1. No category

Lægemidler med virkning på
hjertet
Lægemidler med virkning på
hjertet
j
Ulf Simonsen
Prof. i Farmakologi
Institut for Biomedicin
Hjerteinsufficiens
• Hjertet ikke i stand til at opretholde et
minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er
tilstrækkelig til at honorere de iltbehov, som
metaboliseringen kræver
• Definition indebærer minutvolumen kan være
normalt, men med øget fyldningstryk
• Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
– Kronisk
– Akut
• Arrytmier
KARDIELLE ÅRSAGER:
-Iskæmisk hjertesygdom
-Myokardit
-Kardiomyopati
-Klaplidelser
-Medfødt hjertefejl
EKSTRAKARDIELLE:
-Hypertension
-Anæmi
-Infektion
I f kti
-Endokrine lidelser
(myxødem, thyreotoksikose)
HJERTEINSUFFICIENS
AKUT
= lungeødem eller
kardiogent
shock
KRONISK
T k k di d
Takykardi,
dyspnø,
nedsat arbejdstolerance,
væskeretension, arytmier
Arrytmier
Pumpesvigt
Død
Hjertets kompensationsmekanismer
Parametre af betydning for hjertets
minutvolumen
SV
Afterload
[T=(Pxr)/w]
Hjertets kontraktilitet
Minutvollumen
Preload
Ventrikeldilatation + hypertrofi
Normal
Hjerteinsuff.
Forward
failure
Frank-Starling
Backward failure
Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk
1
Hjertets kompensationsmekanismer II
Neurohumorale kompensationsmekanismer
afterload
Cardiac output
ß
preload
1
1
Volumenbelastning
Trykbelastning
Clearance
NPR-C
NEP
ANP
BNP
Vægtension
g
GC
GTP
cGMP
Øget natriurese
Hæmmet aldosteron og renin sekretion
Behandling af kronisk
hjerteinsufficiens
• Non-farmakologisk
– Fysisk træning
– Ernæring (salt- og væskereduktion, rygestop,
alkohol)
– Vægtkontrol
– Influenza-vaccination
• Farmakologisk
• Kirurgisk/invasiv
Diuretika
Korrektion af væskeretention
Pre-og afterload
LV-fyldningstryk
Morbiditet
Mortalitet?
Thiazid-diuretika (fx bendroflumethiazid)
Loop-diuretika (fx furosemid)
Kalium-besparende (spironolakton, amilorid)
2
2
Aldosteron
Sympaticus
ADH
Renal blodflow
Ang.
Na+ + H20
retention
NPR-A
•
•
•
•
•
•
•
•
Blodtryk
hypokalæmi
Vasokonstriktion
Renin
Ang. I
ADH
ACE
Ang. II
Farmakologisk behandling af kronisk
hjerteinsufficiens
(Afhængig af sværhedsgrad)
• Diuretika
• ACE-hæmmere
– EF < 0.40-0.45
– Alternativt angiotensin II-receptor antagonister
eller nitrater (hydralazin, isosorbidnitrat)
• β-adrenoceptor antagonister
• Digoxin
Di
i
• Aldosteron-receptor antagonister (spironolakton)
• Desuden
– Behandling af arytmier (amiodaron)
– Antitrombotisk behandling hvis AF, tidl AMI, tidl tromboembolisk episode
– Behandling af disponerende/tilgrundliggende sygdomme (fx
hypertension, diabetes, hyperlipidæmi)
β-Adrenoceptor antagonister (kun disse) til
behandling af kronisk hjerteinsufficiens
Metoprolol
Bisoprolol
Carvedilol
β-og -adrenoceptor
β
d
antagonist
Antioxidant egenskaber
β1-selektive receptor
antagonister
2
Virkningsmekanisme for beta-adrenoceptor
antagonister ved hjerteinsufficiens
Aldosteron receptor antagonister til farmakologisk
behandling af kronisk hjerteinsufficiens
• Hjerteinsufficiens
• Forslåede mekanismer af
ß-adrenoceptor
antagonister
• Hæmning af sympatisk
aktivitet på hjertet:
• Bedre fyldning under
diastole
• Effekt på metabolisme
og optagelse af FFA
• Antioxidant effekt
Sympatisk aktivering (NA):
– Hypertrofi af
myokardiemyocytter
– Apoptose (død) af
myocytter
– Iskæmi
– Øget tendens til arytmier
og pludselig død
– Øget FFA i blodet og
optagelse i hjertet
Diuretiske effekt af
spironolakton
Nefron-lumen
Spironolakton
Eplerenon
også antagonist på
progesteron + androgen
receptorer
Non-renale effekter af
aldosteron
Interstitium/blod
ATP
K+
3Na+
2K+
Na+
ADP
Aldosteron
MR
Na+
Spironolakton
AIP
kanrenon
H+
• Aldosteron produceres lokalt i karvæggen
og hjertet
• Aldosteron producerer fibrose og ventrikel
hypertrofi
• Non-genomisk receptor øger oxidativ
stress ?
