Download Report

Katsaus
Juha Laakkonen, Kimmo Porkka ja Veli-Jukka Anttila
Pneumocystis jirovecii ‑infektiot
Jo lähes vuosisata sitten löydetyt, mutta edelleen huonosti tunnetut Pneumocystis‑suvun
sienet nousivat lääketieteellisen huomion kohteeksi 1980‑luvun alkupuolella AIDS‑poti‑
laiden komplikaatioiden aiheuttajina. Molekyylibiologisten tekniikoiden myötä tämän
sieni‑infektion diagnosointi ja sienen aiheuttaman keuhkokuumeen (PCP) hoito ovat mer‑
kittävästi kehittyneet. PCP:n aiheuttama kuolleisuus on kuitenkin edelleen suuri immu‑
niteetiltaan heikentyneillä potilailla. Koska näiden potilasryhmien pneumokystisinfektiot
ovat usein vaikeasti havaittavia ja ennustettavia, keskeisten riskiryhmien ehkäisevä hoito
on tärkeää. On todennäköistä, että ihmisellä esiintyvän lajin Pneumocystis jiroveciin
aiheuttama toistuva PCP on seurausta uudesta infektiosta eikä latentin infektion aktivoi‑
tumisesta uudelleen.
J o viime vuosisadan alussa löydetty ja nimet‑
ty Pneumocystis carinii esiintyi aliravittujen
keuhkokuumetta poteneiden lasten lääke‑
tieteellisissä kuvauksissa 1950‑luvulla, ja sitä
on todettu myös elinsiirto‑ ja syöpäpotilailla
1960‑luvulta lähtien. AIDS‑pandemian myötä
pneumokystiskeuhkokuume tuli yleisesti tun‑
netuksi, ja tämän sienisuvun mikrobien tutki‑
mus vilkastui. Pitkään alkueläimeksi oletetut
pneumokystikset osoitettiin sieniksi 1980‑luvun
lopulla (Edman ym. 1988), mutta alkueläin‑
ten elämänkiertomuodoista käytetyt nimitykset
ovat edelleen yleisesti käytössä pneumocystis‑
sienten eri kehitysvaiheista puhuttaessa (kuvat
1 ja 2). Pneumokystisgenomiprojektissa näillä
mikrobeilla havaittiin yhtäläisyyksiä erityises‑
ti sienilajeihin Schizosaccharomyces pombe ja
Neurospora crassa (Cushion 2004). Pneumo‑
kystislajien on arveltu edustavan sienien pää‑
jaksosta varhain eriytynyttä linjaa.
Taksonominen tausta
Kuva 1. Pneumokystiskystamuotoja (4–6 µm) kortikosteroideilla immunosuppressoidun laboratoriorotan hopea‑metenamiinivärjäyksellä käsitellyssä keuhkokudoksessa. Suurennos x 1 000.
Duodecim 2006;122:2259–66
Vertailevat geenisekvenssitutkimukset eri nisä‑
käslajien välillä viittaavat siihen, että jokaisella
eläinlajilla on geneettisesti erilainen pneumo‑
kystismikrobinsa. Vuonna 2001 Pneumokys‑
tiksen tutkijat suosittelivat lähes yksimielisesti
lajinimien käyttöönottoa (Stringer ym. 2001).
Ainoan ihmisellä tavatun lajin nimeksi on ehdo‑
tettu Pneumocystis jirovecii tšekkiläisen parasi‑
tologin Otto Jirovecin mukaan; hän kuvasi en‑
simmäisenä tämän ihmismikrobin (Stringer ym.
2002, Redhead ym. 2006). Nimi on hiljattain
muutettu nimistösäännösten mukaisiksi (Cushi‑
2259
A
teltua. Pneumocystis cariniin genomi on pieni
esimerkiksi hiivan genomiin verrattuna (Strin‑
ger 2004), ja sen sekvensointi on valmistumassa
(http://pneumocystis.cchmc.org/). Myös P. jirove‑
ciin genomiprojekti on käynnissä (http://wwwgenome.wi.mit.edu/annotation/fungi/fgi/).
Nimistömuutos on selkeyttänyt alan tutki‑
musta ja tulosten soveltamista. Riskiryhmille
tiedottamisessa selkeiden lajinimien käyttö aut‑
taa ymmärtämään sen, että ihminen ei saa pneu‑
mokystisinfektiota esimerkiksi kotieläimestään.
Isäntälajista riippumatta pneumokystiskeuhko‑
kuumeesta käytettyä lyhennettä PCP voidaan
edelleen ilman väärinkäsityksiä käyttää, koska
lyhenteen c‑kirjain voidaan ajatella saaduksi
Pneumocystis‑sanan sisältä, jolloin ei viitata mi‑
hinkään tiettyyn pneumokystislajiin.
