Parkinsons sygdom Kristian Winge Overlæge, PhD Neurologisk afdeling Bispebjerg hospital Parkinson’s syge • Diagnose ud fra symptomerne – Manglende kontrol af bevægelser – Bradykinesi, rigiditet, tremor, postural instabilitet – Asymmetrisk debut, god effekt af medicin – Gelb 99. Sawle, 97 Patologisk diagnose Lewy body 1912 1960, Ehringer og Hornykiewitcz fandt svært nedsat mængde dopamin i striatum Tab af nerveceller i substantia nigra Lewy bodies Ubalance i det dopaminerge system medfører bevægeforstyrrelser • For få bevægelser Akinesi – For lidt dopamin • For mange bevægelser: – For meget dopamin – For lidt acetylcholin Hyperkinesi Deskriptiv Epidemiologi af Parkinson’s Sygdom • Incidens – 5-24/105 ―worldwide‖ (USA: 20.5/105) – Incidens af PD stiger med stigende alder • Prevalens – 57-371/105 ―worldwide‖ (DK: ca. 100/105, Færøerne: ca. 200/105, Grønland: ca 190/105, USA/Canada: 300/105) – 10%-25% af cases er udiagnosticerede eller fejldiagnosticerede! Epidemiologi, fortsat • Debut  Debuterer oftest i 50-70 års alderen Mean-alder: 62.4 år; sjælden før 30 år; 4-10% af tilfælde før 40 år  Mænd hyppigere angrebet end kvinder M/K: 1,1/1,0 (2,1/1) Mean age at onset: 60.7 years (35-84; SD 10.3) Mean age at treatment: 63.7 years (SD 10.6) Mean age for PD patients: 70.8 years (49-89; SD:8.7) Parkinson’s sygdom: Risiko Faktorer • Absolut: Høj alder • Høj risiko (x100): MZ co-tvilling med tidlig debut af PD • Øget risiko (x10-20): Positiv familie historie • Let øget risiko (?) : Herbicider, pesticider, tung metaller, bopæl i nærheden af svær industri, bolig på landet, brøndvand, gentagne hovedtraumer etc. • Beskyttende: Rygning Parkinsons sygdom • Ætiologi – degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra og nedsat dopaminindhold i striatum – Langt hyppigst idiopatisk • Frie radikaler? Apoptose? – Toxisk • Set ved syntetisk heroin indeholdende MPTP – Multifaktoriel arv • Øget risiko ved familiemedlemmer med PD Monogen arv • Hyppigst ptt under 40 år, dominant (alfasynnuclein-genet), recessiv arv (parkin-genet) Cortex 16-40 bit/sek 1 Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 2 - D1 3 + Substantia Nigra - STN GPe + + SNr + GPi 5 Thalamus - 4 - Sanse input 11x105 bit/sek Basale ganglier åbner for at relevante sanseinput kommer gennem thalamus og op til cortex hvor ”planlagte forhold/bevægelser” kan sammenlignes med ”faktiske forhold”. Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin Cortex 16-40 bit/sek Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 D1 - + Substantia Nigra STN - GPe + + ++ Thalamus -- SNr GPi - Sanse input 11x105 bit/sek Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin Parkinsonisme LANGSOMHED STIVHED RYSTEN Parkinsons sygdom LANGSOMHED STIVHED RYSTEN POSTURAL INSTABILITET Bradykinesi Obligat fund Undersøgelse af stivhed og rysten Stivhed ses hos alle Rysten ses hos ca. 75% Undersøgelse af balance Andre primære symptomer Påvirket skrift mikrografi Nedsat eller manglende mimik, hypomimi Nedsat eller manglende armsving Igangsætningsbesvær ved gang propulsion Lav stemme hypofoni Non-Motoriske Symptomer Autonom dysfunktion • Cirkulatoriske • Orthostatisk hypotension, prævalens omkring 50% • Gastro-intestinalt: • Dysfagi • Forsinket ventrikeltømning • Obstipation • Prævalens: >50% Non-motoriske symptomer • Kognitive – Depression, mere end 40% – Demens, mere end 30, måske op til 80% – Hallucinationer – Psykose – Angst Diagnose (British Brain Bank) • Langsomhed • Og mindst et af følgende symptomer: – Stivhed – Rysten – Postural instabilitet (balancebevær) • Udelukke andre sygdomme • Udvikling i sygdommen kan støtte diagnosen Parkinsons sygdom Støttende kriterier • Sygdomsudviklingen giver information der kan støtte diagnosen – Ensidig debut – Rysten i hvile – Langsom udvikling – Vedvarende asymmetriske symptomer – Godt medicin respons 123I-FP-CIT SPECT DatScan Præsynaptisk Dopamin transporter 123I-FP-CIT COCAINE Diagnostiske hjælpemidler 123I-FP-CIT ―DAT-skan‖ Præ-synaptisk DopaminTransporter DAT-receptor Radioaktivt mærket