי,היחסי לשבץ מוחי קטן יותר בקרב המטופלים בדביגטרן,ולתמותה אם כי יש עלייה קלה בשכיחות,לעומת וורפרין .דמם ממערכת העיכול Dresden NOAC registry גם נתוני ה־ ) המתייחסJan Beyer-Westendorf, 2014( ,”לחולים המטופלים בריברוקסבן ב”עולם האמיתי מראה ששיעורי הדמם,VTE גם בהתוויה של והתחלואה,מריברוקסבן נמוכים מאלו של וורפרין .והתמותה מדמם כזה ככל הנראה נמוכים יותר הסתייגויות המובעות משימוש בתכשירים הללו מתייחסות להעדר כלים לניטור פעילות .)antidote( והעדר תכשיר נוגד,התרופות הללו נוגדי הקרישה הפומיים הישירים אינם מחייבים כפי שנדרש,ניטור קבוע לצורך התאמת המינון אך במצבים,K במקרה של טיפול בנוגדי ויטמין , החמרה בתפקודי כליות,מיוחדים כמו דמם חד בקשישים או,שימוש בתכשירים מעכבי טסיות :ספרות 1. Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Cannegieter SC, Rosendaal FR (2012) Long-Term Survival in a Large Cohort of Patients with Venous Thrombosis: Incidence and Predictors. PLoS Med 9(1): e1001155 2. Daniel S. Budnitz, M.D., M.P.H., Maribeth C. Lovegrove, M.P.H., Nadine Shehab, Pharm.D., M.P.H., and Chesley L. Richards, M.D., M.P.H Emergency Hospitalizations for Adverse Drug Events in Older Americans N Engl J Med 2011; 365:2002-2012 3. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AK, Deslandes B, Huang W, Zayaruzny M, Emery L, Anderson FA Jr; ENDORSE Investigators. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational crosssectional study Lancet. 2008 371(9610):387-94. 4. Gómez-Outes A, Lecumberri R, Pozo C, Rocha E. New anticoagulants: focus on venous thromboembolism. Curr Vasc Pharmacol. 2009;7(3):309-29. 5. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510 of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808 9. van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968-75 10. Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1) 11. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007; 92(2):199-205. 12. Middeldorp S, Prins MH, Hutten BA. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 5;8:CD001367. 13. Rodger MA, Le Gal G, Wells P, Baglin T, Aujesky D, Righini M, Palareti G, Huisman M, Meyer G. Clinical Decision Rules and D-dimer in Venous Thromboembolism: Current controversies and future research priorities Thromb Res. 2014 Oct;134(4):763-768 6. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost. 2005;3(4):692-4. 14. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Antonucci E, De Micheli V, Ghirarduzzi A, Poli D, Testa S, Tosetto A, Pengo V, Prandoni P; DULCIS (D-dimer and ULtrasonography in Combination Italian Study) Investigators. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study. Blood. 2014 Jul 10;124(2):196-203 7. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.N Engl J Med. 2012;366(14):1287-97 15. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):709-18. 8. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment 16. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2499-510. 17. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI; PLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699708. 18. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, Christiansen AV, Friedman J, Le Maulf F, Peter N, Kearon C; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014 Feb 18;129(7):764-72. 19. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M, Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen JH, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker GC, Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P, Kamensky G, Keltai M, Kim SS, Lau CP, Le Heuzey JY, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE, Piegas LS, Raev D, Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang SQ, Duffy CO, Themeles E, Yusuf S. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013 Jul 16;128(3):237-43. 20. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, Lip GY. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4;61(22):2264-73. 21. Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, Michalski F, Köhler C, Werth S, Sahin K, Tittl L, Hänsel U, Weiss N. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014 Aug 7;124(6):95562. 22. Siegal DM1, Garcia DA, Crowther MA. How I treat targetspecific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood. 2014 Feb 20;123(8):1152-8. 2015 סל שירותי הבריאותmedic | 84 מועמדות לסל > מחלות אוטואימוניות הטיפול בזולאייר ( )Xolairלאורטיקריה כרונית > ד”ר ננסי אגמון לוין מומחית לרפואה פנימית ,אלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז למחלות אוטואימוניות ,המרכז הרפואי שיבא ,תל השומר אורטיקריה היא מחלה המתאפיינת בתפרחות (נגעים אריתמים מורמים )Hivesהמופיעות ונעלמות בתוךמספר שעות ועד יממה ,גרד ובצקות (אנגיואדמה). מחלה זו ,המכונה בעברית חרלת או סרפדת, מופיעה בשכיחות גבוהה ( 25%-20%מהאוכלוסיה) כמחלה חדה ,החולפת באופן עצמוני בתוך ימים עד מספר שבועות .מנגד ,אורטיקריה כרונית היא מחלה הנמשכת לפחות שישה שבועות והיא עלולה להימשך חודשים ואף שנים .בעבודות שונות נמצא כי כמחצית מהלוקים באורטיקריה כרונית יסבלו מתסמיני המחלה גם שנה לאחר הופעתה ,כ־ 11%-14%עד חמש שנים ,וכ־10%-8% במשך שני עשורים ויותר .יתרה מכך ,כמחצית מהחולים אשר לקו באורטיקריה כרונית והחלימו, יסבלו מהישנות המחלה לפחות פעם אחת במהלך חייהם ( .)4-1אורטיקריה כרונית שכיחה הרבה פחות מזו החדה והיא מדווחת בעבודות שונות ב־1.8%- 0.5%מהאוכלוסיה הכללית ,כאשר שכיחות גבוהה נצפתה בקרב נשים (עד פי שלושה) ובמבוגרים צעירים בין הגילאים .)6 ,5( 40-20 אטיולוגיה אורטיקריה כרונית נחלקת לשתי תת-קבוצות: אורטיקריה כרונית ספונטנית ( Chronic )Spontaneous Urticariaקרי תפרחת אשר לא ניתן לגרום או לנבא את הופעתה ,ואורטיקריה כרונית שאינה ספונטנית ()Inducible urticaria אשר ניתן לגרום להופעתה על ידי חשיפה לתגרים שונים דוגמת קור ,לחץ ,שמש ,טמפרטורה ועוד ( .)7חלק מהחולים סובל ממחלה המשלבת מאפייני שני תת סוגים אלו. הופעת האורטיקריה מבטאת דגרנולציה של תאי פיטום המתרחשת באופן ספונטני או בתגובה מוגזמת לתגרים שונים .תהליכים אימונולוגים ואחרים ,המעוררים תהליך זה ,גורמים לשחרור המדיאטורים מתאי פיטום ,דוגמת המדיאטור המרכזי היסטמין ,ואלה מעוררים תגובה מקומית של אודם ,בצקת וגרד (.)2 אורטיקריה כרונית ,בניגוד לזו החדה ,אינה מחלה אלרגית ברוב המכריע של החולים .למעשה, בבירור אלרגי רחב יימצא גורם אלרגני רק בכ־5%- 2%מכלל הלוקים באורטיקריה כרונית .מאידך, תהליך אימונולוגים שונים ,ובעיקר תהליכים אוטואימונים ,נחשבים לגורם למחלה זו בכמחצית מהחולים ( .)8אורטיקריה כרונית אוטואימונית מתאפיינת בהופעת נוגדנים עצמיים סגוליים למחלה זו ,שפעול עצמי של תאי מערכת החיסון, ושכיחות מוגברת של הופעת נוגדנים עצמיים שאינם סגוליים למחלה זו ,ומחלות אוטואימוניות נלוות. בכ־ 40%מכלל החולים יש נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד נוגדנים מסוג IgEאו כנגד הרצפטור בעל האפיניות הגבוהה ל־),IgE (FcεRI הנמצא על תאי פיטום ,תאים בסופילים ואחרים (.)8 קישור הנוגדנים העצמיים הללו לאנטיגן העצמי ( IgEאו הרצפטור לנוגדן זה) יגרור דגרנולציה של תאי הפיטום והופעת תסמיני המחלה. מבחנים דוגמת מבחן הסרום העצמי (ASST- )Autologous Serum Skin Testשבו מוזרק נסיוב עצמי תת עורית אשר גורם לחולה עצמו ל”תגובה־ אורטיקריאלית” מיידית ( ,)10 ,9 ,1או תבחינים לזיהוי שפעול עצמי של לימפוציטים מסוג Tאו תאים בסופילים ( ,)11הם חיובים בחלק מהלוקים באורטיקריה כרונית .בנוסף ,בדומה לחולים הלוקים במחלות אוטואימוניות אחרות ,נמצאה מחד שכיחות גבוהה של נוגדנים עצמיים ‘אחרים’ כנגד בלוטת המגן ( ,) anti-TPO, anti-TGאנטיגנים של התא וגרעין התא ( ,(anti-nuclear antibodiesאו כפקטור ראומטי ( )Rheumatoid factorבנסיוביהם של הלוקים באורטיקריה כרונית .כן נמצאה שכיחות מוגברת של מחלות אוטואימוניות אחרות כזאבת, תסמונת סיוגרן ,דלקת מפרקים שגרונתית ,סוכרת אוטואימונית ואחרות עד עשר שנים לאחר אבחון האורטיקריה (.)13 ,12 הקשר בין מחלות זיהומיות ואורטיקריה חדה הוא ידוע ותואר בשכיחות גבוהה בילדים .מאידך, קשר בין זיהומים ואורטיקריה כרונית ,אף שנדון בהרחבה במחקרים שונים ,נותר בספק .מבין המזהמים חיידקים (הליקובקטר פילורי) ,נגיפיים הגורמים לזיהומים ממושכים (hepatitis B and C, ) ;EBV, and herpes simplex virusוהלמינטים, דווחו בעבודות שונות כקשורים בהופעתה של התפרחת העורית הממושכת ( .)11כן יש לציין כי לעתים נדירות אורטיקריה כרונית עלולה להיות הביטוי הראשון למחלה ממארת (דוגמת מחלות לימפופרולפרטיביות) ,או למחלה דלקתית אחרת (ראומטית או אוטואינפלמטורית). הטיפול באורטיקריה ספונטנית כרונית הטיפול באורטיקריה כרונית מדורג על פי חומרת המחלה ומשכה .מדדי פעילות המחלה כחומרת הגרד ,מספר הנגעים האורטיקריאלים, תדירות הופעתם ,והתגובה לטיפולים השונים מגדירים את חומרת המחלה .כן נמצא כי נוכחות אנגיואדמה ,תבחין סרום עצמי חיובי ( )ASSTאו מחלה המשלבת אורטיקריה ספונטנית ושאינה ספונטנית ,מנבאים מחלה קשה וממושכת יותר. הקו הראשון לטיפול באורטיקריה כרונית הוא בתרופות הנוגדות את פעילות היסטמין, המדיאטור המרכזי המשוחרר מתאי פיטום ((H1- .Antihistaminesטיפול בקו ראשון הוא במינון המקובל (לרוב כדור אחד ביום) ,באנטי היסטמינים מהדור החדש (דוגמת טלפסט ,אאריוס ,לורטידין ואחרים) אשר אינם מרדימים ובעלי פרופיל בטיחות טוב .כמחצית מהחולים באורטיקריה כרונית ספונטנית לא יגיבו באופן מספק לקו טיפולי זה ויידרשו לטיפולים נוספים. הקו השני לטיפול באורטיקריה כרונית כולל שימוש במינוני-על של אנטי-היסטמינים מהדור החדש (עד פי ארבעה מהמינון הרשום לשימוש) .במקרים אלה יש המשלבים בטיפול גם אנטי היסטמינים מהדור הראשון ,או חוסמי הרצפטור להיסטמין מסוג .)12 ,11( .H2חולים רבים זקוקים במהלך הטיפול ,הן בקו ראשון והן בקו שני ,לתוספת טיפול אימונוספורסיבי סיסטמי בסטרואידים .טיפול זה עתיר תופעות לוואי ולכן הוא מומלץ במידת הצורך ולתקופות קצרות של 7-3ימים בלבד. כשליש מהחולים ייוותרו תסמיניים גם תחת טיפול משולב כמפורט לעיל .חולים אלה, הסובלים מאורטיקריה כרונית עמידה (אכ”ע), medicסל שירותי הבריאות 85 | 2015 ייחשפו במקרים רבים לטיפול ממושך בסטרואידים סיסטמיים במינונים גבוהים ( .)14לאכ”ע השפעה הרסנית על איכות חיי המטופל ,הכוללת בין היתר הפרעות שינה ,חרדה ,דיכאון וירידה בריכוז ובהישגים ,הן בלימודים והן בעבודה (.)16 ,15 הטיפול באכ”ע דורש “קו שלישי” הכולל תוספת טיפול אימונו־סופרסיבי /מודולטורי לטיפול בקו שני .מגוון רחב של תרופות אימונוסופרסיביות/ אימונומודולטוריות דווחו כמיטיבות עם אכ”ע, ביניהן שלוש תרופות -ציקלוספורין ,A-סינגולייר ( )Montelukastוזולאייר (- (Omalizumabהוגדרו כמועדפות (קו שלישי) על ידי האקדמיה האירופאית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והארגונים העולמיים לאלרגיה ואסטמה (EAACI/GALEN/ .)14( )EDF/WAOמבין השלוש ,התרופה היחידה שנרשמה על ידי ה־ FDAבארצות הברית לטיפול באכ”ע היא זולאייר. זולאייר ()Xolair - Omalizumab זולאייר היא תרופה ביולוגית המורכבת מנוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד נוגדנים מסוג .IgE תרופה זו פותחה עבור חולים הלוקים באסטמה אלרגית והיא ניתנת להתוויה זו בזריקה תת עורית אחת ל־ 4-2שבועות כתלות במשקל החולה וברמת IgEבדמו .מנגנון הפעולה של זולאייר באסטמה אלרגית נגזר מהקישור שלה ל־ IgEחופשי ,עיכוב הקישור של IgEלרצפטור שלו ( )FcεRIעל פני תאי פיטום ובכך מניעת שחרור מדיאטורים מתאי הפיטום .בנוסף נמצא כי זולאייר מביאה לירידה במספר הרצפטורים ל־ IgEעל פני תאי מערכת החיסון ובכך מועצמת פעולתה .תהליכים אלה מתרחשים בתוך 12שבועות ויותר בחולים הלוקים באסטמה ( .)18 ,17בשנים האחרונות נמצא במחקרים מהעולם ומישראל כי זולאייר יעילה מאוד גם בטיפול באכ”ע ( .)20 ,19בעבודות אלו נמצא כי בין 50%ל־ 90%מהחולים הלוקים באורטיקריה עמידה וקשה מגיבים לטיפול בזולאייר ,כאשר כמחציתם יחוו הפוגה מלאה של המחלה .יעילות טיפול זה נמצאה כבלתי תלויה באטיולוגיה של האורטיקריה (אוטואימונית או אחרת) והיא דווחה גם בחולים הלוקים באורטיקריה שאינה ספונטאנית ( .)22 ,21בנוסף ,בניגוד ללוקים באסטמה אלרגית ,נמצא כי האפקט המיטיב של זולאייר באורטיקריה כרונית אינו תלוי משקל החולה או רמת הנוגדן ,IgEוהוא בא לידי ביטוי בתוך פרק זמן קצר (ימים-שבועות) .שונות זו בין התגובה לזולאייר בחולים הלוקים באסטמה האלרגית ואלה הלוקים באורטיקריה הכרונית מחזקת את medic | 86סל שירותי הבריאות 2015 הסברה כי יש מנגנונים נוספים /שונים המתווכים שתי מחלות אלו. מינון זולאייר לטיפול באורטיקריה כרונית בשנת 2014אושר הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית על ידי ה־ FDAבארצות הברית וה־EMA באירופה במינונים חודשיים קבועים של 150מ”ג או 300מ”ג ,כאשר ברוב המקרים ניתן לתת את הטיפול אחת לארבעה שבועות .לאחרונה נרשמה התרופה להתוויה זו גם בישראל במינון של 300מ”ג לחודש .אישורים אלה לטיפול בזולאייר לאכ”ע הסתמכו על מספר רב של עבודות מחקריות ,ביניהן עבודה כפולת סמיות שפורסמה על ידי מאורר וחב’ ( .)19בעבודה זו דווח על היעלמות תסמיני האורטיקריה בתוך מספר שבועות ב־ 10%לעומת 23%ו– 53%מהנבדקים אשר טופלו באינבו מול זולאייר במינון של 150מ”ג או 300מ”ג ,בהתאמה. נתונים אלה אוששו בעבודה נוספת של קפלן וחב’ ( )23בה נצפתה השפעה דומה של טיפול בזולאייר במינון של 300מ”ג במשך 24שבועות .במספר עבודות תצפיתיות גם מישראל ,כמה מהן ארוכות טווח ,נמצא כי הפוגת המחלה הושגה ב־90%-80% מהמטופלים בזולאייר במינונים שבין 150מ”ג ל־ 450מ”ג לחודש ,כאשר בדומה למפורט לעיל, (.)20 ,24 בכמחצית מהחולים הושגה הפוגה מלאה משך הטיפול בזולאייר בחולים הלוקים באורטיקריה כרונית המחקרים כפולי הסמויות אשר תוארו לעיל תוכננו להערכת יעילות הטיפול בזולאייר בהשראת הפוגה של האורטיקריה הכרונית בתוך 6-3חודשים .יעד זה הושג בכל העבודות ,אך עם הפסקת הטיפול (,19 נצפתה הישנות המחלה אצל מרבית החולים .)23גם בעבודות תצפיתיות נמצא כי הישנות התסמינים עם הפסקת הטיפול אינה נדירה, אך במקביל דווח כי טיפול ממושך בזולאייר לאורטיקריה כרונית ,במשך 37-12חודשים ,הוא יעיל ובטוח ,וזאת בדומה למידע הרב שנצבר על (,25 ,20 טיפול ממושך בתכשיר זה לאסטמה אלרגית .)26לדוגמה ,במחקר רטרוספקטיבי מגרמניה הושגה הפוגה מלאה של המחלה לאחר 8שבועות של טיפול ב־ 95%מ־ 51החולים שנבדקו ,אך המחלה התלקחה במרביתם בתוך 8-4שבועות מהפסקת הטיפול ( .)27במחקר אחר מקנדה הושגה הפוגה מלאה ב־ 88%מהחולים אשר טופלו בזולאייר במשך 24-9חודשים .בעבודה זו הפוגת המחלה נשמרה תוך כדי הפחתה הדרגתית ואף הפסקת הטיפול בזולאייר בכמחצית מהחולים וכרבע מהחולים נותרו א-תסמינים 12-9חודשים לאחר סיום הטיפול ( .)26בסקירה נוספת מדנמרק דווח על סדרת חולי אורטיקריה כרונית אשר טופלו בבטחה עד 37חודשים ,חלקם נדרש לטיפול בתכשירים נוספים כאנטי היסטמינים ואחרים (.)25 בעבודה מישראל שבה עקבנו אחרי 43חולים, )37( 87%השיגו הפוגה של מחלתם מהם )57%( 21 השיגו הפוגה מלאה ,קרי היו א-תסמינים ללא כל טיפול נוסף לזולאייר .בעבודה זו מצאנו ,בדומה לעבודות אחרות ,כי קיים יחס ישר בין המינון החודשי של זולאייר והסיכוי להשגת הפוגה מלאה אשר נצפתה ב־ )36%( 11/30מהחולים אשר טופלו בזולאייר במינון של 150מ”ג לעומת )77%( 10/13 מחולים אשר טופלו במינון של 300מ”ג ( .)20כן גם בחולים ישראלים נצפתה בטיחות גבוהה לטיפול ממושך (מעל 12חודשים) ושמירה על הפוגה בחלק מן החולים גם לאחר הפסקת הטיפול. תופעות לוואי של טיפול בזולאייר הטיפול בזולאייר נחשב בטוח למדי ,עם זאת בדומה לטיפולים ביולוגיים רבים ,מומלץ כי טיפול זה יינתן על ידי צוות המיומן בכך ואמון על טיפול בתגובות רגישות יתר לתכשיר עצמו. שיעור תופעות הלוואי לזולאייר נע בין 12%-1% בעבודות שונות ,כאשר בעבודתם של מאורר וחב’ ( ,)19בה טופלו יותר מ־ 400חולים עם אורטיקריה כרונית ,שיעור תופעות הלוואי המשמעותיות ( )serious adverse eventsהיה 6%בחולים אשר טופלו במינון של 300מ”ג. תופעות הלוואי השכיחות לאחר שימוש בזולאייר כוללות כאבי שרירים ,כאבי מפרקים (ארתרלגיה) ,בחילות ,כאבי ראש ,סחרחורת, עייפות וגרד ,והן לרוב חולפות ואינן מסוכנות. לעומתן ,דווחו לעתים נדירות תופעות לוואי מסוכנות דוגמת תגובות אנפילקטיות בשל רגישות יתר לתכשיר עצמו ולאחרונה דווח גם על סיכון נמוך ליתר קרישיות .תופעות אלרגיות בתגובה לשימוש בזולאייר נדירות וכוללות מחד הופעה של אאוסינופיליה ,ארטרלגיה/ארטריטיס, חום ,ותסמינים נוספים התואמים מחלת סרום, ומנגד תגובות מיידיות אנפילקטיות אשר בעטין נדרשת השגחה רפואית של כשעתיים לאחר קבלת התרופה .יש לציין כי תגובות אנפילקטיות שכאלו דווחו גם לאחר מספר רב של טיפולים וגם כאנפילקסיס מאוחר .כן נמצא כי הסיכון לתגובה אנפילקטית חוזרת בחשיפה חוזרת לזולאייר הוא גבוה .לאחרונה דווח במספר מחקרים על שכיחות עבורם טיפול ממושך יותר והפחתה הדרגתית במינון הטיפולי עשויים להביא להפוגה ממושכת .אף לאחר הפסקת הטיפול בדומה לטיפולים ביולוגיים נראה כי גם,לכן הטיפול בזולאייר לאכ”ע דורש השגחה ומעקב צמוד הן מבחינת הפרוטוקול הטיפולי והן מבחינת זאת על ידי צוות המיומן בטיפול,תופעות הלוואי באורטיקריה כרונית עמידה בכלל ובטיפול .בזולאייר בפרט מרבית הלוקים.והן מבחינת משך הטיפול באורטיקריה כרונית יגיבו היטב לזולאייר אך עבור, מ”ג אחת לחודש300 במינון של חלק מהם ניתן יהיה להסתפק במינון מופחת של מ”ג לחודש בעוד אחרים יידרשו למינון150 .גבוה יותר או לטיפול בתכיפות גבוהה יותר כן נצפה כי הפסקה שרירותית של הטיפול (כפי שבוצעה במחקרים כפולי הסמיות) תביא ,להישנות התסמינים אצל חלק גדול מהחולים מוגברת של מאורעות טרומבואמבוליים עורקיים .)28( באסוציאציה עם טיפול בזולאייר סיכום הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית עמידה ,יעיל ביותר בהשראת הפוגה של מחלה קשה זו בשנים, יתרה מכך.וזאת בתוך פרק זמן קצר הצטבר מידע רב התומך בהתאמה,האחרונות אישית של טיפול זה הן מבחינת המינון הטיפולי :ספרות 1. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy. Aug 2004;59(8):869-873. 2. Beltrani VS. An overview of chronic urticaria. Clinical reviews in allergy & immunology. Oct 2002;23(2):147-169. 3. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. Jul 2014;69(7):868-887. 4. Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. Journal of the American Academy of Dermatology. Sep 2001;45(3):387-391. 5. Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, et al. Epidemiology of urticaria in Spain. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2004;14(3):214-220. 6. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clinical and experimental dermatology. Dec 2010;35(8):869-873. 7. Maurer M, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, et al. Chronic idiopathic urticaria (CIU) is no longer idiopathic: time for an update. The British journal of dermatology. Feb 2013;168(2):455-456. 8. Grattan CE. Autoimmune urticaria. Immunology and allergy clinics of North America. May 2004;24(2):163-181, v. 9. Alpay A, Solak Tekin N, Tekin IO, Altinyazar HC, Koca R, Cinar S. Autologous Serum Skin Test versus Autologous Plasma Skin Test in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria. Dermatology research and practice. 2013;2013:267278. 10. Pan XF, Gu JQ, Shan ZY. The prevalence of thyroid autoimmunity in patients with urticaria: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. Jul 27 2014. 11. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, et al. The diagnosis 87 | 2015 סל שירותי הבריאותmedic and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2014;133(5):1270-1277. Elias Toubi, Nancy Agmon-Levin. Omalizumab therapy for chronic spontaneous urticaria, the Israeli experience. Isr Med Assoc J. 2014: in press. 12. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy. Mar 2011;66(3):317-330. 21. Nam YH, Kim JH, Jin HJ, et al. Effects of omalizumab treatment in patients with refractory chronic urticaria. Allergy, asthma & immunology research. Nov 2012;4(6):357-361. 13. Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V, Leshno M, Kimhi O, Goldberg A. Chronic urticaria and autoimmunity: associations found in a large population study. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2012;129(5):13071313. 22. Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML, et al. Omalizumab is effective in nonautoimmune urticaria. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2011;127(5):1300-1302. 14. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria. The World Allergy Organization journal. Jan 2012;5 Suppl 1:S1-5. 15. Weldon D. Quality of life in patients with urticaria and angioedema: assessing burden of disease. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Jan-Feb 2014;35(1):4-9. 16. Jauregui I, Ortiz de Frutos FJ, Ferrer M, et al. Assessment of severity and quality of life in chronic urticaria. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2014;24(2):80-86. 17. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fce psilon RI expression and function. The Journal of allergy and clinical immunology. Sep 2004;114(3):527-530. 18. Eckman JA, Sterba PM, Kelly D, et al. Effects of omalizumab on basophil and mast cell responses using an intranasal cat allergen challenge. The Journal of allergy and clinical immunology. Apr 2010;125(4):889-895 e887. 19. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. The New England journal of medicine. Mar 7 2013;368(10):924935. 20. Rottem Menachem RS, Shmuel Kivity, LalivShamsaeiv Yael Greif, Meir Shalit, AharonKessel, Josef Panasoff, ShaiCohen, 23. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/ spontaneous urticaria despite standard combination therapy. The Journal of allergy and clinical immunology. Jul 2013;132(1):101-109. 24. Viswanathan RK, Moss MH, Mathur SK. Retrospective analysis of the efficacy of omalizumab in chronic refractory urticaria. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Sep-Oct 2013;34(5):446-452. 25. Song CH, Stern S, Giruparajah M, Berlin N, Sussman GL. Long-term efficacy of fixed-dose omalizumab for patients with severe chronic spontaneous urticaria. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. Feb 2013;110(2):113-117. 26. Lefevre AC, Deleuran M, Vestergaard C. A long term case series study of the effect of omalizumab on chronic spontaneous urticaria. Annals of dermatology. May 2013;25(2):242-245. 27. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. Journal of dermatological science. Jan 2014;73(1):57-62. 28. Ali AK, Hartzema AG. Assessing the association between omalizumab and arteriothrombotic events through spontaneous adverse event reporting. Journal of asthma and allergy. 2012;5:1-9. מועמדות לסל > מחלות כבד נגיף ההפטיטיס Cמחשב את קיצו? על טיפול פורץ דרך > פרופ’ זיו בן ארי מנהלת המרכז למחלות כבד ,מרכז רפואי שיבא ,תל השומר זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס Cהוא הגורם השכיח ביותר למחלת כבד כרונית 3% .מהאוכלוסיה בעולם - 180מיליון איש -לוקים בזיהום כרוני בנגיף (.)1 ההערכה היא שבישראל ,לכ־ 2%מהאוכלוסיה יש זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס ,Cכלומר 140- 100אלף איש 75% .מתוכם אינם מאובחנים ,רק כ־ 22%-20%מכלל המאובחנים קיבלו טיפול אנטי-נגיפי ומתוכם רק כ־ 45%-40%הגיבו לטיפול ( .)2קבוצות הסיכון העיקריות בישראל, שבהן קיימת שכיחות גבוהה יותר של הנגיף ,הן אנשים שקיבלו עירוי דם ותוצריו לפני 1992 (בשנה זאת החל סקר נוגדנים לנגיף בבנק הדם), מכורים לסמים ובקרב העולים ממדינות חבר העמים (.)2 לאחר חשיפה ראשונית לנגיף86%-76% : יפתחו מחלה כרונית 22% ,יפתחו שחמת הכבד במהלך איטי של 230-20שנים ו־ 4%-1%מתוכם יפתחו הפטוצלולר קרצינומה .שחמת הנגרמת על ידי זיהום בנגיף ההפטיטיס Cהיא האינדיקציה העיקרית היום להשתלת כבד. המניעה של התפתחות הסיבוכים של זיהום כרוני בנגיף מבוססת על מתן טיפול אנטי וירלי היות שלא פותח חיסון לנגיף. ידועים שישה גנוטיפים שונים של הנגיף ואלה מתחלקים לתת גנוטיפים .אצל 70%מכלל החולים בעולם המערבי הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ .1גם בישראל הגנוטיפ השליט הוא .)2( b1 לגנוטיפ אין קרוב לוודאי השפעה על התקדמות המחלה אך יש לו השפעה על משך הטיפול ועל אחוזי התגובה לטיפול אנטי וירלי. במשך שני עשורים לא חל שינוי משמעותי בטיפול האנטינגיפי או בשיעורי ההחלמה מהזיהום הנגיפי .הטיפול הסטנדרטי האנטי נגיפי בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס Cכלל עד 2012מתן של :זריקת פג אינטרפרון תת עורית אחת לשבוע וטבליות ריבאוירין למשך 48שבועות .רק אצל medic | 88סל שירותי הבריאות 2015 כ־ 45%-40%מכלל המטופלים הטיפול הצליח. Direct Acting Antiviral Agents הטיפול בזיהום כרוני בנגיף עובר לאחרונה מהפכה והוא ישתנה באופן דרמטי בשנים 2015-2014 והלאה .אבני היסוד של הטיפול האנטי-נגיפי הפג- אינטרפרון והריבאווירן ייעלמו באופן הדרגתי עקב פיתוחן וכניסתן של תרופות חדשות ופורצות דרך המעלות באופן משמעותי את הסיכויים להחלמה מלאה .תרופות אלו ,השייכות לקבוצת תרופות הנקראות ”Direct Acting Antiviral ,”Agentsפועלות ישירות כנגד הנגיף ופוגעות במעגל החיים שלו (.)3 נגיף ההפטיטיס Cהוא נגיף RNA single- .strandedהפוליפרוטאין הנגיפי כולל חלבונים לא-מבניים שאליהם מכוונת המטרה של התרופות החדשות .תרופות אלו מחולקות לארבע קבוצות עיקריות וזאת על פי מיקום פגיעתן בגנום הנגיף: .1קבוצת מעכבי הפרוטיאזות מעכבת את אתר ה־ NS3/4A serine proteaseבגנום הנגיף שאחראי על ביקוע חלבונים פונקציונליים החשובים ביותר לפעילות הנגיף ושכפולו. .2מעכבי אתר ה־ NS5Aהאחראי על שכפול והרכבתו מחדש. 3ו־ .4מעכבי אתר ה־ NS5Bהאחראי על ה־ RNA-dependent , RNA polymeraseהמעכבים את הפולימרז החשוב ביותר לשכפול הנגיף והנחלקים לשתי קבוצות עיקריותNucleoside/ : tide analogsו־.nonnucleoside/ tide analogs היום נמצאות בפיתוח ובשלבים השונים של המחקרים הקליניים יותר מ־ 40תרופות חדשות. תרופות אלו ניתנות בשילובים שונים מארבע הקבוצות שהוזכרו לעיל ,בדרך פומית ,עם ובלי פג-אינטרפרון עם ובלי ריבאווירין .הן בעלות פעילות כנגד כל הגנוטיפים של נגיף ההפטיטיס ,Cיש להן יעילות אנטי נגיפית מעולה ,פרופיל בטיחות גבוה והן ניתנות למשך תקופת זמן קצרה של 24-12שבועות (.)3 ב־ 2012נכנסו לסל הבריאות בישראל לטיפול באוכלוסיית החולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס Cשתי תרופות חדשות מקבוצת מעכבי הפרוטיאזה .תרופות אלו ,הויקטרליס ( )Boceprevirאו האינסיבו ( ,)Telaprevirניתנות אך ורק בשילוב עם פג אינטרפרון וריבאווירין ולגנוטיפ 1בלבד .מתן של טיפול משולש זה באוכלוסיית החולים מעלה באופן משמעותי את אחוז ההצלחה ומביא לריפוי מלא אצל 70%-65% מהחולים שלא טופלו בעבר “ -נאיביים” ,אך גם אצל 83%-40%מאלה שטופלו בעבר (בפג אינטרפרון וריבאווירין) אך הטיפול נכשל אצלם. טיפול זה ניתן למשך 48-24שבועות והוא כרוך בנטילה של מספר רב של טבליות ביום ובתופעות לוואי רבות. בסוף 2013אושרו על ידי ה־ FDAעוד שתי תרופות מקבוצת ה־ Direct Acting Antiviral :Agents 1.1הסופוסבוויר ,(Sofosbuvir) Sovaldi ,שהוא נוקליאוטיד אנאלוג המעכב NS5Bפולימרזה, ניתן בטבליה אחת ליום של 400מ”ג ,בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאוירין למשך 12שבועות בלבד לגנוטיפ 1ו־ 4ולראשונה בטיפול בהפטיטיס ,Cמאשר ה־ FDAלגנוטיפ 2ו־3 טיפול פומי בלבד של סופוסבוויר בשילוב עם ריבאווירין. 2.2סימפרביר ( ,(Simeprevir ,Olysioשהוא מעכב פרוטיאזה גל שני מהדור הראשון ,הניתן בטבליה אחת ליום של 150מ”ג בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין לגנוטיפ 1ו־ 4למשך 48-24שבועות .רישומן של שתי תרופות אלו התבסס על תוצאות מחקרים קליניים מפאזה שלישית שהצביעו על כך שהסופוסבוויר בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין למשך 12שבועות בחולים נאיביים ,גנוטיפ ,1משיג אחוז תגובה ( Sustained Virological ( )Response, SVRהמוגדר HCVRNA שלילי 12שבועות מתום הטיפול) של 90% ומעלה .בחולים צירוטים ,אחוז התגובה הוא .80% תופעות הלוואי קשורות למתן של פגאינטרפרון וריבאווירין ,כאשר לסופוסבוויר תופעות לוואי זניחות (כאבי ראש ,חולשה, בחילות) ואין התפתחות של זנים עמידים. בגנוטיפ 2שילוב של סופוסבוויר וריבאווירין משיג אחוז תגובה של 98%ובגנוטיפ .61% - 3אך שילוב של סופוסבוויר ,פגאינטרפרון וריבאווירין משיג אחוז תגובה של 83%בגנוטיפ .3 סימפרביר בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין בחולים עם גנוטיפ ,1משיג אחוז תגובה של 80% בנאיביים ובמנוסים .במטופלים נאיביים ,אצלם נצפית תגובה וירולוגית מהירה ( HCVRNAשלילי בשבוע 4לטיפול) ,אחוז התגובה מגיע ל־.91% בחולים נאיביים ומנוסים המוגדרים relapsers (הנגיף חזר בתום הטיפול) משך הטיפול מתקצר ל־ 24שבועות בלבד .במטופלים עם שחמת הכבד, אחוז התגובה נמוך יותר. תופעות הלוואי של הסימפרביר מעטות (גרד ,רגישות לשמש ,עליית בילירובין) .בנוסף, התפרסמו זה עתה ב”לנצט” התוצאות של שילוב סופוסבוויר עם סימפרביר (שילוב הניתן בדרך פומית) עם /בלי ריבאווירין בחולים נאיביים ומנוסים ,גנוטיפ ,1עם /בלי שחמת הכבד .שילוב זה השיג אחוז SVRשל .92% תוצאות המחקרים הקליניים השונים פאזה שלישית עם שילובים שונים של התרופות מהקבוצות השונות הניתנות בדרך פומית עם/ בלי ריבאוירין אך ללא פגאינטרפרון ,מצביעות באופן חד משמעי על העליונות של תרופות אלו על השילוב המשולש הסטנדרטי הקיים היום של פג-אינטרפרון ,ריבאווירין ,טלפרביר או בוצפרביר בכל הגנוטיפים. 3.3מינואר ועד יולי 2014התפרסמו תוצאות של כמה ממחקרים אלה בתשעה מאמרים מובילים ב־)NEJMי ( .)4השילוב של סופוסבוויר עם דקלאטסביר ( Daclatasvirמעכב )NS5A פעם אחת ביום עם או בלי ריבאווירין ,למשך 12או 24שבועות בחולים עם הפטיטיס ,C גנוטיפ ,3-1בחולים “נאיביים” ומנוסים (כאלה שנכשלו על טיפול משולש קודם שכלל טלפרביר או בוצפרביר) היה כרוך באחוזי תגובה גבוהים ביותר של 92%ומעלה ,בכל קבוצות החולים ,ללא ריבאווירין ולמשך 12 שבועות בלבד .תופעות הלוואי היו זניחות. שילוב של סופוסבוויר עם לדיפאסוויר ( Ledipasvirמעכב )NS5Aבטבליה אחת פעם ביום בשלושה מחקרים שונים: 1.1בחולים נאיביים ,גנוטיפ ,1אחוז התגובה היה 97%ומעלה ללא השפעה של הריבאווירין ולמשך 12שבועות בלבד. 2.2בחולים מנוסים וכאלה שנכשלו על טיפול משולש שכלל טלפרביר או בוצפרביר ,גנוטיפ ,1אחוז התגובה היה 94%ומעלה בקבוצות השונות למשך 12שבועות בלבד. 3.3בחולים נאיביים ,עם גנוטיפ ,1למשך 8 שבועות ,אחוז התגובה היה 94%ומעלה .לא היתה תועלת מתוספת של הריבאוירין או מהארכת הטיפול ל־ 12שבועות .התפתחו זנים עמידים בשיעורים נמוכים בעיקר בגנוטיפ 1aללדיפאסוויר. תוצאות של שילוב תרופות נוסף שדווח הן של ABT-450 with ritonavir boosted ) (ABT-450/r, 150 mgמעכב פרוטיאזה + Ombitasvirמעכב NS5A + Dasabuvir מעכב NS5Bפולימרז נון-נוקליאוסיד פעמיים ביום עם ובלי ריבאוירין ,בחולים עם גנוטיפ ,1 בארבעה מחקרים שונים: 1.1בחולים “נאיביים” גנוטיפ 1bו־, a1עם או בלי ריבאווירין למשך 12שבועות .אחוז התגובה היה 90.2%ומעלה .תופעות הלוואי היו זניחות .התפתחו זנים עמידים בשיעורים נמוכים בעיקר בגנוטיפ .1 a2.2בחולים “נאיביים” גנוטיפ ,1עם ריבאווירין למשך 12שבועות .אחוז התגובה היה .96.2%תופעות הלוואי היו קשורות לטיפול בריבאווירין .שיעור נמוך פתח עמידות בעיקר בגנוטיפ .1a 3.3בחולים “מנוסים” ,גנוטיפ ,1עם ריבאווירין למשך 12שבועות .אחוז התגובה היה .96.3% 4.4בחולים עם שחמת מפוצה“ ,נאיביים” ו”מנוסים”, גנוטיפ ,1עם ריבאווירין למשך 12שבועות או 24שבועות .אחוז התגובה היה 91.8%למשך טיפול של 12שבועות ו־ 95.9%למשך טיפול של 24שבועות .בנוסף התפרסמו זה עתה ב”לנצט” התוצאות של שילוב פומי של דקלאטסביר עם אסונפראביר (מעכב פרוטיאזה) (ללא אינטרפרון וללא ריבאוירין) למשך 24שבועות בגנוטיפb .1בחולים “נאיביים” אחוז התגובה היה ,90% במנוסים ובכאלה שהיתה להם חוסר סבילות/ הוריית נגד לאינטרפרון אחוז התגובה היה .82% תופעות הלוואי היו מעטות. סיכום השילובים השונים של התרופות החדשות מקבוצת ה־ ,Direct acting antiviral agentsעם ובלי מתן של פג אינטרפרון ,עם ובלי ריבאווירין ,יביאו לריפוי מלא בקרב 100%-90%מכלל החולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס“ , Cנאיביים” ומנוסים עם ובלי שחמת .כלומר ,לקראת 2020 הטיפול התרופתי יביא למיגור הנגיף והמחלה וזאת 27שנה בלבד לאחר גילוי הנגיף .מדובר באירוע היסטורי רפואי בכל קנה מידה שהוא. בפני מערכת הבריאות יעמדו כעת האתגרים של איתור החולים בקרב האוכלוסיה הנמצאת בסיכון והנגשת הטיפול האנטי נגיפי החדש לכלל החולים .אולם ,העלות הגבוהה של הטיפול החדש תצריך חשיבה אסטרטגית והתוויית הטיפול החדש על פי חומרת המחלה. ספרות: 1. Hanafiah KM, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to hepatitis C virus seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333-42. 2. Zuckerman E (personal data). 3. Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014 May;146(5):1176-92. 4. Ben Ari Z. Harefuah 2014;153 (7):392-3. medicסל שירותי הבריאות 89 | 2015 מועמדות לסל > מחלות כבד - Simeprevirמעכב פרוטאז .הדור הבא בטיפול בדלקת הכבד מטיפוס C > ד”ר אורן שבולת ,ד”ר עידו בר-ישי נגיף דלקת הכבד מטיפוס C ) ( HCVהוא הגורם העיקרי למחלות כבד כרונית בעולם המערבי ומוביל להתפתחות שחמת וסרטן כבד ראשוני ( .)1בעשור האחרון שימוש ב־ ,Pegylated Interferonהניתן בזריקה תת עורית פעם בשבוע וריבווירין ,הביא לאחוזי ריפוי (Sustained Virologic response- )SVRשל כ־ 50%והיווה את סטנדרט הטיפול בתקופה זו .משך הטיפול היה ארוך ונע בין 24 שבועות ל־ 48שבועות ולעתים 72שבועות בחולים שהגיבו בצורה איטית ( .)2בנוסף היה הטיפול כרוך בתופעות לוואי רבות. בשנת 2011הוכנסו לשימוש שתי תרופות חדשות ,הראשונות לדור חדש של טיפולים- תרופות המכוונות נגד חלבוני הווירוס באופן ישיר (תרופות ישירות כנגד הנגיף -תי”נ, ( .)Direct acting anti-viral agents-DAAהדור הראשון של התי”נ כלל שתי תרופות הפועלות כנגד NS3/4A proteaseשל הנגיף ונקראו לכן מעכבי פרוטאזה (מ”פ) Protease inhibitors- ) .)PIsהן היו יעילות כנגד גנוטיפ 1בלבד וניתנו ביחד עם אינטרפרון וריבווירין (א”ר) .השימוש בהן העלה את סיכויי ההצלחה בטיפול לכ־.70% התרופות ניתנו בפרוטוקולים מורכבים ,כללו לקיחה של כמות גדולה של כדורים מדי יום, והיו בעלות פרופיל מורכב של אינטראקציות עם תרופות אחרות ( .)3בנוסף ,החולים היו חשופים לא רק לתופעות הלוואי של הטיפול הסטנדרטי אלא גם לתופעות הלוואי של התרופות החדשות. בשנת 2012אושר הטיפול בתרופות אלו בישראל במסגרת סל הבריאות (.)4 מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון, עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות כנגד הנגיף .אחת התרופות הראשונות מהדור החדש שאושרה לשימוש במסגרת טיפול משולב עם א”ר היא סימפרוויר ( ,)Simeprevirתרופה מעכבת הפרוטאזה medic | 90סל שירותי הבריאות 2015 יחידת הכבד ,המכון למחלות דרכי העיכול והכבד ,המרכז הרפואי תל אביב NS 3/4Aמדור שני אשר פותחה על ידי .Janssen Pharmaceuticaסימפרוויר נמצאה כיעילה במיוחד לטיפול בגנוטיפים 1ו־ ,4מפגינה ספציפיות גבוהה מאוד לחלבון המטרה ( )5ותכונות פרמקוקינטיות המאפשרות נטילה של התרופה פעם ביום ( ,)6עם פרופיל תופעות לוואי שאינו שונה מנטילת א”ר לבד ( .)9-7כיום סימפרוויר מאושרת לשימוש לגנוטיפ 1בארה”ב ( )10וביפן ( )11ולגנוטיפים 1ו־ 4באירופה (.)12 במאמר זה נסקור את המחקרים שהובילו לאישור השימוש בסימפרוויר ונדון במאפיינים הייחודים לתרופה זו. תכונות פרמקולוגיות סימפרוויר הינה מעכב פרוטאזה NS3/4Aמסוג מאקרוציקלי ( .)macrocyclicמבנה זה תורם לאפיניות גבוהה יותר לאתר הפעיל עם קישור מהיר והתנתקות איטית ( .)5סימפרוויר מתרכזת בכבד הודות לטרנספורטר תאי (organic anion .)transporting polypeptide-OAT1תכונות אלו מאפשרות מתן חד יומי של כדור בודד. כמו שאר התרופות ממשפחה זו גם לסימפרוויר רף נמוך לעמידות ועל כן יש חובה ליטול את התרופה במשלב עם תרופות אנטי ויראליות נוספות .חלק מהמוטציות המקנות עמידות משותפות למ”פ מהדור הראשון וחלקן ייחודיות לסימפרוויר (.)13 סימפרוויר עובר מטבוליזם על ידי ) Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4ומעכב פעילות ,P-glycoproteinעל כן קיימות אינטראקציות בין תרופתיות משמעותיות המפורטות בעלון המידע לתרופה (.)10 יעילות פרוטוקולים עם א”ר -סימפרוויר נמצאה יעילה בטיפול בגנוטיפים 6 ,5 ,4 ,2 ,1אולם עיקר פעולתה כנגד גנוטיפ .)14 ,5( 1רוב המחקרים שיוצגו בסקירה בוצעו במשלב של סימפרוויר עם א”ר לתקופה של 12שבועות ולאחר מכן המשך טיפול בא”ר לתקופה נוספת שאורכה נקבע ע”פ מהירות התגובה הויראלית לטיפול ( )Response Guided Therapy, RGTבין 12ל־ 36שבועות. מחקר ה )15( PILLARהינו מחקר פאזה 2 אשר בדק חולים שלא טופלו בעבר (נאיביים) עם גנוטיפ 1בהשוואה בין שני מינונים ( 75או 150 מג’) ולתקופה של 12או 24שבועות (סה”כ 24או 48שבועות) .יעילות הטיפול נבדקה מול קבוצת ביקורת שטופלה בא”ר ופלצבו .ערכי ,SVRהיו 75-86%וגבוהים מ־ 53%בקבוצת הביקורת .רוב החולים הראו תגובה מהירה לטיפול ולכן ניתן היה לקצר את משך הטיפול בא”ר ל־ 24שבועות. מחקר ה־ ,)ASPIRE (16מחקר פאזה ,2 בדק חולי גנוטיפ 1אשר טופלו בעבר בא”ר, חלקם ללא תגובה נאותה לטיפול (& null )partial respondersוחלקם עם חזרת הוירוס ( .)relapsersאוכלוסיית המחקר כללה חולים עם פיברוזיס מתקדמת וכ־ 20%חולים שחמתיים ( .)metavir F4נבדקו מינונים של 100מ”ג ו־ 150מ”ג ,לתקופות של 12עד 48שבועות בטיפול משולב והשלמת טיפול ל־ 48שבועות א”ר בקבוצות עם משך טיפול קצר .יעילות הטיפול הושוותה לקבוצת א”ר ופלצבו .הצלחת הטיפול היתה גבוהה מאוד בחולים relapsers והגיעה ל־ .89%-82%אחוזי הצלחה נמוכים יותר הודגמו בקבוצות שנכשלו בעבר ונעו בין 88%-39%בחולים שהגיבו חלקית ( partial )respondersל־ 58%-33%באלו שלא הגיבו כלל ( .)null respondersההצלחה בקבוצת הביקורת היתה 23%סך הכל. מחקרי ה־ )8 ,7( QUEST 1&2הינם שני מחקרי פאזה 3בינלאומיים ורב מרכזיים שכללו 785חולים שלא טופלו בעבר עם גנוטיפ .1 10%מהחולים סבלו משחמת .מבנה המחקר היה דומה בשני המחקרים ,סימפרוויר ניתן במינון של 150מ”ג בכדור אחד פעם ביום יחד עם מחקרי מפתח.1 טבלה הערות SVR פרוטוקול גנוטיפ אוכלוסיה שם המחקר 1a = 1b, noncirrhotics. two SMV doses 75%-86% 1b > 1a 12wk= 24wk SMV/PR (12-24 wk) + PR (12-24) 1 Treatment naïve PILLAR (15) Cirrhotics = 20% two SMV doses Relapser = 85% null 1b= 58% null 1a= 42% SMV/PR (12-48 wk) + PR (complete 48 wk) no RGT 1 Non/partial responders relapsers ASPIRE (16) Cirrhotics = 29% Overall = 85% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) RGT for Naïve, relpasers 4 Naïve, relpasers non-responders RESTORE (23) (interim report) 1a > 1b INF-free 90% -97% independent of genotype / fibrosis Q80K = 88% SMV + SOF ± RBV (12 or 24 wk) 1 Non-responders (F0-F2) naïve & nonresponders (F3-F4) COSMOS (22) Multinational, genotypes 1a & 1b, 10% cirrhotics. PEG-INFα-2a 1a= 71% 1b= 90% cirrhosis= 58% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Treatment naïve QUEST 1 (7) Multinational, genotypes 1a & 1b, 10% cirrhotics. PEG-INFα-2a or 2b 1a= 80% 1b= 82% cirrhosis = 65% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Treatment naïve QUEST 2 (8) Multinational, genotypes 1a & 1b, 15% cirrhotics. > 90% met criteria for RGT 1a= 70% 1b= 86% cirrhosis = 74% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Prior relapsers PROMISE (9) Japan only > 95% genotype 1b Non-cirrhotic PEG-INFα-2a 89% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36-) 1 Treatment naïve CONCERTO 1 (18) 53% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Non-responders CONCERTO 2 (19) 36% SMV/PR (24 wk) + PR (0-24) 96% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Prior relapsers CONCERTO 3 (19) 92% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 Treatment naïve CONCERTO 4 (20) Japan only > 95% genotype 1b Non-cirrhotic PEG-INFα-2b 39% 100% Non-responders 2 פאזה 3 פאזה Prior relapsers SMV – Simeprevir; SMV/PR- Simeprevir with Peg-interferon and Ribavirin; PR- Peg-interferon and Ribavirin; SOF- Sofosbuvir; RGT= response guided therapy; SVR- sustained virological response. יעילות הטיפול בגנוטיפ.36% לעומת68% היתה אולם במחקר,1a היתה גבוהה משל גנוטיפ1b בפרוטיאזהQ80K זה נמצא כי פולימורפיזם מהווה מנבא משמעותי של יעילות הטיפולNS3 בעלי הפולימורפיזם הראו יעילות.1a בגנוטיפ בדומה לפלצבו ואלו ללא,58% טיפול של 91 | 2015 סל שירותי הבריאותmedic לאור מבנה המחקר הדומה פורסמו.)(פגאינטרון 88% .)17( תוצאות משולבות של שני המחקרים מהמטופלים עמדו בקריטריונים לקיצור משך שבועות ואחוז הצלחת הטיפול24הטיפול ל־ בקבוצת50% לעומת80% עמד באופן כללי על בחולים שחמתיים יעילות הטיפול.הביקורת לפי התגובה הויראלית. שבועות12 א”ר למשך נקבע משך הטיפול בא”ר12 ו־4 בשבועות במחקר. שבועות48 שבועות או24 להשלמת Peg-Interferon נעשה שימוש ב־QUEST 1ה־ -Peg ב־QUEST 2 (פגסיס) ובמחקר ה־α-2a Peg-Interferon α-2b אוInterferon α-2a הפולימורפיזם הראו יעילות של ,84%בדומה לגנוטיפ .1bחשיבות Q80Kנרמזה במחקרי פאזה 2אולם עקב קבוצות המחקר הקטנות לא נמצאה מובהקות. מחקר ה־ )PROMISE (9הוא מחקר פאזה 3 בחולים עם גנוטיפ 1אשר טופלו בעבר .מבנה המחקר זהה למחקרי ה־ QUEST. 93%מהחולים עמדו בקריטריון לקיצור הטיפול והצלחת הטיפול עמדה על 79%לעומת .37%גם במחקר זה פולימורפיזם Q80Kהיה חשוב לניבוי הצלחת הטיפול בחולים עם גנוטיפ 1aונוכחותו הורידה את יעילות הטיפול לרמתו של הפלצבו .יעילות הטיפול בשחמתיים עמדה על .73% ()18-20 הם מחקרי ה־CONCERTO 1-4 מחקרי פאזה 3שבוצעו ביפן בעיקר בחולי גנוטיפ 1bבאוכלוסיות שונות ( =1חולים נאיביים=2-3 , טופלו בעבר =4 ,אוכלוסיה מעורבת בטיפול עם .)PEG-INFα-2bתוצאות המחקרים מופיעות בטבלה .1 תוצאות ראשוניות של מחקר ב־ 106חולי זיהום צולב HCV/HIV-1עם גנוטיפ 1הוצג לאחרונה ( )21כאבסטרקט בכנס .יעילות הטיפול בסימפרוויר עם א”ר היתה 74%סה”כ ,עם SVR מעל 80%בחולים נאיביים ו־ relapsersו־57% בחולים שלא הגיבו כלל לטיפול עבר ( null .)responders פרוטוקולים ללא א”ר בשלב זה סימפרוויר נבדקה במשלב שאינו כולל הזרקת אינטרפרון במחקר פאזה 2בודד. ה־ )22( COSMOSבדק את משלב התרופות סימפרוויר עם סופסבוביר ( ,)Sofosbuvirמעכב פולימראז NS5Aשפותח על ידי חברת Gilead. 167חולים חולקו לשתי קבוצות מעקב לפי רמת הפיברוזיס .לקבוצת החולים עם רמת פיברוזיס נמוכה ( )F0-F2נכנסו רק חולים אשר לא הגיבו לטיפול קודם ( .)null respondersבקבוצה עם פיברוזיס מתקדמת ( )F3-F4נאספו חולים נאיביים ומנוסים לטיפול .במחקר נבדק השילוב בין שתי התרופות עם או בלי ריבווירין למשך 12או 24שבועות (סה”כ 4קבוצות טיפול ,ללא קבוצת ביקורת) .יעילות הטיפול עמדה על מעל 90%בכל הקבוצות ולא היה הבדל בין גנוטיפים 1aל־ ,1bמשך הטיפול ( 12או 24שבועות) ,או שימוש או אי-שימוש בריבווירין .חולים עם פיברוזיס מתקדמת הגיבו טוב יותר לטיפול של 24שבועות ונוכחות פולימורפיזם Q80K הורידה מעט את יעילות הטיפול ל־ .88%ראוי medic | 92סל שירותי הבריאות 2015 לציין שלמרות שמדובר בטיפול שהוא off- ( labelהתרופות לא נרשמו לשימוש משותף אלא לטיפול עם א”ר לכל אחת מהן ע”י רשויות רגולטוריות) ,הרי שהשילוב נמצא בשימוש רחב בארה”ב ובחלק מארצות אירופה. באנליזות של המחקרים שנסקרו לעיל נמצאו מספר גורמים אשר מנבאים את יעילות הטיפול .נוכחות של פיברוזיס מתקדמת הורידה את יעלות הטיפול בכל המחקרים למעט במחקר ה־ COSMOSבו סימפרוויר ניתן בשילוב עם סופסבוביר .עם זאת ,גם בחולי שחמת (Metavir )F4שטופלו בסימפרוויר עם א”ר הושג SVR בכ־ 70%-60%מהנבדקים לעומת 40%-30% בקבוצות הביקורת. גורמים המנבאים הצלחה בטיפול פולימורפיזם Q80Kנמצא בארצות הברית בכ־ 50%מחולי גנוטיפ 1aורק בכ־ 2%בגנוטיפ .)1b (24כפי שהוצג לעיל נוכחות הפולימורפיזם מפחיתה משמעותית את יעילות הטיפול ,עד לרמתה של קבוצת הביקורת .עם זאת חולים ללא הפולימורפיזם מגיבים לרוב כמו בגנוטיפ 1bעם אחוזי הצלחה גבוהים יותר. פולימורפיזם בגן IL28Bנחשב כגורם פרוגנוסטי במנבא פינוי ספונטני והצלחת טיפול ב־ HCVמזה שנים רבות .