Elämänkierto
B
Kuva 2. Elektronimikroskooppikuvissa erottuvat pneumokystissienen tunnetut elämänkiertomuodot. A) Kystamuodon sisällä
erottuu 4–8 kystansisäistä rakennetta, joista vapautuu kystan revetessä ohutseinäisiä trofotsoiittimuotoja. B) Vapaana keuhkokudoksessa olevien trofotsoiittimuotojen koko ja muoto vaihtelevat suuresti. Suurennos x 10 000.
on 2004) – alkuperäinen muoto oli Pneumocys‑
tis jiroveci.
Pneumocystis carinii ‑lajia esiintyy vain rotil‑
la, ja niillä tavatun toisen lajin nimeksi on eh‑
dotettu P. wakefieldiae (Cushion 2004). Rotilta
ja hiiriltä löydetyissä pneumokystislajeissa on
havaittu myös ilmiasun vaihtelua populaation
sisällä. Eri isäntälajeista löydetyt Pneumokys‑
tislajit eroavat 18S‑rRNA‑geenisekvensseiltään
toisistaan 1–2,5 % (Hauser 2004, Keely ym.
2004). Lajin sisäisten isolaattien erot ovat alle
1 %. Myös muiden geenialueiden erot ovat niin
suuret, että jakaminen eri lajeihin nimitysten
»kanta» tai »special forma» sijasta on perus‑
2260
Pneumocystis‑suvun sienten leviämisteiden sel‑
vittämistä on vaikeuttanut puutteellinen tieto
näiden mikrobien elämänkierrosta. Koska ky‑
seiset sienet kasvavat huonosti soluviljelmissä,
elämänkiertomuotojen (kystat, prekystat, tro‑
fotsoiitit, kuvat 1 ja 2) tutkimus perustuu edel‑
leen pääosin eläinmalleista (kortikosteroidirotta,
SCID, nude mouse, ja immunosuppressoimaton
kaniini) saataviin tietoihin. Pneumokystis tart‑
tuu todennäköisesti pisaratartuntana hengitys‑
teitse, mutta varsinaista infektiivistä muotoa ei
ole pystytty osoittamaan. Erillisen ympäristö‑
muodon olemassaoloa ei nykytietämyksen mu‑
kaan pidetä kovin todennäköisenä (Guillot ym.
2004). Useissa eri nisäkäsryhmissä on todettu
huomattava isäntälajin ja sen pneumokystisla‑
jin samankaltainen fylogeneettinen erilaistumi‑
nen muihin ryhmän lajeihin verrattuna. Monissa
muissa isäntä‑loissuhteissa tällainen yhtäläisyys
on tavallista tapauksissa, joissa loisen kyky le‑
vitä isäntälajista toiseen on heikko (Guillot ym.
2004).
Uusimmat molekyylibiologiset, histologiset ja
immunologiset tutkimustulokset osoittavat kui‑
tenkin, että P. jirovecii on elinkykyinen ja kyke‑
nee pienelläkin määrällä organismeja infektoi‑
maan ja lisääntymään terveen ihmisen keuhkois‑
sa. Nämä yksilöt toimisivat täten pneumokys‑
J. Laakkonen ym.
tiksen väliaikaisena reservoaarina eli säilymönä
(Chabé ym. 2004, Medrano ym. 2005). Alveo
leissa esiintyvän pneumokystisinfektion tiede‑
tään koostuvan antigeenisesti erilaisista osapo‑
pulaatioista, joista isäntä onnistuu tuhoamaan
populaation kerrallaan samalla, kun uusia po‑
pulaatioita ilmestyy. Näin loismäärä pysyy koh‑
talaisen pienenä ilman voimakasta tautia, mikä
turvaa loisen säilymisen. Vauvaiän infektion on
esitetty olevan yleisin P. jirovecii ‑infektion muo‑
to (Totet ym. 2004) ja siten yksi tämän sienen
säilymöjä. Sairailla aikuisilla todetut P. jirovecii
‑infektiot ovat olleet geneettisesti hyvin saman‑
laisia vauvoista löytyneiden organismien kanssa
(Totet ym. 2004). Pneumokystistartuntaan näyt‑
täisi riittävän vuorokauden altistus (Chabé ym.
2004).
Serologisten tutkimusten perusteella valta‑
osalla pienistä lapsista voidaan osoittaa Pneu‑
mocystis jirovecii ‑vasta‑aineita. Istukan kautta
tapahtuvasta infektoitumisesta ihmisillä on risti‑
riitaista tietoa. Jyrsijöillä ei ole todettu vertikaa‑
lista siirtymää, mutta kaniineilla infektio siirtyy
helposti emosta sikiöön istukan kautta (Chabé
ym. 2004). Tämän ryhmän sieniä on ilmeisesti
kaikkialla ympäristössä, koska niiden DNA:ta
on pystytty eristämään ilmasta ja vedestä (Cha‑
bé ym. 2004). Luonnonvaraisilla eläimillä tehdyt
tutkimukset eivät osoita näiden sienten liittyvän
erityisesti mihinkään tiettyyn maantieteelliseen
alueeseen tai ympäristötyyppiin (Laakkonen
1998). Ihmisen infektioita on joissakin tutki‑
muksissa havaittu esiintyvän erityisesti talviai‑
kana, myös leudommissa ilmastoissa kuin meillä
(Varela ym. 2004).