cocain-derivat med høj affinitet for de præ-synaptiske mono-aminerge re-uptake sites. Terminale del af dopaminergt axon Dopamin frigives SPECT [123I]FP-CIT • Single Photon Emission Computed Tomography • Prism XP 3000 3-hovedet SPECT kamera, LEUHR fan beam collimatorer, 360° orbit • 185 MBq [123I]FP-CIT • Efter 3 timer • Scan (emissions- og 153Gd transmissions scan) – 30 min. • Iterativ rekonstruktion, non-uniform attenuations korrektion, scatter korrektion Pre-synaptic receptor-ligand I-123-FP-CIT Normal Reduced uptake Diagnostiske hjælpemidler DAT SPECT har en Specificitet på 88% Sensitivitet på 97% Differentialdiagnoser • Andre sygdomme der medfører degeneration af dopaminerge neuroner • Parkinsonisme plus/atypisk parkinson – MSA (Multiple System Atrophy) – PSP (Progressive Supranuclear Palsy) – Lewy body demens Lewy body demens • Centralt symptom – demens • Kerne symptomer – Fluktuerende kognition – Tilbagevendende visuelle hallucinationer – Parkinsonisme • Støttende – REM søvn forstyrrelser – Svær neuroleptika sensitivitet – Lav dopamin transporter binding i basale ganglier ved SPECT eller PET • Tidsmæssigt forløb: Inden for et år med parkinsonisme • Flydende overgang til Parkinsons sygdom med demens Parkinsons Sygdom og demens • Meget forskellige prævalensrater, men nok hyppigt forekommende: 30-80 % – follow-up 8-10 år, 70 % udviklede svære kognitive problemer, halvdelen demente • Portin 1986, Adv Neurol – Prospektivt studie 8 år, kumulativ prævalens 78 % • Aarsland 2003 Arch Neurol • Definition – hvornår er man dement? – Efter mindst et års sygdom – Ofte efter 10 år – Efter en diagnose PD Lewy body disease Parkinsonisme - og demens? • F. Lewy beskriver Lewy bodies i 1912 • Senere har man fundet at det er aggregat af bl.a. α- synuclein og ubiquitin • Patologisk taler man om Lewy body disease • Cortikal Lewy body patologi er vist at korrelere med kognitive forstyrrelser hos PS med demens » Emre 2007 – Parkinsons sygdom – Parkinsons sygdom med demens – Lewy body demens img.medscape.com Lewy body disease α-synucleinopati Baseline Demented 51 (26%) 4 years +43 (51,6%, (95%CI: 44.4%-58.8%)) 8 years +28 (78.2% (95%CI: 71.1%-84.0%)) Gammel Parkinsonpatient Test: Semantisk Fluency Pentagon-tegning MMSE Ung Kognitivt kompliceret forløb Udbredt patologi Motorisk kompliceret forløb Lokaliseret patologi Artikel om exelon Change from baseline, ADAS-cog –2.5 Rivastigmine versus Placebo Changes from Baseline on the ADAScog * ** Rivastigmine (n = 329) –2.0 Placebo (n = 161) Improvement –1.5 –1.0 –0.5 Baseline 0 0.5 Deterioration 1.0 Week: 0 *p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis 16 24 Rivastigmine in PD Cognition, Motor Function, and Caregiver Burden 35 * 20 15 10 5 10 8 ** 6 4 2 MMSE 30 25 20 15 10 5 0 0 Improvement 25 12 Improvement Improvement 30 35 NPI Caregiver Distress *P<.05; **P<.01 vs baseline; OC analysis; 0 UPDRS Baseline Rivastigmine 3–12 mg/d Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Mov Disord. 2001(Nov);16(6):1171-1174 In conclusion, the presence of visual hallucinations may predict more rapid decline in PDD. As a consequence, patients with visual hallucinations appear to obtain greater treatment benefits from rivastigmine relative to placebo. Patients with visual hallucinations also had a greater burden of other neuropsychiatric symptoms, which improved on rivastigmine treatment. The presence of hallucinations appeared to predict better overall tolerability and was associated with titration to higher doses of rivastigmine. These observations may have important implications for the clinical management of PDD. Differentialdiagnoser • Sygdomme der i udgangspunktet IKKE medfører degeneration af det dopaminerge system • • • Infektiøs eller postinfektiøs Toxiner (eks Mangan, MPTP) Pharmakologisk påvirkning – neuroleptika, lithium • Andre neurodegenerative sygdomme – Alzheimers og Picks sygdom, Creutzfeldt Jacobs sygdom • Andre CNS sygdomme – Hydrocephalus – Multiinfarkt syndrom – Hjernetumor • Metaboliske sygdomme – Calcium-metabolisme • Arvelige sygdomme – Wilson, Huntingtons sygdom, Hallervorden Spatz – Familiær essentiel tremor – Dopa-responsiv dystoni Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria • Step 1 – Bradykinesi – Mindst en af… • Rigiditet • 4-6 Hz hviletremor • Postural instabilitet – – – – Ikke visuel Ikke vestibulær Ikke cerebellar Ikke sensorisk Hughes et al. JNNP;55:181-184 Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria • Step 2—ekslusioner – Rykvis progression – Hovedtraumer – Encephalitis – Behandling med neuroleptica – Familiær – Remission – Strikt unilateral – Supranuclear gaze palsy – Cerebellar tegn – Tidlige udtalte autunome symptomer – Tidlig udtalt demens – Babinski – Tumor/hydrocephalus – Ingen respons på L-Dopa – MPTP Hughes et al. JNNP;55:181-184 Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria • Step 3—støtttende features – – – – – – – – Ensidig debut Hvile tremor Progressiv sygdom Vedvarende asymmeti 70-100% response på levodopa Svære levodopa-inducerede dyskinesier > 5 år med levodopa-respons Samlet sygdomsvarighed > 10 år Hughes et al. JNNP;55:181-184 Behandling af Parkinsons sygdom Strategi • Opnå symptomfrihed • Reducere funktionsbegrænsninger • Reducere eller udsætte langtidskomplikationer til sygdom og behandling – motor fluktuationer – dyskinesier • Forsinke sygdomsudviklingen: ―neuroprotektion‖ Hvornår starte behandling? • Sikker neuroprotektiv behandling ikke tilgængelig • Timingen af behandlingsstart er en individuel opgave – Funktionsbegrænsninger – Livskvalitet – Patientens behov MAO-B hæmmere • Rasagilin • Selegilin • Selegilin hæmmer degeneration af neuroner i dyreeksperiment • Hæmmer nedbrydningen af levodopa Dopamin MAO B Homovanilic acid • Selegiline (eldepryl) – Datatop (arch neurology, 1989, N Engl J Med 1993) • Rasagiline (azilect) – Tempo, presto (Arch Neurol. 2005) – Largo (Lancet. 2005) – adagio Effects of Tocopherol and Deprenyl on the Progression of Disability in Early Parkinson's Disease The Parkinson Study Group N. Engl J Med, 1993, Volume 328:176-183 Figure 2. Kaplan-Meier Estimate of the Cumulative Probability of Reaching the End Point, According to Treatment with Deprenyl or without Deprenyl and to the Presence (+) or Absence (-) of Improvement in the One-Month Total UPDRS Score. The period of analysis was the time from base line to the last evaluation during treatment. The number of subjects evaluated in each group is shown under each time point. See the Results section for hazard ratios and P values. Azilect • Den primære analyse omfattede tre hierarkiske endemål baseret på total-UPDRS scorer: A) bedre hældning i uge 12-36 (-0,05; p=0,013, 95%CI -0,08,-0,01), B) ændring fra baseline til uge 72 (-1,7 enheder; p=0,025, 95%CI -3,15,-0,21), og C) ikke inferiør hældning (0,15 margin) i uge 48-72 (0,0; 90%CI -0,04,0,04). Opstart af behandling Dominerende Symptom Kliniske muligheder Ingen funktionspåvirkn. Udsæt behandling? Milde symptomer Selegilin, Rasagilin Symptomer med funktions-påvirkning Dopaminagonister, levodopa Behandling af Parkinson’s syge Behandlingen sigter mod at stimulere dopamin-receptorer i hjernen med enten l-dopa (→ dopamin) eller dopaminreceptoragonister. Levodopa: 1 • Madopar • Sinemet Agonister: 2 • Cabaser (cabergolin) • Permax (pergolid) • Sifrol (pramipexol) 4 • Requip (ropinirol) COMT-hæmmere: • Neupro (rotigotin) • Entacapone (Comtess/Stalevo) • Parlodel + Bromergon • Tolcapone (Tasmar) (bromocriptin) 3MAO-hæmmere: • Eldepryl (selegilin) • Azilect (Rasagilin) Anti-parkinson medicin 1) MAO-B hæmmere 2) Dopaminagonister Syntetisk fremstillede stoffer, der stimulerer dopaminreceptorerne 3) Levo-dopa + dekarboxylasehæmmer Levo-dopa omdannes til rent dopamin når det når CNS Dekarb-hæmmer sikrer mod perifer aktivering 4) COMT hæmmere Forlænger levo-dopas virkningstid 5) Amantadin 6) Anticholinergica Case 2 • En 65-årig mand kommer til lægen fordi han har fået nogle symptomer der bekymrer ham – Han kan ikke længere følge med hustruen på gåturene, er blevet lidt langsom – Han er blevet lidt kluntet