גם במחקרי פאזה 3 עם סימפרוויר נמצא כי לפולימורפיזם CC השפעה מיטיבה על יעילות הטיפול. תופעות לוואי נתונים ממחקרים קליניים מקיפים כיום אלפי מטופלים ומראים כי סימפרוויר בטוחה לשימוש עם פרופיל תופעות לוואי דומה לזה של זרוע הביקורת במחקרי המפתח שהביאו לאישור התרופה (ריכוז מידע במקור ( .))12תופעות הלוואי העיקריות היו עייפות ,חולשה וכאבי ראש בכ־ ,40%גרד ופריחה כ־ 20%ואנמיה או נוטרופניה בכ־ .5%תופעות לוואי אשר הופיעו בשכיחות גבוהה יותר במטופלי סימפרוויר יחסית לקבוצת הביקורת הם בילירובינמיה (אשר מיוחסת לחסימת משחלף ,)OAT1ללא הפרעה נוספת באנזימי כבד ותגובת פוטוסנסיטיביות. אחוזי הפסקת הטיפול בגין תופעות לוואי היו .0.3-2.1% דיון סימפרוויר היא מעכבת פרוטאז מהדור החדש המכוונת כנגד פרוטאז 3/4Aשל .HCV התרופה אושרה במהלך השנה החולפת לשימוש בצפון אמריקה ,אירופה ויפן ונמצאת בשימוש שוטף במדינות אלה .התרופה יעילה יותר ממעכבי פרוטאז מהדור הראשון וניתנת פעם אחת ביום בכדור בודד .פרופיל הבטיחות השתפר אף הוא ותופעות הלוואי מהתרופה פחתו בצורה משמעותית לעומת תופעות הלוואי המרובות מהתרופות הישנות .התרופה נרשמה לטיפול עם א”ר למשך 12שבועות והמשך א”ר בלבד למשך 12או 36שבועות .ההחלטה על קיצור הטיפול מתבצעת ע”ס מהירות ירידת העומס הנגיפי בשבועות 4ו־ .12בנוסף ,קיים שימוש off labelנרחב בסימפרוויר ביחד עם סופוסבוויר עם תוצאות מצוינות .לאור השיפור ביעילות, פרופיל הבטיחות ונוחות נטילת הטיפול, החליפה הסימפרוויר את מ”פ מהדור הראשון בקווים המנחים לטיפול ב־ HCVשל ההחברה (.)26 ,25 ,11 האמריקאית והאירופאית לחקר הכבד סימפרוויר נמצאה יעילה גם בקבוצות אשר היו קשות לטיפול בדור הטיפול הקודם כגון חולי שחמת ,בעלי גנוטיפ IL28B non-CC ובחולים מנוסים ,אולם ביעילות פחותה לעומת חולים נאיביים .עם זאת ,אחוזי הצלחת הטיפול גם בקבוצות קשות לטיפול אלו עדיין גבוהות מסטנדרט הטיפול שהיה קיים עד כה .יתרון נוסף לתרופה הוא אחוז החולים הגבוה שבעקבות תגובה מהירה לטיפול ( PCRשלילי בשבוע 4 ו־ 12לטיפול) יכולים לקצר את משך הטיפול הכולל ל־ 24שבועות בלבד .נקודות החולשה של התרופה הן חשיבות Q 80 Kלהצלחת הטיפול בחולי גנוטיפ 1aוניתן היום לבדוק עבור הפולימורפיזם בכל חולי גנוטיפ 1aטרם תחילת טיפול בסימפרוויר .כמו כן קיימת התפתחות של עמידות לטיפול על ידי התפתחות של מוטציות באתר הקישור של התרופה ),)resistance associated variants-RAVs התפתחות המוטציות מחייבת שימוש במשלבים של א”ר או תרופות הפועלות על אתרים אחרים בגנום הנגיפי .סימפרוויר עובר מטבוליזם דרך ציטוכרום P450ולכן חשוף לאינטראקציות בין תרופתיות (אב”ת) ,הדבר מחייב בדיקה קפדנית של התרופות האחרות שנוטל החולה והערכת הסיכוי לאינטראקציה מזיקה. לנוכח המגמה העולמית למעבר לפרוטוקולים ללא א”ר בטיפול ב־ ,HCVנראה שעיקר השימוש בתרופה זו בעתיד יהיה בשילוב עם תרופות אחרות ,כגון ספוסבוויר (של חברת )Gileadאו דקלאטסוויר (של חברת ,)BMSלגבי המשלב .אטרקטיבית לטיפול מדובר בתרופה חדשה וטובה שמהווה,לסיכום .התקדמות משמעותית לעומת תרופות הדור הקודם SVR תרופות הדור החדש מתאפיינות באחוזי קלות ללקיחה ובעלות מיעוט תופעות,גבוהים HCV הן מהוות פריצת דרך בטיפול ב־,לוואי .ומסמלות את תחילת שירת הברבור של הנגיף כאשר בחולים שלא טופלו בעבר ההמלצה היא 48 שבועות עד24 על טיפול משולב א”ר למשך שבועות ע”פ התגובה הנגיפית ובחולים מנוסים אופציה נוספת היא טיפול ללא. שבועות48 למשך . שבועות12 אינטרפרון עם סופסבוביר למשך יעילות הטיפול, הנפוץ בישראל,1b בגנוטיפ ולכן סימפרוויר מהווה אופציה82-90% היא הראשון פורסמו תוצאות ראשוניות במחקר ה־ . והמשלב השני נמצא בשלבי מחקרCOSMOS בישראל סימפרוויר עדיין אינה מאושרת בסל התרופות אך ניתן להשתמש בה ע”פ אישורים מגופים רגולטורים באירופה ואמריקה באמצעות ע”פ ההמלצות המקצועיות ניתן.’ג29 טופס 4 ו־1 לרשום את התרופה לחולים עם גנוטיפ :ספרות 1. Hajarizadeh, B., J. Grebely, and G.J. Dore, Epidemiology and natural history of HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013. 10(9): p. 553-62. 2. Fried, M.W., et al., Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002. 347(13): p. 975-82. 3. Hezode, C., et al., Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis. Gastroenterology, 2014. 147(1): p. 132-142 e4. 4. 29.06.2014 .1/12 ’ חוזר המנהל הכללי מס. מ, ;)הבריאותAvailable from: http://www.health.gov.il/hozer/mk01_2012.pdf. 11. Drafting Committee for Hepatitis Management Guidelines, t.J.S.o.H., JSH Guidelines for the Management of Hepatitis C Virus Infection: A 2014 Update for Genotype 1. Hepatol Res, 2014. 44 Suppl S1: p. 59-70. 12. Agency, E.M. European public assessment report (EPAR) for Olysio. 02/09/2014); Available from: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/002777/WC500167867.pdf. 13. Lenz, O., et al., In vitro resistance profile of the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor TMC435. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(5): p. 1878-87. 5. Lin, T.I., et al., In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(4): p. 1377-85. 14. Moreno, C., et al., Antiviral activity of TMC435 monotherapy in patients infected with HCV genotypes 2-6: TMC435-C202, a phase IIa, open-label study. J Hepatol, 2012. 56(6): p. 1247-53. 6. Reesink, H.W., et al., Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study in healthy volunteers and hepatitis C patients. Gastroenterology, 2010. 138(3): p. 913-21. 15. Fried, M.W., et al., Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naive genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology, 2013. 58(6): p. 1918-29. 7. Jacobson, I.M., et al., Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2014. 384(9941): p. 403-13. 16. Zeuzem, S., et al., Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology, 2014. 146(2): p. 430-41 e6. 8. Manns, M., et al., Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2014. 384(9941): p. 414-26. 9. Forns, X., et al., Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology, 2014. 146(7): p. 1669-79 e3. 10. FDA. SIMEPREVIR HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Available from: http://www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205123s001lbl.pdf. 93 | 2015 סל שירותי הבריאותmedic 17. Ira M. Jacobson, G.J.D., Graham R. Foster, Michael W. Fried, Michael P. Manns, Patrick Marcellin, Fred Poordad, Evaldo S. Araujo, Monika Peeters, Oliver Lenz, Sivi Ouwerkerk-Mahadevan, Guy De La Rosa, Ronald Kalmeijer, Rekha Sinha, Maria Beumont-Mauviel, Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial, in The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 20132013, Hepatology. p. 730A–760A. 18. Hayashi, N., et al., Simeprevir with peginterferon/ribavirin for treatment-naive hepatitis C genotype 1 patients in Japan: CONCERTO-1, a phase III trial. J Hepatol, 2014. 61(2): p. 219-27. 19. Izumi, N., et al., Once-daily simeprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-experienced HCV genotype 1-infected patients in Japan: the CONCERTO-2 and CONCERTO-3 studies. J Gastroenterol, 2014. 49(5): p. 941-53. 20. Kumada, H., et al., Simeprevir (TMC435) once daily with peginterferon-alpha-2b and ribavirin in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection: The CONCERTO-4 study. Hepatol Res, 2014. 21. Dieterich D, R.J., Orkin C, Gutiérrez F, Klein MB, Reynes J, Tambuyzer L, Peeters M, Jenkins A, Jessner W, Simeprevir (TMC435) plus pegIFN/ribavirin in HCV genotype-1/HIV-1 coinfection (study C212). , in CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections2014: Boston. 22. Lawitz, E., et al., Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet, 2014. 23. Moreno, C., et al., P1319 ONCE-DAILY SIMEPREVIR (TMC435) WITH PEGINTERFERON/RIBAVIRIN IN TREATMENT-NAIVE OR TREATMENT-EXPERIENCED CHRONIC HCV GENOTYPE 4-INFECTED PATIENTS: FINAL RESULTS OF A PHASE III TRIAL. Journal of Hepatology. 60(1): p. S535. 24. Bae, A., et al., Susceptibility of treatment-naive hepatitis C virus (HCV) clinical isolates to HCV protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(12): p. 5288-97. 25. AASLD, I. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2014 03/09/2014). 26. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014. 2014 03/09/2014). מועמדות לסל > מחלות לב אפלרנון לטיפול באי ספיקת לב > ד”ר טוביה בן גל מנהל היחידה לאי ספיקת לב ,המערך לקרדיולוגיה ,המרכז הרפואי רבין האפלרנון (אינספרה) הוא חוסם אלדוסטרון סלקטיבי לרצפטורים מינרלוקורטיקואידיםMineralo- : ) corticoid receptor antagonist (MRAשאינו משפיע על הרצפטורים לאנדרוגן (בהשוואה לספירונולקטון שאינו סלקטיבי ולכן כן משפיע על הרצפטורים לאנדרוגן) .האינספרה מונעת את הקשירה לרצפטור של האלדוסטרון ,הורמון בעל תפקיד מרכזי במערכת הרנין-אנגיוטנסין- אלדוסטרון ,המעורב בתהליך ויסות לחץ הדם ובפתופיזיולוגיה של מחלות קרדיווסקולריות בכלל ואי ספיקת לב בפרט. התרופה ,המיוצרת על ידי חברת פייזר, הוכללה בסל הבריאות בדצמבר 2009בהתוויה הבאה :לטיפול בחולים הסובלים מחוסר תפקוד של החדר השמאלי בלב ואי ספיקה לבבית בעקבות אוטם שריר הלב שאירע לאחרונה ,שפיתחו תופעות לוואי חמורות בטיפול עם .Spironolactoneזאת על סמך על סמך תוצאות מחקר ה־EPHESUS )(1אשר הראה הורדה מובהקת בתחלואה ותמותה בחולים אחרי אוטם שריר הלב ו־ LVEFקטן מ־,40% שפיתחו אי ספיקת לב בדרגות .I-IV שכיחות אי ספיקת הלב אי ספיקת לב היא האבחנה השכיחה ביותר בבית החולים בקרב חולים מעל גיל .65השכיחות באוכלוסיה הכללית היא 2%-1%ובגיל המבוגר יכולה להגיע ל־ .10%זוהי מחלה קשה הכרוכה באשפוזים חוזרים ,בירידה משמעותית ביכולת התפקודית ובשיעור תמותה הגבוה מרוב המחלות הממאירות. מספר חולי אי ספיקת הלב בארצות הברית עומד על כ־ 5מיליון .בישראל ,המספר המדויק אינו ידוע במדויק אך מוערך בכ־ 100,000חולי אי ספיקת לב בדרגות החומרה השונות. בגילאים הצעירים המחלה שכיחה יותר בגברים אך בהמשך עם התקדמות השנים ,ההתפלגות בין המינים משתווה .כ־ 50%מהחולים סובלים מהפרעה דיאסטולית :אי ספיקת לב בנוכחות תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאלHeart Failure with : medic | 94סל שירותי הבריאות 2015 ).preserved ejection fraction (HFpEF באופן גס ,כמחצית החולים מתים מוות פתאומי משני להפרעת קצב חדרית ,חלק ניכר מת מהחמרה של אי ספיקת הלב ורק מיעוט מהחולים מת מסיבה שאינה לבבית .אי ספיקת הלב מחמירה מחלות נלוות ומורידה את שיעור הישרדותם של חולים הסובלים גם ממחלת ריאות או מממאירות. בשנת 2003נעשה סקר על אי ספיקת לב בישראל ( )2ובו נכללו כ־ 4,000חולים מ־ 25בתי חולים .נסקרו כל החולים שהתאשפזו בבתי החולים כשאחת האבחנות בשחרור היתה אי ספיקת לב. נמצא כי 57%היו גברים והגיל הממוצע היה 73 שנים .שיעור התמותה במהלך האשפוז היה ,7.5% בדומה למקובל בעולם. בארצות הברית ,ההוצאה הכספית על הטיפול בחולי אי ספיקת הלב 5% -מכלל תקציב הבריאות היא הגבוהה ביותר בהשוואה לכל מחלה אחרתבארצות הברית ,יותר מתאונות דרכים ,ממאירויות או כל מחלה אחרת .רוב ההוצאה על הטיפול בחולי אי ספיקת הלב היא למימון האשפוזים החוזרים. היסטוריה של הטיפול באי ספיקת לב עד סוף שנות ה־ 60הגישה לטיפול בחולי אס”ק לב התייחסה למחלה כאל מצב של צבירת נוזלים ועיקר הטיפול היה במשתנים ,כך שבדרך כלל הטיפולים היו משתנים .כ־ 20שנים קודם לכן ,נמצא אמפירית כי הדיגוקסין עוזר לשפר את הסימפטומים של המחלה כלומר ,עוזר בירידה בצבירת הנוזלים, והמחשבה היתה שלתכשיר תכונות משתנות .רק בהמשך נתגלו תכונותיו האמיתיות של הדיגוקסין (מאט הולכה חדרית בפרפור פרוזדורים ומשפר את התכווצות חדר שמאל במידה מסוימת). מסוף שנות ה־ 60ועד לאמצע שנות ה־80 ההתייחסות לאי ספיקת הלב היתה בגישה המכניסטית :תפקוד הלב כמשאבה נפגע ולכן יש להקל על פעולתו באמצעות הרחבת כלי הדם העורקיים והוורידיים .הוחל שימוש בניטרטים ובהידרלזין וכן באמינים כגון דופמין ודוביוטמין לחיזוק התכווצות הלב עם תוצאות טובות. בשנות ה־ 80שונתה הגישה לאי ספיקת הלב. נמצא כי עם הפגיעה בתפקוד הלב מופעלות מערכות נוירו־הורמונליות ,מהן בעיקר מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון והמערכת הסימפתטית .באמצע שנות ה־ 80הוחל בשימוש במעכבי האנזים המהפך ( ,(ACEiכעשר שנים לאחר מכן ,בתחילת שנות ה־ 90הוחל בשימוש בחוסמי ביטא .בשנת 1999פורסם מחקר ה־RALES ( )3אשר הוכיח את יעילותו של הספירונולקטון לטיפול בחולי אי ספיקת לב עם תפקוד ירוד של חדר שמאל .הספירונולקטון נמצא יעיל בהורדת שיעורי התמותה והתחלואה של חולי אי ספיקת הלב בדרגה תפקודית ירודה. בינואר ,2011פורסם מחקר ה־EMPHASIS ( )4אשר בדק באופן רנדומלי מול אינבו את השפעת האפלרנון על ההישרדות של 2,737חולי אי ספיקת לב עם הפרעה תפקודית קלה ( )NYHA IIוירידה משמעותית בתפקוד חדר שמאל LVEF :קטן מ־ .30%מאחר שקבוצה זו לא נבדקה במחקר ה־ ,RALESלא היתה בעיה אתית בטיפול בתכשיר מול אינבו. המחקר הופסק בטרם הושלם גיוס כלל החולים המתוכנן משום ההוכחה הברורה לתועלת במתן האפלרנון מול האינבו :נצפתה ירידה משמעותית של 37%בתמותה ובאשפוזים עקב אי ספיקת הלב בקבוצת הטיפול. על סמך מחקר ה־ EMPHASISמומלץ השימוש באנטגוניסט לרצפטור המינרלוקורטיקואידי ( :MRAספירונולקטון או אפלרנון) בקווים המנחים האירופאיים ( )5והאמריקאיים ( )6לטיפול בחולי אי ספיקת לב כרונית בכל הרמות התפקודיות (.)A1 בהתאם לכך ,ב־ 3באוגוסט 2014נוספה גם בישראל ההתוויה לשימוש באינספרה ,לטיפול בחולי אי ספיקת לב בדרגה תפקודית קלה ( )NYHA IIעם ירידה משמעותית בתפקוד חדר שמאל (LVEF מתחת ל־ ,)30%בנוסף לטיפול התרופתי המקובל. יתרונותיו של האפלרנון על פני הספירונולקטון מבחינת תופעות הלוואי ,לפחות כ־ 10%מהגברים המטופלים בספירונולקטון מפתחים הגדלה כואבת של רקמת השד (גניקומסטיה כואבת) .תופעת לוואי זו גורמת לאי סבילות לקבלת תכשיר אשר ללא ספק משפר את הטיפול בחולים אלה .כמו כן ,הספירונולקטון גורם לירידה בליבידו בגברים ולדמם וסתי מוגבר בנשים .תופעות לוואי אלו לא נצפו בטיפול באפלרנון. מעבר לכך ,בעת הנוכחית שבה אנו מבקשים לטפל בגישה של,evidence based medicine יעילות הספירונולקטון בטיפול בקבוצת החולים הסובלים מאי ספיקת לב בדרגה תפקודית בינונית לא נבדקה ,כך שיעילות הטיפול בו בקבוצת חולים זו אינה מוכחת מדעית. מבחינת התכונה המשמרת את האשלגן בגוף, אין שוני בין שתי התרופות. השימוש באפלרנון בישראל בישראל ניתן לקבל טיפול באפלרנון בהמלצת קרדיולוג לכל חולה הסובל מאי ספיקת לב לאחר אוטם מיוקרדיאלי רסצנטי אשר אינו יכול לשאת את הטיפול בספירונולקטון .קבוצת חולים זו קטנה ביותר וממילא רחוקה מלכלול את כל אותם חולי אי ספיקת הלב אשר נדרשים לטיפול בספירונולקטון אך אינם מסוגלים לסבול את הטיפול בתרופה זו. עד לפרסום מחקר ה־ ,EMPHASISדובר בקבוצת חולים יחסית קטנה (כ־)15,000-20,000 שלגביה הוכחה היעילות של הספירונולקטון ומתוכם נדרשו לטיפול באפלרנון רק 10%מהחולים. עם פרסום תוצאות ה־ ,EMPHASISגדל משמעותית מספר החולים הנדרשים לטיפול באפלרנון ביותר מכפליים לכ־ 4,000חולי אי ספיקת לב בישראל. האפלרנון רשום בישראל בהתוויה המתאימה כך שניתן לרשום לחולים המתאימים מרשם בהתאם והם יכולים לרכשו בבתי המרקחת הפרטיים אך רק על חשבונם המלא או בהשתתפות חלקית של הביטוחים המשלימים .מכאן שקיים פלח משמעותי בציבור שמקבל טיפול בסיסי חסר וזאת מסיבה כלכלית. ללא ספק קיים יתרון עצום בטיפול הנכון בחולים הללו מהבחינה כלכלית כמו גם מבחינת הישרדותם ואיכות חיי המטופלים. התרופה ניתנת בטבליות לנטילה פומית במינונים של 25מ”ג ושל 50מ”ג .יש לבצע התאמה של המינון לפי תפקודי הכליה ורמת האשלגן בדם. ספרות: 1. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, Gheorghiade M, Aschermann M, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Krum H, Mukherjee R, Vincent J; EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. 2. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3):425-31. 3. Garty M, Shotan A, Gottlieb S, Mittelman M, Porath A, Lewis BS, Grossman E, Behar S, Leor J, Green MS, Zimlichman R, Caspi A; HFSIS Steering Committee and Investigators. The management, early and one year outcome in hospitalized patients with heart failure: a national Heart Failure Survey in Israel--HFSIS 2003. 4. Isr Med Assoc J. 2007;9(4):227-33. 5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 1999;341(10):709-17. 6. Zannad F1, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen ;DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11-21. 7. McMurray J et al, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment 8. of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal 2012;33:1787–1847. doi:10.1093. 9. Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e147-239. doi: 10.1016. medicסל שירותי הבריאות 95 | 2015 מועמדות לסל > סוכרת מעכבי - SGLT2קבוצת תרופות חדשה לטיפול בסוכרת > פרופ’ הילה קנובלר מנהלת היחידה לסוכרת ומחלות מטבוליות ,המרכז הרפואי קפלן ,רחובות לאחרונה אושרו לשימוש בארצות הברית ובאירופה תרופות ממשפחה חדשה עם מנגנון פעולה ייחודי בלתי תלוי בהפרשת אינסולין ,מעכבי Sodium- .glucose transporters (SGLT)-2שתי תרופות ממשפחה זו Canagliflozinו־Dapagliflozin נכנסות כעת גם לשימוש בישראל .תרופות אלו גורמות לעלייה בהפרשת הגלוקוז בכליה ובכך לירידה ברמות הגלוקוז בדם ולירידה במשקל. יעילות תרופות אלו מבחינת האיזון הגליקמי דומה ולעתים אף עולה על תרופות פומיות אחרות והן אינן גורמות לאירועי היפוגליקמיה .פרופיל הבטיחות הוא טוב ותופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים ועלייה קלה בזיהומים בדרכי השתן .יש להיזהר משימוש בתרופות אלו בחולים עם אי ספיקת כליות או נפח תוך־כלי דם מצומצם. מחקרים ארוכי טווח לקביעת השפעת טיפול זה על אירועים קרדיווסקולריים נערכים כעת. סוכרת מסוג 2 סוכרת מהווה בעיה רפואית מרכזית בכל ארצות העולם .על פי נתוני משרד הבריאות בישראל, בקבוצת הגיל 74-45סוכרת הינה סיבת המוות מספר .3למרות המאמץ האדיר שמושקע על ידי ארגוני הבריאות בכל העולם ,אחוז גבוה מחולי סוכרת אינם משיגים איזון גליקמי טוב ושיעור הסיבוכים ,בעיקר הקרדיווסקולריים ,נותר גבוה. סיבה מרכזית לכך היא השילוב של היפרגליקמיה עם מכלול של גורמי סיכון נוספים :השמנה ,יתר לחץ דם והפרעות בשומני הדם .בנוסף ,כמה מהתרופות לטיפול בהיפרגליקמיה עלולות להחמיר השמנה וגם לגרום לאירועי היפוגליקמיה שמעלים אף הם סיכון לאירועים קרדיווסקולריים. למרות מגוון התרופות הנמצאות כיום בשימוש לטיפול בהיפרגליקמיה ,עדיין לא הושגה פריצת דרך המקווה ומכאן הצורך באמצעים תרופתיים חדשים לטיפול במכלול גורמי הסיכון .סקירה זו תעסוק במשפחה חדשה של תרופות שאושרו לשימוש לאחרונה :מעכביSodium-glucose .transporters (SGLT)-2 medic | 96סל שירותי הבריאות 2015 מעכבי SGLT חלבוני SGLTהם חלבונים גדולים (~)75 kD שיש להם אתר קשירה ל־ .hexoseהתפקדי של חלבונים אלה הוא לאפשר מעבר של גלוקוז דרך ממברנה שמצפה חלל ותהליך אקטיבי זה חל במקביל לקשירת סודיום לאתרים חוץ-תאיים הגורם לשינוי במבנה המרחבי של החלבון וחושף את אתר הקשירה של .hexoseקיימים שישה סוגים שונים והעיקריים הם .SGLT1, SGLT2 SGLT1נמצא במספר רקמות כולל לב ,מוח, כליה ,ערמונית ,אשכים ,כליה ובעיקר במעי הדק, שם הוא אחראי לקליטת גלוקוז ומעורב גם בהפרשה של האינקרטינים GIPו־ GLP1. SGLT2ממוקם בעיקר בכליה בחלק המקורב של הצינור המאסף. לכליה תפקיד מרכזי בהומיאוסטזיס של גלוקוז באמצעות שני מנגנונים :ייצור מחדש של גלוקוז ( )gluconeogenesisוספיגה של הגלוקוז שעבר סינון באבובית ) ,)glomerulusהמתרחשת בחלק המקורב של הצינור המאסף (.)proximal tubule SGLT2באנשים בריאים אחראי ל־ 90%מהספיגה החוזרת של גלוקוז שעבר סינון באבובית ו־SGLT1 לספיגה של ה־ 10%הנותרים (.)2 ,1 באנשים עם תפקוד כלייתי תקין ורמות גלוקוז תקינות בדם יש סינון של בערך 180גרם גלוקוז ביום וכמות זו נספגת כולה באמצעות חלבוני .SGLT גם בערכים של גלוקוז עד 200-180מ”ג לד”ל יש עדיין ספיגה מלאה של גלוקוז .ערך סף זה קרוי .)RTG( renal threshold for glucoseבאנשים עם סוכרת יש עלייה ב־ SGLT1וב־ SGLT2 בכליה וה־ RTGעולה ותורם גם הוא להיווצרות היפוגליקמיה (.)2 כבר לפני יותר מ־ 30שנה הועלתה ההצעה להוריד את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת על ידי הגברת הפרשת הגלוקוז בכליה והאב־טיפוס הראשון היה phlorizinשניתן להפיקו מעץ תפוח .אבל תכשיר זה לא היה ספציפי ועיכב גם את ה־ SGLT1ולכן גרם לתופעות לוואי ,בעיקר שלשול ,ויעילותו היתה נמוכה עקב פירוקו המהיר על ידי אנזימים בדופן המעי .רק בשנים האחרונות פותחו מעכבים ספציפיים של .SGLT2תרופות אלו מורידות את ה־ RTGלערכים של 90-70מ”ג לד”ל בחולי סוכרת סוג 2וכתוצאה מכך יש איבוד של 80-60גרם גלוקוז ליממה המביא גם לירידה בערכי הגלוקוז בדם וגם לירידה במשקל (.)3 ,1 יעילות SGLT2 נכון להיום אושרו לשימוש שלושה תכשירים מקבוצה זו על ידי ה־ FDAהאמריקאי וה־ EMAהאירופאי. Canagliflozinאושר במרץ 2013על ידי FDA ובספטמבר 2013על ידי Dapagliflozin ;AME אושר בדצמבר 2012על ידי EMAובדצמבר 2013 על ידי FDAולאחרונה אישרו שני הארגונים את .Empagliflozinמרבית המחקרים בדקו את היעילות והבטיחות של שני התכשירים הראשונים. מעכבי SGLT2הוכחו כבעלי יכולת להוריד בצורה משמעותית את רמות ההמוגלובין המסוכרר ( )HbA1Cוערכי הגלוקוז בצום גם כמונותרפיה וגם כאשר ניתנו בשילוב תרופתי. במטה־אנליזה של 25מחקרים מבוקרים שבהם השתמשו בתרופות שונות ממשפחה זו ושפורסמה לאחרונה נמצאה ירידה ממוצעת ב־ HbA1Cשל 0.5%לאחר 12שבועות 0.6% ,לאחר 24שבועות והאפקט הנ”ל התמיד גם במעקב של 52שבועות. במחקרים השוואתיים היעילות היתה דומה לזו של מטפורמין ( .)4בעבודה השוואתית שנמשכה 52שבועות וכללה 755חולים עם סוכרת סוג ,2ניתן Canagliflozinבמינון של 300מ”ג כתרופה שלישית לחולים שטופלו במטפורמין ובסולפונילאוראה ,בהשוואה ל־ Sitagliptin במינון של 100מ”ג .תוצאות מחקר זה הראו יתרון משמעותי ל־ Canagliflozinעם ירידה של HbA1Cשל 1.0%לעומת 0.66%בחולים שטופלו ב־ .Sitagliptinכמו כן נצפתה ירידה בולטת יותר באופן משמעותי ברמות הגלוקוז בצום ולאחר ארוחות בשימוש ב־.)5( Canagliflozin הורדה משמעותית בערכי הגלוקוז בצום נמצאה גם במחקרים השוואתיים אחרים .במטה־אנליזה של שבעה מחקרים שכללו 3,398מטופלים ובהם נבדק השפעת Dapagliflozinבמינון של 10מ”ג ליום ,נמצא שבחולים עם HbA1Cשל 8% ומטה היתה ירידה ממוצעת של 0.54%ב־HbA1C ) .