autonomt
nervesystem
Kolinerg Farmakologi
V/Ulf Simonsen, Farmakologisk Institut
sympatisk stimulation:
takykardi
kardilatation i muskler
karkontraktion i viscera
dilatation af bronkier
kontraktion af sfinktere
mydriasis
Kap. 7+41
parasympatisk stimulation
bradykardi
kardilatation i viscera
kontraktion af bronkier
afslapning af sfinktere
miosis
”rest and digest”
”fight or flight”
Autonomt nervesystem
impulstransmission ... transmitter ... receptor
medulla spinalis
Ack, NN
Ack,M
parasympatisk
hjerte- og glatmuskel
kirtler
somatisk
Ack
NM
truncus sympaticus
Ack, NN
Enterisk nervesystem
sympatisk
svedkirtler
Ack,M
NA (α,β)
sympatisk
hjerte- og glatmuskel
kirtler
Ack, NN
D (D1, ...)
Ack, NN
sympatisk
renal vaskulær glatmuskel
adrenalin, NA
Ack, NN
sympatisk, binyre
Ack,N
parasympatisk
nedre glatmuskel
N
Ack,M
Co-transmission i det autonome nervesystem
Ack: acetylkolin
N: nikotin
M: muskarin
NA: noradrenalin
D: dopamin
NANC: non-adrenergic, non-cholinergic
- ATP
- vasoaktiv peptid (VIP)
- substans P
- calcitonin gene related peptide (CGRP)
- neuropeptid Y (NPY)
- nitrogenoxid
- ...
kolinerge transmissionsprocessor
Hæmmere
parasympatisk
Ack
hemikolinium M
AcCoA
Kat
P
sympatisk
hurtigt
respons
acetylkolin
mitokondrier
acetyl-CoA
kolinacetyltransferase
neuropeptid
vesamicol
intermediært
respons
langsomt
respons
botulinus toxin(lokale spastiske tilstande)
aktivatorer
acetylkolin
nitrogenoxid
vasoaktiv intestinal peptid
adenosin trifosfat
noradrenalin
neuropeptid Y
antagonister
Direkte agonister
Indirekte agonister
(M-type)
1
Kolinerge receptor typer
-muskarinreceptorer-
Funktion af kolinoceptor subtyper
Øje
ACh
α βγ
Lunger
Hjerte
-SA-knuden
PLC
IP3
K+
kontraktion (miosis)
kontraktion (akkomodation)
kontraktion af luftvejene
M3
M2
nedsat frekvens
nedsat kontraktilitet
nedsat ledningshastighed
let nedsat kontraktilitet
-arterier
-AV-knuden
-ventrikler
Ca2+
ACh
α β
γ
M3
-m. constrictor pupilae
-m. ciliaris
M 1 , M3 , M5
Kar
M 2 , M4
M3
vasodilation (NO medieret)
-hud, slimhinder
skeletmuskulatur
kontraktion
sekretion
-koronarkar
α β
γ
AC
Kirtler
M3
cAMP
Kolinoceptor agonister
Funktion af kolinoceptor subtyper
Mavesæk,
tarm, blære
M3
-væg
-sfinktere
øget tonus
afslapning
kontraktion
Uterus
M3
Nerveterminaler
M2
Hjerne
M1 cortex, hippocampus
M4 forhjerne, striatum
M5 substantia nigra
hæmning af NA frigivelse
fra sympatiske nerver
Acetylkolin: hydrolyseres hurtigt (msek), ringe systemisk virkning, lav
lipidopløselighed (kvarternært ammonium gruppe).
Karbakolin: karbamat-kolin, H3C erstattes med H2N, hydrolyseres ikke af
acetylkolinesterase.
Alzheimer, skizofreni, Parkinsson
Pilokarpin: tertiær amin, lipidopløselig, elimineres renalt.