Yksi ihmistartuntojen keskeisimpiä ongel‑
mia on ollut selvittää, onko immuniteetiltaan
heikentyneiden ihmisten PCP seurausta latentin
infektion uudelleen aktivoitumisesta vai onko
kyseessä de novo ‑infektio. Viimeksi mainittua
vaihtoehtoa tukevat tutkimustulokset, joiden
mukaan toistuvista keuhkokuumeista kärsivillä
potilailla infektion aiheuttavat toisistaan geno‑
tyypiltään poikkeavat P. jirovecii ‑tyypit eikä
sulfonamidiresistenssiin liittyviä DHPS‑geenin
sekvenssimutaatioita esiintynyt PCP‑potilailla
ennen näiden lääkeaineiden laajaa käyttöä (Kee‑
ly ja Stringer 1997). Lisäksi aikuisissa potilaissa
Pneumocystis jirovecii ‑infektiot
on havaittu heidän asuinpaikkakunnalleen tyy‑
pillinen pneumokystisgenotyyppi eikä synnyin‑
tai lapsuuspaikkakunnan genotyyppi. Joidenkin
tutkittujen lokusten osalta ei ole todettu mitään
eroa eri maantieteellisiltä alueilta peräisin olevis‑
sa isolaateissa (Miller ym. 2005).
Pneumocystis jirovecii ‑infektiot
HIV‑negatiivisilla potilailla
HIV‑negatiivisista potilaista PCP:lle alttiita ovat
mikrobien vastaiselta puolustukseltaan heikot,
tavallisimmin T‑solujen vajavuudesta kärsivät,
kuten elinsiirto‑ ja kantasolujensiirtopotilaat
sekä myeloomaa tai kroonista lymfaattista leu‑
kemiaa sairastavat. Myös suuriannoksista korti‑
kosteroidihoitoja saavilla sidekudostauteja sai‑
rastavilla ja aivokasvainpotilailla esiintyy PCP:tä
(Ward ja Donald 1999, Mahindra ja Grossman
2003).
HIV‑positiivisilla potilailla PCP‑infektion ris‑
ki kasvaa, kun auttajasolujen määrä (CD4‑lym‑
fosyytit) veressä on pienempi kuin 0,200 x 109/l.
Muilla kuin HIV‑potilailla asiaa ei ole selvitetty
yhtä perusteellisesti. Keuhkohuuhtelunäytetutki‑
muksissa pneumokystiskolonisaatiota on tavattu
yli puolella HIV‑negatiivisista potilaista, ja CD4‑
ja CD8‑lymfosyyttien suhde on ollut heillä alle 1
ja CD4‑solujen määrä alle 0,400 x 109/l (Nevez
ym. 1999). Immuunipuutteisilla PCP‑potilailla
CD4-lymfosyyttitasot ovat olleet keskimäärin
0,061 x 109/l ja 91 prosentilla potilaista CD4
-tasot olivat alle 0,300 x 109/l (Mansharamani
ym. 2000). Eräässä aineistossa 57 %:lla 60 he‑
matologisesta PCP‑potilaasta CD4‑lymfosyytti‑
määrä oli alle 0,200 x 109/l (Roblot ym. 2003).
T‑lymfosyyttien määrään vaikuttavat hoidot
lisäävät PCP‑infektion riskiä. Näitä ovat mm.
elinsiirtojen hyljinnän estoon ja hoitoon käytet‑
tävät antilymfosyyttiseerumit (tymoglobuliinit),
OKT3‑vasta‑aineet ja CD‑52‑vasta‑aine alem‑
tutsumabi, jota käytetään lymfaattisten syöpien
hoidossa ja jonka tehoa tutkitaan myös autoim‑
muunisairauksien hoidossa. Myös tiettyjen so‑
lunsalpaajien kuten puriinianalogien (fludarabii‑
ni, kladrabiini) käyttö heikentää T‑soluvälitteistä
immuniteettia ja altistaa PCP‑infektioille.
Muiden kuin HIV‑positiivisten potilaiden
2261
PCP‑tapausten määrässä on havaittu selvää kas‑
vua useissa maissa. Hoitoviiveiden ja diagnos‑
tiikan vaikeuden takia kuolleisuus on pysynyt
suurena näissä HIV‑negatiivisissa potilasryhmis‑
sä (Baez-Escudero ym. 2004).
Taudinkuva
PCP alkaa usein kuivalla yskällä ja hengenahdis‑
tuksen pahenemisella. Infektioon liittyvä keuh‑
koalveolitilan täyttyminen, alveolien seinämien
paksuuntuminen ja mononukleaariset tulehdus‑
reaktiot aiheuttavat hengitysvaikeuksia ja hen‑
gitysteiden diffuusiohäiriöitä. HIV‑negatiivisilla
potilailla PCP:n oireet kehittyvät usein nopeam‑
min kuin HIV‑positiivisilla. Jo diagnoosivaihees‑
sa HIV‑negatiivisilla potilailla esiintyy useammin
kuumeilua, tiheämpää hengitystä ja elimistön
huonompaa happeutumista kuin HIV‑positiivi‑
silla PCP‑potilailla (Russian ja Levine 2001).