(6בטיפול משולב עם אינסולין נמצא שהוספת Dapagliflozinאפשרה הורדה משמעותית של מינון האינסולין. היתרון הגדול המסתמן של משפחת תרופות זו הוא שבנוסף לשיפור האיזון הגליקמי .תרופות אלו גם מביאות לשיפור בגורמי סיכון וסקולריים נוספים ובעיקר השפעה חיובית על המשקל ועל ערכי לחץ דם .במטה־אנליזה שכללה עשרה מחקרים מבוקרים שבהם ניתן טיפול ב־Canagliflozin נמצאה ירידה משמעותית במשקל גם כאשר התרופה ניתנה בהשוואה לפלצבו וגם בשילוב תרופתי (.)7 הירידה במשקל לעומת פלצבו היתה בממוצע 2.8 ק”ג (טווח )3.3-2.4וגדולה אף יותר במחקרים שבהם הושוותה התרופה לתרופות אחרות 3.5ק”ג (טווח .)7.5-3.2במחקרים שבהם נבדקה מסת השומן נמצא שהירידה במשקל נגרמה עקב ירידה ברקמת השומן בעיקר שומן ויסצרלי (.)1 בכל המחקרים שימוש במעכבי SGLT2הביא לירידה משמעותית בערכי לחץ הדם הסיסטולי בסביבות 5-3מ”מ כספית ולירידה קלה יותר בערכי לחץ דם דיאסטוליים .המנגנון המשוער הוא ההשפעה הדיורטית ( .)1לגבי פרופיל השומנים ההשפעות הן פחות חד משמעיות :תרופות אלו מעלות רמת ,HDLמורידות במידה קטנה את רמות הטריגליצרידים אך בחלק מהעבודות מעלות במידה קלה את רמת .)8( LDL מאחר שמנגנון ההשפעה של התרופות תלוי בקצב הסינון הכלייתי ( ,)GFRיש ירידה ביעילות התרופה באנשים עם תפקוד כלייתי לקוי. לגבי ,Dapagliflozinלא מומלץ לתת אותה לאנשים עם eGFRמתחת ל־ 60מ”ל לדקה .לגבי ,Canagliflozinניתן לתת עד eGFRשל 45 מ”ל לדקה תוך ניטור תכוף יותר של התפקוד הכלייתי .באנשים עם eGFRמתחת ל־ 60מ”ל לדקה ,לא מומלץ לתת יותר מ־ 100מ”ג ליום של ( Canagliflozinטבלה מס’ .)1 בטיחות בשימוש SGLT2 תופעות הלוואי שתוארו עד כה בשימוש ב־SGLT2 הן בעיקרן קלות ( .)1תופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים פטרייתיים בשכיחות של בערך פי 2לעומת פלצבו .תופעה זו מופיעה בעיקר בנשים ובגברים לא נימולים .לרוב מדובר בתופעת לוואי קלה שמגיבה היטב לטיפול בתכשיר אנטי פטרייתי מקומי .עלייה בזיהומים בדרכי השתן דווחה בחלק מהמחקרים אבל לרוב העלייה לא היתה בעלת מובהקות סטטיסטית .באף אחד מהמחקרים לא טבלה .1מעכבי :SGLT2מינון מומלץ בחולים עם תפקוד כלייתי תקין ובחולים עם אי ספיקת כליות תרופה מינון יומי בחולים עם תפקוד כלייתי תקין אי-ספיקת כליות Dapagliflozin 10מ”ג לא מומלץ בחולים עם eGFR < 60 ml/min Canagliflozin 100-300מ”ג לא מומלץ בחולים עם eGFR < 45 ml/min בחולים עם eGFR < 60 ml/minמינון 100מ”ג Empagliflozin 10-25מ”ג לא מומלץ בחולים עם eGFR < 45 ml/min נצפתה עלייה משמעותית בזיהומים קשים כמו פיאלונפריטיס .תופעת לוואי נוספת שכיחה היא עלייה בתכיפות השתנה. באנשים מבוגרים ,בעיקר באלה שמטופלים במשתנים ובמעכבי מערכת רנין-אנגיטנזין ,יש לשים לב לאפשרות של ירידה בלחץ הדם שעלולה להתבטא בהרגשת סחרחורת .יש לשים לב לכן שלא לתת את הטיפול לאנשים עם נפח תוך-כלי מכווץ (. contracted intervascular (volume בחולים עם אי ספיקת כליות ונטייה קודמת לערכים גבוהים של אשלגן יש לעקוב אחרי מדד זה לאור דיווחים על החמרה אפשרית .בחולים אלה תתיכן גם בתחילת הטיפול החמרה קלה זמנית בתפקוד הכלייתי אבל בהמשך המעקב חלה התייצבות .יש לציין גם שיפור באלבומינוריה ,ממצא שתומך בכך שתרופות אלו אינן גורמות לנזק כלייתי כרוני (.)8 מאחר שמנגנון הפעולה של מעכבי SGLT2 איננו תלוי באינסולין ,שכיחות היפוגליקמיה במחקרים שבהן ניתנו תרופות אלו כטיפול יחיד היתה נמוכה ביותר .)1( 0.9%-4.3%כאשר הן ניתנו בתוספת לטיפול באינסולין או בסולפונילאוראה נצפתה עלייה בשיעור אירועי היפוגליקמיה. לכן ,כאשר מוספים טיפול במעכבי SGLT2יש לשקול את הצורך בהורדת מינון סולפונילאוראה או אינסולין עקב הסיכון להיפוגליקמיה. השפעה על תחלואה קרדיווסקולרית -בשלב זה יש תוצאות של מחקרים עם מעקב עד שנתיים (פאזה 2ו־ .)3תוצאות מחקרים אלה מעודדות ומראות ירידה באירועים אלה אך יש לזכור שלא מדובר במחקרים שנועדו לענות על שאלה זו. מחקר ה־( CANVASשבודק את ההשפעה של Canagliflozinעל תוצאים קרדיווסקולריים) ומחקר ה־( DECLAREשבודק את ההשפעה של Dapagliflozinעל תוצאים קרדיווסקולריים) יספקו לנו תשובות ברורות יותר בעתיד. סיכום מעכבי SGLT2הם קבוצת תרופות חדשה שנכנסה עתה לשימוש בארצות הברית ובאירופה וכעת גם בישראל .התרופות פועלות בכליה וגורמות לעלייה בהפרשת הגלוקוז בשתן. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא ייחודי ואיננו תלוי באינסולין ולכן ניתן גם לשלב אותן בטיפול משולב עם תרופות אחרות לסוכרת כולל אינסולין. תרופות אלו משפרות באופן משמעותי את האיזון הגליקמי ויעילותן משתווה ואף עולה בחלק מהמחקרים על יעילות תרופות פומיות אחרות לסוכרת. לתרופות אלו מספר השפעות חשובות נוספות: ירידה במשקל ,ירידה בלחץ דם ושיעור נמוך מאוד של אירועי היפוגליקמיה. פרופיל הבטיחות בשימוש בתרופות אלו הוא טוב וכולל תופעות לוואי קלות יחסית ,בעיקר זיהומים גניטליים. יש להיזהר משימוש בתרופות אלו באנשים עם תפקוד כלייתי ירוד במידה משמעותית. מחקרים ארוכי טווח הנעשים כיום ייתנו אינפורמציה נוספת הן על היעילות והן על הבטיחות של תרופות אלו. ספרות: Tahrani AA, Barnett AH, Bailey C. SGLT inhibitors in the management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 1; 140-151 1. 2. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Inter Med 2007; 261: 32-43 3. Sha S, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects Diabetes Obes Metab 2011 13; 669-672 4. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes:a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes, obesity and metabolism 2014; 16:457-466. 5. Schernthaner G, Gross GL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin and sulfonyurea. Diabetes Care 2013; 36: 2508-2515 6. Clar C, Gill JA, Court R, et al. Systemic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open. 2012; 2: e001007 7. Yang X-P, Lai D, Zhong X-Y, Shen H-P, Huang Y-L. Efficacy and safety of canagliflozin in subjests with type 2 diabetes: systemic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol ]2014 Aug 16. [Epub ahead of print 8. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity 2013; 6: 453-467 medicסל שירותי הבריאות 97 | 2015 מועמדות לסל > סוכרת אינסולין טרה־גלודק -צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין ד”ר חוליו וינשטיין המרכז רפואי ע”ש א .וולפסון ,חולון עד לגילוי האינסולין ,לפני פחות מ־ 100שנה ,היתה סוכרת מסוג 1מחלה חשוכת מרפא ומרבית הלוקים בה היו נפטרים בסמוך לפריצתה .מאז ועד היום ,עברה מולקולת האינסולין שינויים רבים ,במטרה להפוך את המוצר ליעיל ,בטוח ונוח יותר לשימוש. השאיפה לחקות את פעילות הלבלב התקין מתבטאת קלינית במתן אינסולין בסיסי ,ארוך טווח ,לכיסוי אינסוליני יציב וממושך אחת ליממה ,ותוספת של אינסולין מהיר ,קצר טווח, עם כל ארוחה ,לצורך מניעת היפרגליקמיה שלאחר האוכל. על האינסולין הבסיסי האידאלי, לעמוד במספר תנאים: 1.1יעילות ,מבחינת השפעה על רמת ההמוגלובין המסוכרר ורמת הגלוקוז בדם ,במיוחד לפני הארוחות. 2.2בטיחות ,הבאה לידי ביטוי באי התפתחות של תופעות לוואי קצרות וארוכות טווח. 3.3הפחתת אירועי היפוגליקמיה ,העלולים לשבש את איזון הסוכרת ואף לסכן את החולה. 4.4מניעת עלייה במשקל הגוף ,תופעה בלתי רצויה במרבית החולים ,הצפויה עם מרבית תכשירי האינסולין הקיימים. 5.5משך השפעה ארוך ,כך שזריקה אחת יומית תספק את ריכוז האינסולין הדרוש ליממה, ואף מעבר לכך ,כך שהריכוז בדם לא ישתנה, גם כאשר הושמטה זריקה. 6.6קצב ספיגה אחיד ,ממקום ההזרקה ,כך שריכוז האינסולין יתאפיין ברמה אחידה וקבועה בדם, ללא שיאים. 7.7דיוק ביכולת החיזוי מראש של השפעת האינסולין על רמת הסוכר בדם וללא שינויים משמעותיים באותו אדם ,בין ההזרקות היומיומיות השונות. 8.8קלות השימוש ,רצוי באמצעות עט הזרקה חד פעמי המאפשר הזרקה פשוטה ,בטוחה, medic | 98סל שירותי הבריאות 2015 עם מינימום כאב. 9.9מחיר ,המאפשר רכישה מצד הרוב המכריע של האוכלוסיה הנזקק לטיפול באינסולין זה. עד לפני כעשור ,האינסולין הבסיסי העיקרי שעמד לרשותנו היה ה־( NPHאינסולאטארד והומולין ,)Nאשר שימש אותנו לטיפול בחולי סוכרת מסוג 1ומסוג 2במשך כשלושה עשורים. בתחילת המאה הנוכחית ,הוחל בשיווק של האנלוג הבסיסי הראשון( GLARGINE ,לנטוס), ובהמשך השני( DETEMIR ,לבמיר) (.)3 ,2 ,1 שני תכשירים אנלוגים בסיסיים אלה התגלו כטובים יותר מה -NPHהישן ועל כן ,החליפו אותו עד שכמעט נעלם מהמדפים בישראל ,על אף היותו יעיל במידה דומה ומשמעותית זול יותר. במה מתבטאת עליונותם של האנלוגים החדשים? שלושת החסרונות הבולטים של האינסולין NPHהם: 1.1הפרופיל הפרמקו־דינמי ,המתאפיין בפיק גבוה כחמש שעות לאחר הזרקתו ,דבר שעלול להתבטא בהיפוגליקמיה .באם הוא מוזרק בלילה ,עלולה להתפתח היפוגליקמיה לילית ,הידועה כמסוכנת יותר .החשש והפחד מפני היפוגליקמיה ,במיוחד בלילה ,גרמו לחולים רבים להעדיף להזריק מינון נמוך מזה שהומלץ ,על חשבון סיכון להיפרגליקמיה, ובכך ,לצמצם את הסיכוי להיפוגליקמיה. התנהגות זו היתה מנת חלקם ,בעיקר ,של אלה שכבר חוו היפוגליקמיה טראומטית בעבר. 2.2חיסרון נוסף של ה־ NPHהוא משך השפעתו, כ־ 16שעות בלבד ,דבר המחייב במקרים רבים מתן שתי זריקות יומיות. 3.3שונות באפקט האינסולין מבחינת הורדת רמת הגלוקוז הצפויה בדם ,בין יממה אחת ליממה אחרת ,באותו חולה ,עם אותו מינון ותחת אותם תנאים של אכילה ,פעילות גופנית והזרקה ,כך שקשה לקבוע בוודאות את המינון ההולם .נראה כי תכונה זו קשורה בעובדה שקצב ספיגת האינסולין מהתת-עור לזרם הדם אינו אחיד ואינו ניתן לחיזוי מראש. הזרקה אחת עשויה להיספג היטב ואחרת עלולה להישאר בתת עור. לשני האנלוגים הבסיסיים החדשים יש פרופיל פרמקו־דינמי המתבטא בהיעדר פיק גבוה .על רקע זה ,תכשירים אלה הוכחו כגורמים לפחות אירועי היפוגליקמיה ( .)4בנוסף ,לשניהם משך השפעה ארוך יותר ובמרבית המקרים, זריקה אחת יומית מספקת אינסולין בזאלי למרבית היממה ,אם כי חלק מהמטופלים נזקקים לשתי זריקות. השימוש הנרחב בתכשירי אינסולין אנלוגים בסיסיים חדישים בישראל תרם לשיפור האיזון ולמרבית התוצאים בסוכרת ,אולם עדיין אלפי חולי סוכרת ,מסוג 1ומסוג ,2המטופלים באינסולין ,אינם מאוזנים כרצוי (.)5 נמצא כי ככל שריכוז האינסולין בדם החולה, לאחר הזרקתו ,אחיד ויציב יותר ונמשך זמן ארוך יותר ,הסיכוי להיפוגליקמיה פוחת והיענות החולה לטיפול עולה .ככל שהסיכוי להיפוגליקמיה פוחת ,כך גדל הסיכוי שהחולה לא יחשוש להזריק את מינון האינסולין הרצוי עבורו וכתוצאה מזה ,הסיכוי להביאו לאיזון מטאבולי טוב יותר. אינסולין חדש בישראל Tregludec - לאחרונה ,אושר לשימוש באירופה ,וגם בישראל, תכשיר אינסולין חדיש ,אף הוא אנלוג בסיסי, ה־ ,Degludecהמכונה בישראל .Tregludec האומנם אנו זקוקים לתכשיר נוסף? הטרה־גלודק הוא אינסולין אנלוג בסיסי בעל מבנה מולקולרי שונה מזה שהכרנו עד כה .מדובר באינסולין אשר לפני הזרקתו נמצא בצורה של די-הקסאמריים. מיד לאחר ההזרקה ,ההקסאמרים נצמדים זה לזה כך שנוצרת שרשרת ארוכה ,ממנה משתחררים מונומרים ,במשך 24שעות ובקצב אחיד (.)6 תכונות אלו של המולקולה מתבטאות בריכוז יציב בדם של החומר הפעיל ,ללא פיקים ,במשך כל היממה ,באמצעות זריקה יומית אחת בלבד. בנוסף ,מנגנון הספיגה האחיד מקטין את השונות באפקט של האינסולין מבחינת הורדת רמת הגלוקוז בדם ,בהזרקות שונות ,באותו חולה ,ובכך מאפשר לחזות מראש ,טוב יותר ,את הערך של גלוקוז בדם האמור להתקבל בהמשך היממה וגם למחרת היום (.)7 טרם אישורו לשימוש ,עבר הטרה־גלודק מספר רב של מחקרים קליניים ,במהלכם הוכחה גם יעילותו וגם בטיחותו .בהשוואה לאינסולין גלרג’ין ,בחולי סוכרת מסוג 1ומסוג ,2נמצאה יעילות דומה בשני התכשירים ,מבחינת השגת יעד רצוי של ,HbA1cאולם נצפתה הפחתה משמעותית באירועי היפוגליקמיה ,במיוחד ליליים ,בקרב משתמשי טרה־גלודק בהשוואה למטופלים בגלרג’ין ( .)9 ,8בנוסף ,נמצא כי מטופלי טרה־גלודק נזקקו למינון נמוך יותר של אינסולין בכ־.)10( 10% במטה־אנליזה של מונמי ומנוצ’י ( ,)11נבדקו ונותחו תוצאות של ארבעה מחקרים שהשוו את יעילותו ובטיחותו של טרה־גלודק מול אינסולין גלרג’ין .מתוצאת עבודתם ניתן ללמוד כי הורדת ה־ HbA1cהיתה דומה בשתי קבוצות הטיפול. נמצאו ערכי גלוקוז בדם בצום נמוכים יותר בקבוצת הדה־גלודק .כמו כן ,נמצאו פחות אירועי היפוגליקמיה בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת בחולי סוכרת מסוג 2וכן פחות אירועי היפוגלקמיה לילית בקרב חולי סוכרת מסוג 1בקרב מטופלי דה־גלודק .לא נמצאו הבדלים בין שתי קבוצות הטיפול מבחינת אירועים קרדיווסקולריים והתפתחות סרטן. במאמר ,(12) Expert Reviewסוקר מניגיני את נתוני הספרות ומגיע אף הוא למסקנה כי לדה־גלודק יעילות דומה לאינסולין גלרג’ין, אולם הוא נבדל ממנו בכך שגורם לפחות אירועי היפוגליקמיה ,במיוחד בלילה ,הן בחולי סוכרת מסוג 1והן מסוג .2כמו כן מציין הסוקר הבכיר את יתרונו של אינסולין חדיש זה ,בכך שמאפשר גמישות נרחבת בעיתוי הזרקתו וכי עובדה זו עשויה לשפר את ההיענות לטיפול ולמנוע הידרדרות המחלה. במטה־אנליזה נוספת ורצנטית ( ,)9הסיקו וורה וחבריו כי אינסולין דה־גלודק מסוגל להוריד HbA1cכמו אינסולין גלרג’ין אך עם פחות אירועי היפוגליקמיה ליליים .בנוסף ,דה־גלודק נמצא יעיל יותר בהורדת רמת גלוקוז בדם בצום, עם מינון נמוך יותר בהשוואה לגלרג’ין ,בקרב חולי סוכרת מסוג 1המטופלים בשיטת בזאל/ בולוס ובחולי סוכרת מסוג 2שמתחילים טיפול באינסולין בזאלי .המחברים מסכמים כי הנתונים עשויים לעודד רופאים וחולים ,להעז יותר לשאוף להגיע ליעדי איזון רצויים ,עם סיכון נמוך יותר של היפוגליקמיה. לסיכום ,המחקר הרפואי בכלל ,ובסוכרת בפרט ,אינו נח על שמריו כי אם ממשיך ומתקדם ללא לאות ,במטרה להאריך את חיי החולים ולשפר את איכותם .חוקרים רבים בעולם ממשיכים לפתח תכשירי אינסולין טובים יותר, יעילים ,בטוחים וקלים לשימוש .כך לגבי האינסולין האורלי וכך לגבי האינסולין אשר שחרורו ופעילותו בדם ייקבעו בהתאם לגליקמיה. האינסולין החדש דה־גלודק מהווה צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין .לפנינו סוג חדש של אנלוג בסיסי ,המתאפיין ביעילות דומה לאנלוגים הבסיסיים המוכרים לנו ,אולם השימוש בו עשוי לקרב את החולים אל יעדי איזון טובים ובטוחים יותר ולצמצם בכך את מספר המטופלים באינסולין שאינם מאוזנים כראוי בישראל .על רקע נתונים אלה ,ועדת סל הבריאות של המועצה הלאומית לסוכרת דירגה ותיעדפה את הדה־גלודק כבקשה חיונית ביותר להכללתו בסל השירותים הלאומי של משרד הבריאות לשנת .2015 ספרות: 1. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2009;11:372-8 2. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:184-9 3. Pe´ rez-Maraver M, Caballero-Corchuelo J, Boltana A, et al. Comparison of human insulin and insulin analogues on hypoglycaemia and metabolic variability in type 1 diabetes using standardized measurements (HYPO score and ]Lability Index). Acta Diabetol 2011 [Epub ahead of print 4. Kolendorf et al. Diabetes Care 2005; 54 (Suppl 2): P489).4 התכנית הלאומית למדדי איכות לרפואת הקהילה בישראל 5. • דו”ח לשנים 2009-2007 6. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, et al. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012 ][Epub ahead of print 7. Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. ]Diabetes Obes Metab 2012 [Epub ahead of print 8. Heller S, Buse J, Fisher M, et al.; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal–bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal–Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012;379:1489-97 9. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al.; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal–bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal–Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379:1498-507 10. Jiten Vora • Torsten Christensen • Azhar Rana • Steve C. Bain Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Endpoints in Phase 3a Trials Diabetes Ther DOI 10.1007/ s13300-014-0076-9 . www.diabetestherapy-open.com Received: June 11, 2014 11. Matteo Monami and Edoardo Mannucci. Efficacy and safety of degludec insulin:a meta-analysis of randomised trials Current Medical Research & Opinion Volume 29, Number 4 April 2013 Original article 12. Luigi F Meneghini and Bresta Miranda-Palma Insulin degludec: a novel ultralong-acting basal insulin for use in Type 1 and 2 diabetes Expert Rev. Endocrinol. Metab. )7(1), 9–14 (2012 medicסל שירותי הבריאות 99 | 2015 מועמדות לסל > סוכרת ליקסומיה ,Lixisenaltideאנאלוג חדש של GLP-1כתוספת חשובה לארסנל הטיפולי בסוכרת סוג 2לאיזון רמות PPG > פרופ’ נעים שחאדה מנהל מחלקת ילדים א’ והמרפאה להשמנה וסוכרת ילדים ומתבגרים. רמב“ם -הקריה הרפואית לבריאות האדם ,הפקולטה לרפואה ,הטכניון חיפה סוכרת היא מחלה רב מערכתית המתפתחת בהדרגה ופוגעת באיכות חיי החולה .כ־ 350מיליון מבוגרים בעולם הם חולי סוכרת 500 ,אלף מהם הם ישראלים .כ־ 90%מחולי הסוכרת חולים בסוכרת מסוג ,2מצב המאופיין בשילוב של עמידות לאינסולין הקשורה לעודף משקל עם ירידה ביכולת תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין בכמות מספקת .כתוצאה מהחוסר באינסולין עולות רמות הסוכר בדם המהוות גורם רעיל למערכות הגוף כולו. המידע המצטבר ממאות אלפי חולי סוכרת הוכיח ששיפור איזון רמות סוכר ,המתבטא בירידה בערכי מעבדה של סוכר בדם ושל המוגלובין מסוכרר ( ,)HbA1cמפחית את הסיכון ללקות בסיבוכים ארוכי הטווח של הסוכרת כמו מחלות לב וכלי דם ,אי ספיקת כליות ,אימפוטנציה, עיוורון וקטיעת איברים .כמו כן הוכח שהתערבות טיפולית בשלבי המחלה המוקדמים יותר תביא לתוצאות בריאותיות טובות בהרבה ולאורך זמן. עובדה זו מהווה “חלון ההזדמנויות” של טיפול במחלת הסוכרת (.)1 הערך של HbA1cמושפע מערכי סוכר בצום ( (FPGוערכי סוכר לאחר אוכל ( .(PPGעבודות שונות הראו את התרומה היחסית של ערכי סוכר השונים לעלייה ב־ HbA1c, Monnierהראה ש “התרומה” של ערכי סוכר לאחר אוכל עולה ככל שערכי HbA1cיורדים ,לדוגמה בחולים עם HbA1cמתחת ל־ 70% ,7.3%מערך HbA1c נתרם על ידי ערכי סוכר לאחר אוכל ( .)2בעבודה נוספת הראו Riddleוחבריו שכאשר החולה מטופל באינסולין בזאלי ,שהינו הטיפול היעיל ביותר להורדת ערכי סוכר בצום ( ,)FPGיותר מ־2/3 מערך HbA1cאצל חולים אלה “נתרם” על ידי ערכי סוכר לאחר אוכל ( .)3כלומר ,על מנת להגיע medic | 100סל שירותי הבריאות 2015 לאיזון מטבולי מיטבי ובעיקר בערכי HbA1c מתחת ל־ ,8%יש חשיבות מרבית לאיזון ערכי הסוכר לאחר אוכל. הורמון ה־GLP-1 הורמון ה־ GLP-1הוא הורמון טבעי המיוצר ברירית המעי ומופרש כתגובה לאכילה ,עוד כשהאוכל נמצא במעי ולפני שהוא נספג לדם. בין יתר השפעותיו ,הוא מווסת את רמות הסוכר בדם .בהתאם לרמות הסוכר בדם ,הורמון ה־GLP- 1מתאם את הפרשת האינסולין ועוצר שחרור עודף של הסוכר מהכבד .בנוסף ,מסייע ה־GLP-1 לווסת את עיכול וספיגת המזון על ידי האטה של תהליך הריקון של הקיבה .יתר על כן הוא משרה תחושה של שובע בשל השפעתו על מערכת העצבים המרכזית ,דבר המביא לירידה משמעותית בצריכת המזון ולירידה במשקל .ניתן לסכם את השפעתו רחבת ההיקף בכך שהורמון זה משפר איזון הסוכר וגורם לירידה במשקל (.)4 יתרונות נוספים של הורמון ה־GLP -1 והאנאלוגים שלו :בנוסף להשפעתו על רמות הסוכר עבודות מחקריות שונות הראו אפקטים אחרים בעלי חשיבות גדולה אצל חולי סוכרת ובעיקר השפעתו המטיבה על המערכת הקרדיווסקולרית המתבטאת בשיפור התפקוד האנדותליאלי בכלי הדם ,שיפור בתפקוד הלב ותפוקתו אצל חולים עם אי ספיקת לב ,הגנה והפחתה של הנזק למיוקרד במודל המדמה התקף לב בחיה נסיונית ,ירידה ברמות LDLכולסטרול ,שיפור בסמנים קרדיווסקולריים אחרים כמו BNP, PAI-1 :ו־ ,CRPוירידה בערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי (.)5 אנאלוגים של GLP1 האנאלוגים של GLP-1נבדלים על פי המבנה המולקולרי והפרופיל הפרמקוקינטי שלהם. הבדלים אלה קובעים את התכונות של התכשיר כמו אורך ההשפעה ,היעילות והבטיחות של כל אחד מהם .ניתן לחלק אותם על פי הקטגוריה של תכשירים קצרי וארוכי טווח או על פי קטגוריה של אופן מתן התרופה (פעמיים ביום ,פעם ביום או פעם בשבוע). כיום התכשירים המשווקים כוללים: Exenatideמהיר פעולה ( )Byettaעם זמן מחצית חיים של 2.4שעות הניתן בשתי זריקות ביום (.)6 ) Liraglutide (Victoza, Novonordiskעם זמן מחצית חיים של 15-11שעות ,הניתן כזריקה אחת ביום (.)7 LAR exenatide ( Bydureon, Amylin )Pharmaceuticalעם זמן מחצית חיים ממושך, ניתן פעם בשבוע. אחד ההבדלים החשובים בין תכשירים קצרי טווח לארוכי טווח הוא השפעתם על ערכי הסוכר במשך היום .כאשר לתכשירים ארוכי טווח יש השפעה עיקרית על ערכי סוכר בצום ()FPG ולעומת זאת התכשירים קצרי הטווח ,השפעתם העיקרית היא על ערכי סוכר לאחר אוכל (.)PPG יעילות השפעת התכשירים השונים על ערכי הסוכר לאחר אוכל נובעת בעיקר מהשפעתם על קצב הפינוי הקיבתי .כאשר האטת הפינוי גורמת להשפעה משמעותית על מניעת עליית הסוכר לאחר אוכל ( .)8חשוב לציין שההאטה של הפינוי הקיבתי מתווכת על ידי העצבוב האפרנטי של עצב הווגוס (.)9 מספר עבודות הראו כי האפקט של התכשירים ארוכי הטווח על הפינוי הקיבתי פוחת עם הזמן לעומת התכשירים קצרי הטווח שהשפעתם על הפינוי הקיבתי נשמרת לאורך זמן (.)10 - Tachyphylaxisשינוי זה בהשפעה על הפינוי הקיבתי מיוחס לתופעת הטכיפילקסיס ,17( בעבודה שפורסמה לאחרונה.HBA1C של לחולי סוכרתLixisenatide ) הראו שהוספת18 ) הביאהGlargine( המטופלים באינסולין בזאלי בד בבד עם ירידהPPG לאיזון יעיל יותר של ובמשקל הגוף של המטופליםHbA1c בערכי .בהשוואה לאינבו בעבודה שבחנה את התוספת של,יתר על כן ליקסומיה לעומת תוספת של זריקת אינסולין מהיר פעולה לחולים אשר מטופלים באינסולין בזאלי ושאינם מגיעים לערכי המטרה מבחינת איזון התוצאות הראו כי תוספת של ליקסומיה,מטבולי היא עדיפה מבחינת שיפור האיזון המטבולי ללא עלייה במשקל ועם ירידה משמעותית באירועים של היפוגליקמיה בהשוואה לתוספת של אינסולין .)23( מהיר פעולה סיכום מהווהLixisenatide אין ספק שהאנאלוג החדש תוספת חשובה לספקטרום הטיפולי בחולי סוכרת יש, מבחינה קלינית.PPG ובעיקר לאיזון ערכי :לשקול הוספת הטיפול הזה למגוון רחב של חולים חולים המקבלים טיפול אוראלי ואשר ערכי1.1 אך לא8% שלהם נמצא מתחת ל־HbA1c . גבוהיםPPG בשל ערכי,הגיע לערך המטרה חולי סוכרת אשר מטופלים באינסולין2.2 בזאלי וטרם השיגו את ערך המטרה הרצוי .HbA1c של כיוון שלתרופה יש השפעה משמעותית על פינוי גם, השפעה שאינה תלויה בתפקוד הלבלב,הקיבה חולי סוכרת “ותיקים” עם רזרבה פנקריאטית נמוכה .מאוד יכולים ליהנות מיתרונה זה FPG (Kapitza בהורדתLiraglutide יתרון של עבודה אחרת אשר בוצעה בחולי סוכרת. 2013) PPG הראתה שהירידה המשמעותית ב־2 מסוג מלווה בהאטה משמעותיתLixisenatide ב־ ממצא זה הודגם על ידי שימוש.