mRNA
Virkningsmekanismer for lægemidler med positiv inotropi
- hjertemuskelfiber
Digoxin – indikationer
3 Na+
Digoxin
2 K+
3
Na+
Ca2+
2H+
• Kronisk og akut hjertesvigt
• AFLI/AFLA – frekvensregulering
Troponin I
SR
PLN
2H+
ATP
Ca2+ PKA
cAMP
β1
PDE
DHPR
Ca2+
5’AMP
3
Digoxin -elektrofysiologisk effekt
(hjertets ledningssystem)
Digoxin (digitalisglykosider)
• Virkningsmekanisme:
– Hæmning af Na/KATPase (alfasubunit)
• Øget vagal tonus/nedsat sympaticustonus til
hjertet:
• Hjertefrekvens
• Atrioventrikulærknudens overledningstid+refraktærperiode
Tension
R
•
II
• Positiv inotrop (direkte)
• Neurohumoral
(kompleks)
• Elektrofysiologisk
(direkte + indirekte)
R
Cohn effekt
T
Q
[Na+]i, mmol/l
P
P
S
Q
S
T inverteret
• Direkte effekt + øget sympaticustonus (højere
konc.)
• Forsinkede efterdepolariseringer medfører ventrikulære
arrytmier
Bivirkninger
Digoxin - farmakokinetik
• Absorption:
– 75% ved peroral,
• Fordelingsvolumen:
– Bindes kraftig i
muskler,
kl llever, nyre,
hjerte
– Vd = 5-7 l/kg
• Udskillelse:
– 60-80% uomdannet ved
GF og tubulær sekretion i
nyrer
– t½ = 40 timer (afhængig af
nyrefunktion
f kti !)
– Cl svt. creatinin clearance
• Administration (peroral):
– Mætningsdosis (vægt)
– Vedligeholdelsesdosis
Behandlingsprincip
Symptom Livsforlindring
længende
Diuretika
…….Spironolakton
…….Eplerenon
+++
++
++
+
+++
++?
Veletableret
Vasodilatation
……ACE-hæmmere
……AT II antagonister
……Hydralazin/nitrat
……Ca2+ kanal blokkere
+++
+++
++
-
+++
++
++
-
Veldokumenteret
Afprøvning
Veldokumenteret
Evt. amlodipin
Inotrop
behandling……Digoxin
…….Dobutamin
+++
+++
?
v. sinusrytme
Kun indlæggelse
ß-blokkere…….Metroprolol
+-blokade…….Carvedilol
++
++
++
++
Ved stabil
hjerteinsufficiens
Antiarytmika…..Digoxin
…..Amiodaron
+++
+++
?
?
Atrieflimmer
Takykardi
Adjuverende ..…Coenz. Q10
+
?
• Arrytmier - VES, ventrikulær takykardi,
SA- og AV-blok
• Gastrointestinalt - madlede, diaré
• CNS - gulsyn,
l
k f i
konfusion,
t th d
træthed
• Forgiftning viser sig ved arrytmier og
gastrointestinale symptomer er mere
udtalte
Lægemidler med virkning på
hjertet
Post AMI
• Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
– Kronisk
– Akut
• Arrytmier
4
Akut hjerteinsufficiens
kardiogent shock
Akut hjertesvigt (lungeødem)
• Akut opståede symptomer sekundært til
kardiel dysfunktion:
– Hypertensivt lungødem
– Kardiogent shock
– Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens
Virkningsmekanismer for andre lægemidler med positiv inotropi
- hjertemuskelfiber
3 Na+
Digoxin
2 K+
β-adrenoceptor agonister kun til akut
hjerteinsufficiens (i.v. infusion)
• Dopamin
3 Na+
Ca2+
2H+
SR
cAMP
2H+
Milrininon
Ca2+
β1
PDE
cAMP
Levosimendan
Behandling af akut hjerteinsufficiens/
Lungeødem:
-Patient i siddende stilling
-Ilt
-Morfin
-Loop-diuretika
-Nitroglycerin
-Evt inotropi (digoxin, dopamin, dobutamin)
Dopamin
dobutamin
• Aktiverer D1 receptorer i nyrerne (vasodilatation)
• β-adrenoceptorer (positiv inotropi)
• I højere
j konc. -adrenoceptorer
p
((vasokonstriktion))
• Dobutamin
• β-adrenoceptor agonist (positiv inotropi)
Ca2+
AMP
Levosimendan
• Øger troponin C følsomhed for intracellulært
calcium og bevirker øget kontraktion i
kardiomyocytterne (positiv inotropi).
• Dilaterende i arterier ved hæmning
g af
fosfodiesterase III/IV.
