Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Rigshospitalet Autoimmune bindevævssygdomme Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Forelæsning den 17. april 2012 Det Medicinske Selskab i København, Domus Medica SØREN JACOBSEN Professor, dr.med. Institut for Ortopædi og Intern Medicin Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Klinik for Infektionsmedicin og Reumatologi Finsen Centret, Rigshospitalet Rigshospitalet Autoimmune bindevævssygdomme Rigshospitalet Autoimmune bindevævssygdomme Rigshospitalet Rigshospitalet Autoimmune bindevævssygdomme – komplekse mønstre Bindevævssygdomme •arvelige, hereditære bindevævssygdomme •erhvervede, autoimmune bindevævssygdomme Autoimmun sygdom •strukturel og/eller funktionel skade som følge af autoimmunitet Autoimmunitet •immunrespons mod egne celler og væv •tab af immunologisk tolerance mod self Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Klassifikation af autoimmune sygdomme Rigshospitalet Systemisk lupus erythematosus – SLE Mindst 4 klassifikationskriterier skal over tid være opfyldt Systemiske autoimmune bindevævssygdomme • Reumatoid artrit • Sklerodermi • Sjøgrens syndrom • MCTD (mixed connective tissue disease) • Systemisk lupus erythematosus 1. 2. 3. 4. 5. 6. Lokaliserede – organ specifikke • Endokrinologiske • Hæmatologiske • Dermatologisk • • • - pleuritis pericarditis - proteinuri > 0,5 g/døgn cylindre - kornede - erythrocyt 7. Nefropati IDDM, thyroiditis, Addisons sygdom • Sommerfugleeksanthem Diskoid LE Lysoverfølsomhed Slimhindeulcerationer Polyartrit i mindst 2 led Serositis AIHA, ITP, Evans syndrom 8.CNS-involvering - epilepsi psykose 9.Perifert blod - hæmolytisk anæmi leukopeni lymfopeni trombocytopeni 10.Autoimmunserologi - anti-fosfolipid antistoffer lupus antikoagulans anti-DNA antistoffer anti-Sm antistoffer 11.Antinukleære antistoffer (ANA) Psoriasis, alopeci, pemphigus Neurologisk • Dissemineret sklerose Rigshospitalet Systemisk lupus erythematosus – SLE SLE – nefrit Mindst 4 klassifikationskriterier skal over tid være opfyldt 1. 2. 3. 4. 5. 6. Sommerfugleeksanthem Diskoid LE Lysoverfølsomhed Slimhindeulcerationer Polyartrit i mindst 2 led Serositis - pleuritis pericarditis - proteinuri > 0,5 g/døgn cylindre - kornede - erythrocyt 7. Nefropati Rigshospitalet • - epilepsi psykose • 9.Perifert blod - ≈ 50% af SLE patienter udvikler lupus nefrit • • 8.CNS-involvering Patienter med lupus nefrit • • • hæmolytisk anæmi leukopeni lymfopeni trombocytopeni ≈ 20% har det ved sygdomsdebut ≈ 15% udvikler nefrotisk syndrom 80% har initialt godt respons på behandlingen 33% får relaps 10% udvikler terminalt nyresvigt 10.Autoimmunserologi - anti-fosfolipid antistoffer lupus antikoagulans anti-DNA antistoffer anti-Sm antistoffer 11.Antinukleære antistoffer (ANA) 7 kriteriepunkter opfyldt Rigshospitalet SLE - øget dødelighed Rigshospitalet Systemisk lupus erythematosus – hvordan hænger det sammen ? antigen + antistof =immunkompleks Basalmembran Komplementaktivering Fismen et al. Lupus 2009 Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Glomerular basement membrane changes in SLE Rigshospitalet Immunologisk tolerance – central tolerance Immunoglobulin TUNEL Niels Kaj Jerne, 1911-94 Immunoglobulin Laminin Kalaaji et al. Am J Pathol 2006;168:1779 Frank MacFarlane Burnet, 1899-1985 Joshua Lederberg, 1925-2008 Rigshospitalet Hvorfor dannes autoantistofferne ? Hvorfor dannes autoantistofferne ? Immunologisk tolerance APC Rigshospitalet Vedvarende påvirkning kan bryde tolerancen T-lymfocyt B-lymfocyt Rekvig & Nossent. AR 2003 Rigshospitalet Autoantistoffer – immunologisk karakteristikum for SLE Rigshospitalet Hvorfor kommer autoantigenerne fra ? Fra kroppens eget væv og celler Arbuckle, NEJM 2003 Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Størstedelen af vores celler udskiftes løbende • Milliarder af celler dør hver dag i kroppen grundet apoptose • Apoptose • • • • Rigshospitalet Apoptose – in vitro, vitalfarvning for histon H2 Svarer på et år omtrent til personens egen vægt programmeret celledød afslutter en celles livscyklus på en kontrolleret måde cellulært henfaldsmateriale fjernes på en sikker måde ”fjern mig”-signal Courtesy of Doug Green and Martin Hermann, University of Erlangen, Germany Rigshospitalet Cirkulerende mikropartikler < 1-2 μm Rigshospitalet Microparticles in SLE Stammer hovedsagligt fra • trombocytter • leukocytter • endothelceller Mikropartikler kan • være prokoagulante • bære autoantigener • deltage i intercellulær kommunikation (fx micro RNA) • indgå i dannelsen af store immunkomplekser Nielsen CT et al. A&R 2011; 63: 3067-77. Rigshospitalet Increased IgG on plasma microparticles in SLE → large immune complexes → complement activation Nielsen et al. A&R 2012,64:1227 Rigshospitalet Microparticles → EDD in lupus nephritis ? ? Kalaaji et al. Am J Pathol 2006;168:1779 Nielsen CT et al. A&R 2011; 63: 3067-77. Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Der tegner sig et samlet billede ! Men hvorfor var det nu, der ikke blev ryddet op ? Rigshospitalet Sådan burde der se ud ! Rigshospitalet Rigshospitalet Scavenger proteiner i det innate immun system • • • • • • Tidlige komplement faktorer Mannose bindende lektin Serum amyloid protein Surfaktant protein D Ficoliner C-reaktivt protein … og mange flere M BL r ecept or com ple x Pha gocy t e M BL Apopt ot ic ce ll Courtesy)of)Peter)Garred) Rigshospitalet >30 gener associeret med SLE Vanlige genvariationer med lille risiko • Forskellige signaleringsmolekyler i immunsystemet Sjældne genvariationer med stor risiko • Komplementdefekter Genome Wide Array Scan – GWAS 545,080 single nucleotide polymorphisms - SNPs Rigshospitalet Genetikken giver os ikke diagnostik ved SLE - men patogenetiske pejlemærker Manhattan plot Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb DNA processering Komplement, clearance Trex1, DNase C1q, C2, C4, MBL, CRP… Ig-receptorer Antigenpræsentation Lymfocytsignalering IFN, cytokiner Adhesion FcγRIIA, FcγRIIA DQB1*0201 og DRB1*0301 PTPN22, BLK… IRF5, TYK2, STAT4, TNFAIP3, IL10… ITGAM Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Rigshospitalet Risikoen er ikke kun genetisk betinget Rigshospitalet Hvordan var det nu det var ? autoimmun bindevævssygdom Forekomst af SLE blandt personer • • • • i den almindelige befolkning som har tve-ægget tvilling med SLE som har tve-ægget tvilling med SLE + samme HLA som har en-ægget tvilling med SLE 0,03% 5-10% 25% 25-50% Miljøfaktorer gør sig også gældende • ultraviolet lys, 290-320 nm (induktion af apoptose i huden) • visse lægemidler (epigenetiske forandringer) • rygning (epigenetik?, posttranslationel modifikation af autoantigen?) • virus ? immunforsvar immunangreb Rigshospitalet Behandlingsmæssig betydning ? Korthus af cytokiner Anti-CD20 Anti-CD22 Abatacept Cytokin antistoffer Anti-CD40 lig. Cytostatika Anti-BLyS HCQ Prednisolon Rigshospitalet Netværk af cytokiner Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb Tiltrædelsesforelæsning professor, dr.med. Søren Jacobsen Gene Transfer Immunization Mouse with Human Ig Genes Human MAb Rigshospitalet Forbrug - Danmark Autoimmune bindevævssygdomme - når forsvar bliver til angreb