Kliiniset ja laboratoriolöydökset
Keuhkojen auskultaatiolöydös voi olla normaali.
Infektioon liittyy lähes aina alkuvaiheessa kuu‑
meilua. Potilaiden saama kortikosteroidihoito
tai muu kuumetta alentava lääkitys saattavat
kuitenkin vaimentaa kuumereaktiota. Keskei‑
simmät löydökset ovat veren pienentynyt happi‑
kyllästeisyys (usein < 90 %) sekä pieni valtimo‑
veren happiosapaine (usein alle 9,0 kPa). Valti‑
moveren verikaasuanalyysi onkin tärkein labora‑
toriotutkimus. CRP‑pitoisuus suurenee infektion
alkuvaiheessa välille 20–100 mg/l ja myöhäi‑
semmässä vaiheessa yli arvon 100 mg/l. Potilaat
ovat harvoin merkittävästi neutropeenisiä, mut‑
ta lymfopeniaa – erityisesti pieniä CD4‑lymfo‑
syyttipitoisuuksia – todetaan. Kuitenkin PCP‑in‑
fektio voi esiintyä myös immuunipuutteisillla
potilailla, joilla CD4‑lymfosyyttimäärät ovat
normaalit.
giseen varmistukseen, koska kuvantamislöy‑
dösten tai taudinkuvan perusteella myös muut
infektion aiheuttajat ovat mahdollisia. Lisäksi
immuunipuutteisilla potilailla voi esiintyä myös
useamman mikrobin aiheuttamia keuhkojen se‑
kainfektioita.
Kuvantaminen. Keuhkojen tavallisessa rönt‑
genkuvauksessa nähtävät muutokset voivat olla
vähäisiä, vaikka potilaalla olisi selvä hypoksia.
Keuhkojen tietokonetomografia, erityisesti ohut‑
leikekuvaus (HRCT), on tavallista keuhkojen
röntgentutkimusta herkempi. Tyypillisiä löydök‑
siä ovat ns. mattalasimuutokset keuhkoissa, ja
myöhemmässä vaiheessa saattaa esiintyä kystisiä
muutoksia (kuva 3).
Mikrobiologinen diagnostiikka
Sieni osoitetaan keuhkohuuhtelunäytteestä
(bronkoalveolaarinen huuhtelu, BAL), indusoi‑
dusta yskösnäytteestä, suun huuhtelunäytteestä,
transbronkiaali‑ tai keuhkobiopsiasta immuno
fluoresenssivärjäyksellä, histologisilla värjäyksil‑
lä (kuva 1) tai DNA‑tekniikoilla. Tavanomaisista
värjäysmenetelmistä Giemsan ja Diff‑Quick‑vär‑
jäyksillä havaitaan trofotsoiittimuodot, mutta ne
värjäävät myös paljon muita organismeja, mikä
haittaa etenkin lievien infektioiden havaitsemis‑
ta. Hopea‑metenamiini‑ ja toluidiinisinivärjäyk‑
sillä näkyvät vain kystamuodot. Hopea‑mete‑
namiinivärjäys (kuva 1) on kuitenkin edelleen
usein käytetty »kultainen standardi», koska sillä
saavutetaan sekä melko suuri herkkyys (80 %)
Diagnostiikka
Pneumocystis jirovecii ‑infektion diagnoosi pe‑
rustuu esitietoihin, taudinkuvaan, laboratorio‑
löydöksiin, kuvantamiseen ja sienen osoittami‑
seen. Diagnostiikassa tulee pyrkiä mikrobiolo‑
2262
Kuva 3. Tyypillinen Pneumocystis jirovecii ‑keuhkokuumelöydös (PCP) ohutleiketietokonetomografiassa (HRCT).
J. Laakkonen ym.
että tarkkuus (lähes 100 %) (Procop ym. 2004). tehdä turvallisesti. Kuumereaktio tutkimuksen
Menetelmä on kuitenkin suhteellisen hidas. An‑ jälkeen on varsin tavallinen. BAL‑tutkimus saat‑
tigeeniosoituksella pystytään yleensä toteamaan taa kuitenkin heikentää potilaan happeutumista
vain kystamuodot, mutta menetelmä on usein ohimenevästi, ja tilanteessa, jossa potilas vielä
histologisia menetelmiä sensitiivisempi. Suuren juuri ja juuri selviää ilman hengityskonehoitoa,
herkkyyden saavuttamiseksi eri menetelmiä voi‑ on BAL‑tutkimusta syytä välttää. Erityisesti näi‑
daan yhdistää.
