VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fluconazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusionestettä sisältää 2 mg flukonatsolia. 50 ml infuusionestettä sisältää 100 mg flukonatsolia. 100 ml infusionestettä sisältää 200 mg flukonatsolia. 200 ml infuusionestettä sisältää 400 mg flukonatsolia. Apuaineet: 1 ml infuusionestettä sisältää 0,15 mmol (3,5 mg) natriumia (kloridina) 50 ml infuusionestettä sisältää 7,7 mmol (177 mg) natriumia (kloridina) 100 ml infuusionestettä sisältää 15,4 mmol (354 mg) natriumia (kloridina) 200 ml infuusionestettä sisältää 30,8 mmol (709 mg) natriumia (kloridina) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos. Kirkas, väritön liuos. Liuos on iso-osmottinen ja sen pH on 4,0-8,0 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuiset Candida-, Cryptococcus- ja muiden flukonatsolille herkkien hiivasienten aiheuttamien sieni-infektioiden hoito, erityisesti: - systeeminen kandidiaasi (kuten disseminoituneet syvät infektiot ja peritoniitti) - vaikeat limakalvojen kandidiaasit (kuten suunielun ja ruokatorven kandidiaasi ja noninvasiivinen bronkopulmonaarinen kandidiaasi) kun suun kautta annettava hoito ei ole mahdollinen. - kryptokokkimeningiitti - syvien Candida-infektioiden (erityisesti Candida albicans) profylaksia potilailla, joilla on luuydinsiirrosta johtuva neutropenia. Viralliset ohjeet sienilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. Ennen hoidon aloittamista tulee ottaa laboratorionäytteet, jonka jälkeen hoidon sopivuus varmistetaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Joillakin vaikeaa kryptokokkimeningiittiä sairastavilla potilailla mykologinen vaste flukonatsoli-hoitoon saattaa olla muihin hoitoihin verrattuna hitaampi (ks. kohta 4.4). Lapset ja nuoret Candida- ja muiden flukonatosolille herkkien hiivasienten aiheuttamien sieni-infektioiden hoito, erityisesti: - systeeminen kandidiaasi (kuten disseminoituneet syvät infektiot ja peritoniitti) - vaikeat limakalvojen kandidiaasit (kuten suunielun ja ruokatorven kandidiaasi ja noninvasiivinen bronkopulmonaarinen kandidiaasi) kun suun kautta annettava hoito ei ole mahdollinen. Flukonatsoli ei saa käyttää pälvisilsan hoitoon. Viralliset ohjeet sienilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. Ennen hoidon aloittamista tulee ottaa laboratorionäytteet, jonka jälkeen hoidon sopivuus varmistetaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Vain laskimonsisäiseen käyttöön infuusiona. Flukonatsolihoito tulee aloittaa invasiivisiin sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annos määräytyy sieni-infektion luonteen ja vaikeusasteen mukaan. Toistuvaa antoa vaativien infektioiden hoitoa on jatkettava, kunnes kliiniset oireet tai laboratoriotulokset osoittavat, että aktiivinen sieni-infektio on parantunut. Liian lyhyt hoitoaika voi johtaa aktiivisen infektion uusiutumiseen. Flukonatsolia on saatavissa myös suun kautta annettavina valmisteina. Laskimoon annettavasta valmisteesta tulee siirtyä suun kautta annettavaan valmisteeseen heti kun se on mahdollista. Vuorokausiannosta ei ole tarpeen muuttaa siirryttäessä laskimoannosta suun kautta tapahtuvaan antoon. Aikuiset Suositusannokset, ks. taulukko 1. Iäkkäät potilaat Jos potilaalla ei ole munuaisten vajaatoimintaa, noudatetaan aikuisten annossuositusta. Suositusannokset, ks. taulukko 1. Taulukko 1. Aikuisille suositellut laskimoon annettavat annokset Flukonatsolihoito on aloitettava invasiivisten sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Käyttöaihe Aloitusannos Seuraavat /vrk (mg) annokset/ vrk (mg) Systeeminen kandidaasi kandidemia, disseminoitunut kandidaasi ja muut 400 - 800 Candida-infektioiden invasiiviset muodot Vaikea limakalvojen kandidaasi 200 - 400 Suositeltava hoidon kesto Määräytyy kliinisen vasteen mukaan Lisäohjeet Annosta määritettäessä tulee huomioida paikallinen resistenssitilanneflukonatsoli lle (ks. kohta 5.1). Suurempaa annosta tulee ensisijaisesti harkita silloin, kun taudinaiheuttajan herkkyyttä ei ole vielä vahvistettu. Useimmissa tapauksissa suositellaan 800 mg ensimmäisenä vuorokautena ja sen jälkeen 400 mg vuorokaudessa. Vain silloin kun annostelu suun kautta ei ole mahdollista suunielun kandidaasi 100 100 7-14 vrk muut limakalvojen Candida-infektiot (paitsi genitaalikandidiaasi) 100 100 14-30 vrk 200 - 400 Tavallisesti 6-8 viikkoa Hoidon kesto määräytyy kliinisen ja mykologisen vasteen perusteella 400 Ks. lisäohjeet Flukonatsolin anto on aloitettava useita vuorokausia ennen neutropenian oletettua esiintymistä, ja hoitoa on jatkettava seitsemän vuorokautta sen jälkeen kun neutrofiilimäärä on ylittänyt 1000 solua/mm3 Kryptokokkimeningiitin hoito aloitushoito 400 Syvien Candida-infektioiden estohoito potilaat, joilla on 400 luuydinsiirrosta johtuva neutropenia Joissakin tapauksissa yli 100 mg vuorokausiannos ja pitempi hoitoaika voivat olla tarpeen AIDS-potilaille ylläpitohoidon kesto tulee harkita huolellisesti suurentuneen flukonatsoliresistenssin vaaran vuoksi Lapset Fluconazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusionesteen käyttöä lapsille tai alle 16-vuotiaille nuorille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta 5.2). Valmistetta saa käyttää ainoastaan, jos muuta hoitovaihtoehtoa ei ole. Suositusannokset, ks. taulukko 2. Kuten aikuisten annosta määritettäessä, hoidon kesto määräytyy kliinisen ja mykologisen vasteen perusteella. Vastasyntyneiden annosväli on pidempi hitaamman eliminaation vuoksi. Flukonatsolin farmakokinetiikasta vastasyntyneillä ja siihen perustuvasta annostuksesta on vain rajoitetusti tietoa (ks. kohta 5.2). Taulukko 2: Lapsipotilaille suositellut laskimoon