Muskarin: absorberes delvist
Reversible acetylkolinesterase hæmmere
Nikotin: absorberes nemt
Anvendelse af parasympatomimetika
Blæreatoni
neostigmin
kontrahere blæren
Tør mund
pilokarpin
sekretion
Revertering af neuromuskulær blokade
neostigmin
indirekte displacering af NMreceptor antagonister
Neuromuskulær
blokade
suxameton
inaktivering af nikotinreceptorer
Alzheimers sygdom
donezepil
rivastigmin
galantamin
forsinker udvikling af sygdom
Acetylkolin
Neostigmin
Fysostigmin
Edrofonium
tertiær amin
lipid opløselig
kvarternært nitrogen
hydrofil
2
Anvendelse af parasympatomimetika
Glaukom
pilokarpin kontrahere m.sfinkter pupilae og m. cilaris
neostigmin …miosis, akkomodation
fysostigmin …forbedret afløb for kammervæsken
Anvendelse af reversible acetylkolinesterase
hæmmere ved myathenia gravis
Myathenia Gravis
Hyppighed 1:2000
Autoimmun sygdom der skyldes
antistof dannelse mod nikotin
acetylkolin receptor i motoriske
endeplader. 70% reduktion i
receptor densitet.
„Faldende øjenlåg“
Edrofonium, neostigmin,
Pyridostigmin
Effekt: Øget ACh ved NM-receptor
Behandling af Alzheimers demens
Donepezil
Rivastigmin
Galantamin
acetylkolinesterase hæmmere
- kan nedsætte progression af Alzheimers
evt. også effektiv mod demens
bivirkninger: mavesmerter, diaré.
kontraindikation: urinvejsobstruktion
astma, KOL
Irreversible acetylkolinesterase hæmmere
donepezil
A 1-year, randomized, placebo-controlled
study of donepezil in patients with
mild to moderate AD.
Winblad B et al, Neurology 2001; 57: 489-495
Organofosfater
Tokyo, Japan
Reaktivering af plasma kolinesterase aktivitet
efter i.v. administration af pralidoxime
March 20, 1995 7.00-8.10
Sarin gas attack
12 deads
1000 injured
Perpetrator: Aum Shinrikyo
Spontan reaktivering meget
langsom, hvis forekommende.
Reaktivering med oximholdige (-C=NOH) stoffer
skal ske indenfor få timer
efter eksponering for acetylkolinesterase hæmmer.
3 people still wanted
3
Det kolinerge syndrom
Muskarine antagonister
Muskarin virkninger
-svedudbrud
-spytflod
-bradykardi
-bronkospasmer
-tarmspasmer, diaré, urinafgang
-pupilkonstriktion
Atropin:
absorberes let
t1/2 = 2h, virksomt i øjet i flere dage
Atropin
Nikotin virkninger
-stimulation af autonome ganglier.....BT stigning
-stimulation af motoriske endeplader......kramper
senere
-blokering af ganglier og endeplader......BT fald, pareser
Ipratropium:
kvarternær ammonium forbindelse
(hydrofil), absorberes ikke
Ipratropium
CNS virkninger
-stimulation......angst, mareridt
derefter, depression....koma, respirationsdepression
Muskarine antagonister
Perifere virkninger:
Øje
hæmning af m. sphincter pupilae og m. cilaris
...pupildilation og akkomodationsparese
...hæmning af afløb for kammervæsken
Kirtler
antisekretorisk
Glatmuskel
spasmolyse (luftveje, tarm), ringe virkning på blodkar
Hjerte
takykardi
Centrale virkninger:
mindre doser...søvnighed, temperatur stigning
større doser...CNS depression
Anvendelse af muskarine antagonister
•
•
•
•
•
•
Anvendelse af muskarine antagonister
Overaktiv blære
• urge inkontinens, imperiøs vandladning,
hyppig vandladning
• 17% af befolkning
• Muskarin antagonister