den potilaiden yskösten tai suuhuuhtelunäytteen
PCR‑diagnostiikka on yleistymässä, mutta PCR‑tutkimuksen toivotaan auttavan diagnostii‑
sen suuren herkkyyden takia infektoituneiden kassa. BAL‑tutkimus on toisaalta varsin helppo
potilaiden erottaminen kantajista voi vaatia tehdä jo hengityskoneeseen joutuneelle potilaal‑
kvantitatiivisia tekniikoita. Oireisten riskiryh‑ le. Kyseinen tutkimus kannattaa suunnata alu‑
mien potilaiden BAL‑näytteiden tutkimisessa eille, joilla kuvantamistutkimuksissa on havaittu
PCR‑menetelmät ovat osoittautuneet hyödylli‑ selkeimmät muutokset.
siksi (Pinlaor ym. 2004, Hohenthal ym. 2005)
Erityisen mielenkiinnon kohteena ovat olleet
Hoito
pneumokystiksen osoittaminen ysköksestä tai
suun huuhtelunesteestä PCR‑tekniikalla (Larsen PCP:n hoidossa käytetään ensisijaisena lääki‑
ym. 2004, Pinlaor ym. 2004, Saito ym. 2004). tyksenä suuriannoksista sulfan ja trimetroprii‑
Tutkimuksissa yskösten tai suun huuhteluneste‑ min yhdistelmää (annos normaalin munuaistoi‑
näytteen herkkyys (sensitiivisyys) on ollut noin minnan omaavilla trimetopriimia 15 mg ja sul‑
85 % ja tarkkuus (spesifisyys) 85–98 % (Pinlaor fametoksatsolia 75 mg/kg/vrk jaettuna neljään
ym. 2004, Saito ym. 2004). Yskös‑ tai suun annokseen = 3–4 ampullaa infuusiotiivistettä
huuhtelunäytteitä käyttämällä voitaisiin diag‑ (Cotrim) neljästi vuorokaudessa). Sulfa‑allergi‑
nostiikkaa nopeuttaa ilman bronkoalveolaarisen sille voidaan vaihtoehtoisesti antaa laskimoon
huuhtelun edellyttämää keuhkoputkien tähys‑ pentamidiinia (4 mg/kg/vrk hitaana infuusiona)
tystä. Kvantitatiiviset PCR‑tekniikat ovat tulos‑ tai klindamysiiniä (600 mg x 4) yhdessä suun
sa myös PCP‑diagnostiikkaan (Larsen ym. 2004, kautta annettavaan primakiinin (15 mg x 1)
Brancart ym. 2005). Kvalitatiivisten PCR‑mää‑ kanssa. Jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea
ritysten kliinisesti merkittävistä raja‑arvoista happeutumishäiriö, kannattaa hoitoon yhdistää
eri näytelajeissa ei voida vielä antaa suosituk‑ kortikosteroidi (esim. prednisoni 40 mg x 2 / vrk
sia. Seeruminäytteiden testaus PCR‑tekniikoilla siten, että ensimmäinen annos annetaan 15–30
ei ole osoittautunut hyödylliseksi
(Tamburrini ym. 1996).
Immuunipuutteisella potilaalla
pneumokystikselle tyypillisiä mat‑
y d i n a s i at
talasimuutoksia saattavat aiheuttaa
muutkin mikrobit. Kliininen epäi‑
➤ Pneumocystis‑sukuun kuuluu useita lajeja, joista
ly varmistetaan mikrobiologisesti
ainoastaan Pneumocystis jirovecii esiintyy ihmisellä.
BAL‑tutkimuksella. Se on turvalli‑
➤ Pneumocystis jiroveciin aiheuttama toistuva keuhko‑
nen tehdä. Vuotoherkillä potilailla
kuume on seurausta uudesta infektiosta eikä laten‑
voidaan luopua harjanäytteestä.
tin infektion aktivoitumisesta uudelleen.
Tarvittaessa potilaan veren verihiu‑
talemäärä suurennetaan trombo‑
➤ Pneumokystiskeuhkokuumeen diagnoosi on joskus
syyttisiirtojen avulla turvalliseksi
vaikea ja hoidon aloittamisella on usein kiire.
(yli 50 x 109/l) tai korjataan hyy‑
➤ Riskiryhmien ehkäisevä antibioottihoito on tärkeää.
tymistekijävajausta jääplasmalla.
Myös neutropeeniselle potilaal‑
le BAL‑tutkimus voidaan yleensä
Pneumocystis jirovecii ‑infektiot
2263
minuuttia ennen mikrobilääkkeen käytön aloi‑
tusta). Kortikosteroidiannos puolitetaan viiden
päivän välein (ensin 40 mg x 1 ja sen jälkeen
20 mg x 1 11 vrk:n ajan). Ilman kortikosteroi‑
dia happeutuminen huononee tyypillisesti parin
päivän kuluessa hoidon alusta. Hoidon kesto on
kolme viikkoa, josta osan aikaa kliinisen tilan‑
teen korjaannuttua lääkitys voidaan antaa suun
kautta. Uuden infektion ehkäisemiseksi potilai‑
den tulisi käyttää pieniannoksista sulfa‑trime‑
topriimiä tai pentamidiini‑inhalaatioita ainakin
kuusi kuukautta infektion jälkeen. Hoitovaste
ilmaantuu yleensä vasta 4–9 vuorokauden ku‑
luttua hoidon aloituksesta. Ellei kliinistä vastet‑
ta todeta viikossa tai tilanne huononee neljän
vuorokauden jälkeen hoidon aloituksesta, on
harkittava lääkkeen vaihtoa. Yksittäisiä sulfalle
resistenttejä pneumokystiskantoja on esiintynyt
Suomessakin. Useat muut sienilääkkeet ovat te‑
honneet Pneumocystis cariniihin in vitro tai jyr‑
sijöillä (Powles ym. 1998), mutta näyttöä klii‑
nisten infektioiden hoidossa ei ole.