בפינוי הקיבתי )20( 13 . C-octanoic acid breath test )19( האם היעילות הטיפולית של ליקסומיה תלויה בתפקוד תאי בטא בלבלב שעל מנת לקבל אפקט,בניגוד לדעה הרווחת ישGLP-1 טיפולי אופטימלי מהאנאלוגים של צורך בהמצאות רזרבה לבלבית טובה של תאי שהתמקדוGetGoal סיכום הנתונים ממחקרי,בטא ביעילות ליקסומיה בהקשר לתפקוד תאי בטא הראה שהירידה בערכי סוכר לאחר אוכל,בלבלב היתה משמעותית יותר אצל החולים עם תפקוד ) בהשוואה לאלהLow HOMA-β( תאי בטא ירוד .)High HOMA-β( עם תפקוד טוב של תאי בטא )21( .HbA1c לא היה הבדל מבחינת ההשפעה על חשוב להדגיש שממצאים אלה נתמכים מפרסום .)21( וחבריוMeier אחר של עםLixisenatideשילוב הטיפול ב־ אינסולין בזאלי ידוע כי טיפול באינסולין בזאלי הוא טיפול יעיל אך השפעתו,FPG ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום . היא מוגבלתPPG על ערכי סוכר לאחר אוכל השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם,אי לכך FPG נראה כטיפול אידיאלי לאיזוןLixisenatide דבר הגורם להשגת ערכי היעד הנמוכים,PPG וגם כאשר גירוי מתמיד של,”Tachyphylaxis” על ידי תכשירים ארוכיGLP1 הקולטן של טווח גורם לירידה בהשפעה הרצויה על העצבוב .)11( האפרנטי של הווגוס Lixisenatide (Lyxumia) הואLixisenatide (Lyxumia, Sanofi) אשר ניתן פעם ביוםGLP-1 אנאלוג חדש של אנאלוג זה בעל.) ואשר אושר לשיווק באירופה12( ,Liraglutide ו־Exenatide טווח פעולה בינוני בין יש לו השפעה טובה,ולמרות שהוא ניתן פעם ביום המינון המומלץ של התרופה הוא.PPG מאד על מיקרוגרם הניתן בזריקה אחת ביום מתחת20 2.8 זמן מחצית החיים של התרפה הוא כ־.לעור שעות והיא מאופיינת בכך שיש לה אפיניות גבוהה GLP- (פי ארבעה בהשוואה ל־GLP-1 לקולטן של .)13( ) האנדוגני1 היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו ) או כתוספת14( בעבודות נרחבות כטיפול יחיד .)18( )17( )16( )15( לטיפול תרופתי אחר בסוכרת עבודות אלו הראו בצורה משמעותית את יעילות HbA1C הורדת,התרופה באיזון ערכי הסוכר לערכי מטרה וירידה במשקל מבלי לגרום להתקפי יתר על כן המחקרים מראים כי.היפוגליקמיה האפקט הייחודי של התרופה הוא הורדת ערכי כדוגמה לכך ובהשוואה.(PPG( הסוכר לאחר אוכל הורידה את העלייה בערכיLixisenatide ,לאינבו ) ובעבודת השוואה14( 75%הסוכר לאחר אוכל ב־ , שנמשכה ארבעה שבועותLiraglutide מול לאחר ארוחהPPG הורידהLixisenatide סטנדרטית בבוקר בצורה יותר משמעותית לעומת :ספרות 1. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Neil AW, et al. NEJM 2008; 359: 1577-89 2. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003; 26(3):881-885 3. Riddle M, et al. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of HbA1c levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; Dec (34): 2508-14 4. Todd JF and Bloom SR. Incretins and other peptides in the treatment of diabetes. Diabetic Medicine 2007; 24: 223-232 5. Vilsboll T, Garber J. Non glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potensial for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes, Obestity and Metabolism 2012; 14 (sup 2): 41-49 6. Goke R, et al. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin secreting beta cells. J Biol Chem 1993; 268: 19650-19655 7. Knudsen et al. Potent derivatives of glucagon like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43: 1664-1669 8. Linnebjerg H, et al. Effect of exenatide on gastric emptying 101 | 2015 סל שירותי הבריאותmedic and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008; 151: 123-129 9. Imeryus N, et al. Glucagon like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: G920-927 10. Jelsing J, et al. Liraglutide: short lived effect on gastric emptying long lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 531-538 11. Nauck M. et al. Rapid tachyphylaxis of the glucagon like peptide-1 induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes 2011; 60: 1561-1565 12. Barnett A. Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence 2011; 6: 67-79. 13. Distiller L, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLP-1 agonist AVE0010 in type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2008; 57 (suppl 1); A154 14. Fonseca VA, el al. Efficacy and safety of the once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double blind, placebo, controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012; 35:1225-1231 15. Ratner R, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in patients with T2DM insufficiently controlled on sulfonylurea + metformin (GetGoal-S). Poster presented at 47th annual meeting of the European association for the study of diabetes , Sept. 2011; Lisbon, Portugal. 16. Pinget M, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone (GetGoal-P). Diabetes Obes Metab 2013; Apr 30, inprint. 17. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care 2013; May 6, inprint 18. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continously titrated basal insulin glargine: a 24 week randomized, placebo controlled study (GetGoal- Dou 1). Diabetes Care 2013; April 25, inprint 19. Kapitza C, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013; Jan 31, inprint 20. Lorenz M, et al. effect of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes relationship to postprandial glycemia. Regul Pept. 2013; 185C: 1-8 21. Bonadonna R, et al. ADA 2014- Poster. 22. Meire J, et al. EASD 2013- Poster. 23. Raccah D, et al. Once-daily prandial lixisenatide versus once daily rapid acting insulin in patients with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled with basa insulin: analysis of data from five randomized, controlled trials. J Diab Compl. 2014; 28: 40-. מועמדות לסל > מחלות ריאה - (Ivacaftor( Kalydecoטיפול פורץ דרך למחלת הסיסטיק פיברוזיס פרופ’ איתן כרם מומחה במחלות ריאה ,ראש האגף לרפואת ילדים ,מרכז רפואי הדסה ,ירושלים סיסטיק פיברוזיס ( )CFהיא מחלה גנטית אוטוסומלית רצסיבית הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן Cystic Fibrosis transmembrane Conductance .)CFTR( Regulatorהמחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה־ .CFTRחלבון זה הנמצא במעטפת התאים של איברים צינוריים ,הוא תעלה של כלור ותפקידו בקרה של הפרשת המים אל ומחוץ תמונה 1 לתא .במצב הבריא ,פתיחה של תעלת הכלור גורמת להפרשה של כלור אל חלל הצינור ,ויחד איתו יוצא מן התא יון הנתרן. שילוב של נתרן וכלור הוא מלח בישול הסופח מים וכך יוצאים המים לחלל הצינור (תמונה מס’ .)1 ההשלכות הקליניות של חוסר תפקוד בחלבון CFTRמובילות למחלה רב מערכתית. מתרבים ומשחררים חומרים שגורמים להרס נוסף ונרחב יותר .התוצאה הסופית היא הרס של מערכת הנשימה תוך איבוד הדרגתי של התפקוד הנשימתי עד להתפתחות אי ספיקה נשימתית. בשמונה מתוך עשרה חולים הפרשות מיצי הלבלב הן כה סמיכות ,שאנזימי העיכול נעצרים ביטויי המחלה התאים במערכת הנשימה מצופים בריסים מקרוסקופיים שתפקידם הוא במערכת ההגנה של הסמפונות .הריסים פועלים בתוך סביבה מימית בתוכה מתקיימים תהליכים פעילים של מערכת ההגנה המקומית של מערכת הנשימה כחלק מהמערכת החיסונית .נמצאים שם נוגדנים ,חלבונים של המערכת החיסונית, אנטיביוטיקות טבעיות וגורמים אחרים החיוניים להגנת מערכת הנשימה. ב־ ,CFכתוצאה מחוסר תפקוד של תעלת הכלור יש הפחתה משמעותית בהפרשת המים לשכבה שבה פועלים הריסים וכתוצאה מכך התייבשות של שכבת המים המצפה את הסמפונות ופגיעה משמעותית ביכולת ההגנה של מערכת הנשימה. חיידקים ווירוסים מתיישבים באזור זה ללא יכולת של הגוף להילחם בהם ולסלקם .מתפתחת דלקת מקומית ונזק באזור זה .חיידקים אלימים כמו סטפילוקוקוס אאוראוס ופסאודומונס אארוגינוזה medic | 102סל שירותי הבריאות 2015 דבר העלול להוביל להתייבשויות ולשיבוש מאזן הנוזלים בגוף. הטיפול במחלה עד היום ,הטיפול ב־ CFהוא סימפטומטי בלבד ואינו מרפא .הטיפול כולל תרופות באינהלציה, תרופות במתן תוך ורידי ,תרופות דרך הפה, ומורכב מאנטיביוטיות ,תרופות לפינוי ליחה, תרופות נוגדות דלקת ועוד .כמו כן ,יש צורך בפיזיותרפיה יומיומית ,לעתים מספר פעמים ביום לניקוז ההפרשות הצמיגות מדרכי הנשימה .העומס הטיפולי הוא רב ,מה שמקשה על החולים לנהל אורח חיים רגיל. מלבד זה ,במצבים של החמרה ריאתית ,יש צורך באשפוזים תכופים בבית החולים ונדרש צוות רבתחומי לטיפול בחולים אלה (.)1 גן ה־ CFTRהוא גדול מאוד ועד היום ידועות בו יותר מ־ 2,000מוטציות שונות. מרבית המוטציות גורמות להפרעה ביצור החלבון כך שהוא איננו נוצר או מתפרק ולא מגיע למקום שבו הוא אמור לעבוד – מעטפת התא .כמה מהמוטציות מגיעות למעטפת התא אולם אינן פעילות או שפעילותן ירודה. התרופה הראשונה בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של CF בתעלות הלבלב וגורמים להרס של בלוטת הלבלב והפסקה ביצור אנזימי הלבלב .ללא האנזימים מפרקי המזון ,אין המזון נעכל די הצורך. כתוצאה מכך חלק גדול של החלבונים ,השומנים והוויטמינים שבמזון אינו נספג בגוף ,התופעה היא “תת ספיגה” .ספיגה לקויה מהמעי תתבטא בחסר תזונתי ובבעיות בפעולת מעיים .חסימות תדירות במעי הדק (distal intestinal obstruction ;)syndrome - DIOSמחלת כבד אופיינית העלולה להתפתח לשחמת ולצורך בהשתלת כבד; פגיעה במערכת הרבייה ,עלייה באלקטרוליטים בזיעה, התרופה Kalydecoמכילה את החומר הפעיל ,Ivacaftor 150mgאשר משמש כמקדם ( )potentiatorשל חלבון .)3 ,2( CFTRהתרופה מפעילה חלבוני ( CFTRתעלות כלור) הנמצאות על פני ממברנת התא ואינן פעילות או שפעילותן נמוכה .מנגנון הפעולה של Ivacaftorהוא כזה שמאפשר שפעול של תעלת הכלוריד ומגדיל את משך הזמן שהתעלה נשארת פתוחה .באופן זה, חלה עלייה במעבר של כלוריד אל שטח פני תאי האפיתל וכך מתאזן ריכוז היונים החריג ,ה־pH ומאזן הנוזלים הלקוי בחולי .)4( CF ) Kalydeco (Ivacaftorהיא התרופה הראשונה במחקרים שבוצעו ( )6 ,5נמצא כי גם ברמה הדינמית יש שיפור משמעותי בפעילות הריאתית ובתבחיני הזיעה .מחקר נוסף ( )7הראה ירידה משמעותית במספר האשפוזים ,בנוכחות חיידקים אלימים כגון Pseudomonas Auroginosaבתרביות ליחה ושיפור משמעותי בתפקוד הגסטרואינטסטינלי (תמונה מס’ .)3 ניתן להתרשם מפרסום מקרה יוצא דופן ב־ ) NEJM (8של חולת CFכבת 19שנים עם מוטציה של G551Dוהידרדרות במצב הקליני כך שהגיעה לרשימת ההשתלה עם תפקודי ריאה של 24% ותלות בחמצן .במהלך 8השבועות הראשונים של טיפול ב־) ,Kalydeco (Ivacaftorה־FEV1 שלה עלה ל־ 35%והיא כבר לא הזדקקה לחמצן לאורך היום. בהמשך ,במהלך 12חודשי טיפול ,היא נזקקה לטיפול תוך ורידי אחד בלבד (חולי CFזקוקים לקורס טיפול תוך ורידי כמעט כל 3-2חודשים במצב טרום השתלה) ,תפקודי הריאה שלה עלו ל־ ,40%היא עלתה 8.4ק”ג במשקל ,חלה ירידה של 60%בהזדקקותה לאנזימי לבלב ,ואפילו רמות הכלוריד בבדיקת הזיעה שלה פחתו מ־92mmol/L לרמות נורמליות של .18mmol/L ב־ 2012אושרה )Kalydeco (Ivacaftor באירופה ובארצות הברית על ידי ה־ EMAוה־ FDAלטיפול בחולי CFמגיל 6נשאי מוטציית G551Dבאלל אחד לפחות על גבי גן ה־. CFTR ב־ 2014אישר ה־ FDAלהרחיב את ההתוויה לעוד 8מוטציות Gatingנוספות .התרופה מאושרת למתן מגיל 6שנים ומעלה לחולי CFעם אחת מהמוטציות הבאותG551D, G1244E, G1349D, : G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, .S549R תמונה 2 Ramsey et al, 2011 ספרות: Ramsey et al, 2011 בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של מחלת ה־,CF ולא מטפלת אך ורק בסימפטומים של המחלה .זאת פריצת דרך עולמית בתחום הטיפולי במחלה זו. התרופה עברה הערכה לאפקטיביות בכמה מחקרים שהינם מווסתים ורנדומליים במוטציות הספציפיות המתוארות .התוצאות שנצפו מעידות על שיפור משמעותי ויוצא דופן בתפקודי הריאה, במשקל ובמדדים לאיכות חיים לחולי .)6 ,5( CF ניתן לראות ש־) Kalydeco (Ivacaftorפועלת במהירות על תפקודי הריאות ,מעלה אותם בשיעור ממוצע של כ־ 10%תוך כשבועיים והם נשמרים לאורך לפחות שנתיים .זו התרופה היחידה שמצליחה לעצור את ההידרדרות בתפקודי הריאות ולהביא לכזה שיפור הנמשך לאור זמן (תמונה מס’ .)2 1. Kerem E, Blau H, et al. Israeli standard of care for cystic fibrosis. 2010 2. Kalydeco (Ivacaftor) FDA Label Information. at: http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo 3. Kalydeco (Ivacaftor) EMA Label Information. at : http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002494/ WC500130696.pdf 4. Van Goor et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA. Nov 2009 5. Ramsey BW et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-1672 6. Davies JC et al. Am J Respir Care Med/ 2013; 187:12191225 7. Rowe, Heltshe, Gonska, et al.: The Potentiator Ivacaftor in G551D-mediated CF. Am J Respir Crit Care Med 2014 190:2, 175–184 8. Harrison MJ et al. Ivacaftor in a G55ID Homozygote with Cystic Fibrosis. NEJM 363;13 Sep 2013 medicסל שירותי הבריאות 103 | 2015 מועמדות לסל > ריאומטולוגיה Apremilastלטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית > פרופ’ אורי אלקיים מנהלת המכון הריאומטולוגי ,המרכז הרפואי תל אביב ,יו"ר האיגוד הישראלי לריאומטולוגיה דלקת מפרקים פסוריאטית פוגעת בכ־ 20%מחולי פסוריאזיס והיא בעלה מאפיינים קליניים מגוונים החל ממחלה קלה הפוגעת בגיד או מפרק אחד וכלה בדלקת רב מפרקים הרסנית או מעורבות של מפרקי האגן והקשחת עמוד שדרה .הטיפול מותאם לחומרת המחלה .חולים הסובלים ממחלה הפוגעת במספר מפרקים או עם נטייה להרס מפרקי זקוקים לטיפול סיסטמי. התרופות אשר עשויות לשנות את מהלך המחלה של חולי דלקת מפרקים פסוריאטית כוללות Methotrexate, Leflunomide ,Sulfasalazine וטיפולים ביולוגיים כגון חוסמי .TNFחוסמי TNF הובילו לשינוי מהותי בפרוגנוזה של החולים עם השפעה מטיבה על ההיבטים הקליניים והרדיולוגים של המחלה .יחד עם זאת ,טיפולים אלה כרוכים בשיעור לא מבוטל של תופעות לוואי. הטיפולים הביולוגיים פועלים באמצעות חסימה של ציטוקינים על ידי עיכובם הישיר או דרך עיכוב הקולטן מחוץ לתא ועל ידי כך מניעת הקסקדה הדלקתית .בשנים האחרונות ,יש נסיונות לייצר תכשירים אשר עשויים לעכב את התהליך הדלקתי בשלב מוקדם יותר על ידי השפעה על הסיגנל התוך תאי .מסלול ה־ cAMPמשותף למכלול של תאי דלקת הכוללים תאים מיאלואידים ,לימפוציטים ותאי דלקת .רמת ה־ cAMPמתווכת על ידי מספר אנזימים ,ביניהם 11משפחות של פוספודיאסטרזות. PDE4הוא אחד האנזימים העיקריים .הוא מבוטא בתאים אפיתליאלים ,המטופויאיטים (תאים דנדריטים ,תאי ,Tמאקרופגים ותאי מערכת העצבים המרכזית) PDE4 .גורם לירידה ב־cAMP ועל ידי כך להגברת התהליך הדלקתי .עיכוב של PDE4גורם לירידה ברמות TNFα, INFγ ו־ IL-l2המיוצרים על ידי מונוציטים ותאי T ולעלייה של ציטוקינים אנטי־אינפלמטורים כגון .IL-10 אפרמילסט היא מולקולה אשר מעכבת בצורה יחסית סלקטיבית PDE4ועל ידי כך גורמת לעלייה של cAMPועיכוב הציטוקינים הפרו־אינפלמטורים. מתן אפרמילסט פומי או תוך ורידי לחולדות הראה זמינות ביולוגית של כ 65%-במתן הפומי .מחקרים in vitroאשר בדקו את השפעת אפרמילסט על תאים מונונוקלארים שגורו על ידי LPSהראו ירידה ברמות ה TNFα ,IFNγ,IL-12p70, IL- 23וכמוקינים שונים לצד עלייה ב־.IL-10 בשני מודלים עכבריים של דלקת מפרקים, אפרמילסט הוכיח ירידה משמעותית במדדים הקליניים וממצאים היסטולוגים של היפרפלזיה סינוביאלית והרס סחוסי .טיפול של תאי Tעם אפרמילסט הראה עכוב חלקי של IL-2, IL-4 .IL-13, INFγ, TNFα, CXCL10, CCL3, CCL4 כמן כן ,אפרמילסט מעכב IL-17בצורה שעולה משמעותית על עיכוב אטנרספט (נוגד ,)TNF או .Methotrexate בהתבסס על הנתונים הפרמקולוגים המבטיחים שתוארו לעיל ,השפעת האפרמילסט נוסתה בדלקת מפרקים פסוריאטית .במחקר פאזה ,IIרב מרכזי, כפול סמוית אשר בוצע על חולים עם יותר משלושה מפרקים נפוחים ורגישים ,נמצא כי אפרמילסט, במינון של 20מ”ג פעמיים ביום או 40מ”ג פעם ביום ,השיג שיפור משמעותי לעומת פלצבו – עם שיעור ( ACR 20שיפור של לפחות 20%במדדים שונים הכוללים מספר מפרקים נפוחים ורגישים, מדדי איכות חיים ,הערכת החולה והרופא ומדדי דלקת) של 43.5%ו־ 35.8%בהתאמה לעומת 11.8% בקבוצת הפלצבו. תמונה 1 weeks בהתבסס על תוצאות אלו ,תוכננו שני מחקרי פאזה :IIIה־ PALACE-2ו־.PALACE-1 מחקר ה־ PALACE-1כלל 504חולי דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה ,עם למעלה מ־3 מפרקים נפוחים ורגישים ,אשר עברו רנדומיזציה ל־ 3קבוצות :אפרמילסט 20מ”ג פעמיים ביום30 , מ”ג פעמיים ביום ופלצבו .חולים מקבוצת הפלצבו אשר לא השיגו שיפור של ACR 20כעבור 16 שבועות הועברו לטיפול באפרמילסט .התוצאות הראו שכ־ 31%מן הקבוצה המטופלת באפרמילסט 20 מ”ג פעמיים ביום ו־ 40%מהמטופלים באפרמילסט 30מ”ג פעמיים ביום לעומת 19%בקבוצת הפלצבו השיגו ACR20לאחר 16שבועות .באופן כללי, עבור רוב הפרמטרים ,המינון של 30מ”ג פעמיים ביום השיג תוצאות טובות יותר (תמונה מס’ .)1 מחקר PALACE -2אשר עקב אחרי החולים למשך 54שבועות ,עם אותם המינונים של אפרמילסט ,השיג תוצאות דומות .שיפור בפסוריאזיס גם נצפה במחקר זה כשכ־ 50%מן החולים השיגו שיפור של %50ב־.PASI הפרופיל הבטיחותי של התרופה בכל המחקרים השונים היה מצוין .תופעת הלוואי השכיחה היתה שלשולים וכאבי ראש .לגבי השפעה על בדיקות מעבדה ,סיכום הנתונים עבור 1,493חולים הראה כי לא נצפו שינויים משמעותיים בבדיקות המעבדה, ללא הבדל עם קבוצת הפלצבו .רוב השינויים חלפו ללא צורך בהפסקת הטיפול .לא נצפה אף מקרה של עלייה בתפקודי כבד מעל לפי שלושה מן הנורמה .לא נרשם שיעור משמעותי של זיהומים .לא נצפה כל צורך בסיקור שחפת לפני תחילה הטיפול וכנראה לא יהיה צורך במעקב אחר בדיקות מעבדה. לסיכום ,מדובר בתכשיר חדש ,פומי ,בעל השפעה מטיבה על דלקת מפרקים פסוריאטית ופסוריאזיס עם פרופיל בטיחות מבטיח ,שייתכן שמיקומו בקווים הטיפוליים יהיה לפני טיפול ביולוגי. ספרות: 1. Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochemical pharmacology 2012;83:1583 2. Kavanaugh A. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 rando,ized, placebo- controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2012 2014;73:1020-1026 3. McCann F. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumor necrosis factor alpha from rheumatoid synovial cells and ameliorates )experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010;12(3 medic | 104סל שירותי הבריאות 2015 Tofacitinibלטיפול בדלקת מפרקים שגרונית > פרופ’ גדעון נשר מנהל מחלקה פנימית א’ ,המרכז הרפואי שערי צדק ,ירושלים בשלביה המוקדמיםarthritis , ,Rheumatoidדלקת מפרקים שגרונתית (דמ”ש) יכולה להיות בעלת מאפיינים קליניים שאינם ייחודיים למחלה זו ,ולעתים קשה להבדיל בינה לבין מחלות מפרקים אחרות .המאפיינים הקליניים באים לידי ביטוי ברור יותר בהמשך ,כמחלה סימטרית המערבת בראש ובראשונה מפרקים בכפות הידיים ומלווה בנוקשות בוקר במפרקים .במרבית החולים מתפתחת דלקת מפרקים כרונית ,כאשר בחלקם מתפתח נזק מתקדם למפרקים אשר עלול להתבטא בירידה תפקודית, בעיוותים במפרקים ועוד. לצורך אבחון ,אנו מסתמכים על ההתבטאות הקלינית ובנוסף נעזרים בבדיקות סרולוגיות. )( Rheumatoid factor (RFגורם שגרוני) הוא נוגדן הנמצא בדמם של כ־ 70%מהחולים בדמ”ש, בחלקם עוד לפני הופעת הביטויים הקליניים ,אך ערכו הסגולי לאבחון אינו גבוה מאחר שהוא מצוי גם בחולים במחלות אחרות .בשנים האחרונות תואר נוגדן נוסף בדמם של חולי דמ”ש ,המכוון כנגד ) cyclic citrullinated peptide (CCPונמצא בעל סגוליות גבוהה ביותר לדמ”ש .גם נוגדן זה נמצא בדמם של חולי דמ”ש כבר בזמן הופעת המאפיינים הקליניים הראשוניים של המחלה .חשוב לציין כי נוגדן זה ,בשל סגוליותו הגבוהה למחלת דמ”ש והופעתו כבר בשלביה המוקדמים של המחלה ,מסייע מאוד לאבחון מוקדם ומדויק של המחלה ,אם כי בדיקה זו עדיין לא נמצאת בשימוש נפוץ בישראל. בנוסף לבדיקות הסרולוגיות ,בדיקת על־קול ובדיקת תהודה מגנטית ( )MRIיכולות גם הן להצביע על שינויים במפרק עוד לפני שהמחלה אובחנה באופן ודאי באמצעים הקליניים המקובלים. נתונים רבים בספרות הרפואית מצביעים על כך שהנזקים הגרמיים סביב המפרק מתחילים כבר בתקופה הראשונה שבה לוקה החולה בדמ”ש .שינויים גרמיים אלה נחשבים על פי רוב כבלתי הפיכים. כאשר מטפלים ביעילות בתהליך הדלקתי ,נמנעת הופעת הארוזיות שהן למעשה הביטוי העיקרי לנזק הגרמי למבנה המפרק (.)2 ,1 לאורך שנים רבות המחשבה הרווחת היתה שיעדי הטיפול מכוונים בעיקר להפחתת תסמינים. הגישה הטיפולית שהיתה מקובלת כוונה לשליטה בהסתמנות הקלינית ,תחילה על ידי תרופות הקו הראשון -נוגדי דלקת לא סטרואידליים (,)NSAID לעתים בצירוף סטרואידים .אם אלה לא השיגו את המטרה היו מוסיפים לאחר מספר חודשים טיפול בתרופות הקו השני -תרופות שנחשבו למשפיעות לטובה על מהלך המחלה ולא רק על התסמינים וכונו disease modifying anti rheumatic drugs ) .(DMARDעל תרופות אלו נמנות מתוטרקסט, סלזופירין ,הידרוקסי-כלורוקווין ,לפלונומיד ועוד. ב־ 20השנים האחרונות הולכת וכובשת לה מקום הגישה הגורסת כי עדיף להתחיל בטיפול מסוג DMARDמוקדם ככל האפשר ( ,)3מאחר שהסיכוי להשיג הפוגה (רמיסיה) במחלה ולמנוע התפתחות נזקים בלתי הפיכים לרקמת המפרק גדול יותר ככל שמתחילים בטיפול אפקטיבי מוקדם יותר. בנוסף ,הוכנסו לשימוש באחרונה תרופות ביולוגיות, שנמצאו יעילות ביותר בטיפול בדמ”ש ,בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם יחסית של המחלה .לאור זאת, גברה חשיבות האבחון המוקדם של דמ”ש. בנוסף למניעת נזק למפרק ,טיפול מוקדם יש בו כדי למנוע ירידה תפקודית ולשפר פרוגנוזה. משך המחלה לפני תחילת הטיפול היה גורם מכריע בקביעת הסיכוי להצלחת הטיפול ( .)4לאור העובדה שטיפול מוקדם משפר את הפרוגנוזה ,השאלה כיום היא כיצד לטפל באופן המיטבי .ניתן לחלק את השיטות הטיפוליות לשתי קבוצות עיקריות .1 :שיטת ,step upכלומר התחלה בתרופה אחת מקבוצת ה־ DMARDוהוספת תרופות נוספות על פי הצורך לפי התגובה לטיפול .שיטה זו היתה מקובלת יותר בעבר ,וכיום היא מקובלת בעיקר במקרים של מחלה קלה .2 .שיטת ,step downכלומר התחלה בשילוב של מספר תרופות DMARDכדי להשיג הפוגה (רמיסיה) מהירה ,ולאחר מכן הפחתה הדרגתית של כמות התרופות עד למינימום ההכרחי .כיוון שפעולת ה־ DMARDהיא איטית ,ויעילותן הקלינית מורגשת רק לאחר מספר שבועות או חודשים של טיפול ,ניתן על פי רוב גם טיפול מגשר בסטרואידים עד להשגת הפוגה על ידי .DMARD ) methotrexate (MTXהיא התרופה היעילה ביותר ממשפחת תרופות ה־ DMARDובעלת בטיחות גבוהה יחסית ( .)6 ,5תרופות DMARD נמצאו בעלות השפעה מיטיבה על מהלך המחלה (,)3 והן ניתנות כאמור בשילובים שונים ,במידת הצורך. שיעורי ההצלחה הטיפולית בתרופות אלו סבירים, בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם ,אולם קיימים מקרים רבים של חולים אשר אינם מגיבים לטיפול בתכשירי DMARDונזקקים לטיפול בתרופות ביולוגיות. התרופות הביולוגיות הן תכשירים חלבוניים (נוגדנים מונוקלונליים או רצפטורים מסיסים שיוצרו בתהליך ביולוגי) המתערבים בתהליך הדלקתי. הקבוצה הראשונה כללה תרופות הבולמות פעילות של הציטוקין Tumor Necrosis Factor α ( .)TNFαתרופות אלו ניתנות בדרך כלל בשילוב עם ,MTXוהן בעלות יעילות ובטיחות גבוהות יחסית .