» tolterodin
» trospium
Præmedicinering (morfin-skopalamin)
Mydriatika (ikke glaukom)
Transportsyge (skopolaminplaster)
Spasmolyse af tarm
Parkinsonisme (benzhexol, biperidin)
Organofosfat forgiftning (atropin)
Anvendelse af muskarine antagonister
bivirkninger
•
•
•
•
•
Mundtørhed
Akkomodationsparese
Takykardi
Obstipation
Vandladningsbesvær
4
Kolinerge receptor typer
-Nikotinreceptorer-
Anvendelse af muskarine antagonister
forgiftning
•
•
•
•
•
motorisk uro....kramper
excitation….koma
respirationsdepression
hyperpyreksi
Antidot - fysostigmin
•Autonome ganglier
•Motoriske endeplader
(tværstribede muskler)
Kolinerge receptor typer
-Nikotinreceptorer-
Neuromuskulært blokerende midler
Kap. 41
• Stoffer, der blokerer den normale neuromuskulære
transmission og derved forårsager paralyse af
voluntær muskulatur
α: 9 isoformer
β: 4 isoformer
δ,γ,ε: hver en isoform
Neuromuskulært blokerende stoffer
(NMB)
• Depolariserende
– Suxameton
• Non-depolariserende
– Virkningsvarighed
• Kortvirkende (mivacurium)
• Intermediære (atracurium)
• Langtidsvirkende (pankuron)
• Paralyse af skeletmuskulatur ønskes i forbindelse
med
–
–
–
–
Intubation
Kirurgiske indgreb
Respiratorbehandling
Krampetilstande (tetanus)
Virkning af NMB
• Initielt muskelslaphed stigende til slap
paralyse
• Med suxameton ses initielt forbigående
fascikulationer af bryst- og
abdominalmuskulatur
• Små muskelgrupper afslappes først
efterfulgt af store
• Diaphragma (og dermed respirationen) er
den sidste, der inddrages
• Revertering sker i modsat rækkefølge
5
Depolariserende NMB; Suxameton
Acetylkolin
Depolariserende NMB inducerer 2
faser af neuromuskulært blok
• Fase I blok/depolarisation
Suxameton
– Interaktion med nikotin-receptoren medfører depolarisation
og generaliseret, disorganiseret kontraktion af motor enheden
(”flickering” ion konduktans)
– Herefter slap paralyse (pga manglende repolarisering)
– Forstærkes og reverteres ikke af kolinesterasehæmmere!
• Fase II/desensibilisering
– Membranen repolariserer trods fortsat receptor-okkupans
– Kan ikke repolariseres igen (desensibilisering)
– Kanal i fortsat lukket tilstand
Suxameton; Farmakokinetik
• Suxameton= succinylkolin = 2
acetylkolinmolekyler
• Absorberes ikke fra GI-kanalen
• Enzymatisk nedbrydning af plasma
kolinesterase (dannes i lever), t½ ~ 5 min
• Virkning indtræder ca. 1 minut efter i.v.
injektion
• Virkningsvarighed ca 5-10 min efter
enkeltdosis
NMB: Bivirkninger
• Kardiovaskulære bivirkninger
– Virkninger på autonome ganglier
– Virkninger på muskarin receptorer i hjertet
– Histamin frigivelse
• Nogle stoffer har ingen kardiovaskulære bivirkninger
– Vekuronium, cisatrakurium, rokuronium
• Suxametonium
– Forskellige arytmier, primært bradykardi
– Stimulerer alle kolinerge receptorer samt direkte virkning på
myokardiet
– Lille tendens til histamin-frigivelse
• Interaktioner med andre lægemidler fx anæstetika,
aminoglykosider, antiepileptika, loop diuretika
Bivirkninger specielt relateret til
suxameton/depolariserende NMB
•
•
•
•
•
Hyperkaliæmi
Øget intraokulært tryk
Øget intragastrisk tryk
Muskelsmerter
Malign hypertermi
6