annettavat annokset Ikä Käyttöaiheet Vastasyntyneet Huomaa: Flukonatsolin farmakokinetiikasta vastasyntyneillä ja siihen perustuvasta annostuksesta on vain rajoitetusti tietoa (ks. kohta 5.2). Kaikki alla mainitut 6-12 mg/kg joka 72. Enimmäisannosta käyttöaiheet tunti 12 mg/kg 72 tunnin välien ei saa ylittää 2 ensimmäisen elinviikon aikana Kaikki alla mainitut 6-12 mg/kg joka 48. Enimmäisannosta käyttöaiheet tunti 12 mg/kg 48 tunnin 2 viikkoa tai alle 3-4 viikkoa Suositeltu annos Lisäohjeet välien ei saa ylittää 3-4 viikon ikäisillä lapsilla Yli 4-viikkoiset lapset Huomaa: Lasten maksimiannosta 400 mg/vrk ei saa ylittää Systeeminen 6-12 mg/kg/vrk kandidaasi Limakalvojen 3 mg/kg/vrk kandidaasi Sieni-infektioiden estohoito potilaille, joiden katsotaan olevan vaarassa, koska immuunivaste on heikentynyt sytotoksisen kemoterapian tai sädehoidon aiheuttaman neutropenian vuoksi 3-12 mg/kg/vrk Riippuen taudin vakavuudesta Ensimmäisenä vuorokautena voidaan antaa kyllästysannos 6 mg/kg, jotta vakaa tila saavutettaisiin nopeammin Riippuen indusoidun neutropenian vaikeusasteesta ja kestosta (ks. aikuisten annostus) Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat (aikuiset ja lapset) Flukonatsoli erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan. Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotka saavat useita flukonatsoliannoksia, annetaan suositeltu aloitusannos (ks. taulukko 1). Ensimmäisenä päivänä annetaan indikaation mukainen annos, minkä jälkeen vuorokausiannos määritetään seuraavan taulukon mukaisesti: Taulukko 3: Aloitusannoksen jälkeen annettavien annosten muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Annostusta voidaan joutua muuttamaan vielä uudelleen potilaan kliinisestä tilasta riippuen) Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) > 50 11 – 50 Dialyysihoito Annossuositusprosentti (%) tavanomainen hoitoannos (100 %) Puolet tavanomaisesta vuorokausiannoksesta (50 %) Yksi annos aina dialyysihoidon jälkeen Flukonatsolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla lapsilla. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa flukonatsolia ainoastaan erityistä varovaisuutta noudattaen. Potilasta on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4). Annoksen muuttamista vaativat yhteisvaikutukset Taulukoiden 1-3 annoksia on ehkä muutettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti joko rifampisiinia tai hydroklooritiatsidia. Ks. lisätietoja on kohdasta 4.5. Infuusionopeus ja käyttöohjeet Infuusionopeus ei saa ylittää 10 ml/min (20 mg/min) aikuisille. Lapsille annettaessa infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min (10 mg/ml). Keskosille annettavan infuusion tulee kestää vähintään 15 minuuttia. Natrium- tai nesterajoituksessa olevien potilaiden kohdalla tulee tarkoin harkita oikeaa infuusionopeutta, koska Flukonazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste sisältää suolaliuosta. Tällaisissa tapauksissa infuusion tulee kestää kauemmin. Flukonazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste on valmistettu 0,9 % natriumkloridiliuokseen. Yksi 100 ml:n pullo infuusionestettä sisältää 15 mmol natriumia (Na+) ja 15 mmol kloridia (Cl-). Tämä tulee ottaa huomioon antonopeutta harkitessa, jos potilaan natriumin tai nesteen saantia tulee rajoittaa. Flukonatsoli voidaan antaa joko suun kautta tai laskimoon infuusiona. Antoreitti valitaan potilaan kliinisen tilan mukaan. Ks. valmisteen käsittelyohjeet kohdasta 6.6. 4.3 4.4 Vasta-aiheet Yliherkkyys flukonatsolille tai muille atsoliyhdisteille tai apuaineille. Flukonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti lääkeaineiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja metaboloituvan CYP3A4-entsyymin välityksellä, kuten sisapridi, astemitsoli, terfenadiini, pimotsidi ja kinidiini. Ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet On olemassa tietoa, että joillakin kryptokokkimeningiittiä sairastavilla potilailla mykologinen vaste flukonatsoli-hoitoon saattaa olla hitaampi verrattuna amfoterisiini B:n ja flusytosiinin yhdistelmähoitoon. Tämä tulee ottaa huomioon hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on vaikea kryptokokkimeningiitti. Joillakin potilailla, etenkin potilailla, joilla on vakava perussairaus, kuten AIDS tai syöpä, flukonatsolihoidon aikana on havaittu poikkeavia hematologisia arvoja, maksa- ja, munuaisarvoja ja muita biokemiallisia toimintakokeiden arvoja, mutta niiden kliininen merkittävyys ja yhteys flukonatsolihoitoon on epäselvä. Potilaita, joiden maksa-arvoissa havaitaan muutoksia flukonatsolihoidon aikana tai joiden jo aiemmin epänormaalit maksaentsyymitasot kohoavat merkitsevästi hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Flukonatsolihoito tulee keskeyttää, jos kliinisiä maksasairauden oireita ilmenee ja ne mahdollisesti liittyvät flukonatsolihoitoon. Vaikeita, myös kuolemaan johtaneita, maksatoksisuustapauksia on raportoitu harvoin, pääasiassa potilailla, joilla on vakava perussairaus. Maksatoksisuuden ja flukonatsolin kokonaisvuorokausiannoksen, hoidon keston, potilaan sukupuolen tai iän välillä ei kuitenkaan ole havaittu selvää yhteyttä. Yleensä maksatoksiset vaikutukset ovat korjaantuneet, kun hoito on lopetettu. Hoidon hyötyjä tulisi verrata vakavan maksavaurion vaaraan, jos hoitoa jatketaan potilailla, joiden maksaentsyymitasot nousevat flukonatsolihoidon aikana. Flukonatsoliannosta on pienennettävä, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min (ks. kohta 4.2). Joidenkin atsolien, mukaan lukien flukonatsoli, käyttöön on liitetty QT-ajan pidentymistä. Harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes) on raportoitu flukonatsolihoidon