התכשירים נוגדי TNF-המוכרים כיום בישראל הםEtanercept (Enbrel) ,Infliximab : (Remicade), (Humira) Adalimumabו־ .)Simponi( Golimumab בשנים האחרונות נוספו תרופות ביולוגיות יעילות לטיפול בדמ”ש הפועלות במנגנונים שונים: ) - Rituximab (Mabtheraנוגדן מונוקלונלי כנגד CD 20הנמצא על לימפוציטים מסוג Bופוגע בהם; ) – Tocilizumab (Actemraנוגדן לרצפטור של הציטוקין ,IL-6ו־)– Abatacept (Orencia חלבון שהוא חלק מרצפטור ,CTLA-4הנקשר ל־ 86 CD /80 CDשעל פני קרום התא של מקרופגים ,ומונע שפעול של לימפוציטים מסוג .Tכל התרופות הביולוגיות ניתנות בהזרקה תוך ורידית או תת עורית. - Tofacitinibתרופה חדשה לטיפול בדמ”ש ) Tofacitinib (Xeljanzהיא תרופה חדשה לטיפול בדמ”ש ( .)7היא אושרה לשימוש תחילה בנובמבר 2012על ידי ה־ FDAבארצות הברית ובהמשך בכ־ 30מדינות נוספות ,כולל ישראל (יולי .)2014 ההתוויה היא לטיפול בחולים עם דמ”ש פעילה, בדרגה בינונית עד קשה ,שהגיבו באופן לא מספק לטיפול במתוטרקסט .הטופסיטיניב הינה מולקולה קטנה סינתטית הפועלת במנגנון ייחודי על ידי השראת אימונו־מודולציה דרך עיכוב קינאזות ( .)8( )JAKהתרופה ניתנת דרך הפה במינון 5מ”ג פעמיים ביום .טופסיטיניב אושרה הן כטיפול יחיד ללא תרופות מקבוצת Dmardוהן כטיפול medicסל שירותי הבריאות 105 | 2015 משולב עם ( Dmardאך לא בשילוב עם תרופות ביולוגיות או תרופות מדכאות-חיסון כגון אזתיופרין או ציקלוספורין). יעילותה ובטיחותה של טופסיטיניב נבדקה במחקרים שכללו למעלה מ־ 4,500חולים שטופלו במינונים שונים .המחקרים נערכו באוכלוסיות חולים מגוונות ,הן בחולים שבהם נכשל טיפול ב־ DMARDוהן בחולים לאחר כישלון של טיפול ביולוגי אחד או יותר ( .)12-9מתוצאות המחקרים עולה כי החולים מגיבים במהירות יחסית .שיפור במצבם החל כבר כשבועיים לאחר תחילת הטיפול ונמשך לכל אורך תקופת הטיפול – כארבע שנים בחלק מהמחקרים (.)13 במחקר שהשווה טיפול בטופסיטיניב לטיפול בתכשיר אנטי( TNF-אדלימומאב) בחולים ללא תגובה מספקת לטיפול קודם במתוטרקסט ( ,)10נמצאה יעילות דומה של טופטיסיניב ואדלימומאב לאחר שנה של טיפול ,בכל המדדים שנבדקו בניסוי .במחקר השוואתי נוסף ( ,)11נבדקה טופסיטיניב בשילוב עם מתוטרקסט בחולים אשר בהם לא היתה תגובה מספקת לטיפול קודם בתרופות ביולוגיות מקבוצת אנטי .TNF-גם בחולים עמידים לטיפול אלה נצפה בתוך שלושה חודשים שיפור משמעותי ()50ACR ב־ 26%מן המקרים ,לעומת 8%בלבד בקבוצת האינבו (שטופלה במתוטרקסט בלבד) .במחקרים ארוכי טווח נמצא כי התרופה יעילה גם כתרופה בודדת (מונותרפיה) ,כלומר גם ללא שילוב עם .)13( DMARD המחקרים מראים כי הפרופיל הבטיחותי של טופסיטיניב דומה לזה של התרופות הביולוגיות. התופעות השכיחות היו קלות יחסית וכללו שלשולים ,זיהומים בדרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש (כ”א בכ־ 4%מהמטופלים ,לעומת 3%-2%מהמטופלים באינבו) .שיעור הזיהומים החמורים בכלל החולים שטופלו במינון הרגיל ובמינון הכפול של טופסיטיניב ,היה שלושה מקרים ל־ 100שנות חולה ( .)14לא נצפתה עלייה בשכיחות הזיהומים לאורך זמן .זיהומים נצפו בעיקר בחולים המבוגרים יותר ,בחולי סוכרת, או באלה אשר טופלו במקביל גם בסטרואידים, או קיבלו מינון גבוה יותר של טופסיטיניב (.)14 שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר) דווחה ב־ 4.4מקרים ל־ 100שנות חולה ,לעומת 1.5מקרים ל־100 שנות חולה במטופלים באינבו ( .)15ההיארעות היתה תלוית גיל ובנוסף היתה גבוהה יחסית במזרח הרחוק ונמוכה יותר בארצות המערב. פרט למקרה בודד ,בכל המקרים היתה מעורבות של דרמטום אחד בלבד ( .)15שחפת לא נצפתה במטופלים במשך שנה במינון של 5מ”ג פעמיים ביום ,אך דווחו מקרים בודדים בחולים שקיבלו מינון כפול .זיהומים אופורטוניסטיים אחרים היו גם הם נדירים ביותר ( 0.3מקרים ל־ 100שנות חולה) .גם שיעור המחלות הממאירות היה מזערי ( 0.4מקרים ל־ 100שנות חולה). לגבי הפרעות בערכי בדיקות המעבדה ,נמצאו הפרעות בתפקודי הכבד בכ־ 1%מהמטופלים (אך ללא הבדל משמעותי מן המטופלים באינבו) ונצפתה עליה ממוצעת של 15%ו־ 10%בערכי -LDLכולסטרול ו־-HDLכולסטרול ,בהתאמה ,עם תגובה מלאה לטיפול בסטטינים .בכ־ 2%מהמטופלים שטופלו למעלה משנה נצפתה עלייה של > 50%בערכי קריאטינין לעומת ערכי הבסיס .נויטרופניה היתה נדירה ביותר (פחות מ־.)0.1% לטופסיטיניב זמן מחצית חיים קצר של כ־3 שעות ,ופינוי מלא תוך 24שעות לאחר מתן התרופה. הפוטנציאל ליצור אינטראקציות בין-תרופתיות הוא נמוך ,אך מחייב זהירות בשימוש מקביל עם תרופות המעכבות CYP3A4או .CYP2C19 טופסיטיניב מהווה אופציה טיפולית חדשה אשר לא היתה קיימת עד כה .זוהי תרופה עם פרופיל יעילות ובטיחות הדומה לתרופות הביולוגיות המוכרות ,אך צורת המתן פשוטה יותר – טבליות הניתנות בבליעה ,דבר העשוי להקל על החולים, ובכך להביא לשיפור בניהול המחלה והטיפול בה ולשיפור באיכות החיים של המטופלים. ספרות: trial of tofacitinib monitherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012, 367:495-507. 12. Burmester GR, Blanco R, Charles-ShoemanC et al: Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet 2013;381:451-60 13. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al: Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies. J Rheumatol 2014;41:837-52. 14. Cohen S, Radominski SC, Gomez-Reino JJ et al: Analysis of infections and all-cause mortality in phase 2, 3 and long-term extension studies of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014 (in press). 15. Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez J et al: Herpes Zoster and tofacitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014 (in press). medic | 106סל שירותי הבריאות 2015 unusual and rarely the result of laboratory abnormalities. Ann Rheum Dis 2005;64:207-11. 6. Rau R, Schleusser B, Herbon G, Karger T. Long term treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J Rheumatol 1997;24:1881-9. 7. Scott LJ: Tofacitinib: a review of its use in adult patients with rheumatoid arthritis. Drugs 2013, 73:857-74. 8. Feist E, Burmester GR: Small molecules targeting JAKs-a new approach in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2013, 52:1352-7 9. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S et al: Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012, 367:508-519 10. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al: Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomosed doubleblind controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541-50 11. Fleischmann R, Kremer J, Cush J et al: Placebo-controlled 1. Conaghan PG, O’Connor P, McGonagle D,et al. Elucidation of the relationship between synovitis and bone damage: a randomized magnetic resonance imaging study of individual joints in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:64-71. 2. Pincus T, Ferraccioli G Sokka T, et al. Evidence from clinical trials and long term observational studies that disease modifying anti rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating a 1983 review. Rheumatology 2002;41:1346-56. 3. Sokka T, Hannonen P, Mottonen T. Conventional disease modifying anti- rheumatic drugs in early arthritis. Rheum Dis Clin N Am 2005;31:729-44. 4. Anderson J, Wells G, Verhoeven AC, et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:22-29. 5. Yazici Y, Sokka T Kautiainen H, et al. Long term safety of methotrexate in routine clinical care: discontinuation is מועמדות לסל אונקולוגיה הלאבן)Eribulin( HALAVEN® , החברה המשווקת :ניאופרם ישראל פעילות התרופה Halaven® :רשומה בארצות הברית ,באירופה ובישראל לחולות בסרטן שד גרורתי אשר טופלו בשני קווי טיפול קודמים שכללו אנתרציקלין וטקסן. מנגנון התרופה Halaven® :שייכת לקבוצה חדשה של מולקולות ההליכונדרין .המרכיב הפעיל ב־® Halavenהוא ,Eribulinמולקולה סינתטית של Halichondrin Bשמקורו מספוג ים .להלאבן מנגנון פעולה חדשני: עיכוב פרוליפרציית התא הסרטני בכל הקשור לעצירת שלב .G 2- M עיכוב פולימריזציית הטובולי בצד החיובי ללא השפעה על הדה־פולימריזציה. פעולה זו מונעת את יצירת הכישור המיטוטי .תהליך זה מוביל בסופו של דבר לאפופטוזיס של התא. מינון Halaven :ניתן I . Vבמינון של ,21.23mg/mכל וייל מכיל 0.88מ”ג אריבולין. ® סרטן השד הוא מחלת הסרטן הנפוצה ביותר בקרב נשים ,כאשר אחד מכל שלושה גידולים ממאירים בנשים הוא סרטן השד .על פי הסטטיסטיקה, אחת מכל שמונה נשים נמצאת בסיכון ללקות בסרטן השד במהלך חייה ( .)1כיום ,לא קיים טיפול סטנדרטי מונותרפי לחולות הסובלות מסרטן שד מטסטטי לאחר טיפול באנטרציקלין וטקסן (.)2 ,1 יעילות הטיפול ב ® Halavenהוכחה במחקר ,EMBRACEשפורסם ב־ LANCETבמרץ .2011מחקר ה EMBRACE-הוא מחקר קליני Phase III, Open-labelרנדומלי ורב מרכזי. המחקר כלל 762מטופלות עם סרטן חוזר או מטסטטי שטופלו בעבר ב־ 5-2משטרי טיפול של אנטרציקלין וטקסנים .בתוצאות נראה כי ® Halavenהאריכה את ה־ OSבאופן מובהק (13.2 חודשים אל מול 0.51בקבוצת הביקורת .)p = 0.014 תופעות הלוואי העיקריות היו המטולוגיות ודמו מאוד בהיקפן לתופעות הלוואי בקבוצת הביקורת. תופעות לוואי חמורות נראו בהיקף נמוך יותר בקבוצת ® Halavenמאשר בקבוצת הביקורת. ® Halavenבאה לענות על צורך אמיתי לתרופות שישפרו את השרידות בחולות סרטן שד מטסטטי ( )4-2ומהווה את המונותרפיה היחידה לקו שלישי ,שמאריכה OSבאופן מובהק בחולות סרטן שד מטסטטי (.)1 איסטודקס(Romidepsin( ISTODAX® , החברה המשווקת :ניאופרם ישראל פעילות התרופה .1 :לטיפול בחולים עם לימפומה מסוג PTCL (Peripheral T cell )lymphomaבקו טיפול מתקדם .2 .לטיפול בחולים עם לימפומה מסוג CTCL (lymphoma (Cutaneous T cellבקו שני ויותר (.)1 מנגנון התרופה :מעכב היסטון deacetylase ( bicyclic .)HDACפפטיד עם סלקטיביות ל־.HDACs1 מינונים 214m/mg :במתן IVלמשך 4שעות, בימים 15 ,8 ,1במחזוריות של 28יום (.)1 ® Istodaxאושר ב־ FDAב־ .2009בישראל, ® Istodaxהוכלל בסל התרופות ב־ 2013ל־CTCL בקו שני ול־ PTCLכקו טיפול מתקדם (שלישי והלאה) .ההגשה לסל 2015היא להפרדת ה־ Class עם® Pralatrexateול־ PTCLבקו שני בהתאם להתוויה המאושרת ולהנחיות הטיפול בעולם. ) Peripheral T-cell lymphoma (PTCLמורכבת ממספר מחלות הטרוגניות ,נדירות ובדרך כלל אגרסיביות של ()Non-Hodgkin lymphoma NHLאשר התפתחו מתא Tלימפוציטי בוגר .רוב לימפומות תאי Tהן מסוג PTCLומהוות ביחד כ־ 15%-10%מכלל מקרי NHLבארצות הברית (.)2 PTCLמסווג לתתי סוגים שונים .כל תת סוג נחשב למחלה נפרדת בהתבסס על המאפיינים הקליניים השונים .ישנם שלוש סוגים עיקריים: • Peripheral T-cell lymphoma not )otherwise specified (PTCL-NOS • Anaplastic large-cell lymphoma )(ALCL • Angioimmunoblastic T-cell lymphoma )(AITL הפרוגנוזה של החולים עם PTCLהיא גרועה. ההישרדות הכוללת של 5שנים עומדת על כ־.)4 ,3( 30% ל־® Istodaxהמחקר הגדול ביותר ( 130חולים) באינדיקציה זו ( )5וכן משך תגובה ארוך ביותר. משך התגובה החציוני לטיפול בחולים שמגיבים הינו 28חודשים ( .)6פרופיל תופעות הלוואי נוח יחסית ,כאשר אחוזים בודדים מהחולים נאלצו להפסיק טיפול .שיעור תגובה .ORR = 25% - שיעורי התגובה היו דומים בקרב כל סוגי ה־PTCL הנפוצים ביותר. ספרות: 1. Istodax – Israeli prescribing information 2. http://www.lymphoma.org/site/ pp.asp?c=bkLTKaOQLmK8E&b=630015 3. Kerry J. Savage. Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and Unspecified Types). Asheducationbook. January 1, 2005. 4. Dennis D. Weisenburger, Kenneth A. MacLennan, Coiffier. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood. March 24, 2011. 5. Bertrand Coiffer, et al. Results from a pivotal, open label, phase II study of romidepsin in relapse3d or refractory peripheral T cell Lymphoma after prior systemic therapy. Journal of clinical oncology. 2012. 6. Coiffier et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/ refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses. J Hematol Oncol. Jan 2014. medicסל שירותי הבריאות 107 | 2015 מועמדות לסל )*Pembrolizumab (KeyTruda החברה המשווקת MSD :ישראל פעילות התרופה :טיפול במלנומה גרורתית/ מתקדמת לאחר כישלון טיפול ב־.ipilimumab Pembrolizumabהוגדרה על ידי ה־ FDA כטיפול פורץ דרך ועל כן מוערכת על ידי ה־ FDAבימים אלה במסלול .Fast-Trackמנגנון הפעולה האימונולוגי הוא אוניברסלי למספר גידולים רב .ההתוויה הראשונה הצפויה היא טיפול במלנומה גרורתית /מתקדמת לאחר כישלון טיפול ב־ .ipilimumabהתרופה נחקרת במגוון גידולים סולידיים כגון ,NSCLCראש צוואר, כליה ,שלפוחית ,קיבה ,וגידולים המטולוגיים: הודג’קין NHL, MM ,ואחרים. מנגנון התרופה Pembrolizumab :הוא נוגדן חד שבטי הנקשר לחלבון PD1שנמצא על פני תאי Tוחוסם את פעילותו כחלבון בקרה של מערכת החיסון ,ולמעשה על ידי כך משפעל את מערכת החיסון כנגד הגידול. גידולים רבים “משתמשים” במנגנון ה־PD 1 כמנגנון הסתרה ממערכת החיסון ,על כן התרופה נחקרת בימים אלה ביותר מ־ 30סוגי סרטן. Pembrolizumabנסבלת היטב עם פרופיל תופעות לוואי הניתנות לטיפול ללא מקרי מוות הקשורים לטיפול .שכיחות תופעות לוואי בדרגה 4-3היא בערך ~ .10% מינונים :מתן תוך ורידי 2מ”ג לק”ג אחת ל־3 שבועות ,עד התקדמות /אי סבילות. מחקרים ופרסומים :במאמר שפורסם ב־ NEJMב־ 2013נצפו 81%הישרדות אחרי 12חודשי טיפול 71% ,לאחר 18חודשים ו 60%-לאחר שנתיים בקבוצה של 135חולים (נאיביים או לאחר טיפול קודם ב־.(ipilimumab בכנס ה־ ,ASCO 2014פורסמו נתונים של 411 חולי מלנומה גרורתית (נאיביים ולאחר טיפול ב־ .)ipilimumabשיעור תגובה ORR – 34% ( ;)Overall Response Rateהישרדות69% : לאחר 12חודשים ו־ 62%לאחר 18חודשים. במחקר שפורסם ב־ Lancetביולי ,2014על 173 חולי מלנומה גרורתית קשים לאחר כישלון טיפולי ב־ ipilimumabוקווי טיפול נוספים אחרים ,ה־ ORRב־ Pembrolizumabהיה 26% והישרדות היה 58%לאחר שנה ,בהשוואה ל־ORR באוכלוסיה דומה ,של כ־ 6%בטיפולים קיימים. * התכשיר עדיין איננו רשום ,נמצא בבחינה של ה־FDA פיקסוברי(Pixantrone( Pixuvri , החברה המשווקת :ניאופרם ישראל פעילות התרופה :טיפול מונותרפי בחולים מבוגרים עם ,R/R aggressive B cell NHL בקו טיפולי .)1( 3/4 מנגנון התרופה intercalants DNA :ומעכב של .Topoisomerase II מינונים 50mg/m2 Pixantrone :במתן IVאיטי למשך שעה ,בימים 1,8,15במחזוריות של 28יום (.)1 )Non-Hodgkin lymphoma (NHLהיא קבוצת מחלות ממאירות של המערכת הלימפטית המתבטאת בשתי צורות עיקריות :מחלה איטית (אינדולנטית) ומחלה אגרסיבית ,שבה המהלך מהיר יותר (.)2 שיעור ההישרדות של חולים עם NHLאגרסיבית אחרי 5שנים הוא כ־ )3( 60%בטיפול עם .R- chop חולים שמחלתם חזרה אחרי קו טיפול שני הם בעלי פרוגנוזה גרועה ( ,)4עם שיעור הישרדות של פחות משנה ומספר מצומצם של אופציות טיפוליות. פיקסוברי הוא novel aza-anthracenedione שהראה יעילות כ־ single agentבחולים מתקדמים אלה ( .)5המולקולה של פיקסוברי פותחה כדי להפחית את הרעילות הלבבית המקושרת למשפחת medic | 108סל שירותי הבריאות 2015 anthracyclineללא פגיעה ביעילות המשויכת לה (.)6 פיקסוברי אושר ב־ EMAבמאי ,2012על בסיס מחקר PIX301שהינו מחקר פאזה .IIIמחקר זה פורסם ב־ )6( Lancetוכלל 140חולים .המחקר הדגים 24.3%( ORR 40%מהחולים השיגו .)CR/CRu קבוצת הטיפול בפיקסוברי עם Aggressive B cellנהנתה גם ממגמה של שיפור בהישרדות הכוללת לעומת קבוצת הביקורת אשר טופלה בטיפול המקובל ( 10.2חודשים לעומת 7.6 חודשים) ומיתרון משמעותי במשך ההפוגה במחלה ( 5.7חודשים לעומת 2.5חודשים) (.)6 פרופיל תופעות הלוואי של פיקסוברי תואם את המקובל בטיפולים אנטי סרטניים (.)6 פיקסוברי מציג שיעור מופחת של רעילות לבבית ולכן יכול להינתן לחולים עם חשיפה כמעט מקסימלית של ,)7( anthracyclineללא שיעורי רעילות לבבית שאינם מקובלים. פיקסוברי הוא הטיפול היחיד שהראה יעילות מובהקת בחולים שקיבלו יותר מ־ 3קווי טיפול קודמים והטיפול היחיד המאושר כ־single agent לחולים מבוגרים עם R/R aggressive B cell .)8( NHL ספרות: 1. Piuxuvri – prescribing information as approved by the Israeli MOH. 2. http://www.lymphoma.org/site/ pp.asp?c=bkLTKaOQLmK8E&b=630015 3. Feugier, P.; Van Hoof, A.; Sebban, C.; Solal-Celigny, P.; Bouabdallah, R.; Fermé, C.; Christian, B.; Lepage, ;E.; Tilly, H.; Morschhauser, F.; Gaulard, P.; Salles, G. Bosly, A.; Gisselbrecht, C.; Reyes, F.; Coiffier, B. LongTerm Results of the R-CHOP Study in the Treatment of Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Journal of Clinical Oncology.2005. 4. Jonathan W. Friedberg. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. ASH Education Book December 10, 2011 vol. 2011 no. 1 498-505 5. Anne W Beaven and David Rizzieri. Clinical evidence for the role of pixantrone in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Clinical Investigation. January 2012. 6. Pettengell R, Coiffier B, Narayanan G, et al. Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non- Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2012. 7. Market Access Granted in Italy for Aggressive non)Hodgkin Lymphoma Treatment, PIXUVRI (pixantrone FirstWord PHARMA 07/08/2013. 8. Pixuvri – CTI Leavepiece. דרמטולוגיה אפרמילסטApremilast , החברה המשווקת :חברת ניאופרם המייצגת בלעדית את חברת התרופות הבינלאומית Celgeneבישראל. פעילות התרופה .1 :לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פעילה במבוגרים (Active Psoriatic .2 .)3( )Arthritisלטיפול בפלאק פסוריאזיס בינונית עד חמורה במבוגרים (moderate to (severe Psoriasis מנגנון התרופה :מעכב סלקטיבי של האנזים פוספודיאסטראז ,)PDE-4( 4הפוספודיאסטראז המרכזי בתאי דלקת ובתאים של מערכת החיסון, האחראי לפירוק של cAMPומשפיע על ביטוי מתווכים דלקתיים. מינונים :טיפול פומי של 30מ”ג פעמיים ביום לאחר השלמת תקופת טיטרציה בת 5ימים. פסוריאטיק ארטריטיס ()Psoriatic Arthritis היעילות והבטיחות של Apremilastנבדקהבשלושה מחקרי פאזה IIIאקראיים ,רב מרכזיים, כפולי סמיות מבוקרי פלצבו ()PALACE 1-3 שכללו 1,493מטופלים מבוגרים עם PsAאקטיבי, למרות טיפול ב־ DMARDו/או טיפול ביולוגי ( .)2על פי ממצאי PALACE-1שפורסמו במרץ 2014ב־ ,)1( Ann Rheum Disבשבוע ה־ 16שיעור של כ־ 40%מהמטופלים שקיבלו 30 Apremilast מ”ג פעמיים ביום השיגו את היעד המרכזי של לפחות ( ACR20שיפור של )20%וזאת בהשוואה ל־19%מקבוצת הפלצבו .השיפור ב־ ACR20נמשך במהלך 24שבועות טיפול ב־ Apremilastועלה לשיעור של־ .45.3%מבין המשתתפים שסבלו מאנתסיטיס ( (Enthesitisבתחילת המחקר ,שיעור גדול יותר באופן מובהק סטטיסטי מהמטופלים ב־ 30מ"ג Apremilastהשיג שיפור בסימפטומים בהשוואה לפלצבו 33.6% :מהמטופלים השיגו תוצאה של אפס במדרג ה־ MASESלעומת 14.4%בהתאמה .גם בדקטיליטיס ()Dactelitis נצפה שיפור 47.7% ,השיגו ציון אפס לאחר 24 שבועות לעומת 40.9%בקבוצת הפלצבו ,אך בין הקבוצות לא הודגמה מובהקות סטטיסטית .בקרב המטופלים עם נגעים פסוריאטיים של יותר מ־3% משטח הגוף בתחילת המחקר ,שיעור גדול יותר, 50.6%מהמטופלים דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של )PASI-50( 50%בהשוואה ל־18.5% בלבד בקרב קבוצת הפלצבו .באופן דומה ,שיעור של 21%דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של (PASI-75( 75%בהשוואה ל־ 4.6%בלבד בקבוצת הפלצבו .ההבדלים בשני המדדיםPASI-50/75 , הדגימו מובהקות סטטיסטית. במהלך 24השבועות ,שבו המחקר היה מבוקר פלצבו ,תופעות הלוואי שנצפו בשכיחות גבוהה מ־ 5%בשתי הקבוצות כללו שלשולים ,בחילות, כאבי ראש ודלקת בדרכי נשימה עליונה .רוב תופעות הלוואי היו קלות עד מתונות בחומרתן, והפסקות טיפול כתוצאת תופעות לוואי היו דומות בין הטיפול לפלצבו (.)3 ,1 פלאק פסוריאזיס ( - )Plaque Psoriasisהיעילות והבטיחות של Apremilastנבדקה בשני מחקרי פאזה IIIאקראיים ,רב מרכזיים ,כפולי סמיות מבוקרי אינבו ( )ESTEEM 1-2שכללו כ־1,200 מטופלים .על פי ממצאי ESTEEM-1שדווחו במרץ 2013ב־71st Annual Meeting of the ))American Academy of Dermatology AAD ( ,)2לאחר 16שבועות טיפול נצפה שיפור משמעותי במדדי .PASI-50/75שיעור של 58.7%דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של 50%ו־33.1% דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של 75% בהשוואה ל־ 17%ו־ 5.3%בלבד בהתאמה בקבוצת הפלצבו .מקרב החולים שלא הגיבו לטיפולים קודמים בנוגדי ,TNF-שיעור של 27%השיגו .PASI-75התגובה לטיפול נצפתה כבר לאחר 4-2 שבועות .בנוסף ,שיעור המטופלים שהשיגו שיפור בתסמינים המשיך לעלות עם המשך הטיפול ב־ Apremilastמעבר ל־ 16שבועות .שיפור משמעותי הודגם גם בפסוריאזיס בציפורניים ובקרקפת .לאחר 32שבועות טיפול שיעור של 45% השיגו NAPSI-50 ,Nail Psoriasis Severety ,Indexושיעור של 46.5%השיגו ScPGA 0-1 ( )ScalP PGAכבר לאחר 16שבועות טיפול. לא נמצאו הבדלים בשיעור ההיארעות בחשיפה מותאמת של תופעות לוואי קשות כמו שחפת, זיהומים אופורטוניסטים מערכתיים ,אירועים לבבים וגידולים ממאירים לעומת פלצבו (.)3 ,2 ,1 ספרות: 1. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebocontrolled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014; 73:1020-1026. 2. Varada S, Tintle SJ, Gottlieb AB. Apremilast for the treatment of psoriatic arthritis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. )7(3), 239-250 (2014 3. Reich K, Papp K, Leonardi C, Kircik L, et al. Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: 16 weeks results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). Proceedings of the 71st Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2013; March 1-5; Miami Beach, FL USA 4. Apremilast prescribing information medicסל שירותי הבריאות 109 | 2015 מועמדות לסל המטו־אונקולוגיה )Imbruvica (Ibrutinib החברה המשווקתPharmacyclics : ו־.Janssen פעילות התרופה :התרופה אושרה על ידי ה־ FDAלטיפול בחולי CLLמבוגרים שטופלו לפחות בקו טיפול קודם אחד ,ולטיפול בחולי MCLמבוגרים שטופלו לפחות בקו טיפול קודם אחד .לאחרונה הרחיב ה־ FDAאת ההתוויה כך שתכלול טיפול קו ראשון בחולי CLLעם .del17pחולים אלה הם בעלי פרוגנוזה שלילית ביותר .