autonomt nervesystem Kolinerg Farmakologi V/Ulf Simonsen, Farmakologisk Institut sympatisk stimulation: takykardi kardilatation i muskler karkontraktion i viscera dilatation af bronkier kontraktion af sfinktere mydriasis Kap. 7+41 parasympatisk stimulation bradykardi kardilatation i viscera kontraktion af bronkier afslapning af sfinktere miosis ”rest and digest” ”fight or flight” Autonomt nervesystem impulstransmission ... transmitter ... receptor medulla spinalis Ack, NN Ack,M parasympatisk hjerte- og glatmuskel kirtler somatisk Ack NM truncus sympaticus Ack, NN Enterisk nervesystem sympatisk svedkirtler Ack,M NA (α,β) sympatisk hjerte- og glatmuskel kirtler Ack, NN D (D1, ...) Ack, NN sympatisk renal vaskulær glatmuskel adrenalin, NA Ack, NN sympatisk, binyre Ack,N parasympatisk nedre glatmuskel N Ack,M Co-transmission i det autonome nervesystem Ack: acetylkolin N: nikotin M: muskarin NA: noradrenalin D: dopamin NANC: non-adrenergic, non-cholinergic - ATP - vasoaktiv peptid (VIP) - substans P - calcitonin gene related peptide (CGRP) - neuropeptid Y (NPY) - nitrogenoxid - ... kolinerge transmissionsprocessor Hæmmere parasympatisk Ack hemikolinium M AcCoA Kat P sympatisk hurtigt respons acetylkolin mitokondrier acetyl-CoA kolinacetyltransferase neuropeptid vesamicol intermediært respons langsomt respons botulinus toxin(lokale spastiske tilstande) aktivatorer acetylkolin nitrogenoxid vasoaktiv intestinal peptid adenosin trifosfat noradrenalin neuropeptid Y antagonister Direkte agonister Indirekte agonister (M-type) 1 Kolinerge receptor typer -muskarinreceptorer- Funktion af kolinoceptor subtyper Øje ACh α βγ Lunger Hjerte -SA-knuden PLC IP3 K+ kontraktion (miosis) kontraktion (akkomodation) kontraktion af luftvejene M3 M2 nedsat frekvens nedsat kontraktilitet nedsat ledningshastighed let nedsat kontraktilitet -arterier -AV-knuden -ventrikler Ca2+ ACh α β γ M3 -m. constrictor pupilae -m. ciliaris M 1 , M3 , M5 Kar M 2 , M4 M3 vasodilation (NO medieret) -hud, slimhinder skeletmuskulatur kontraktion sekretion -koronarkar α β γ AC Kirtler M3 cAMP Kolinoceptor agonister Funktion af kolinoceptor subtyper Mavesæk, tarm, blære M3 -væg -sfinktere øget tonus afslapning kontraktion Uterus M3 Nerveterminaler M2 Hjerne M1 cortex, hippocampus M4 forhjerne, striatum M5 substantia nigra hæmning af NA frigivelse fra sympatiske nerver Acetylkolin: hydrolyseres hurtigt (msek), ringe systemisk virkning, lav lipidopløselighed (kvarternært ammonium gruppe). Karbakolin: karbamat-kolin, H3C erstattes med H2N, hydrolyseres ikke af acetylkolinesterase. Alzheimer, skizofreni, Parkinsson Pilokarpin: tertiær amin, lipidopløselig, elimineres renalt. Muskarin: absorberes delvist Reversible acetylkolinesterase hæmmere Nikotin: absorberes nemt Anvendelse af parasympatomimetika Blæreatoni neostigmin kontrahere blæren Tør mund pilokarpin sekretion Revertering af neuromuskulær blokade neostigmin indirekte displacering af NMreceptor antagonister Neuromuskulær blokade suxameton inaktivering af nikotinreceptorer Alzheimers sygdom donezepil rivastigmin galantamin forsinker udvikling af sygdom Acetylkolin Neostigmin Fysostigmin Edrofonium tertiær amin lipid opløselig kvarternært nitrogen hydrofil 2 Anvendelse af parasympatomimetika Glaukom pilokarpin kontrahere m.sfinkter pupilae og m. cilaris neostigmin …miosis, akkomodation fysostigmin …forbedret afløb for kammervæsken Anvendelse af reversible acetylkolinesterase hæmmere ved myathenia gravis Myathenia Gravis Hyppighed 1:2000 Autoimmun sygdom der skyldes antistof dannelse mod nikotin acetylkolin receptor i motoriske endeplader. 70% reduktion i receptor densitet. „Faldende øjenlåg“ Edrofonium, neostigmin, Pyridostigmin Effekt: Øget ACh ved NM-receptor Behandling af Alzheimers demens Donepezil Rivastigmin Galantamin acetylkolinesterase hæmmere - kan nedsætte progression af Alzheimers evt. også effektiv mod demens bivirkninger: mavesmerter, diaré. kontraindikation: urinvejsobstruktion astma, KOL Irreversible acetylkolinesterase hæmmere donepezil A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Winblad B et al, Neurology 2001; 57: 489-495 Organofosfater Tokyo, Japan Reaktivering af plasma kolinesterase aktivitet efter i.v. administration af pralidoxime March 20, 1995 7.00-8.10 Sarin gas attack 12 deads 1000 injured Perpetrator: Aum Shinrikyo Spontan reaktivering meget langsom, hvis forekommende. Reaktivering med oximholdige (-C=NOH) stoffer skal ske indenfor få timer efter eksponering for acetylkolinesterase hæmmer. 