aikana. Vaikka flukonatsolin ja QT-ajan pidentymisen yhteyttä ei ole virallisesti vahvistettu, flukonatsolia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on mahdollisesti proarytmisia tiloja, kuten - synnynnäinen tai dokumentoitu hankittu QT-ajan pidentyminen - kardiomyopatia, etenkin sydämen vajaatoiminnan yhteydessä - kliinisesti merkittävä bradykardia (mukaan lukien sinusbradykardia) - samanaikaiset oirehtivat rytmihäiriöt - elektrolyyttihäiriöt - samanaikainen muiden lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta 4.5). Elektrolyyttihäiriöt, kuten hypokalemia, hypomagnesemia ja hypokalsemia, tulee korjata ennen flukonatsolihoidon aloittamista. Harvinaisissa tapauksissa potilaille on flukonatsolihoidon aikana kehittynyt hilseilevä ihoreaktio, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi. AIDS-potilaat saavat lääkeaineista vakavia ihoreaktioita tavallista herkemmin. Jos potilaalle, jota hoidetaan flukonatsolilla pinnallisen sieni-infektion vuoksi, kehittyy ihoreaktio, joka saattaa liittyä flukonatsoliin, flukonatsolihoito tulee keskeyttää. Jos invasiivisen tai systeemisen sieni-infektion takia flukonatsolihoidossa olevalle potilaalle kehittyy ihoreaktio, tulee hänen tilaansa tarkkailla huolellisesti ja flukonatsolihoito keskeyttää, mikäli kehittyy rakkulaisia leesioita tai erythema multiforme. Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) 2C9-isoentsyymin estäjä ja kohtalainen CYP3A4entsyymin estäjä. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen leveys (esim. varfariini ja fenytoiini) ja jotka metaboloituvat CYP2C9:n ja/tai CYP3A4:n välityksellä, tulee tarkkailla huolellisesti (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Flukonatsoli voi pidentää protrombiiniaikaa varfariinin antamisen jälkeen. Protrombiiniajan tarkkaa seurantaa suositellaan. Harvinaisissa tapauksissa anafylaktisia reaktioita on raportoitu (ks. kohta 4.8). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta, ks. kohta 4.2. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on harkittava asianmukaisen ehkäisymenetelmän käyttöä pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.6). Flukonatsolin tehoa ja turvallisuutta koskevat tutkimustulokset lapsilla ja alle 16-vuotiailla nuorilla ovat yhä rajalliset. Siksi flukonatsolihoidolla saavutettuja etuja tulee huolellisesti arvioida hoidon aiheuttamiin riskeihin verrattuna. Potilaita, jotka saavat terfenadiinia samanaikaisesti flukonatsolin (< 400 mg/vrk) kanssa, on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta 4.5). Tämä lääkevalmiste sisältää 15,4 mmol (354 mg) natriumia 100 ml:ssa liuosta. Tämä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavien tai nesterajoitusta tarvitsevien potilaiden kohdalla. Ks. kohdasta 2 natriumin määrä kussakin pakkauskoossa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Alla mainittujen yhteisvaikutusten lisäksi on mahdollista, että muiden CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkkeiden pitoisuudet seerumissa saattavat suurentua, jos niitä käytetään samanaikaisesti flukonatsolin kanssa. Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) 2C9-isoentsyymin estäjä ja kohtalainen CYP3A4-entsyymin estäjä. Siksi varovaisuutta tulee aina noudattaa näiden lääkkeiden yhdistelmähoidon aikana ja potilaita tulee seurata huolellisesti. Vaikutukset voivat kestää 4-5 päivää johtuen flukonatsolin pitkästä puoliintumisajasta. Flukonatsolin annon jälkeen, seuraavia yhteisvaikutuksia on raportoitu. Seuraavat yhdistelmät ovat vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3): Astemitsoli (CYP3A4:n substraatti) Astemitsolin yliannostukset ovat johtaneet QT-ajan pidentymiseen, vaikeisiin kammiorytmihäiriöihin, kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan (torsades de pointes) ja sydämenpysähdykseen. Astemitsolin ja flukonatsolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista johtuen mahdollisista vakavista, jopa kuolemaan johtavista sydänvaikutuksista. Sisapridi (CYP3A4:n substraatti) Sydänperäisistä tapahtumista, kuten kääntyvien kärkien kammiotakykardia (torsades de pointes) on raportoitu, kun flukonatsolia ja sisapridia käytettiin samanaikaisesti. Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa annettiin samanaikaisesti 200 mg flukonatsolia kerran päivässä ja sisapridia 20 mg neljä kertaa päivässä, havaittiin merkitsevä sisapridin pitoisuuksien nousu plasmassa ja QTc-ajan pidentyminen. Samanaikainen hoito flukonatsolilla ja sisapridilla on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Terfenadiini (vähintään 400 mg:n flukonatsoliannoksen kanssa, CYP3A4:n substraatti) Vakavia sydämen rytmihäiriöitä, jotka johtuivat QTc-välin pidentymisestä, havaittiin potilailla, joita hoidettiin sienilääkkeillä, kuten triatsoliyhdisteillä yhdessä terfenadiinin kanssa. Samanaikainen hoito flukonatsolilla, jota annettiin 200mg päivässä, ei aiheuttanut QTc-välin pidentymistä. Flukonatsolihoito käyttäen annoksia 400 mg ja 800 mg päivässä, suurensi merkitsevästi terfenadiinin pitoisuutta plasmassa. Samanaikainen hoito flukonatsolin kanssa, jossa flukonatsoliannos on 400 mg tai suurempi, on vastaaiheinen. Samanaikainen hoito, jossa flukonatsoliannos on alle 400 mg, vaatii huolellista seurantaa. Muiden lääkkeiden vaikutukset flukonatsoliin: Hydroklooritiatsidi Hydroklooritiatsidin anto terveille koehenkilöille, jotka saivat flukonatsolia, suurensi flukonatsolin plasmapitoisuutta 40 %. Vaikkei tämän suuruinen muutos vaadi flukonatsoliannoksen muuttamista potilailla, jotka saavat diureettia, hoitavan lääkärin tulee olla tietoinen tästä. Rifampisiini (CYP450-induktori) Samanaikainen flukonatsolin (200 mg/vrk) ja