Sulfa‑trimetopriimihoitoon voi liittyä iho‑ ja
yliherkkyysreaktioita, ja lisäksi lääkitys voi vau‑
rioittaa luuydintä. Munuaisten vajaatoiminnas‑
sa lääkettä voi kumuloitua elimistöön, ja an‑
noksen suhteen tulee olla tarkkana. Munuaisten
vaikeassa vajaatoiminnassa sulfa‑trimetopriimia
ei tule käyttää. Potilaille, jotka eivät siedä sul‑
fa‑trimetopriimia, voidaan antaa myös klinda‑
mysiinin (600 mg x 3–4 laskimoon) ja prima‑
kiinin (15 mg x 1 suun kautta) yhdistelmää tai
pentamidiinia laskimoon (4 mg/kg/vrk).
Ennuste
Kuolleisuus PCP:hen on edelleenkin eri aineis‑
toissa ollut runsasta, välillä 33–53 % (Ward ja
Donald 1999, Mahindra ja Grossman 2003,
Roblot ym. 2003). Kuolleisuuteen vaikuttavista
muista tekijöistä, kuten perustaudista tai infek
tion hoitolinjoista, ei kirjallisuuden perusteella
ole tehty tuoreita tutkimuksia.
Ehkäisy
PCP:n suhteen riskipotilaille kannattaa antaa
ehkäisevää lääkitystä (taulukko), koska PCP:stä
Taulukko. Pneumokystisinfektion ehkäisevän hoidon aiheet ja käytännöt Suomessa.
Elinsiirrot
munuaisensiirrot
maksansiirrot
sydämensiirrot
keuhkonsiirto
sydämen ja keuhkojen yhteissiirto
allogeeninen kantasolusiirto
autologiset kantasolusiirrot
6 kk siirrosta
6 kk siirrosta
6 kk siirrosta
elinikäinen
elinikäinen
1 v siirrosta tai 3 kk immunosuppressiivisen lääkityksen loppumisen jälkeen
6 kk siirrosta lymfooma‑, myelooma‑ ja leukemiapotilailla
Akuutti lymfaattinen leukemia
induktiohoidosta alkaen ylläpitohoidon ajan
Myelooma
suuriannoksinen deksametasonihoito (esim. vinkristiini‑doksorubisiini‑deksametasoni)
Krooninen lymfaattinen leukemia
fludarabiinihoito
kladribiinihoito
alemtutsumabihoito
kortikosteroideja, fludarabiinia tai alemtutsumabia saavat potilaat
3–6 kk viimeisen hoidon loppumisen jälkeen
6 kk hoidon jälkeen
kunnes CD4‑lymfosyyttimäärä on yli 0,200 x 109/l tai ainakin 4 kk hoidon jälkeen
Antilymfosyyttiglobuliinihoidot, OKT3
6 kk hoidosta
Autoimmuunisairaudet
potilaat, jotka saavat prednisoloniekvivalenttia yli 20 mg/vrk yli 3 kk ja lymfosyyt
tien määrä on alle 0,600 x 109/l tai CD4‑lymfosyyttimäärä on alle 0,200 x 109/l
Suuren riskin aivokasvain, erityisesti
primaari keskushermostolymfooma
lymfosyyttien määrä alle 0,600 x 109/l tai CD4‑lymfosyyttimäärä alle 0,200 x 109/l
Temotsolomidi ja samanaikainen sädehoito ainakin hoidon ajan tai kunnes B-lymfosyyttien määrä on > 1.0 x 109/l
2264
J. Laakkonen ym.
johtuva kuolleisuus on suuri ja tarjolla on hal‑
pa ja helppo ehkäisevä lääkitys. Tavallisimmin
on käytetty sulfa‑trimetopriimia. Kerran päi‑
vässä annetaan yksi normaalivahvuinen yhdis‑
telmätabletti (80 mg trimetopriimia ja 400 mg
sulfametoksatsolia) ja kolmasti viikossa kak‑
sinkertainen määrä (160 mg trimetopriimia ja
800 mg sulfametoksatsolia). Jopa kahden table‑
tin (160 mg trimetopriimia ja 800 mg sulfame‑
toksatsolia) anto viikonloppuna (lauantaisin ja
sunnuntaisin) on tehonnut (Munoz ym. 1997).