3 people still wanted 3 Det kolinerge syndrom Muskarine antagonister Muskarin virkninger -svedudbrud -spytflod -bradykardi -bronkospasmer -tarmspasmer, diaré, urinafgang -pupilkonstriktion Atropin: absorberes let t1/2 = 2h, virksomt i øjet i flere dage Atropin Nikotin virkninger -stimulation af autonome ganglier.....BT stigning -stimulation af motoriske endeplader......kramper senere -blokering af ganglier og endeplader......BT fald, pareser Ipratropium: kvarternær ammonium forbindelse (hydrofil), absorberes ikke Ipratropium CNS virkninger -stimulation......angst, mareridt derefter, depression....koma, respirationsdepression Muskarine antagonister Perifere virkninger: Øje hæmning af m. sphincter pupilae og m. cilaris ...pupildilation og akkomodationsparese ...hæmning af afløb for kammervæsken Kirtler antisekretorisk Glatmuskel spasmolyse (luftveje, tarm), ringe virkning på blodkar Hjerte takykardi Centrale virkninger: mindre doser...søvnighed, temperatur stigning større doser...CNS depression Anvendelse af muskarine antagonister • • • • • • Anvendelse af muskarine antagonister Overaktiv blære • urge inkontinens, imperiøs vandladning, hyppig vandladning • 17% af befolkning • Muskarin antagonister » tolterodin » trospium Præmedicinering (morfin-skopalamin) Mydriatika (ikke glaukom) Transportsyge (skopolaminplaster) Spasmolyse af tarm Parkinsonisme (benzhexol, biperidin) Organofosfat forgiftning (atropin) Anvendelse af muskarine antagonister bivirkninger • • • • • Mundtørhed Akkomodationsparese Takykardi Obstipation Vandladningsbesvær 4 Kolinerge receptor typer -Nikotinreceptorer- Anvendelse af muskarine antagonister forgiftning • • • • • motorisk uro....kramper excitation….koma respirationsdepression hyperpyreksi Antidot - fysostigmin •Autonome ganglier •Motoriske endeplader (tværstribede muskler) Kolinerge receptor typer -Nikotinreceptorer- Neuromuskulært blokerende midler Kap. 41 • Stoffer, der blokerer den normale neuromuskulære transmission og derved forårsager paralyse af voluntær muskulatur α: 9 isoformer β: 4 isoformer δ,γ,ε: hver en isoform Neuromuskulært blokerende stoffer (NMB) • Depolariserende – Suxameton • Non-depolariserende – Virkningsvarighed • Kortvirkende (mivacurium) • Intermediære (atracurium) • Langtidsvirkende (pankuron) • Paralyse af skeletmuskulatur ønskes i forbindelse med – – – – Intubation Kirurgiske indgreb Respiratorbehandling Krampetilstande (tetanus) Virkning af NMB • Initielt muskelslaphed stigende til slap paralyse • Med suxameton ses initielt forbigående fascikulationer af bryst- og abdominalmuskulatur • Små muskelgrupper afslappes først efterfulgt af store • Diaphragma (og dermed respirationen) er den sidste, der inddrages • Revertering sker i modsat rækkefølge 5 Depolariserende NMB; Suxameton Acetylkolin Depolariserende NMB inducerer 2 faser af neuromuskulært blok • Fase I blok/depolarisation Suxameton – Interaktion med nikotin-receptoren medfører depolarisation og generaliseret, disorganiseret kontraktion af motor enheden (”flickering” ion konduktans) – Herefter slap paralyse (pga manglende repolarisering) – Forstærkes og reverteres ikke af kolinesterasehæmmere! • Fase II/desensibilisering – Membranen repolariserer trods fortsat receptor-okkupans – Kan ikke repolariseres igen (desensibilisering) – Kanal i fortsat lukket tilstand Suxameton; Farmakokinetik • Suxameton= succinylkolin = 2 acetylkolinmolekyler • Absorberes ikke fra GI-kanalen • Enzymatisk nedbrydning af plasma kolinesterase (dannes i lever), t½ ~ 5 min • Virkning indtræder ca. 1 minut efter i.v. injektion • Virkningsvarighed ca 5-10 min efter enkeltdosis NMB: Bivirkninger • Kardiovaskulære bivirkninger – Virkninger på autonome ganglier – Virkninger på muskarin receptorer i hjertet – Histamin frigivelse • Nogle stoffer har ingen kardiovaskulære bivirkninger – Vekuronium, cisatrakurium, rokuronium • Suxametonium – Forskellige arytmier, primært bradykardi – Stimulerer alle kolinerge receptorer samt direkte virkning på myokardiet – Lille tendens til histamin-frigivelse • Interaktioner med andre lægemidler fx anæstetika, aminoglykosider, antiepileptika, loop diuretika Bivirkninger specielt relateret til suxameton/depolariserende NMB • • • • • Hyperkaliæmi Øget intraokulært tryk Øget intragastrisk tryk Muskelsmerter Malign hypertermi 6
© Copyright 2024