• Øget minutvolumen, nedsat preload/afterload
• I placebo kontrolleret studie bedre virkning af
levosimendan sammenlignet med dobutamin
Lægemidler med virkning på
hjertet
• Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
– Kronisk
– Akut
• Arrytmier
5
Arytmi
Normale hjerte
• Tilstand hvor forstyrrelse i hjertes
”Fibrøs elektrisk
isolering”
– Pulsdannelse i pacemakeren
– Elektromekaniske kobling
• Eller begge
• Bevirker at hastigheden/tidspunktet hvor
hjertemusklen kontraherer er utilstrækkeligt til
at opretholde et normalt minutvolumen
• Arrytmi= ”ingen rytme”
• Med dysrytme menes abnorm rytme
EKG II. afledning
Depolarisering
af atrier
Depolarisering
af ventrikler
Hjertets elektrofysiologi
Repolarisering
af ventrikler
Farmakologisk behandling af
arytmier
•
•
•
•
Na+ kanalblokade
β-adrenoceptor antagonister
Forlængelse af repolarisering
Ca2+ kanalblokade
• Adenosin
• Digoxin
Klassifikation af antiarytmika
(baseret på virkningsmekanisme)
• Klasse I – blokerer hurtige Na+ kanaler
Vaughan
Williams
klasse
Tabel 23.III
– Subklasse IA
•
•
•
•
Forårsager moderat fase 0 depression
Forlænget repolarisering
Øget varighed af aktionspotentiale
Kinidin – 1st antiarytmika som blev anvendt, beh.
af både atrielle og ventrikulære arytmier, øger
refraktærperioden
6
Klassifikation af antiarytmika
Klassifikation af antiarytmika
(baseret på virkningsmekanisme)
(baseret på virkningsmekanisme)
– Subklasse IC
• Kraftig fase 0 depression
• Ingen effekt på depolarisering
• Ingen effekt på varighed af aktionspotentiale
– Subklasse IB
•
•
•
•
Svag fase 0 depression
Afkortet depolarisering
Nedsat varighed af aktionspotentiale
Lidokain (også lokalanalgetika) – blokerer Na+
kanaler mest i ventrikelfibre, også godt til digitalisassocierede arrytmier
• Flekainid (initielt udviklet som lokalanæstetika)
– Nedsætter overledning i alle dele af hjertet
– Hæmmer abnorm automaticitet
Klassifikation af antiarytmika
Klassifikation af antiarytmika
(baseret på virkningsmekanisme)
(baseret på virkningsmekanisme)
• Klasse II – β–adrenoceptor antagonister
– Baseret på to virkningsmekanismer
1) blokade af myocardiets β–adrenoceptorer
2) Direkte membran-stabiliserende effekt ved Na+
kanalblokade (mest propranolol/sotalol)
– Fx propranolol
p p
– Blokerer β–adrenoceptorer og
membranstabiliserende
– Hæmmer sinusknude og ektopiske
pacemakere
– Blokerer arytmier fremkaldt ved fysisk
anstrengelse og emotionel stress
– Andre β–adrenoceptorantagonister har samme
terapeutiske effekter
• Klasse III – K+ kanalblokkere
– Udviklet idet nogle patienter var meget følsomme for
Na kanalblokkere (de døde)
– Forårsager forsinket repolarisering og forlænger
refraktær-perioden
• Amiodaron – forlænger aktionspotentialet ved
forsinket K+ efflux, men også mange andre
effekter
Klassifikation af antiarytmika
Adenosin
(baseret på virkningsmekanisme)
• Klasse IV – Ca2+ kanalblokkere
• Virkningsmekanisme
–
– hæmmer AV-overledningen hos patienter
med atrieflimmer
–
–
–
– Inkluderer
• Verapamil – blokkerer ud over Ca2+ kanaler også
Na+ kanaler, hvilket forsinker sinusknuden ved
takykardi
• Diltiazem
Øger vaguseffekt
Hæmmer adrenerge nerver
Hæmmer slow inward Ca++ current
Øger K+ conduktans (hyperpolariserer)
• EKG ændringer
•
•
– Hæmmer overledning i AV knuden
Virkning hæmmes af methylxanthines
(caffeine/theofyllin) – A1 receptor effekt
Kort halveringstid: t1/2 = < 10 secs
– Metaboliseres af røde blodceller og endothelceller
7
Adenosin
bivirkninger relateret til receptor
Lægemidler med virkning på hjertet
• Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
– Kronisk
•
•
•
•
Sinusblok, bradykardi
Bronkospasme
Flushing/hovedpine (A2A receptor
bidrager)
Kvalme
•
•
•
•
•
Diuretika
ACE hæmmere
Carvedilol, bisoprolol, metoprolol
Aldosteron antagonister
Digoxin
– Akut
• Loop diuretika
• Nitroglycerin
• Positiv inotropi (fx dopamin, digoxin)
• Arrytmier
– Vaughan Williams klassifikation I-IV, digoxin,
adenosin
8