Sulfa‑allergisille on annettu pentamidiini‑in‑
halaatioita (100–300 mg) 2–4 viikon välein tai
dapsonia (100 mg kerran vuorokaudessa) tai
atovakonia (1 500 mg) aterian yhteydessä. Dap‑
soni on ollut yleensä hyvin siedetty. Sen tavalli‑
simmat haittavaikutukset ovat allergistyyppiset
reaktiot. Vaikka dapsonin ja sulfan välillä esiin‑
tyy ristiallergiaa, suuri osa sulfa‑allergisista sie‑
tää dapsonia. Pentamidiini, atovakoni ja dapso‑
ni ovat erityisluvalla saatavia lääkkeitä.
Sulfa‑trimetopriimi on tutkimuksissa (Chung
ym. 2000) todettu halvimmaksi ja kustannuste‑
hokkaimmaksi PCP‑lääkkeeksi, joka ehkäisee
tehokkaasti myös Toxoplasma gondii ‑parasiitin
aiheuttamia infektioita immuunipuutteisilla po‑
tilailla. Samoja lääkkeitä ja annoksia käytetään
myös PCP:n uusiutumisen estoon.
Ehkäisevän PCP‑lääkityksen kesto riippuu
potilaan tilanteesta. Keuhko‑ ja sydän‑keuhko‑
siirroissa ehkäisevä hoito on elinikäinen, muiden
elinsiirtojen yhteydessä ehkäisevä hoito kestää
vain siirronjälkeisen syvimmän immunosup‑
pression ajan (taulukko). Muiden riskiryhmien
ehkäisyhoidon kesto ei ole vakiintunut, ja en‑
nen hoidon lopetusta arvioidaan potilaan im‑
muunipuutoksen astetta. Jos immunosuppressio
jatkuu selvästi syvempänä tai pitempään kuin
muilla vastaavilla potilailla, kannattaa hoitoa
jatkaa. Immunosuppression astetta voidaan
arvioida esimerkiksi veren lymfosyyttimäärän
tai auttaja‑T‑lymfosyyttien määrän perusteella.
PCP‑keuhkokuumeen jälkeen sekundaariprofy‑
laksin kesto on ainakin kuusi kuukautta.
Lopuksi
Pneumocystis jirovecii ‑sienen aiheuttamaan
keuhkokuumeeseen liittyy edelleenkin suuri
kuolleisuus. Riskiryhmään kuuluvat HIV‑positii‑
visten potilaiden lisäksi sellaiset immuunipuut‑
teiset potilaat, joilla lymfosyyttien – erityisesti
T‑lymfosyyttien – määrä pienenee tai toiminta
heikkenee merkittävästi. Pneumocystis jirovecii
‑keuhkokuumeen nopea diagnosointi ja hoidon
aloitus vähentävät tehohoidon tarvetta ja kuol‑
leisuutta. Halvinta ja tehokkainta on kuitenkin
huolehtia riskiryhmien ehkäisevästä lääkitykses‑
tä.
Kirjallisuutta
Baez-Escudero JL, Greene JN, Sandin RL, Vincent AL. Pneumocystis carinii
Pneumonia in cancer patients. Abstr Hematol Oncol 2004;7:24–
30.
Brancart F, Rodriguez-Villalobos H, Fonteyne PA, Peres-Bota D, Liesnard C.
Quantitative TaqMan PCR for detection of Pneumocystis jiroveci.
J Microbiol Methods 2005;61:381–7.
Chabé M, Dei-Cas E, Creusy C, ym. Immunocompetent hosts as a
reservoir of Pneumocystis organisms: historical and RT-PCR data
demonstrate active replication. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2004;23:89–97.
Chung JB, Armstrong K, Schwartz JS, Albert D. Cost-effectiveness of
prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients
with Wegner’s granulomatosis undergoing immunosuppressive
therapy. Arthritis Rheum 2000;43:1841–8.
Cushion MT. Pneumocystis: unraveling the cloak of obscurity. Trends
Microbiol 2004;12:243–9.
Edman J, Kovacs JA, Masur H, ym. Ribosomal RNA sequence shows
Pneumocystis carinii to be a member of the Fungi. Nature 1988;
334:519–22.
Guillot J, Demanche C, Berthelemy M, ym. Host specificity and cospeci
ation in Pneumocystis spp. IX European Multicolloquium of Parasitology, 18.–23.7.2004 Valencia, Spain. http://www.uv.es/emop9.
Hauser PM. Current Pneumocystis species or strain identification. IX European Multicolloquium of Parasitology, 18.–23.7.2004 Valencia,
Spain. http://www.uv.es/emop9.
Pneumocystis jirovecii ‑infektiot
Hohenthal U, Itälä M, Salonen J, ym. Bronchoalveolar lavage in patients
with haematological malignancy-value of new microbiological
methods. Eur J Haematol 2005;74:203–11.
Keely SP, Stringer JR. Sequences of Pneumocystis carinii s.f. hominis
strains associated with recurrent pneumonia vary at multiple loci.
J Clin Microbiol 1997;35:2745–7.