התרופה רשומה בישראל לשתי ההתוויות הראשונות . מנגנון התרופה :איברוטיניב היא תרופה מעכבת סלקטיבית פוטנטית של האנזים .BTK איברוטיניב ניתנת כקפסולה דרך הפה הנספגת ומופרשת באופן מהיר ,עם זמן מחצית חיים של כ־ 8-4שעות אך נותרת קשורה ל־ BTKבמשך לפחות 24שעות .היא עוברת מטבוליזם על ידי .CYP3A4/5 מינונים 420 - CLL :מ”ג ליום (טיפול פומי), 560 - MCLמ”ג ליום (טיפול פומי). לוקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLLהיא הלוקמיה הנפוצה ביותר במדינות המערב. הפרוגנוזה של CLLמשתנה לפי שלבי המחלה ומרקרים גנטיים ,כאשר ניתן לסווג חולים כבעלי רמת סיכון נמוכה אשר תוחלת חייהם יכולה להגיע לעשר שנים ויותר .לעומתם ,חולים עם נתונים medic | 110סל שירותי הבריאות 2015 פרוגנוסטיים גנטיים שליליים ( ,)del17pתוחלת חייהם החציונית תהיה קצרה מ־ 26חודשים. במחקר שפורסם ב־ NEJMביוני ,2013 נכללו 85חולי CLLשפיתחו עמידות לטיפול או שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם ( .)R/R – Relapsed/refractoryב־ 26חודשים, אומדן שיעור ההישרדות ללא התקדמות ()PFS היה ,75%ושיעור ההישרדות הכללית ( )OS היה .83%בקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה ( ,)del17pשיעור ההישרדות הכללית ( )OSהיה .70% שיפור במדדי בדיקת הדם 78% :שיפור במספר הטסיות 82% ,שיפור ברמת ההמוגלובין77% , שיפור בספירת הנויטרופילים .שיעור החולים שהגיבו לטיפול היה 71%ועוד 20%הגיבו חלקית אך עם רמה גבוהה של לימפוציטים בדם. בעבודת המשך שפרסמה פרופ’ סוזן אובריין על מעקב חציוני של 26.6חודשים אחרי החולים שטופלו באיברוטיניב במסגרת מחקר פאזה 1ו־2 ( 101חולים עם מחלה עמידה או הישנות מחלה), שיעור החולים בהם הושגה תגובה הוא [ 90%תגובה חלקית ,(PR) – 80%תגובה חלקית עם נוכחות לימפוציטוזיס (PR+L) - 4%ועוד 6%מהחולים שהשיגו תגובה מלאה (.])CR במעקב של 30חודשים ,שיעור ההישרדות ללא התקדמות היה .68%בקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה ( ,)del17pמשך ההישרדות החציוני ללא התקדמות היה 28חודשים .שיעור ההישרדות הכללי היה .80% במחקר נוסף ,השוו את הטיפול באיברוטיניב עם טיפול בנוגדן Ofatumumabב־ 391חולים עם מחלת CLLאו Small lymphocytic ) lymphoma (SLLחוזרת ועמידה לטיפול. מחקר זה פורסם לאחרונה ב־ .NEJMאחרי 12חדשים ,שיעור ההישרדות הכללי היה טוב יותר עם איברוטיניב לעומת Ofatumumab ( 90%לעומת )81%עם 57%ירידה משמעותית בסכנה למוות בטיפול באיברוטיניב (.)p = 0.005 משך ההישרדות החציוני ללא התקדמות מחלה ( )PFSהיה 8.1חודשים עם Ofatumumab אך לא הושג עם איברוטיניב -ירידה של 78% בסיכוי להתקדמות המחלה או למוות לחולים שקבלו איברוטיניב. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בטיפול באיברוטיניב בחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית הן :שלשול ,ספירת טסיות נמוכה ,חבלות ,ספירת תאי דם לבנים נמוכה ,ספירת תאי דם אדומים נמוכה ,זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, עייפות ,כאבי שרירים ועצמות ,פריחה ,חום, עצירות ,נפיחות ברגליים ובכפות הרגליים, כאבי פרקים ,בחילה ,פצעים בפה ,זיהום בסינוסים וסחרחורת. איברוטיניב כלולה בסל התרופות לחולי MCLהחל משנת 2014ובנוסף ,התרופה הוגשה להכללה בסל התרופות הקרוב לשנת 2015עבור חולי CLLבהתאם להתוויות הרשומות. המטולוגיה )Eliquis (Apixaban שם החברה המשווקת :פייזרPfizer , המחלות שבהן מטפלת התרופה והתוויות: אליקוויס אושרה בישראל כטיפול למניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים ללא מחלה מסתמית ( )Non Valvular Atrial Fibrillationוגורם סיכון 1ומעלה ;CHADS2≤1למניעת פקקת ורידים תסחיפית אחרי ניתוחים להחלפת מפרק ירך או ברך ( )1ובנוסף ,אליקוויס אושרה באירופה ()EMA ובארצות הברית ( )FDAלטיפול בפקקת ורידים עמוקה ( )DVTובתסחיף ריאתי ( ,)PEולמניעת חזרתם (.)3 ,2 מנגנון התרופה :אליקוויס /אפיקסבן הינו נוגד קרישה חדשני המעכב באופן סלקטיבי והפיך את פקטור Xaבמערכת הקרישה הניתן כטיפול פומי פעמיים ביום וללא צורך בניטור .את התכשיר ניתן ליטול עם מים עם או בלי מזון (.)1 לאליקוויס פינוי רב מערכתי :עיקר הפינוי מתרחש דרך הכבד ומערכת העיכול ואילו רק 27%מהתרופה מפונה דרך הכליה (.)1 אליקוויס הינו הטיפול היחיד שבמינון אחד נמצא :גם יעיל יותר מקומדין בהפחתה משמעותית בסיכון לשבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים וגם בטוח יותר מקומדין עם ירידה משמעותית בדימומים המג’וריים .כמו כן הטיפול באליקוויס הוכיח ירידה בתמותה מכל סיבה שהיא באוכלוסיית המטופלים (.)1 ()4 במחקר ה־ ARISTOTLEנערכה השוואה בין טיפול באליקוויס לטיפול בקומדין במניעת שבץ מוח אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית .במחקר נמצא שאליקוויס היה יעיל יותר במניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי ובנוסף הפחית באופן מובהק את מספר הדימומים המגו’רים ומקרי המוות מכל סיבה במהלך הטיפול לעומת קומדין .על פי חלוקה של המטופלים לפי תפקוד כלייתי (,)5 נמצא בתת-אנליזה שאליקוויס יעיל ובטוח יותר מקומדין ללא תלות בתפקוד הכלייתי .חשוב להדגיש שעל פי התוצאות במטופלים עם ירידה בתפקוד הכלייתי ( (eGFR<50ml/minיש הפחתה משמעותית בדימומים המג’ורים אל מול קומדין. כמו כן ,אליקוויס הראה יעילות ובטיחות גבוהים יותר מקומדין ללא תלות בגיל המטופל ( .)4על פי תוצאות מחקר ה־ ,Aristotleתוצאות היעילות והבטיחות של אליקוויס אל מול קומדין נשמרו ללא תלות בגיל המטופלים ,גם בגילאי 75ומעלה. במחקר ה־ )6( AVERROESנבחן טיפול באליקוויס בהשוואה לאספירין במניעת שבץ מוח אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית ושאינם מתאימים לטיפול עם קומדין. המחקר הופסק מוקדם מהצפוי לאור התוצאות הקליניות הבאות :נמצא כי הטיפול באליקוויס היה יעיל יותר במניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בעל פרופיל דימומים דומה לזה של אספירין (הנחשב לבטוח יותר מקומדין באספקט זה). לא נערכו מחקרים המשווים באופן ישיר בין אפיקסבן ,ריברוקסבן ודביגטרן .תוצאת הבטיחות הראשונית ואוכלוסיות המטופלים שונות בין המחקרים .מתוצאות המחקרים הנפרדים של כל אחד מנוגדי הקרישה החדשים (אפיקסבן ,דביגטרן, ריברוקסבן) לבדיקת יעילות התרופות (מניעת שבץ) ובטיחותן (אירועי דמם) בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית בהשוואה לקומדין ניתן ללמוד כי אליקוויס הוא הטיפול היחיד שבמינון אחד הוכיח תוצאות המשלבות גם ירידה בסיכון לשבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים וגם (,4 ירידה בדימומים מג’וריים בהשוואה לקומדין .)9-7בנוסף לכך ,אליקוויס היא התרופה היחידה שהוכיחה הורדה משמעותית בתמותה כוללת ( )11%מול קומדין (.)4 מינונים: התוויה מינון מניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים לא מסתמי ( (NVAFוגורם סיכון אחד )(1 ומעלה ()CHADS2≥1 1 5מ"ג פעמיים ביום במרבית המטופלים הפחתת מינון ל־ 2.5מ"ג פעמיים ביום נדרשת במקרים הבאים (:)1 <בחולים העונים על 2מתוך 3הקריטריונים: ספרות: Age ≥ 80 years Body weight≤60 kg Creatinine level≥1.5 mg/dl או <בפינוי כלייתי בין 15ל 29-מ”ל בדקה למניעת פקקת ורידים תסחיפית אחרי )(1 ניתוחים להחלפת מפרק ירך או ברך 2.5מ"ג פעמיים ביום. יש להתחיל בטיפול 12-24שעות לאחר הניתוח ()1 1. ELIQUIS prescribing information as approved by the Israeli MoH 2. Eliquis Summary of Product Characteristics. 2014 3. Food and Drug Administration. Supplement approval (apixaban) [letter]. August 19, 2014 4. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992 5. Hohnloser S.H. et al. European Heart Journal 2012;33: 2821-2830 6. Connolly SJ, et al; N Engl J Med. 2011;364(9):806-817 7. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: 883–891 8. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151 ; 9. De Caterina R, et al. J Am Coll cardiol. 2012 59: 1413-1425 medicסל שירותי הבריאות 111 | 2015 מועמדות לסל המטולוגיה (Ponatinib) ICLUSIG Idelalisib החברה המשווקת :מדיסון פארמה ישראל החברה המשווקת :ניאופרם (המייצגת בלעדית את חברת התרופות הבינלאומית Sciences Gilead בישראל) פעילות התרופה :תרופה לטיפול בלויקמיה מיאלואידית כרונית ( )CMLולויקמיה לימפוציטית חדה ( (ALLבעלות כרומוזום פילדלפיה חיובי, ומהווה את הדור השלישי והמתקדם ביותר במשפחת הטיפולים מסוג מעכבי תירוזין קינאז. בבסיס המחלה נוצר חילוף בין החומר הגנטי בין כרומוזומים 9ו־ 22ויצירת כרומוזום פילדלפיה ( )22המקודד ליצירת חלבון בשם BCR ABL (טירוזין קינאז) הגורם לשגשוג לא מבוקר של התאים הלבנים. חולי CMLהמטופלים בתרופות מדור ראשון של חוסמי טירוזין קינאז מפתחים לעתים מוטציות נוספות והופכים עמידים לטיפול ,בעיקר אם פיתחו מוטציה מסוג T315Iהעמידה לכל סוגי המעכבים הקיימים (Ponatinib) ICLUSIG .פותחה באמצעות טכנולוגיות ביולוגיות מתקדמות באופן ייעודי על מנת להתגבר על כל המוטציות הידועות בבסיס המחלה. במחקרי הפאזה הראשונה והשנייה של ( ,ICLUSIG )Ponatinibשנערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נושאי מוטציה עמידה ,נמצאו שיעורי תגובה ושיעורי הישרדות ממחלה גבוהים .תגובה ציטוגנטית מג’ורית הושגה ב־ 61%מהחולים שקיבלו ()Ponatinib ICLUSIGבקו שלישי ,ב־ 46%מהחולים בקו רביעי וב־ 70%מהחולים נושאי המוטציה .T315I הזמן החציוני להשגת תגובה ציטוגנטית מג’ורית היה 2.8חודשים ו־ 89%שמרו על תגובה זו במעקב של שנתיים .תגובה מולקולרית מג’ורית הושגה בחולים מרובי טיפולי אלה ב־ 34%מהמקרים. (Ponatinib) ICLUSIGמתווית לחוליCML בכל השלבים שמחלתם עמידה לטיפול בתרופות הקיימות או שפיתחו מוטציה מסוג T315Iוכן לחולי ALL Ph+עמידים לטיפול או בעלי מוטציה .T315I (Ponatinib) ICLUSIGאושרה על ידי ה־ EMEAועל ידי ה־ FDAלטיפול בחולי לויקמיה מיאלואידית כרונית וחולי ALLעם כרומוזום פילדלפיה חיובי ,והוגשה למשרד הבריאות בבקשה להיכלל בעדכון סל הבריאות .2015 medic | 112סל שירותי הבריאות 2015 פעילות התרופה: •בשילוב עם Rituximabלטיפול בחולי CLL אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר. •כטיפול יחיד ( )monotherapyבחולי Follicular ) Lymphoma (FLאשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים. •כטיפול יחיד ( )monotherapyבחולי Small ) lymphocytic lymphoma (SLLאשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים. •הוועדה למוצרים רפואיים לשימוש בבני אדם של סוכנות התרופות האירופאית ()CHMP המליצה על שימוש ב־ Idelalisibבאותם שלושה סוגי סרטן הדם .בנוסף ,המליצה על טיפול כקו ראשון בחולים עם 17p deletion/TP53 mutation שאינם מתאימים לטיפול כימו־אימונותרפי (.)3 ,2 מנגנון התרופה Idelalisib :היא מעכב אנזים .Phosphatidylinositol 3 kinase -PI3Kδ מינונים 150 :מ”ג פעמיים ליום (פומי). – FL/SLLמנתוני מחקר רב מרכזי ,פאזה ,2פתוח ,שפורסם ב־ NEJMבינואר ,)5( 2013בו נכללו 125מטופלים עם מחלה חוזרת אשר לא הגיבו לטיפול ב־ rituximabוכימותרפיה ממשפחת ה־ ,alkylating agentsשיעור התגובה הכוללת עמד על .57%ב־ 90%מהמטופלים נצפתה ירידה בגודל בלוטות הלימפה במהלך הטיפול .משך הזמן הממוצע לתגובה היה 1.9חודשים ,משך התגובה היה בממוצע 12.5חודשים .ההישרדות החציונית ללא התקדמות מחלה (( PFSעמדה על 11חודשים. התגובה נצפתה בכל תת קבוצות החולים ללא קשר לגורמי סיכון ולמספר קווי טיפול קודמים. לוקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLLהיא הלוקמיה הנפוצה ביותר במדינות המערב .הפרוגנוזה של CLLמשתנה לפי שלבי המחלה ומרקרים גנטיים ,כאשר ניתן לסווג חולים כבעלי רמת סיכון נמוכה אשר תוחלת חייהם יכולה להגיע לעשר שנים ויותר ,לעומתם חולים עם נתונים גנטיים פרוגנוסטיים רעים (17p deletion/TP53 )mutationsורמת סיכון גבוהה ,שתוחלת חייהם תהיה קצרה מ־ 26חודשים. הבטיחות והיעילות של Idelalisibבטיפול ב־ CLLנשנית הוכחו במחקר רנדומלי ,כפול סמיות ,מבוקר פלסבו בפאזה ,IIIשפורסם ב־ NEJMבינואר .)4( 2014המחקר נערך בקרב 220 מטופלים אשר חולקו אקראית לקבלת טיפול משולב של Rituximabו־ Idelalisibאו Rituximab ופלסבו .אוכלוסיית המחקר כללה חולים שקיבלו בממוצע כשלושה קווי טיפול קודמים ואף על פי כן ,מחלתם התקדמה בתוך פחות מ־ 24חודשים מעת הטיפול האחרון ( .)Relapsedחולים אלה לא יכולים היו לעמוד בתופעות הלוואי של הטיפול הציטוטוקסי .המחקר הופסק מוקדם מהצפוי לאור ממצאים שהדגימו יעילות מובהקת בזרוע הטיפול המשולב בהשוואה לטיפול עם Rituximab בלבד .לאחר 24שבועות ,שיעור ההישרדות- ללא-התקדמות מחלה ( )PFSהיה 93%לעומת 43%בקבוצת הביקורת .ההישרדות החציונית ללא התקדמות מחלה עמדה על 5.5חודשים בקבוצת הביקורת ולא הושגה בקרב המטופלים ב־Idelalisib וב־ .Rituximabמספר המטופלים שהגיב לטיפול עמד על 81%לעומת 13%בקבוצת הביקורת .הטיפול היה אפקטיבי באופן דומה גם בקבוצת החולים בעלי רמת הסיכון הגבוה (17p deletion/TP53 mutationsוללא מוטציות ב־ .)IGHVשיעור ההישרדות הכללית ( )OSהיה 92%לעומת 80% בקבוצת הביקורת לאחר שנה. אזהרות מסגרת ( )boxed warningsל־ Idelalisibכוללות :רעילות כבדית ,שלשול, קוליטיס ,פנאומוניטיס והתנקבות של דרכי העיכול .תופעות לוואי שכיחות כוללות :שלשול, חום ,עייפות ,בחילה ,שיעול ,כאבי בטן ,צמרמורות ופריחה .תוצאות בדיקות מעבדה שכיחות ,שמעבר לנורמה הן,hypertriglyceridemia ,neutropenia : ,ALT elevations ,hyperglycemiaו־ AST .)1( elevations ספרות: :Zydelig® U.S. Prescribing Information 1. Zydelig® FDA Press Release 2. Zydelig® European CHMP 3. R.R. Furman, J.P. Sharman, S.E. Coutre et al., “Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia”, The New England Journal of Medicine, 2014 4. A.K. Gopal, B.S. Brad, S. de Vos et al., “PI3K inhibition by Idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma”, The New England Journal of Medicine, 2014 אימנוביד)Pomalidomide( IMNOVID® , החברה המשווקת :ניאופרם ישראל דקסמתזון במינון נמוך (.)1 פעילות התרופה IMNOVID® :מאושרת באירופה ,ארה”ב ובישראל לחולי מיאלומה נפוצה שמחלתם עמידה או נשנית לאחר שני קווי טיפול קודמים שכללו Bortezomibו־.Lenalidomide ® IMNOVIDנכללה בסל התרופות 2014לטיפול מתקדם במיאלומה נפוצה לאחר כשל בטיפולים קודמים שכללו Thalidomide ,Lenalidomide ו־® Bortezomib. IMNOVIDהוגשה לסל 2015 לביטול הקלאס (עם )Carfilzomibולקו שלישי (לאחר Bortezomibו־.)Lenalidomide מיאלומה נפוצה היא מחלה שמקורה בתאי Bבשלים .המחלה מתאפיינת בשגשוג של תאי פלזמה במח העצם המפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן .המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות ,בכליות ובמערכת החיסון .שינויים גנטיים רב שלביים ובסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור למצב של ממאירות .מדווחים כ־ 350מקרים חדשים של מיאלומה בישראל. יעילות הטיפול ב־ ® IMNOVIDהוכחה במחקר שלב ,3בינלאומי ,רב מרכזי ,שפורסם ב Lancet- Oncologyב־ 455 .)2( 2013חולים טופלו באימנוביד 4מ”ג ל־ 21יום בשילוב דקסמתזון במינון נמוך למול דקסמתזון במינון גבוה .המחקר הדגים יתרון מובהק ב־ 13.1 - median OSחודשים אל מול 8.1חודשים ( median PFS ,)3של 4 חודשים אל מול 1.9חודשים ו־median DOR מנגנון התרופה :תרופה אימונומודולטורית הפועלת נגד החלוקה והשרידות של תאי המיאלומה. מינונים :טיפול פומי ,כמוסה ליום במינונים 4, 3 ,2 ,1מ”ג .מינון התחלתי מומלץ 4 :מ”ג ליום ל־ 21יום במחזור של 28ימים בשילוב עם של 7.5חודשים .ללא תלות בטיפול קודם ,תוך שמירה על פרופיל בטיחות נוח יחסית. ® IMNOVIDנותנת מענה פוטנטי ,מאריכה חיים ומפחיתה בכ־ 50%את הסיכוי להתקדמות המחלה בחולים עמידים ל־ Bortezomibול־ Lenalidomideתוך שמירה על ה־well being של החולה. ספרות: 1. Pomalidomide prescribing information, as approved by the Israeli MoH 2. San Miguel J, et al. Pomalidomide plus lowdose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1055–66 3. San Miguel J, et al. Patient Outcomes by Prior Therapies and Depth of Response: Analysis of MM003, a Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) vs HighDose Dexamethasone (HiDEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Oral presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA. מחלות נדירות ג’קסטפיד)Lomitapide( Juxtapid , החברה המשווקתAegerion - Medison : פעילות התרופה :טיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית (HoFH) - Homozygous .Familial Hypercholesterolemia מנגנון התרופהMicrosomal Triglyceride : Transfer Protein (MTP) Inhibitor Lomitapideנקשר ישירות ומעכב את ה־ Microsomal Triglyceride Transfer ) ,Protein (MTPאשר נמצא בחלל הרטיקולום האנדופלסמטי בתא .עיכוב זה מונע בנייה של ליפופרוטאינים המכילים Apo Bבאנטרוציטים ובהפטוציטים ,מה שמוביל לעיכוב ביצירת כילומיקרונים ו־ .VLDLעיכוב סינתזה של VLDLמוביל להפחתת רמות ה־ LDL-Cבפלזמה. מינונים :טיפול פומי 60mg–5mgבהתאם לסבילות התרופה ואופן התגובה לטיפול. היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית ( )HoFHהיא מחלה נדירה מאד Ultra – rare (שכיחות של ,)1:1,000,000המתבטאת ברמות קיצוניות של - LDLכולסטרול בדם ,גם לאחר טיפול מקסימלי (מעכבי ,HMG-CoA reductase סטטינים ותרופות נוספות להפחתת הכולסטרול הניתנות ביחד עם סטטינים כגון ,Ezetimibe ניאצין ,פיברטיםbile acid sequestrants , וחומצות שומן אומגה־ .3וכמובן .(LDL apheresis כתוצאה מכך החולים חשופים לטרשת עורקים ולמחלות לב הגורמות לתחלואה קשה ולתמותה בגיל צעיר הנובעת בדרך כלל מאוטם שריר הלב ואירועים קרדיווסקולריים קטלניים. הטיפול ב־ Lomitapideאושר לשימוש הן על ידי ה־ FDAוהן על ידי ה־ .EMAלפי הנחיות ארגונים אלה ,הטיפול ניתן רק על ידי מומחים לליפידים שעברו הכשרה והסמכה בהתאם לתכנית Risk Evaluation and Mitigation Strategy (.)REMS בניסוי פאזה שלישית אשר כלל הן המשך המשך >> medicסל שירותי הבריאות 113 | 2015 מועמדות לסל מחלות נדירות המשך ג’קסטפיד >> של ניסוי פאזה שנייה ( )extensionוכן הוספת מטופלים חדשים ( )pivotalנמצאה הורדה של 45.5%ברמות ה־ .LDL–Cרדוקציה דומה נצפתה ברמות ה־ ,Apo Bטריגליצרידים ופרמטרים רבים שונים .ב־ 13מטופלים ( )68%הושגו רמות , LDL-C<100mg/dLב־ 9מטופלים ( )47%הושגו רמות .LDL-C <70mg/dLנתונים אלה נותרו יציבים לאורך 126שבועות .בכ־ 25%מהחולים הופסקו טיפולי האפרזיס בעקבות הטיפול. ב־ 3חולים נוספים רווחו טיפולי האפרזיס. תופעות הלוואי נותרו יציבות לאורך מחקר ה־ .extensionככלל ,רוב תופעות הלוואי היו גסטרו אינטסטינאליות ל־ 9/19מהחולים ( )47%וכללו בעיקר שלשול ובחילה .תופעות הלוואי היו לרוב קלות בחומרתן ,נשלטו באמצעות הקפדה על תזונה דלת שומן ושכיחותן ירדה עם הזמן .נצפתה עלייה ברמות השומן בכבד – עלייה בטראנס אמינאז ועלייה בשומנים כבדיים .בפאזה 3לא הופסק טיפול בעקבות העלייה באנזימי הכבד. לסיכום HoF ,היא מחלה נדירה מאוד Ultra ( – rareשכיחות של Juxtapid .)1:1,000,000 (ג’קסטפיד) שאושרה הן על ידי ה־ FDAוהן על ידי ה־ ,EMAהיא תרופה ראשונה מסוגה לטיפול במחלה גנטית מסכנת חיים אולטרה נדירה – Juxtapid . HoFHמורידה את רמות ה־LDL-C בדם ב־ 50%ויש לה הפוטנציאל להפחית ואף להפסיק את טיפולי ה־.LDL apheresis ספרות: 1. Cuchel M., Dirk JB, Maurizio RA. et al. Sustained LDLC-lowering and stable hepatic fat levels with patients with HoFH treated with the MTP lomitapide: results of and ongoing, long-term extension study 2013 AHA scientific sessions. 2. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: 40–46. 3. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm333285.htm 4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ news_and_events/news/2013/07/news_detail_001860. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 קליידקו(Ivacaftor) Kalydeco , החברה המשווקת :מדיסון .החברה היצרנית: Pharmaceuticals Vertex פעילות התרופה :תרופה לחולי CFבני שש ומעלה ,שמחלתם נובעת ממוטציות מסוג gating ( (class IIIעל גבי גן ה–.CFTR מנגנון התרופה Kalydeco :היא התרופה הראשונה בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של מחלת הסיסטיק פיברוזיס ,בחולים עם מוטציות gatingספציפיות הנמצאות על גבי גן ה–CFTR הפוגעות באופן קשה ביכולת פתיחת תעלת .CFTR התרופה מאפשרת את פתיחת התעלה ,מגבירה את פעילותה ומשפרת את מעבר יוני הכלוריד והמים בממברנת התא. מינונים :טיפול פומי הניתן עד פעמיים ביום במינון של עד 300מ”ג .התכשיר מופיע כטבליות של 150מ”ג המכילות את החומר הפעיל. מחלת הסיסטיק פיברוזיס ( )CFהיא המחלה התורשתית השכיחה הקשה ביותר בעולם המערבי. בישראל חיים כיום כ־ 600חולים .המחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה־ .CFTRחלבון זה הוא תעלת כלור ומתבטא בדפנות הפנימיות של איברים צינוריים כדוגמת ראות ,לבלב ,מערכת העיכול, מערכת הרבייה ועוד .בחולים התעלה אינה נפתחת medic | 114סל שירותי הבריאות 2015 וכתוצאה מכך יש פגם במאזן המלחים המביא להידרדרות מהירה של החולים ,הכוללת ,בין היתר: זיהומים כרוניים קשים ועמידים בריאות ,פגיעה בלתי הפיכה בלבלב ,פגיעה כבדית חמורה ,בעיות בגדילה ובעלייה במשקל וחוסר פוריות .המערכת שנפגעת בצורה החמורה ביותר היא מערכת הנשימה והפגיעה בה היא זו המובילה לתמותה. תוחלת החיים של החולים מגיעה בממוצע לגיל 37שנה .המחלה היא חשוכת מרפא ,הטיפול עד היום היה טיפול תומך ומכוון לטיפול בסימפטומים השונים הנגרמים עקב המחלה ,אינו מרפא אותה אלא מאט במעט את התקדמותה. בעידן המכוון לרפואה מותאמת אישית, Kalydecoמהווה גישה טיפולית פורצת דרך :זו התרופה הראשונה והיחידה שמטפלת בבסיס המחלה, במוטציות ספציפיות של מחלת ה־ CFמסוג gating הפוגעות באופן קשה ביכולת פתיחת תעלת .CFTR ב־ ,2012אושרה לטיפול בחולי ,CFבני שש ומעלה נשאי מוטציית G551Dבאלל אחד לפחות על גבי גן ה־ .CFTRב־ ,2014אישר ה־ FDAלהרחיב את ההתוויה לשמונה מוטציות Gatingנוספות. Kalydecoמצליחה לעצור את הידרדרות המחלה ואף לשפר באופן מהיר את תפקוד כלל מערכות הגוף ,על ידי תיקון פעילות החלבון. התרופה מאפשרת את פתיחת התעלה ומגבירה בכך את פעילותה של תעלת ה־ CFTRובכך משפרת את מעבר יוני הכלוריד והמים בממברנת התא. מחקרים קליניים הראו כי בקרב החולים חל שיפור משמעותי ויוצא דופן בתפקודי הריאה, במשקל ובמדדי איכות החיים של החולים הודות לטיפול זה .במחקרים אחרונים ( )GOALנראה שחלה ירידה דרמטית בשיעור האשפוזים ,הזיהומים (מסוג פסאודומונאס) ועלייה ביעילות אנזימי לבלב אקסוגניים .הפרופיל הבטיחותי של התרופה גבוה. התרופה מהווה פריצת דרך בתחום הסיסטיק פיברוזיס ופותחת עידן חדש לחולים עם המוטציות המתאימות לטיפול בה ספרות: 1. Kerem E, Blau H, et al. Israeli standard of care for cystic fibrosis. 