rimfampisiinin (600 mg/vrk) käyttö pienensi flukonatsolin AUC-arvoa 23 % terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Flukonatsolin annoksen suurentamista tulee harkita, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Flukonatsolin vaikutukset muiden lääkkeiden metaboliaan: Alfentaniili (CYP3A4:n substraatti) Samanaikainen laskimoon annettava flukonatsoliannos 400 mg ja alfentaniiliannos 20 mikrog/kg lisäsi terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden alfentaniilin AUC10-arvoa noin kaksinkertaiseksi ja pienensi puhdistumaa 55 %, luultavasti CYP3A4:n eston kautta. Yhdistelmähoidossa annosten muuttaminen voi olla tarpeen. Amitriptyliini Useissa tapausselostuksissa on esitetty, että amitriptyliinin pitoisuus nousee ja toksisuus lisääntyy, kun sitä käytetään yhdessä flukonatsolin kanssa. Flukonatsolin ja amitriptyliinin aktiivisen metaboliitin, nortriptyliinin, samanaikaisen infuusion on raportoitu johtavan nortriptyliinitason nousuun. Amitriptyliinin toksisuusvaaran vuoksi, amitriptyliinitasoa tulee seurata ja annosta muuttaa tarvittaessa. Antikoagulantit (CYP2C9:n substraatteja) Samanaikainen flukonatsolin ja varfariinihoidon käyttö pidensi protrombiiniaikaa jopa kaksinkertaiseksi. Tämä johtunee CYP2C9:n aiheuttamasta varfariinin metabolian estosta. Protrombiiniaikaa tulisi seurata tarkoin potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja kumariinijohdoksilla. Antiretroviraaliset lääkeaineet (CYP3A4:n substraatteja) Flukonatsolin ja antiretroviraalisten aineiden kuten nevirapiinin samanaikaisen annostelun on raportoitu lisäävän seerumipitoisuuksia. Bentsodiatsepiinit (CYP3A4:n substraatteja) Flukonatsoli saattaa estää CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien, esim. midatsolaamin ja triatsolaamin metaboliaa. Samanaikainen suun kautta otettava flukonatsoli (400 mg) ja midatsolaami (7,5 mg) suurensi midatsolaamin AUC-arvoa 3,7-kertaiseksi ja pidensi puoliintumisaikaa 2,2kertaiseksi. Yhdistelmähoitoa tulee välttää. Jos bentsodiatsepiinihoito on välttämätöntä flukonatsolihoidon aikana, midatsolaamiannoksen pienentämistä tulee harkita ja potilasta on seurattava tarkoin. Käytettäessä samanaikaisesti flukonatsolia (100 mg/vrk 4 vuorokauden ajan) ja triatsolaamia (0,25 mg), triatsolaamin AUC-arvo suureni 2,5-kertaiseksi ja puoliintumisaika pidentyi 1,8-kertaiseksi. Triatsolaamin vaikutuksen voimistumista ja pitkittymistä on havaittu samanaikaisen flukonatsolihoidon aikana. Yhdistelmähoito saattaa vaatia triatsolaamiannoksen pienentämistä. Kalsiumkanavan salpaajat (CYP3A4:n substraatteja) Eräät dihydropyridiiniryhmän kalsiumkanavan salpaajat, kuten nifedipiini, isradipiini, nikardipiini, amlodipiini ja felodipiini metaboloituvat CYP3A4:n kautta. Kirjallisuudessa on raportoitu huomattavaa perifeeristä turvotusta, kiertohuimausta, hypotensiota, päänsärkyä, kasvojen punoitusta ja/tai suurentuneita kalsiumkanavan salpaajien seerumipitoisuuksia, kun itrakonatsolia on käytetty yhdessä felodipiinin, isradipiinin tai nifedipiinin kanssa. Samanlainen yhteisvaikutus on myös mahdollinen flukonatsolin kanssa. Karbamatsepiini (CYP3A4:n substraatti) Flukonatsolin ja karbamatsepiinin samanaikaisen käytön on raportoitu nostavan karbamatsepiinipitoisuuksia seerumissa. Selekoksibi (CYP2C9:n substraatti) Samanaikainen flukonatsolin (200 mg/vrk) ja selekoksibin (200 mg) käyttö suurensi selekoksibin Cmax-arvoa 68 % ja AUC-arvoa 134 %. Selekoksibiannoksen puolittamista suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti flukonatsolia. Siklosporiini (CYP3A4:n substraatti) Samanaikainen hoito flukonatsolilla, jonka annos oli 200 mg päivässä, ja siklosporiinilla (2,7 mg/kg/vrk) suurensi siklosporiinin AUC-arvon 1,8-kertaiseksi ja pienensi puhdistumaa noin 55 %. Kuitenkin toisessa luuydinsiirtopotilailla tehdyssä moniannostutkimuksessa, jossa flukonatsolin annos oli 100 mg vuorokaudessa, flukonatsoli ei vaikuttanut siklosporiinipitoisuuksiin. Plasman siklosporiinipitoisuuksia tulee seurata potilailla, jotka saavat samanaikaisesti flukonatsolihoitoa. Didanosiini Didanosiinin ja flukonatsolin samanaikainen anto näyttää olevan turvallista ja flukonatsoli vaikuttaa vain vähän didanosiinin farmakokinetiikkaan ja tehoon. Kuitenkin flukonatsolin vasteen seuraaminen on tärkeää. Voi olla hyödyllistä antaa flukonatsoli ennen didanosiinia. Halofantriini (CYP3A4:n substraatti) Lääkeaineet, jotka estävät CYP3A4:ää, estävät halofantriinin metaboliaa ja voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä. Halofantriinin ja flukonatsolin samanaikaista käyttöä ei suositella. HMG-CoA-reduktaasin estäjät (CYP2C9:n tai CYP3A4:n substraatteja) Myopatian vaara kasvaa, jos flukonatsolia annetaan samanaikaisesti sellaisten HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4-entsyymin välityksellä, kuten atorvastatiini tai simvastatiini tai CYP2C9-entsyymin välityksellä, kuten fluvastatiini. Fluvastatiinin ja flukonatsolin yhteisvaikutus voi suurentaa fluvastatiinin AUC-arvoja jopa 200 %. Potilaalla, jonka fluvastatiinin vuorokausiannos on 80 mg, fluvastatiinin pitoisuus voi suurentua huomattavasti, jos samanaikaisesti käytetyn flukonatsolin hoitoannos on suuri. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja flukonatsolin käyttöä samanaikaisesti pidetään välttämättömänä. Yhdistelmähoito saattaa edellyttää HMG-CoA-reduktaasin estäjän annoksen pienentämistä. Potilaita tulee tarkkailla myopatian tai rabdomyolyysin merkkien ja oireiden varalta, ja kreatiinikinaasipitoisuuksia (CK) on seurattava. HMG-CoA-hoito tulee keskeyttää, jos CK-pitoisuudet suurenevat huomattavasti tai jos myopatia tai rabdomyolyysi todetaan tai niitä epäillään. Losartaani (CYP2C9:n substraatti) Flukonatsoli estää losartaanin muuntumista sen aktiiviseksi metaboliitiksi (E-3174). Tämä metaboliitti vastaa valtaosin losartaanihoidon aikana tapahtuvasta angiotensiini II reseptoreiden antagonismista. Yhdistelmähoito flukonatsolin kanssa saattaa johtaa suurentuneisiin losartaanipitoisuuksiin, ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuus saattaa pienentyä. On suositeltavaa, että yhdistelmähoitoa saavia potilaita tarkkaillaan hypertension varalta. Metadoni (CYP3A4:n substraatti) Metadonin voimistuneesta vaikutuksesta on raportoitu flukonatsolin ja metadonin samanaikaisen annon yhteydessä. Yksi farmakokineettinen tutkimus osoitti metadonin AUC-arvon nousua keskimäärin 35 %. Oraaliset ehkäisyvalmisteet Kahdessa farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa oraalisia ehkäisyvalmisteita annettiin yhdessä flukonatsolin (toistuvana annoksena) kanssa, flukonatsolin vuorokausiannos 50 mg ei vaikuttanut hormonipitoisuuksiin. Flukonatsolin vuorokausiannos 200 mg suurensi etinyyliestradiolin AUC-arvoa 40 % ja levonorgestreelin AUC-arvoa 24 %. Täten on epätodennäköistä, että flukonatsolin toistuva anto vaikuttaisi oraalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen tehoon. Fenytoiini (CYP2C9:n substraatti) Samanaikainen laskimoon annettu flukonatsoliannos 200 mg ja fenytoiiniannos 250 mg suurensi fenytoiinin AUC24-arvoa 75 % ja Cmin-arvoa 128 %. Yhdistelmähoidon aikana fenytoiinipitoisuutta tulee tarkkailla ja sen annosta muuttaa tarpeen mukaan. Prednisoni (CYP3A4:n substraatti) Prednisonia saavalle maksansiirtopotilaalle kehittyi Addisonin kriisi, kun 3 kuukautta kestänyt flukonatsolihoito lopetettiin. Flukonatsolin poistuminen elimistöstä lisää ilmeisesti CYP3A4:n aktiivisuutta, mikä johtaa prednisonin hajoamisen lisääntymiseen. Pitkäaikaista flukonatsoli- ja prednisonihoitoa (tai muuta adrenokortikoidihoitoa) saavia potilaita tulee seurata huolellisesti lisämunuaisten vajaatoiminnan varalta, kun flukonatsolilääkitys lopetetaan. Rifabutiini (CYP3A4:n substraatti) Samanaikainen flukonatsolin ja rifabutiinin antaminen suurensi seerumin rifabutiinipitoisuutta. Tällä yhdistelmällä hoidetuilla potilailla on raportoitu uveiittia. Rifabutiinia ja flukonatsolia samanaikaisesti saavia potilaita on seurattava huolellisesti. Sulfonyyliureajohdokset (CYP2C9:n substraatteja) Flukonatsolin on osoitettu pidentävän samanaikaisesti annettujen sulfonyyliureajohdosten, (glibenklamidin, glipitsidin, klorpropamidin ja tolbutamidin) puoliintumisaikaa seerumissa terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Flukonatsolia ja oraalisia sulfonyyliureajohdoksia voidaan käyttää samanaikaisesti diabeetikkojen hoidossa, mutta hypoglykemian mahdollisuus on pidettävä mielessä. Veren glukoositasoa tulee seurata tarkoin. Takrolimuusi ja sirolimuusi (3A4:n substraatteja) Flukonatsolin ja takrolimuusin (0,15 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen suun kautta annettava hoito nosti takrolimuusin seerumipitoisuuden 1,4-kertaiseksi 100 mg flukonatsoliannoksella ja vastaavasti 3,1-kertaiseksi 200 mg flukonatsoliannoksella. Munuaistoksisuutta on raportoitu flukonatsolia ja takrolimuusia samanaikaisesti saavilla potilailla. Vaikka yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty flukonatsolilla ja sirolimuusilla, samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan odottaa kuin takrolimuusilla. Flukonatsolia ja akrolimuusia tai sirolimuusia samanaikaisesti käyttäviä potilaita on seurattava tarkoin ja harkittava annoksen muuttamista tarpeen mukaan. Teofylliini Flukonatsolin 200 mg vuorokaudessa anto 14 päivän ajan johti teofylliinin keskimääräisen plasmapuhdistuman pienenemiseen 18 %:lla. Potilaita, jotka saavat suuria teofylliiniannoksia tai joilla muuten on suurempi toksisuusvaara, tulee seurata huolellisesti teofylliinitoksisuuden merkkien varalta flukonatsolihoidon aikana ja tarvittaessa muuttaa annosta, jos myrkytysoireita ilmenee. Trimetreksaatti Flukonatsoli saattaa estää trimetreksaatin metaboliaa ja johtaa siten suurentuneeseen plasman trimetreksaattipitoisuuteen. Jos yhdistelmähoitoa ei voida välttää, seerumin trimetreksaattipitoisuutta ja trimetreksaatin toksisuutta (luuytimen suppressio, munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja mahasuolikanavan ulseraatio) tulee seurata huolellisesti. Ksantiinijohdokset, muut epilepsialääkkeet ja isoniatsidi Samanaikaisen ksantiininjohdoksen, muiden epilepsialääkkeiden ja isoniatsidin käyttö yhteydessä tulee tehdä seurantakokeita. Tsidovudiini Yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että flukonatsolin käyttö annoksilla 200 mg tai 400 mg vuorokaudessa yhdessä tsidovudiinin kanssa voivat suurentaan tsidovudiinin AUC-arvoa 20-70 %. Tämä johtuu todennäköisesti glukoronidin konversion estosta. Ttä yhdistelmähoitoa saavia potilaita on seurattava tsidovudiinista johtuvien haittavaikutusten vuoksi. Muut yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa Amfoterisiini B Eläimillä tehdyissä in vitro -tutkimuksissa ja in vivo -tutkimuksissa on todettu antagonismia amfoterisiini B:n ja atsolijohdosten välillä. Imidatsolien vaikutusmekanismi perustuu ergosterolisynteesin estoon sienten solukalvossa. Amfoterisiini B vaikuttaa sitoutumalla solukalvon steroleihin ja muuttamalla kalvon läpäisevyyttä. Tämän antagonismin kliinisiä vaikutuksia ei toistaiseksi tunneta, ja samankaltainen yhteisvaikutus voi ilmetä myös amfoterisiini B:n kolesteryylisulfaattikompleksin käytön yhteydessä. QT-aikaa pidentävät lääkkeet Flukonatsolin on raportoitu mahdollisesti aiheuttavan QT-ajan pidentymistä, joka johtaa vakaviin sydämen rytmihäiriöihin. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja muilla QT-aikaa pidentävillä lääkkeillä, on seurattava huolellisesti, koska additiivista vaikutusta ei voida poissulkea. Yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että flukonatsolin imeytyminen ei heikkene merkittävästi otettaessa flukonatsoli samanaikaisesti ruoan, simetidiinin tai antasidien kanssa tai annettaessa luuydinsiirtopotilaille kokovartalosäteilytyksen jälkeen. Lääkäreiden tulee olla tietoisia siitä, ettei lääke-lääke-yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkeaineiden kanssa ole tehty, mutta yhteisvaikutuksia saattaa esiintyä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Useita satoja raskaana olevia naisia on hoidettu flukonatsolin normaaliannoksilla (alle 200 mg/vrk) raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, joko kerta-annoksella tai toistetulla annoksella. Tiedot näistä raskauksista eivät viittaa sikiöön kohdistuviin haittavaikutuksiin. Useita synnynnäisiä epämuodostumia (mm. brakykefalia, korvien dysplasia, jättimäinen lakiaukile, reisiluun taittuminen, värttinä- ja olkaluun yhteenluutuma) on ilmoitettu lapsilla, joiden äidit saivat raskauden aikana suuria annoksia flukonatsolia (400–800 mg/vrk) vähintään 3 kuukauden ajan koksidioidomykoosin hoitoon. Flukonatsolin ja näiden vaikutusten välinen yhteys on epäselvä. Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymiskykyyn (ks. kohta 5.3), mutta mahdollinen vaara ihmisille ei ole tiedossa. Tavanomaista annostusta ja lyhytkestoista flukonatsolihoitoa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä. Suuria annoksia flukonatsolin ja/tai pitkäaikaista hoitoa ei pitäisi käyttää raskauden aikana muutoin kuin henkeä uhkaavien infektioiden hoitoon. Mahdollisten teratogeenisten vaikutusten vuoksi hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon ajan. Imetys Flukonatsoli erittyy rintamaitoon pitoisuuksina, jotka ovat pienempiä kuin plasmapitoisuudet. Imetystä voi daan jatkaa, jos flukonatsoli annetaan korkeintaan 200 mg kerta-annoksena. Imetystä ei ole suositella, jos flukonatsoli annetaan toistuvina tai suurina annoksina. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fluconazol Fresenius Kabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. On kuitenkin pidettävä mielessä, että hoidon aikana voi esiintyä huimausta, kouristuksia ja muita haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8) 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa havaitut flukonatsoliin liitetyt haittavaikutukset on lueteltu alla. Yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10) Yleinen (≥ 1/100, < 1/10) Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (≥ 1/10) ei toistaiseksi ole havaittu. Yleinen Infektiot Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Resistentistä mikro- organismista johtuva tulehdus Anemia Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Angioedeema, kasvojen turvotus Hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, hypokalemia Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Agranulosytoosi, leukopenia, neutropenia, trombosytopenia Anafylaktiset reaktiot Päänsärky Unettomuus, uneliaisuus Kouristukset, heitehuimaus, parestesiat, makuaistin häiriöt, vapina, kiertohuimaus Kammioarytmia (QTajan pidentyminen, Torsades de Pointes) (ks. kohta 4.4) Sydän Ruoansulatuselimistö Oksentelu, pahoinvointi, mahakipu, ripuli Maksa ja sappi Seerumin maksaentsyymiarvojen kohoaminen (alkalinen fosfataasi, ALAT, ASAT) Ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat, ruokahaluttomuus, ummetus, suun kuivuminen Kolestaasi, kliinisesti merkittävä kokonaisbilirubiinin kohoaminen, keltaisuus, maksatoksisuus Iho ja ihonalainen Makulopapu- Nokkos- Hepatiitti, maksasolunekroosi, maksan vajaatoiminta (yksittäisissä tapauksissa kuolemaan johtavia). Laboratorioarvoja on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4) Hilseilevät iho- Hilseilevät Akuutti laarinen eryteema, ihottuma kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat ihottuma, kutina, oireet (Stevenshikoilu Johnsonin oireyhtymä), alopesia iho-oireet (toksinen epidermaali nen nekrolyysi, Lyellin oireyhtymä) yleistynyt eksantemaattinen pustuloosi, lääkkeen aiheuttama ihooireiden puhkeaminen Myalgia Muutokset munuaisten toimintakokeissa Väsymys, huonovointisuus, voimattomuus, kuume Haittavaikutuksia raportoitiin useammin HIV-positiivisilla potilailla (21 %) kuin HIV-negatiivisilla potilailla (13 %). Haittavaikutusprofiilit ovat kuitenkin samankaltaiset HIV-positiivisilla ja HIVnegatiivisilla potilailla. Lapsipotilaat: Haittavaikutuksia on raportoitu esiintyvän yleisemmin lapsilla verrattuna muihin potilasryhmiin. Lisäksi ärsytystä ja anemiaa on raportoitu erityisesti lapsilla. 4.9 Yliannostus Useimmilla potilailla yliannostus aiheuttaa ruoansulatuselimistön häiriöitä ja ihoreaktioita (kutinaa, ihottumaa jne.) Yksi flukonatsoliyliannostus on raportoitu HIV-infektiota sairastavalla 42-vuotiaalla miehellä, joka oli ottanut 8200 mg flukonatsolia ilman lääkärin määräystä. Hänellä esiintyi hallusinaatioita ja paranoidista käyttäytymistä. Potilas toimitettiin sairaalahoitoon ja hänen oireensa hävisivät 48 tunnin kuluessa. Hoito Peruselintoimintoja tukevia toimenpiteitä ja oireenmukaista hoitoa käytetään yliannostustapauksissa. Tarvittaessa voidaan suorittaa mahahuuhtelu. Flukonatsoli erittyy suurimmaksi osaksi muuttumattomana virtsaan. Kolme tuntia kestävä hemodialyysi alentaa pitoisuutta plasmassa noin 50 %. Tehostetun diureesin tehosta ei ole saatavilla tietoja. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02AC01 Flukonatsoli on sienilääkkeisiin kuuluva triatsolijohdos, jolla on ensijaisesti fungistaattinen vaikutus. Se on voimakas ja selektiivinen sienten ergosterolisynteesin estäjä. Ergosterolisynteesin esto aiheuttaa häiriöitä soluseinämään. Flukonatsoli on erittäin spesifinen sienten sytokromi P-450-entsyymeille. Resistenssin mekanismi Kyseessä olevan hiivan lajista riippuen pääasiallinen flukonatsoliresistenssin mekanismi, kuten muidenkin antifungaalisten atsolien resistenssimekanismi, perustuu lääkkeen kumuloitumisen heikentämiseen hiivasolussa (i) muuttamalla lanosteroli 14α-demetylaasin aminohapporakennetta, (ii) lisäämällä lääkkeen poistumista solusta (iii) muuttamalla ergosterolin biosynteesiä. Ergosterolisynteesin esto Candida albicansilla uskotaan johtuvan steroli C5,6-desaturaasin estosta, jota koodittaa ERG3. Resistenteimmillä lajeilla, kuten Candida glabrata, hallitsevaa mekansimia ei ole kokonaan selvitetty, mutta sen oletetaan saavan alkunsa CDR-geenien (CDR1, CDR2 ja MMDR1) uudelleensääntelystä. Nämä geenit vastaavat lääkeaineen aktiivisesta poistamisesta soluista. Flukonatsoliresistenssi johtaa tavallisesti resistenssiin muille antifungaalisille atsoleille. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sama resistenssin perusmekanismi on olemassa Crytococcus neoformans –lajilla ja siihen saattaa vaikuttaa aiempi altistuminen antifungaalisille atsoleille. Kuten minkä tahansa mikrobilääkkeen kohdalla, myös flukonatsolihoitoa aloitettaessa tulee huolellisesti harkita suositellun annoksen hyötyjä resistenssin kehittymisen vaaraa vastaan. Raja-arvot Flukonatsolia koskevat EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mukaiset kliiniset raja-arvot: Organismi Candida Albicans Candida parapsilosis Candida tropicalis Lajista riippumaton raja-arvo EUCAST raja-arvot (mikrog/ml Herkkä ≤ Resistentti > 2 4 2 4 Flukonatsolin antifungaalinen kirjo kattaa useita patogeenejä, mukaan lukien Candida albicans- ja eiCandida albicans -lajit, Cryptococcus -lajit ja muut dermatofyytit. Resistenssin vallitsevuus voi vaihdella maantieteellisesti sekä ajallisesti tiettyjen bakteerisukujen kohdalla, ja paikalliset resistenssitiedot ovat tärkeitä erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Asiantuntijoita tulisi konsultoida tarvittaessa, jos lääkeaineen hyödyllisyys on ainakin joissakin infektiotyypeissä kyseenalainen paikallisen resistenssiprevalenssin perusteella. Yleisesti herkät lajit C. albicans C. kefyr C. lusitaniae C. parapsilosis Lajit, joiden kohdalla hankittu resistenssi voi olla ongelma C. dubliniensis C. famata C. guillermondii C. pelliculosa C. tropicalis Luontaisesti resistentit lajit C. glabarata C. krusei Candida albicans –lajin resistenttejä isolaatteja on raportoitu AIDS-potilailla, joita on hoidettu pitkään flukonatsolilla. Flukonatsolilla ei tule hoitaa Aspergillus-lajien, Zygomycetesin mukaan lukien Mucor ja Rhizopus, Microsporum ja Trychophyton-lajien aiheuttamia infektioita, sillä flukonatsolilla on vähäinen tai ei laisinkaan tehoa näihin sieniin. Flukonatsolin tehoa pälvisilsassa on tutkittu yhteensä 878 potilaalla kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joissa flukonatsolia verrattiin griseofulviiniin. Kun flukonatsolin annostus oli 6 mg/kg/vrk 6 viikon ajan, se ei ollut griseofulviinia tehokkaampi annostuksella 11 mg/kg/vrk 6 viikon ajan. Hoitoon vastanneiden kokonaismäärät viikolla 6 oli pienet kaikissa hoitoryhmissä: flukonatsoli 18,3 %/6 vk; flukonatsoli 14,7 %/3 vk; griseofulviini 17,7 %. Nämä löydökset ovat samansuuntaisia kuin hoitamattoman pälvisilsan luonnollisessa kulussa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Flukonatsolin farmakokineettiset ominaisuudet ovat samankaltaisia oraalisen ja laskimoannon jälkeen. Oraalisesti annettu flukonatsoli imeytyy hyvin. Absoluuttinen hyötyosuus on yli 90 %. Samanaikainen ruokailu ei vaikuta suun kautta otetun flukonatsolin imeytymiseen. Paaston jälkeen annostelussa plasman huippupitoisuudet saavutetaan 0,5 – 1,5 tuntia lääkkeen otosta. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 90prosenttisesti, kun lääkettä on annettu kerran vuorokaudessa 4-5 päivän ajan. Plasmapitoisuudet ovat verrannollisia käytettyyn annokseen. 200 mg:n flukonatsoliannoksen jälkeen Cmax on noin 4,6 mg/l ja 15 vuorokaudessa saavutettava vakaan tilan pitoisuus plasmassa on noin 10 mg/l. 400 mg:n flukonatsoliannoksen jälkeen Cmax on noin 9 mg/l ja 15 vuorokaudessa saavutettava vakaan tilan pitoisuus plasmassa on noin 18 mg/l. Kaksinkertaisen annoksen ottaminen ensimmäisenä päivänä nostaa toisena päivänä plasman flukonatsolipitoisuuden noin 90 prosenttiin vakaan tilan tasosta. Jakautuminen Jakautumistilavuus riippuu kehon kokonaisvesimäärästä. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (11–12 %). Flukonatsoli kulkeutuu hyvin kaikkiin tutkittuihin kehon nesteisiin. Flukonatsolipitoisuudet syljessä ja ysköksessä vastaavat pitoisuutta plasmassa. Sienimeningiittipotilailla flukonatsolin pitoisuus aivoselkäydinnesteessä on noin 80 % vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Seerumipitoisuuksia suuremmat flukonatsolipitoisuudet saavutetaan ihon marraskedessä ja orvaskedessäverinahassa sekä eksokriinisessä hiessä. Flukonatsoli kertyy marrasketeen. Esimerkiksi annostuksella 150 mg kerran viikossa flukonatsolin pitoisuus marraskedessä oli kahden annoksen jälkeen 23,3 mikrog/g, ja 7 vuorokautta hoidon lopettamisen jälkeen vielä 7,1 mikrog/g. Biotransformaatio Flukonatsolin hajoaminen on vähäistä. Vain 11 % radioaktiivisesta annoksesta erittyy virtsaan metaboliitteina. Eliminaatio Flukonatsoli erittyy pääosin munuaisten kautta. Noin 80 % annoksesta erittyy metaboloitumattomana virtsaan. Flukonatsolin puhdistuma on verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan. Verenkierrosta ei ole löydetty metaboliitteja. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on noin 30 tuntia. Pitkä puoliintumisaika plasmassa mahdollistaa hoidon kerran vuorokaudessa annettavilla annoksilla kaikissa käyttöaiheissa. Farmakokinetiikka lapsilla Farmakokinetiikkaa on arvioitu viidessä tutkimuksessa 113 lapsipotilaalla (2 kerta-annostutkimusta, 2 toistuvan annostelun tutkimusta ja 1 keskostutkimus). Yhden tutkimuksen tiedot eivät olleet tulkittavissa, koska lääkemuotoa vaihdettiin kesken tutkimuksen. Lisätietoja saatiin tutkimuksesta, jossa hoitoa annettiin erityisluvalla. Kun iältään 9 kk–15-vuotiaille lapsille annettiin flukonatsolia 2–8 mg/kg, AUC-arvo oli noin 38 mikrog.h/ml 1 mg/kg-annosyksikköä kohti. Toistuvan annon jälkeen flukonatsolin eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 15–18 tuntia ja jakaantumistilavuus noin 880 ml/kg. Kerta-annon jälkeen flukonatsolin eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli suurempi, noin 24 tuntia. Tämä on verrattavissa flukonatsolin eliminaation puoliintumisaikaan plasmassa, silloin kun 11 pv–11 kuukauden ikäisille lapsille annetaan 3 mg/kg:n kerta-annos laskimoon. Jakaantumistilavuus oli tässä ikäryhmässä noin 950 ml/kg. Kokemus flukonatsolin annosta vastasyntyneille rajoittuu farmakokineettisiin tutkimuksiin keskosilla. Tutkitut 12 keskosta syntyivät keskimäärin 28 raskausviikon ikäisinä ja saivat ensimmäisen annoksensa keskimäärin 24 tunnin ikäisinä (vaihteluväli 9–36 tuntia). Keskosten keskimääräinen syntymäpaino oli 0,9 kg (vaihteluväli 0,75–1,10 kg). Tutkimuksessa pysyi loppuun asti seitsemän potilasta, joille annettiin enintään viisi 6 mg/kg:n flukonatsoli-infuusiota laskimoon 72 tunnin välein. Keskimääräinen puoliintumisaika oli ensimmäisenä hoitopäivänä 74 h (vaihteluväli 44–185), ja se lyheni seitsemäntenä päivänä keskimäärin 53:een (vaihteluväli 30–131) ja 13. päivänä 47:ään (vaihteluväli 27-68). AUC-arvo (mikrog.h/ml) oli ensimmäisenä päivänä 271 (vaihteluväli 173-385), ja se nousi seitsemäntenä päivänä keskimäärin 490:een (vaihteluväli 292-734) ja laski 13. päivänä keskimäärin 360:een (vaihteluväli 167-566). Jakautumistilavuus (ml/kg) oli ensimmäisenä päivänä 1 183 (vaihteluväli 1 070–1 470), ja se suureni seitsemäntenä päivänä keskimäärin 1 184:ään (vaihteluväli 510– 2 130) ja 13. päivänä 1 328:aan (vaihteluväli 1 040-1 680). Flukonatsolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla lapsilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot tavanomaisista toistuvaisannosten toksisuutta, yleistä toksisuutta, geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevista tutkimuksista eivät ole tuoneet esille mitään erityistä ihmiseen kohdistuvaa vaikutusta, jota ei ole mainittu muualla tässä valmisteyhteenvedossa. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa raportoitiin lisääntyvää hydronefroosia ja munuaisaltaan laajentumista ja alkiokuolleisuus lisääntyi. Anatomisten muutosten lisääntymistä ja luutumisen viivästymistä havaittiin, samoin poikimisen pitkittymistä ja vaikeutumista. Kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin keskenmenoja. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi Suolahappo tai natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen) 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus 3 vuotta Avaamisen jälkeen Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saa ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa ellei käyttöön valmistus/laimentaminen ole tehty valvotuissa ja validoiduissa olosuhteissa. Laimentamisen jälkeen Laimentaminen ei ole tarpeen ennen antoa. Laimennetun valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu olevan 24 tuntia 25°C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste tulee käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saa ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa ellei laimentaminen ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. Avatun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Infuusioneste, liuos on pakattu LDPE-pulloon (Kabipac). Pakkauskoot 50 ml pullo (flukonatsoli 100 mg) 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 tai 60 pulloa/pakkaus. 100 ml pullo (flukonatsoli 200 mg) 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 tai 60 pulloa/pakkaus. 200 ml pullo (flukonatsoli 400 mg) 1, 10, 20, 25, 30 tai 40 pulloa/pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä ja vain kirkkaita liuoksia, jotka eivät sisällä hiukkasia, saa käyttää. Älä käytä, jos pullo on vahingoittunut. Vain kerta-antoon. Käytön jälkeen pullo ja käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Liuos on annettava steriilillä välineistöllä ja aseptista tekniikkaa käyttäen. Välineistö on ensin täytettävä liuoksella, jotta estetään ilman kulkeutuminen elimistöön. Infuusio on yhteensopiva seuraavien infuusionesteiden kanssa: - Dekstroosiliuos 20 % (jos saatavilla) - Ringerin liuos - Ringerin laktaattiliuos (jos saatavilla) - Kaliumkloridi 5-prosenttisessa dekstroosiliuoksessa (jos saatavilla) - Natriumbikarbonaattiliuos 4,2 % (jos saatavilla) - Natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %) Laimennetut liuokset on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa hiukkasten ja värjääntymien varalta. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia saa käyttää. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Fresenius Kabi AB S-751 74 Uppsala Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 24699 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 20.10.2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.10.2010
© Copyright 2024