1. No category

SØVNKONFERENCE 2012
SAMMENHÆNGE MELLEM
OBSTRUKTIV SØVNAPNØ OG
DIABETES TYPE 2
19. April 2012
Stud. med. Morten Engberg Jensen
Planen







Hvem er jeg.
Prævalenser og motivation.
Hypotese.
Metode.
Resultater – 4 prospektive studier.
Forklaringsmodeller.
Konsekvens i klinikken.
Prævalens af OSA og DM2




Prævalens OSA – En metaanalyse af resultater fra fra USA/Spanien (Young, Peppard et
al. 2002)
 1/5 voksne = 20%, mild (AHI > 5)
 1/15 voksne = 6,67% moderat til svær (AHI > 15)
 Udiagnosticeret OSAS hos 5 pct af voksne.
Prævalens af DM2: I DK, ca. 210.000 personer (ca. 5% voksne). Lige så mange
udiagnosticeret. (Medicinsk Kompendium 17. udg.)
Prævalensen af OSA blandt DM2 ptt: Ml. 58% og 86 % - gennenmsnitligt 73%
(Metaanalyse Pamidi et al. 2010 – USA – ialt 900 ptt)
Prævalensen af DM2 blandt OSAS ptt: 30,1% (Meslier et al 2003 – Frankrig – 595 ptt
henvist pga. obs OSA)
KONSEKVENS FOR KLINISKE OVERVEJELSER?
OVERRASKENDE? DER FINDES I HVERT FALD EN KLAR SAMMENHÆNG:
Hypotesen

Der findes en selvstændig patofysiologisk
sammenhæng mellem OSA og DM2
FEDME
ANDRE CONFOUNDERE?
OSA
?
?
DM2
Metoden

Systematisk gennemgang af litteraturen på
området. Søgning på PUBMED
 ("Sleep
Apnea, Obstructive"[Mesh]) AND "Diabetes
Mellitus, Type 2"[Mesh]) giver 130 hits (april 2012).


Inklusionskriterier: Størrelse over 50 ptt og
hensyntagen til fedme-confounding.
Kvalitetsvurdering og skematisk fremstilling
Resultater
9 studier af selvstændig sammenhæng mellem OSA og DM2
Kvalitet
Type
Prospektivt (over 500 ptt)
POSITIV
2
NEGATIV
1
God kvalitet:
GOD
DÅRLIG
Prospektivt
1
-
Tværsnit (over 500 ptt)
2
-
Tværsnit
-
1
Tværsnit (over 500 ptt).
1
1
I ALT
6
3
•
•
•
Justering for relevante
konfoundere (min. alder,
køn og ét mål for fedme)
Objektiv vurdering af OSA.
Objektiv vurdering af
diabetes
Vigtigste
Kvalitet
GOD
Type
POSITIV NEGATIV
Prospektivt (over 500 ptt)
2
1
Prospektivt
1
-
Konfoundere


Fedme (hvad er bedste mål)
Fysisk aktivitet – ingen tager hensyn til dette.
 En
tværsnitsundersøgelse af 1.100 OSA patienters fysiske
aktivitetsniveau. (Peppard et al. 2004)