og har fået problemer med at knappe knapper Dopamin Agonister • Titrer dosis til effekt – Pramipexole (Sifrol) • Eksempelvis: 0,7 mg*3 (1.5-4.5 mg/dag) – Ropinirole (Requip) • Eksempelvis 3mg*3 (3-24 mg/dag) • Depot: 6 mg*1 (4-12 mg/dag) • Akutte bivirkninger: – Kvalme, svimmelhed, søvnighed (―Sleep attacks?), konfusion, ødemer Case 3 • 70-årig kvinde har haft Parkinsons sygdom i 3 år – Tremor dominant – Haft god effekt af behandling med 10 mg selegilin og pramipexol 0,7 mg *3 – Nu klager hun over dårligere effekt af medicinen Levo-Dopa Sinemet 50, 100, 200 Sinemet Depot Mite Sinemet Depot Madopar 62,5, 125, 250 Madopar Quick Madopar Depot • Start i lav dosis og øg langsomt – Eksempelvis Madopar 62,5*3 stigende til 125*3 • Titrer dosis til effekt (~200-600 mg/dag) • Bivirkninger: kvalme, svimmelhed, søvnighed COMT hæmmere • Seneste gruppe af antiparkinson medicin: entacapone (Comtess) (og tolcapone (Tasmar) • Stalevo: Levo-dopa + COMT hæmmer • Potenserer L-Dopa: Hæmmer nedbrydning ved at hæmme catechol O-methyl transferase (COMT) • Reducerer den nødvendige L-Dopa dosis for en given klinisk effekt Behandling af Parkinsons sygdom • Dopamin receptor agonister: sifrol requip – Første valg ved de fleste, stort set altid hos yngre – Kan kombineres med levo-dopa • Levo-dopa – Potent, konverteres til dopamin i hjernen – Kan medføre sen-komplikationer – Første valg hos ældre > 75-80 Case 4 • En kvinde på 60 år med PS gennem 14 år har fået udtalte svingninger til effekt af medicinen. Hun har i hele forløbet haft god effekt af både levodopa og dopamin agonister • Ca. ½-1 time efter dosering af medicin får hun svære hyperkinesier • Inden næste dosering går hun i stå – i OFF • Hun har ikke fået hallucinationer eller konfusion Behandling senkomplikationer • Motor komplikationer – – – – – Wearing off ( 2-4 timer efter levo-dopa) Fluktuationer On-off (Uforudsigeligt medicin respons) Dystoni Chorea, dyskinesi Treatment af Parkinson's disease late stage complications dyskinesia Behandling Senkomplikationer • Hvorfor opstår senkomplikationer – og hvor? • Centralt (i hjernen) – Sygdomsudvikling • Tab af nerveceller • Nedsat kapacitet for at optage og opbevare dopamin – Medicin effekt • Dårligere effekt på receptorer • Perifert: Forsinket tømning af mavesækken Behandling late stage complications • Kontinuert behandling • Medicin – Øge antallet men ikke nødvendigvis total dosis af L-dopa – Kontinuert agonist behandling • Kirurgi – Deep brain stimulation Behandling late stage • Medicin – apo-morphine pumpe – Duo-dopa Behandling Kontinuert stimulation • Medicinsk – Apomorfinpumpe – Duodopapumpe • Kirurgisk – Deep brain stimulation – Transplantationsbehandling Apomorfin • Er en non-specifik dopaminreceptoragnonist • Virkningstid 90 min • Gives subkutant • Kan give en del perifere dopaminerge bivirkninger (hypotension, kvalme, opkastninger mv. • Forbehandling med domperidon (Motilium® ) i 3 døgn nødvendig. Apomorfin Duo-dopa pumpe • Den nyeste behandlingsform • veldokumenteret op til 7 år • Håndtérbar på de fleste centre med en • vis ekspertice • Continuert infusion af l-dopa + decarbhæmmer direkte i duodenum • Effektivt til fluktuernde PD • Indtil videre på særtilladelse til sygehusapoteker Duodopa Cortex 16-40 bit/sek Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 D1 - + Substantia Nigra STN - GPe + + ++ Thalamus -- SNr GPi - Sanse input 11x105 bit/sek Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin Regulere stimulation Effekt af DBS Gang og balance Gang og balance Neuroprotektive stoffer ??? Pumpe DBS Kognitiv intakt? Agonist eller MAO-B hæm Behandling nødvendig Kombinations beh Symptomatisk behandling Parkinsons syge Levo-dopa Ingen behandling nødvendig Kognitiv påvirket Rivastigmin? COMT Konklusioner • Komplikationer til Parkinsons syge ses hyppigt i den ældre befolkning • Risikoen for blandingspatologi stiger med stigende alder • Late stage behandlingen af motoriske komplikationer er effektiv og sikker • Acetylkolinesteraseinhibitorer er effektive ved demens ved Parkinson