2010 2. Kalydeco (Ivacaftor) FDA Label Information. at: http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo 3. Kalydeco (Ivacaftor) EMA Label Information. at : http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002494/ WC500130696.pdf 4. Van Goor et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA. Nov 2009 5. Ramsey BW et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-1672 6. Davies JC et al. Am J Respir Care Med/ 2013; 187:12191225 7. Harrison MJ et al. Ivacaftor in a G55ID Homozygote with Cystic Fibrosis. NEJM 363;13 Sep 2013 מחלות נדירות טרנסלרנה(Ataluren( Translarna , החברה המשווקת :מדיסון ,החברה היצרנית: PTC Therapeutics, USA פעילות התרופה :תרופה לחולי ניוון שרירים ע”ש דושן ,בני חמש ומעלה המסוגלים ללכת, ובעלי מוטציות מסוג ”מוטציות פסק” (nonsense/ )stop mutationבגן ה־.Dystrophin מנגנון התרופה :התרופה היא מולקולה קטנה הנקשרת לריבוזום ,מאפשרת דילוג עם על קודון הפסק ( )stop codon read-throghומביאה לשחזור יכולת התרגום של חלבון ה־Dystrophin ומביאה לכדי יצירת חלבון מתפקד באורך המלא. התרופה הייעודית למחלה ,מטפלת בגורם הגנטי של המחלה בחולים עם מוטציית הפסק (התרופה אינה משפיעה על קריאת קודוני פסק נורמליים, כך שיצירת חלבונים אחרים אינה נפגעת) (.)5 ,3 מינונים Translarna :ניתנת בטיפול פומי תלת יומי במינון 40מ”ג /ק”ג משקל גוף ליום (,10 ,10 20מ”ג/ק”ג משקל גוף) .התכשיר מופיע בסשט (שקיק) המכיל בין 125ל־ 1,000מ”ג גרנולות של החומר הפעיל (.)2 ,1 מחלת דושן (Duchene Muscular dystrophy/ )DMDהיא הנפוצה ביותר מבין מחלות השריר הניווניות .המחלה פרוגרסיבית פטלית ,הגורמת להיחלשות הגוף ומאופיינת בירידה מתמדת בתפקוד הפיזי .מחלת הדושן פוגעת בעיקר בזכרים (תאחיזה לכרומוזום ה־ )Xונגרמת ממוטציות בגן ה־ ,Dystrophinחלבון מבני אשר תפקידו המחלה ובחלקם אף היה שיפור .במדדים משניים (עליה וירידה במדרגות) ,התרופה הראתה שינוי משמעותי מעל לסף המנבא משך זמן עד אובדן הליכה. התרופה בעלת פרופיל בטיחותי גבוה וקיבלה את אישור ה־ EMEAהמוקדם באוגוסט השנה לאור התוצאות המבטיחות ( .)8 ,5-4 ,1-2לראשונה, נמצא תכשיר אשר ישנה את מהלך המחלה ואת איכות חייהם של החולים במחלה באופן מובהק (.)2 ,1 בייצוב ממברנות תאי השריר ,שהיעדרו גורמת לתאי השריר להיות שבירים ופגיעים .במהלך הטבעי של מחלת הדושן ,החולים מאבדים את יכולת ההליכה לפני גיל ההתבגרות המוקדם וסובלים מקשיי נשימה ומסיבוכים קרדיאליים סביב גיל 20שנה .המחלה חשוכת מרפא וגורמת לתמותה מוקדמת (.)7 ,6 קיימות כ־ 200מוטציות שגורמות לדושן. מוטציות הפסק יוצרות קודוני פסק מוקדמים, אשר גורמים להפסקת תרגום בנקודת המוטציה, התוצאה היא חלבון לא פעיל ולא יציב ,אשר מתפרק .מוטציות מסוג זה הן הגורם למחלה ספרות: ב־ 15%-10%מחולי הדושן .יש כ־ 300חולי דושן Bushby et al (2014) Ataluren Treatment of Patients with Nonsense Mutation Dystrophinopathy Muscle & Nerve 2014 מאובחנים בישראל ,מתוכם בודדים עם מוטציית Jul;5 10.1002 Finkel RS. et al (2013). Phase 2a study of ataluren-mediated פסק (.)9 ,8 ,6 ,4 dystrophin production in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy. PLoS One. 2013 Dec המטרה העיקרית בטיפול הרפואי והפיזיקלי 11;8(12):e81302. שניתן. היא לשמר את יכולת ההליכה ככל Peltz, Stuart. et al (2013). Ataluren as an agent for Therapeutic Nonsense Suppression. Annu. Rev. Med. 2013. 64:407–25 שמטפל הטיפול הניתן כיום הינו טיפול תומך McDonald et al. (2013). The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, בסימפטומים אך לא מטפל בבסיס המחלה ,כולל concurrent validity, and minimal clinically important differences טיפול בסטרואידים המשיגים האטה בהתקדמות from a multicenter study. Muscle & Nerve. 2013. 48: 357–368 Peltz SW et al.(2009) Nonsense suppression activity of המחלה אך גובה מחיר כבד של תופעות לוואי PTC124 (ataluren). Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 23;106(25):E64; author reply E65. ניכרות (.)7 McDonald CM. et al (2010). The 6-minute walk test in Duchenne/Becker muscular dystrophy: longitudinal ,Translarnaהתרופה הראשונה והיחידה observations. Muscle Nerve Dec;42(6):966-74 כיום למחלת הדושן ,מטפלת בגורם הגנטי של McDonald CM. et al (2010). The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle את המחלה בחולים עם מוטציית פסק ,משפרת Nerve. Apr;41(4):500-10 EMEA Approval August 4th, 2014: http://www.ema.europa. יכולת מדד ה־( MWD6מדד הליכה) אשר בודק eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/pips/EMEA-000115הסיבולת של המטופל .בעוד חולים שקיבלו PIP01-07-M03/pip_000247.jsp&mid=WC0b01ac058001d129 Finkel et al. (2010). Readthrough Strategies for Suppression פלצבו מידרדרים במהירות אחרי גיל ,7בחולים of Nonsense Mutations in Duchenne/Becker Muscular Dystrophy:Aminoglycosides and Ataluren (PTC124). J Child שקיבלו את הטיפול הואטה בצורה משמעותית Neurol 2010;25(9):1158-1164 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. וימיזים)Elosulfase Alfa( Vimizim , החברה המשווקת :מדיסון המחלות שבהן מטפלת התרופה והתוויות: ,Morquio A Syndromeאו בשמה MPS IVA ) ,(Mucopolysaccharidosis Type IVהיא מחלת אגירה ליזוזמאלית נדירה ביותר ()Ultra Rare העוברת בתורשה .המחלה הינה אוטוזומלית רציסיבית ונגרמת על ידי פעילות פגומה של חלבון ה־N-Acetyl-Galactosamine-6-sulfatase ) (GALNSכתוצאה ממוטציות בגן ה־.GALNS חלבון ה־ GALNSמפרק גליקוזאמינוגליקנים בתאים ( )GAG’sובהיעדרו הם מצטברים בליזוזום. המחלה מתבטאת כאשר הגן הפגום מועבר משני ההורים לצאצא ונוצר גנוטיפ הומוזיגוטי למחלה. המחלה הינה מולטיסיסטמטית ,מלווה בהידרדרות קלינית מתמדת .עד היום לא היה מענה לסבלם של החולים מלבד תמיכה סימפטומטית. מנגנון התרופה( Elosulfase Alfa :וימיזים) הוא טיפול ראשון לחולים אלה אשר עד היום היו ללא כל מענה .הוימיזים הוא אנזים רקומביננטי אקסוגני ,המחקה בגוף את פעילות האנזים המשך וימיזים >> medicסל שירותי הבריאות 115 | 2015 מועמדות לסל המשך וימיזים >> הטבעי ,החסר בחולי .Morquio Aמתן טיפול אנזימטי תחליפי לחולי Morquio Aמאפשר הגעה של החלבון אל הליזוזומים ובכך יש חידוש פעילות אנזימטית תקינה בליזוזום .הוימיזים מעלה קטאבוליזם (פירוק) של ה־ GAG’sוכתוצאה מכך מונע הצטברות של חומרי הלוואי ( )GAGsברקמות הגוף השונות .באופן זה פוחתים ואף נמנעים הנזקים הנובעים מהצטברות ה־ GAG’sברקמות ,אשר גורמים לתסמיני המחלה ולהתקדמותה. מינונים :התרופה ניתנת בעירוי פעם בשבוע במינון 2מ”ג לק”ג. מחקרים קליניים הוכיחו יעילות התרופה במדדים רבים כבר לאחר 24שבועות טיפול ובכללם: •שיפור משמעותי מרחק הליכה למשך 6דקות ( ,)6MWTמבחן בעל הדירות גבוהה אשר מודד סיבולת כללית של המטופל. •שיפור טיפוס במדרגות למשך 3דקות. •ירידה משמעותית של מעל 40%ברמות הצטברות GAGsבשתן המעיד על הפעילות הביולוגית של מתן אנזים חלופי לחולים אלה. •שיפור במדדי נשימה ושיפור תפקוד הריאות ( MVV, FEV1ועוד). •שיפור בעקומת גובה. •שיפור בשאלון איכות חיים. ספרות: 1. Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome(mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo-controlled study 2. Christian J. Hendriksz et al, J Inherit Metab Dis DOI 10.1007/ s10545-014-9715-6 מחלות כבד )Olysio (simeprevir החברה המשווקתJanssen : פעילות התרופה :ההתוויה של סימפרוויר שהוגשה לסל הבריאות היא טיפול בזיהום הפטיטיס Cמגנוטיפ 1או מגנוטיפ ,4בשילוב עם פג-אינטרפרון אלפא וריבאבירין ,במבוגרים עם מחלת כבד מפוצה (לרבות שחמת) עם או בלי זיהום צולב של נגיף הכשל החיסוני האנושי .HIV מנגנון התרופה :סימפרוויר הינה מעכב פרוטיאזה NS3/4Aשיש להן השפעה אנטי- ויראלית ישירה על HCV. NS3תווך את הביקוע והשחרור של ארבעה חלבוני HCVלא-מבניים ולפיכך ,אנזים זה חיוני לביוגנזה של הרכיבים החיוניים לשכפול של HCVועיכובו מונע את שכפול הוירוס .לסימפרוויר מבנה מאקרוציקלי ( ,)macrocyclicהשונה מזה של התרופות בדור הראשון ותורם לאפיניות גבוהה יותר לאתר הפעיל עם קישור מהיר והתנתקות איטית (.)1 מינונים :כדור אחד ( 150מ”ג) פעם ביום בשילוב עם פג-אינטרפרון אלפא וריבאבירין ( )PRלמשך 12שבועות .משך הטיפול עם פג- אינטרפרון אלפא וריבאבירין תלוי במצב החולה ובתגובתו לטיפול קודם ויכול לנוע בין 12או 36שבועות נוספים. מחקרי ה־ ,QUEST 1&2מחקרי פאזה III בינלאומיים ורב מרכזיים ,כללו 785חולים שלא טופלו בעבר עם HCVגנוטיפ .1בשני המחקרים, המטופלים קיבלו סימפרוויר במינון של 150מ”ג בכדור אחד פעם ביום יחד עם PRלמשך 12 שבועות .לפי התגובה הויראלית בשבועות 4ו־12 נקבע משך הטיפול PRלהשלמת 24שבועות או 48שבועות .לאור מבנה המחקר הדומה פורסמו תוצאות משולבות של שני המחקרים (88% .)2 מהמטופלים עמדו בקריטריונים לקיצור משך הטיפול ל־ 24שבועות ואחוז הצלחת הטיפול עמד באופן כללי על 80%לעומת 50%בקבוצת הביקורת .בחולים שחמתיים יעילות הטיפול היתה 68%לעומת .36%יעילות הטיפול בגנוטיפ 1bהייה גבוהה משל גנוטיפ ,1aאולם במחקר זה נמצא כי פולימורפיזם Q80Kבפרוטיאזה medic | 116סל שירותי הבריאות 2015 NS3מהווה מנבא משמעותי של יעילות הטיפול בגנוטיפ .1aבעלי הפולימורפיזם הראו יעילות טיפול של ,58%בדומה לפלצבו ואלה ללא הפולימורפיזם הראו יעילות של ,84%בדומה לגנוטיפ .1bחשיבות Q80Kנרמזה במחקרי פאזה 2אולם עקב קבוצות המחקר הקטנות לא נמצאה מובהקות. מחקר ה־ ,)3( PROMISEמחקר פאזה 3בחולים עם גנוטיפ 1אשר טופלו בעבר .מבנה המחקר זהה למחקרי ה־ QUEST. 93%מהחולים עמדו בקריטריון לקיצור הטיפול והצלחת הטיפול עמדה על 79%לעומת .37% תוצאות ראשוניות של מחקר 106הראו כי גם בחולים עם זיהום צולב HCV/HIV-1עם גנוטיפ ,1באוכלוסיה מגוונת שכללה חולים נאיביים ,מנוסים ושחמתיים .מרבית החולים היו בעלי גנוטיפ ,1aתחת טיפול אנטי-רטרוויראלי עם רמת CD4 > 500ועומס HIVנמוך .יעילות הטיפול בסימפרוויר עם א”ר הייה 74%סה”כ, עם SVRמעל 80%בחולים נאיביים ו־relapsers ו־ 57%בחולים שלא הגיבו כלל לטיפול עבר ( .)null respondersבמחקר קטן זה לגנוטיפ, Q80K, IL28Bורמת CD4לא היתה השפעה על יעילות הטיפול (.)4 ספרות: 1. Lin, T.I., et al., In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(4): p. 1377-85. 2. Ira M. Jacobson, G.J.D., Graham R. Foster, Michael W. Fried, Michael P. Manns, Patrick Marcellin, Fred Poordad, Evaldo S. Araujo, Monika Peeters, Oliver Lenz, Sivi Ouwerkerk-Mahadevan, Guy De La Rosa, Ronald Kalmeijer, Rekha Sinha, Maria Beumont-Mauviel, Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial, in The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. 2013, Hepatology. p. 730A–760A. 3. Forns, X., et al., Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology, 2014. 146(7): p. 1669-79 e3. 4. Dieterich D, R.J., Orkin C, Gutiérrez F, Klein MB, Reynes J, Tambuyzer L, Peeters M, Jenkins A, Jessner W, Simeprevir (TMC435) plus pegIFN/ribavirin in HCV genotype-1/HIV-1 coinfection (study C212). , in CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2014: Boston. sofosbuvir החברה המשווקת :ניאופרם ישראל (המשווקת הבלעדית של מוצרי (Gilead Sciences פעילות התרופה :טיפול בהפטיטיס C במבוגרים בכל הגנוטיפים (.)1 מנגנון התרופה sofosbuvir :הוא מעכב פאן- גנוטיפי של פולימראז HCV NS5B RNA- ,dependentהחיוני לשכפול נגיפי (.)1 מינונים :טבליה אחת של 400מ”ג ליום. דלקת נגיפית של הכבד מסוג ) C (HCVהיא מחלה זיהומית מדבקת המדגימה תחלואה גבוהה וקשה .דרך ההדבקה העיקרית של הנגיף היא במגע עם דם מזוהם ( .)2בכ־ 80%ממקרי ההדבקה ,המחלה מתקדמת למחלת כבד כרונית .במצבים מתקדמים של המחלה ,מתפתחת שחמת הכבד או מחלת סרטן מסוג )HepatoCellular Carcinoma (HCC .HCVהוא גורם מוביל לצורך בהשתלות כבד. הטיפולים הקיימים כיום משלבים Direct (DAAs( Acting Antiviral Agentsהניתנים בשילוב זריקות שבועיות של Interferonלתקופה ממושכת וטבליות יומיות של Ribavirin (Triple .)therapyמשך הטיפול ממושך ( 48-24שבועות), מסוג response guided therapy,הדורש ניטור מתמיד ( .)4 ,3תופעות לוואי אופייניות ותסמינים המלווים את הטיפולים הקיימים הם סימפטומים דמויי שפעת ,שינויים המטולוגיים והפרעות נוירופסיכיאטריות ,תופעות המקשות על היענות המטופל ) .)adherenceיש חולים הנרתעים מהתופעות הנלוות לטיפולים הקיימים וממתינים למשטרי הטיפול החדשים ( .)4 ,3חולים אחרים אינם יכולים לקבל את הטיפולים הקיימים בגלל התוויות נגד כגון דיכאון ,מחלות אוטואימוניות, ומחלות נלוות אחרות ( ,)5כך שקיים unmet medical needלטיפול יעיל ,קצר ונסבל יותר מהטיפולים הקיימים. sofosbuvirאושרה על ידי ה־ FDAבדצמבר 2013ועל ידי ה־ EMAבינואר 2014לטיפול ב־ sofosbuvir .HCVהדגימה יעילות גבוהה בהשגת ) Sustained Virologic Response (SVRבהשוואה ליעילות המקובלת בטיפולים הקיימים .משך הטיפול הוא קצר יותר ומלווה בפרופיל בטיחות מועדף ובהפחתה משמעותית בהפסקות הטיפול בהשוואה לטיפולים הקיימים (.)3 טיפול ב־ sofosbuvirעם או ללא ,interferon במשך 12עד 24שבועות ,מהווה פריצת דרך בטיפול ב־ .HCVבמחקרים בגנוטיפים השונים, יותר מ־ 90%מהחולים הנאיביים השיגו .)4 ,3( SVR במחקרים הקליניים ,גם מטופלים שחמתיים הדגימו SVRגבוה בהשוואה לטיפולים הקיימים ( .)3משך הטיפול הקצר ,יחד עם היעילות הגבוהה ופרופיל הבטיחות מאפשרים להגעה לריפוי בחולים רבים יותר מאשר בעבר. sofosbuvirמומלץ לטיפול ב־ HCVבכל הגנוטיפים בהנחיות הטיפול כפי שנקבעו לאחרונה על ידי ה־ AASLDוה־.)7 ,6( EASL ספרות: 1. Sovaldi EU SPC _2. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/ WC500160597.pdf 3. http://www.cdc.gov/hepatitis/c/cfaq.htm 4. 5. Lawitz E et al. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2013;368:1878-87. 6. Gane EJ et al. Nucleotide Polymerase Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:3444. 7. Pegasys (peginterferon) SPC http://www.ema.europa. _eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product Information/human/000395/WC500039195.pdf 8. AASLD guidelines : http://www.hcvguidelines.org/fullreport-view 9. EASL guidelines: http://www.easl.eu/_newsroom/ latest-news/easl-recommendations-on-treatment-ofhepatitis-c-2014 סוכרת )Invokana (Canagliflozin החברת המשווקתJANSSEN : פעילות התרופה :מעכב SGLT2, sodium- glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. SGLT2הוא קו־טרנספורטר הנמצא בחלקה הקרוב של אבובית הכליה ( proximal renal )tubulesואחראי על רוב הספיגה החוזרת של הגלוקוז אל מערכת הדם .אצל חולי סוכרת מסוג 2קיימת עלייה משמעותית ברמת הספיגה החוזרת של הסוכר והסף הכלייתי (RTG-Renal threshold )glucoseשלהם מוגבר. התרופה Invokanaמעכבת את פעילות ה־ SGLT2ובכך מפחיתה את הספיגה החוזרת של הסוכר לדם ומורידה את הסף הכלייתי .פעולה זו גורמת להגברת הפרשת הגלוקוז בשתן UGE - ) )Urinary glucose excretionולהפרשת שתן מוגברת ( .)osmotic diuresisהעלייה ב־ UGEמובילה גם לאיבוד קלוריות (4ק”ק/ גרם של גלוקוז) ולכן לירידה במשקל הגוף - ירידה ששני שלישים ממנה נגרמים בעקבות איבוד שומן ,וגם לשיפור בערכי לחץ הדם BP ).(Blood pressure טיפול ב־ Invokanaמפחית היפרגליקמיה בעזרת מנגנון שאינו תלוי באינסולין ,על ידי כך שהוא מעודד הפרשת גלוקוז בשתן באמצעות עיכוב ה־ SGLT 2ולכן התרופה צפויה להיות יעילה לרוחב כל טווח תפקוד תאי הביטא ולספק שיפורים גליקמיים משמעותיים מבחינה קלינית עבור כלל חולי הסוכרת מסוג ,2החל בחולים חדשים שהליקוי בתפקוד תאי הביטא שלהם מתון בלבד ועד חולים עם ליקויי תפקוד גדולים יותר של תאי הביטא ,כגון אלה הסובלים שנים רבות מסוכרת מסוג 2ונזקקים לטיפול באינסולין. מנגנון הפעולה של Invokanaתומך בפרופיל קליני מקיף שיועיל לחולי הסוכרת מסוג 2על ידי הפחתת רמות הגלוקוז ו־ HBA1Cבדם ,הפחתת לחץ דם ( ,)BPסיוע בירידה במשקל עם סיכון נמוך להיפוגליקמיה. medicסל שירותי הבריאות 117 | 2015 מועמדות לסל סוכרת ליקסומיה)Lixisenatide( Lyxumia , החברה המשווקת :סאנופי פעילות התרופה :ויסות רמות הסוכר בדם במבוגרים (מעל גיל )18עם סוכרת מסוג .2 מינונים 10 :ו־ 20מק”ג בזריקה תת עורית פעם ביום. Lixisenatideהינה אנאלוג של GLP-1אשר ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום .ליקסומיה ניתנת בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת כאשר הן אינן מספיקות כדי לווסת את רמת הסוכר בדם .תרופות אלו יכולות לכלול :תרופות לטיפול בסוכרת הנלקחות דרך הפה (כמו מטפורמין, פיוגליטזון ,תרופות ממשפחת הסולפוניל־אוריאה) ו/או אינסולין בזאלי. היעילות והבטיחות של ליקסומיה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד או כתוספת לטיפול תרופתי אחר בסוכרת .במחקרים אלה ליקסומיה הראתה יעילות באיזון ערכי סוכר ,הורדת HbA1C וירידה במשקל בסיכון נמוך להתקפי היפוגליקמיה. יתר על כן ,המחקרים מראים כי האפקט הייחודי של ליקסומיה הוא הורדת ערכי הסוכר שלאחר האוכל ( .(PPGכדוגמה לכך ובהשוואה לפלצבו, ליקסומיה הורידה את רמות הסוכר שלאחר האוכל ב־ .75%עבודה נוספת שבוצעה בחולי T2DM הראתה שהירידה המשמעותית ב־ PPGמלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי. שילוב הטיפול בליקסומיה עם אינסולין בזאלי: ידוע כי ערכי ה־ HbA1cהם סכימה של ערכי .FPG+PPGחשוב לזכור כי טיפול באינסולין בזאלי הוא יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום (,)FPG אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל ( )PPGהיא מוגבלת .אי לכך ,השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם ליקסומיה נראה כטיפול נכון לאיזון הן רמות FPGוהן רמות ,PPGדבר התורם להשגת ערכי היעד של .HBA1Cבעבודות שפורסמו הודגם שהוספת ליקסומיה לסוכרתיים המטופלים באינסולין בזאלי הורידה באופן משמעותי את ערכי ה־ PPGבד בבד עם ירידה בערכי HbA1c ובמשקל הגוף של המטופלים בהשוואה לפלצבו. ריאומטולוגיה )Tofaticinib (Xeljanz החברה המייצרת/משווקת :פייזרPFIZER , התוויות נוכחיות לטיפול :טיפול לדלקת מפרקים שגרונית בינונית עד חמורה לאחר כישלון טיפולי ב־ .MTXללא התוויות נגד. מינון 5 :מ”ג פעמיים ביום ,בטיפול פומי יחידני ( )monotherapyאו בשילוב עם מטוטרקסט לאחר כישלון טיפולי ב־.MTX דלקת מפרקים שגרוניתRA (Rheumatoid , )Arthritisהיא מחלה דלקתית רב מערכתית ,בה מערכת החיסון של הגוף תוקפת את המפרקים ורקמות נוספות ,וגורמת לדלקת כרונית המאופיינת ברגישות ,בנפיחות ובכאבים עזים במפרקים הנגועים ,עד כדי עיוות בלתי הפיך של מבנה המפרק ואובדן התנועה שלו .זוהי מחלה שכיחה הפוגעת בכ־ 1%מהאוכלוסיה ,כאשר נשים נפגעות עד פי שלושה מגברים. ב־ 80%מהמקרים מתפרצת המחלה בטווח הגילאים ,50-20אם כי המחלה יכולה להופיע בכל גיל. ההשערה הינה כי בישראל יש כ־ 70,000חולים. קסלג’נז הינו מתחרה הפיך לחלבון ה־,JAK עם סלקטיביות ל־ .JAK 1/3קישור לחלבון ה־ ( JAKבאתר הקשור ל־ )ATPלא מאפשר לו לבצע את מסלול מעבר האותות שגורם לשפעול גורמי medic | 118סל שירותי הבריאות 2015 הדלקת השונים .המנגנון התוך תאי הוא מהפכני, להבדיל מהתרופות הביולוגיות הקיימות ,שפועלות מחוץ לתא. תופעות הלוואי ברובן קלות בחומרתן ויציבות לאורך זמן כפי שהודגם במחקרי פאזה שנייה, שלישית ובמחקרים ארוכי טווח .תופעות הלוואי השכיחות כללו זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, נזופרינגיטיס ,זיהומים בדרכי השתן ,שלשולים וכאבי ראש. המחקר שבוצע לטופסטיניב הוא המקיף ביותר שנעשה עד היום לתרופה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית .בסך הכל נערכו 21מחקרי פאזה ראשונה, 6מחקרי פאזה שנייה 6 ,מחקרי פאזה שלישית ושני מחקרים ארוכי טווח .נכון לאפריל ,2012 4,800חולים השתתפו במחקרים ונצברו כ־7,000 שנות חולה. יעילות ובטיחות -מדדי יעילות הטיפול ()ACR, DAS28-4, HAQ-DI 20/50/70 יציבים ומתמידים לאורך מחקרי פאזה שנייה, שלישית ומחקרי טווח ארוך ( Long Term .)Extension - LTEהיעילות היתה דומה הן במטופלים אשר קיבלו טיפול עם טופסטיניב כטיפול יחידני ( )monotherapyוהן במטופלים אשר טופלו עם טיפול רקע במטוטרקסט .ערכי מעבדה ממוצעים היו יציבים לאורך זמן ומקבילים לערכים שהודגמו במחקרי פאזה שנייה ושלישית .הפרופיל הבטיחותי היה עקבי במחקרים ארוכי הטווח ( 60חודשים), כפי שהודגם במחקרי פאזה שנייה ושלישית ,ללא סמני בטיחות ( )Safety Signalsחדשים .היקף האירועים שדורשים התמקדות מיוחדת נשארו יציבים בין הפאזה השנייה והשלישית והמחקרים ארוכי הטווח ( )LTEוהיו עקביים עם ההיקפים שפורסמו למעכבי TNF ( TNF - Alpha )Inhibitorsוכן DMARDSביולוגים אחרים בהקשר של תמותה ,זיהומים חמורים כולל שחפת, אירועים קרדיווסקולריים ,וממאירויות. קסלג’נז אושר לראשונה לשימוש בארצות הברית בנובמבר .2012כיום מאושר קסלג’נז לשימוש ב־ 31מדינות ,והושק ב 18מדינות. ספרות: Ghoreschi K et al. Immunol Rev 2009;228:273–287 O’Sullivan LA et al. Mol Immunol 2007;44:2497–2506. Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003;3:900–911. Jiang JK et al. J Med Chem 2008;51:8012–8018. Meyer DM et al. J Inflamm 2010;7:1–12. Tofacitinib US Prescribing Information. 2012. Wollenhaupt et al. Arth Rheum 2011;63 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. My Medic Video index Home Search Search by brand, generic ingredient, drug class or manufacturers חדש ספר מדיק מדיק מובייל אתר מדיק | medic.co.ilהרשמו עכשיו באתר וקבלו מנוי שנתי בהנחה מיוחדת יחזאל-זמיר | 054-7568656דוא"ל [email protected] ֿ מדיק הוצאה לאור בע"מ | טלפון | 09-9581960 :לרכישת מנוי :רוני MSD Oncology Research Pipeline Pembrolizumab Anti PD-1 * FDA approved for Melanoma ** IMMU N O T H ER A P Y Pembrolizumab is a humanized monoclonal antibody targeted to block PD-1 activity, currently in clinical trials in: Melanoma, Lung and other Solid and Hematological tumors.1 * Programmed Death 1 ** Pembrolizumab is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma and disease progression following ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. Reference: 1. Merck Initiates Rolling Submission of U.S. Biologics License Application for MK-3475, an Investigational Anti-PD-1 Immunotherapy, in Patients with Advanced Melanoma. Published on Merck Newsroom Home (http://www.mercknewsroom.com) on 1/13/14. המידע הכלול כאן מובא,ה/ה נכבד/רופא .כמידע מדעי להרחבת ידיעותיך בנושא התכשיר מאושר- 2014 נכון לספטמבר . ועדיין אינו רשום בארץFDA-ע"י ה .2015 הוגש לסל הבריאות Copyright © Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd., 2014. All rights reserved. ONCO-1112072-0004
© Copyright 2024