Ændring i BMI / fedme.
Andre?
Årsag
KONFOUNDERE
Virkning
Muraki 2010
Størrelse / type
Kvalitet
GOD
Type
POSITIV NEGATIV
Prospektivt (over 500 ptt)
1
Prospektivt
4.400 personer uden DM ved start indgående i multicenter CIRCS studie
i Japan.
Vurdering af OSA
1 nats pulsoxymetri i hjemmet. Beregnet ODI ved antal af
desaturationer på min. 3 pct point.
Opfølgningstid
Median 3 år.
Incidente DM2
210 incidente tilfælde DM2, 25 i OSA gruppen.
Confounder-hensyn
Alder, køn, BMI, rygestatus, alkohol, borderline DM ved start.
Konklusion
ODI ≥ 15 har HR = 1,69 (1,04-2,76) ift ODI< 5 for udvikling af DM2
Kritik
Pålidelighed af vurdering af OSA? / Ændring BMI?
Botros 2009
Kvalitet
GOD
Type
POSITIV NEGATIV
Prospektivt (over 500 ptt)
2
Prospektivt
Størrelse / type
544 personer uden DM ved start henvist pga. søvnforstyrret
vejrtrækning USA (Veteran Affairs Connecticut Healthcare System).
Vurdering af OSA
1 nats PSG
Opfølgningstid
Gennemsnitlig 2,7 år (max 6 år)
Incidente DM2
61 incidente tilfælde af DM2, 55 i gruppen med OSA
Confounder-hensyn
Alder, køn, race, baseline faste BS, BMI, ændring i BMI.
Opdeler korhorten i fire kvartiler. AHI<8 (reference), 8≤AHI≤20,
21≤AHI≤45, AHI≥46.
Konklusion
HR=1,43 (1,10-1,86) pr. kvartil, dvs. de viser også, at graden af OSA
er positivt korreleret med risikoen for udvikling af DM.
Kritik
Selekteret gruppe?
Kvalitet
Marshall 2009
GOD
Type
POSITIV NEGATIV
Prospektivt (over 500 ptt)
2
Prospektivt
1
Størrelse / type
295 personer uden DM ved start. Populationsstudie, Busseton Australien.
Vurdering af OSA
RDI målt i eget hjem (desaturation på min 3 pct point, samt enten øgning
i HR eller ‘hørbar’ apnø)
Opfølgningstid
4 år
Incidente DM2
Kun 9 incidente tilfælde af DM2, 2 i gruppen med svær OSA (RDI≥15)
Confounder-hensyn
Alder, køn, taljemål, BMI, BT, HDL kolesterol.
Konklusion
RDI≥15 har OR=13,45 (1,59-114,11) ift. RDI≤4 for udvikling af DM2.
(Ingen signifikant sammenhæng for mildere OSA).
Kritik?
Ingen justering for prædiabetes, ingen justering for ændring I BMI, få
incidente tilfælde.
Kvalitet
Reichmuth 2005
GOD
Type
POSITIV NEGATIV
Prospektivt (over 500 ptt)
2
1
Prospektivt
1
-
Størrelse / type
978 personer uden DM ved start fra Wisconsin Sleep Cohort (USA).
Vurdering af OSA
1 nats PSG
Opfølgningstid
4 år
Incidente DM2
Uoplyst, men få (egenkritik).
Confounder-hensyn
Alder, køn, taljeomkreds.
Konklusion
AHI≥15 har OR=0,91 (0,36-2,33) ift AHI<5 for udvikling af DM2.
Kritik?
Få incidente tilfælde DM2 (svag statistisk styrke), ingen hensyn til
prædiabetes, ikke objektiv vurdering af DM ved start for alle ptt, ingen
ændring i BMI.
Konklusion 1/2
Studier af selvstændig sammenhæng mellem OSA og DM2
Kvalitet
Type
Prospektivt (over 500 ptt)
POSITIV
2
NEGATIV
1
God kvalitet:
GOD
DÅRLIG
Prospektivt
1
-
Tværsnit (over 500 ptt)
2
-
Tværsnit
-
1
Tværsnit (over 500 ptt).
1
1
I ALT
6
3
•
•
•
Justering for relevante
konfoundere (min. alder,
køn og ét mål for fedme)
Objektiv vurdering af OSA.
Objektiv vurdering af
diabetes
Konklusion 2/2
FEDME
ANDRE CONFOUNDERE?
OSA
?
?
DM2
Forklaringsmodeller 1/3
Intermitterende
hypoxi