Keely SP, Fischer JM, Cushion MT, ym. Phylogenetic identification of
Pneumocystis murina sp.nov., a new species in laboratory mice.
Microbiology 2004;150:1153–65.
Laakkonen J. Pneumocystis carinii in wildlife. Int J Parasitol 1998;28:241–
52.
Larsen HH, Huang L, Kovacs JA, ym. A prospective, blinded study of quantitative touch-down polymerase chain reaction using oral-wash
samples for diagnosis of pneumocystis pneumonia in HIV-infected
patients. J Infect Dis 2004;189:1679–83.
Mahindra AK, Grossman SA. Pnumocystis carinii pneumonia in HIV
negative patients with primary brain tumors. J Neurooncol 2003;
63:263–70.
Mansharamani NG, Balanchandran D, Vernovsky I, Garland R, Koziel H.
Peripheral blood CD4+ T-lymphocyte counts during pneumocystis
carinii pneumonia in immunocompromised patients without HIV
infection. Chest 2000;118:712–20.
Medrano FJ, Montes-Cano M, Conde M. Pneumocystis jirovecii in general
population. Emerg Infect Dis 2005;11:245–50.
Miller RF, Lindley AR, Malin AS. Isolates of Pneumocystis jirovecii from
2265
Harare show high genotypic similarity to isolates from London at
the superoxide dismute locus. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005;
99:202–6.
Munoz P, Munoz RM, Palomo J, ym. Pneumocystis carinii infection in
heart transplant recipients: efficacy of a weekend prophylaxis
schedule. Medicine 1997;76:415–22.
Nevez G, Raccurt C, Vincent P, Jounieaux V, Dei-Cas E. Pulmonary colonization with Pneumocystis carinii in human immunodeficiency
virus-negative patients: assessing risk with blood CD4+ T cell
counts. Clin Infect Dis 1999;29:1331–2.
Pinlaor S, Mootsikapun P, Pinlaor P, ym. PCR diagnosis of Pneumocystis carinii on sputum and bronchoalkveolar lavage samples in
immuno-compromised patients. Parasitol Res 2004;94:213–8.
Powles MA, Liberator P, Anderson J, ym. Efficacy of MK-991 (L-743,872),
a semisynthetic Pneumocandin, in murine models of Pneumocystis
carinii. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1985–9.
Procop GW, Haddad S, Quinn J, ym. Detection of Pneumocystis jiroveci in
respiratory specimens by four staining methods. J Clin Microbiol
2004;42:3333–5.
Redhead SA, Cushion MT, Frenkel JK, ym. Pneumocystis and Trypanosoma cruzi: nomenclature and typifications. J Eukaryot Microbiol
2006;53:2–11.
Roblot F, Le Moal G, Godet C, ym. Pneumocystis carinii pneumonia in
patients with hematologic malignancies: a descriptive study.
J Infect 2003;47:19–27.
Juha Laakkonen, FT, dosentti
[email protected]
Haartman-instituutti, virologian osasto
PL 21, 00014 Helsingin yliopisto
Kimmo Porkka, LT, dosentti, erikoislääkäri
HYKS, sisätaudit, hematologian klinikka
PL 340, 00029 HUS
Veli-Jukka Anttila, LT, erikoislääkäri
HUS, sisätaudit, infektiosairauksien klinikka
PL 340, 00029 HUS
2266
Russian DA, Levine SJ. Pneumocystis carinii pneumonia in patients
without HIV infection. Am J Med Sci 2001;321:56–65.
Saito K, Nakayamada S, Nakano K, ym. Detection of Pneumocystis carinii
by DNA amplification in patients with connective tissue diseases:
re-evaluation of clinical features of P. carinii pneumonia in rheumatic diseases. Rheumatology 2004;43:479–85.
Stringer JR, Cushion MT, Wakefield AE. New nomenclature for the genus
Pneumocystis. J Eukaryot Microbiol 2001;Suppl:184S–189S.
Stringer JR, Beard CB, Miller RF, ym. A new name (Pneumocystis jiroveci)
for Pneumocystis from humans. Emerg Infect Dis 2002;8:891–6.
Stringer JR. Genome of Pneumocystis organisms. IX European Multi
colloquium of Parasitology,18.–23.7.2004 Valencia, Spain. http://
www.uv.es/emop9.
Tamburrini E, Mencarini P, Visconti E, ym. Detection of Pneumocystis
carinii DNA in blood by PCR is not value for diagnosis of P. carinii
pneumonia. J Clin Microbiol 1996;34:1586–8.
Totet A, Latouche S, Lacube P, ym. Pneumocystis jiroveci dihydropteroate
synthase genotypes in immunocompetent infants and immuno
supressed adults, Amiens, France. Emerg Infect Dis 2004;10:667–73.
Varela JM, Regordan C, Medrano FJ, ym. Climatic factors and Pneumocystis jiroveci infection in southern Spain. Clin Microbiol Infect
2004;10:770–2.
Ward MM, Donald F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with
connective tissue diseases. Arthritis Rheum 1999;42:780–9.