Øget sympatikus
aktivitet om natten
Diabetogene effekter
på metabolismen
DM2
OSA ptt har kraftig aktivering af det sympatiske nervesystem under søvn (Smith et
al. 1996).
OSA ptt har forhøjet udskillelse af katecholaminer i urinen om morgenen (Marrone
et al. 1993).
Adrenalin øger glukoseproduktion i leveren og hæmmer det insulinmedierede
glukoseoptag i skeletmuskel og fedtvæv (Nonogaki 2000)
Forklaringsmodeller 2/3
Intermitterende
hypoxi
ROS
Oxidativ skade
DM2
Inflammations- og
immunrespons

Graden af lipid peroxidering er direkte korreleret til OSA patienters AHI (Lavie et
al. 2004).

ROS er potente aktivatorer af inflammationskaskader (Lavie et al. 2009)

ROS hæmmer glukoseoptag i fedt- og muskelcellekulturer (Matsuoka et al. 1997)

Oxidativ skade er i forvejen foreslået som årsag til udvikling af DM2 (Evans et al.
2002).
Forklaringsmodeller 3/3
Søvnrestriktion og
eller
søvnfragmentering
Øget sympatikus
tonus
DM2
Fødehunger /
Kaloriehunger




Mindre forsøg blandt raske har vist IGT efter søvnrestriktion til 4 timer i 6 nætter
(Spiegel et al. 1999)
Øget sympatikoton tonus det meste af døgnet efter søvnrestriktion (Spiegel et al.
1999).
Mindre studie viste biokemisk (ghrelin/leptin) funderet kaloriehunger efter
sønvrestriktion (Spiegel et al. 2004, Harsch et al. 2003)
Søvnfragmentering (ingen SWS) har vist at øge niveau af katecholaminer i blodet
(Tiemeier et al. 2002)
Omvendt kausalitet?
DM2



Autonom
neuropati
OSA
Et mindre studie (48 DM2 ptt) har vist højere prævalens af OSA blandt ptt med AN ift. uden
AN (Ficker et al. 1998)
Et mindre studie har vist, at graden af OSA målt ved AHI korrelerer til graden af AN hos fede
DM2 ptt. (Bottini et al. 2008)
Ingen prospektive studier.
Konsekvens i klinikken
Fokus på modsatte sygdom.

- Kunne min OSA patient have udiagnosticeret diabetes (prævalens 30,1%)

- Kunne min DM2 patient have udiagnosticeret OSA (prævalens 6,67 % – 20 %)?
Desuden for patienten med både OSA og DM2:


Graden af OSA korrelerer med dårligere glykæmisk kontrol 60 ptt med DM2
(Aronsohn et al. 2010)
CPAP behandling af OSA ptt med DM2 patienter sænker HbA1c hos dårligt
kontrollerede diabetikere i et mindre studie (25 ptt) (Babu et al. 2005).
Det rigtig interessante spørgsmål:
Måske effektiv behandling af OSA med fx CPAP kan nedsætte
risikoen for udvikling af DM2?
TAK FOR OPMÆRKSOMHEDEN.
Quick Statistik

Confoundere.
CONFOUNDERE


Type 1 fejl (Forkaster
fejlagtigt nulhypotesen
– selvom den er sand.
Sandsynlighed 5 pct.)
Type 2 fejl (Forkaster
fejlagtigt IKKE
nulhypotesen, selvom
den er falsk –
sandsynlighed
afhænger bl.a. af
prøvestørrelsen)
Årsag
Virkning
Resultater
Ændret glukosemetabolisme
DM2
Kvalitet\Fund
POSITIV
NEGATIV
Kvalitet\Fund
POSITIV
NEGATIV
SÆRLIG HØJ
2
1
SÆRLIG HØJ
-
-
HØJ
1
-
HØJ
-
-
GOD
2
-
GOD
2
-
OK
-
1
OK
3
4
LAV
1
1
LAV
1
2
I ALT
6
4
I ALT
6
6