1. No category

Uporaba hidroksiklorokvina/ klorokvina pri zdravljenju SLE Sabina Škornik Zgodovina
•  Antimalariki so najstarejši DMARD-­‐i. •  Pri nas je v uporabi klorokvin (CQ), v svetu tudi hidroksiklorokvin (HCQ). •  V 17. stoletju so španski jezuiti iz Južne Amerike prinesli v Evropo lubje drevesa, s katerim so Inki zdravili malarijo. •  Leta 1820 so iz lubja kininovca izolirali alkaloid kinin. Kininovec (Cinchona tree)
Zgodovina
•  Klorokvin se je v 19. stoletju uporabljal za zdravljenje kožnega lupusa. •  Leta 1895 je dr. Thomas Payne opisal, da klorokvin zdravi tudi bolečine v sklepih in utrujenost pri bolnikih s SLE. •  Neželeni učinki klorokvina so vodili v razvoj hidroksiklorokvina. Farmakokinetika
•  Hitra in učinkovita absorbcija skozi prebavni trakt v krvni obtok; •  dolga razpolovna doba (40 dni); •  metabolizem v jetrih (citokrom P450); •  izločanje preko ledvic (40–50 %), ostalo z blatom, preko kože; •  kopičenje v mišicah, jetrih, ledvicah, pljučih … •  velika a^initeta do organov, ki vsebujejo melanin (mrežnica, koža, lasje). Mehanizem delovanja
•  Antimalariki so lipo^ilne šibke baze; •  prehajajo celične membrane in povečujejo pH v znotrajceličnih kompartmentih (lizosomih). Mehanizem delovanja
•  Posegajo v ^iziološke funkcije, ki so odvisne od kislega pH: a.  zaviranje predstavitve avtoantigenov, b. inhibiranje toll-­‐like receptorjev, c.  zmanjševanje aktivacije levkocitov, d. zmanjševanje sinteze citokinov (TNF, IL-­‐1, IL-­‐6, in IFNalfa) in prostaglandinov, e.  spodbujanje apoptoze. Prednosti zdravljenja
•  Nizka cena, široka dostopnost, visok varnostni pro^il •  Odmerjanje: CQ: 250 mg/dan; do 3,5mg/kg/dan (IBW), HCQ: 200–400 mg/dan; do 6,5 mg/kg/dan (IBW), oziroma 5,0 mg/kg/dan (TBW). IBW(IDEAL BODY WEIGHT) idealna telesna teža TBW (TOTAL BODY WEIGHT) telesna teža •  Monoterapija ali v kombinaciji z drugimi zdravili (glukokortikoidi in imunosupresivi kot npr. mikofenolat, azatioprin, ciklofosfamid). 1. Marmor MF et al., Ophtalmology, 2011 Neposredni učinek HCQ/CQ
na aktivnost SLE
•  Zmanjšana pogostost poslabšanj bolezni (zlasti lupusnega nefritisa), •  prispevata k vzdrževanju remisije, •  zmanjšano tveganje za zaplete. •  Uporaba hidroksiklorokvina je povezana z zmanjšanim tveganjem za nepopravljive okvare organov in z izboljšanjem preživetja. Ruiz-­‐Irastorza G, Lupus, 2006 1991 Canadian HCQ Study Group :
Bolniki, ki so s prejemanjem zdravila prenehali, so imeli: • 6x večje tveganje za hudo poslabšanje SLE (vaskulitis, lupusni nefritis, transverzni mielitis), • bistveno višje tveganje za ponoven zagon bolezni, • krajši čas do ponovnega zagona. The New England Journal of Medicine, 1991 Zdravljenje lupusnega nefritisa
Antimalariki v kombinaciji z drugimi imunosupresivi prispevajo k: • vzdrževanju remisije, • zmanjšanju aktivnosti bolezni, • zmanjšanju pogostnosti poslabšanj in • zmanjšanju potrebe po glukokortikoidih. Dodatni ugodni učinki HCQ/
CQ
q antitrombotični, Vloga pri zmanjševanju dejavnikov tveganja za q hipolipemični, aterosklerozo. q hipoglikemični, q zaščita pred okužbami in malignomi. 1. Antitrombotični učinek
Izražen neodvisno od prisotnosti antifosfolipidnih protiteles. • Zmanjšujeta viskoznost krvi; • zmanjšujeta agregacijo trombocitov; • zmanjšujeta zlepljanje eritrocitov (sludging); • delujeta reverzibilno na z antifosfolipidi povzročeno agregacijo trombocitov in zmanjšujeta vezavo β2-­‐glikoproteina I na fosfolipidne dvosloje; • ne vplivata na čas krvavitve. 2. Hipolipemični učinek
Mehanizem: zmanjšanje sinteze holesterola v
jetrih.
• znižana raven LDL, trigliceridov in holesterola. • Ne vpivata na vrednost HDL. 3. Hipoglikemični učinek
Izboljšata pro^il krvnega sladkorja: • znižujeta raven glukoze in inzulina na tešče, • znižujeta vrednost povprečne glukoze (HbA1c), • zmanjšata inzulinsko rezistenco. 4. Zaščita pred okužbami in malignomi
•  Antimikrobni učinek (in vitro) proti Ø  bakterijam : Legionella pneumophilla, Mycobacterium species, E.coli, Borrelia burgdorferi, … Ø  virusom: HIV, coronavirusi (SARS),… Ø  glivam. •  Več študij, ki so pokazale, da uporaba antimalarikov pri bolnikih s SLE zmanjša tveganje za okužbe. Rolain JM, International journal of antimicrobal agets, 2007 4. Zaščita pred okužbami in malignomi
•  Zmanjševanje poškodb DNA – preprečujejo mutacije (inhibirajo telomerazo). •  Manjše tveganje za maligna obolenja(glioblastom). Sotelo at al., Annals of internal medicine, 2006 Neželeni učinki HCQ/CQ
PREBAVILA
•  slabost
•  bruhanje
•  diareja
•  kolitis
•  gastritis
•  želodčni ulkus
KOŽA
•  izpuščaj
•  kožnosluznična
pigmentacija
•  izpadanje las
•  pruritus
MIŠICE, ŽIVCI
•  mišična
oslabelost
•  vertigo
•  glavobol
•  tinitus
LEDVICA
•  proteinurija
•  zvišuje
serumsko konc.
kreatinina
OKO
•  depoziti v
roženici,
•  motnje v
akomodaciji
•  retinopatija
SRCE
•  motnje
prevajanja
•  srčno
popuščanje
Retinopatija pri zdravljenju s
HCQ/CQ
•  po 5-­‐7 letih tveganje poraste za 1%; po 20 letih je približno 20% . •  Ostali dejavniki tveganja: Ø skupni odmerek 1000 g ali dnevni odmerek višji od 6,5mg/kg/dan (idealne telesne teže), Ø bolezen jeter ali ledvic, Ø starost. •  Po novejših podatkih se svetuje odmerek manj kot 5mg/kg/dan(celotne telesne teže). •  Pregled ob uvedbi in nato enkrat letno. Marmor MF et al., Ophtalmology, 2011 Antimalariki v nosečnosti
•  So varni in učinkoviti; •  Prehajajo placento; ne povzročajo retinopatije in nimajo teratogenih učinkov na plod. •  Znižan odmerek (HCQ: manj kot 4 mg/kg/dan). •  Uporaba HCQ v nosečnosti zmanjša aktivnost in število poslabšanj SLE. •  Morebitno zmanjšanje tveganja za neonatalni lupus s prizadetostjo srca. • 
• 
1. Clowse et al., Arthritis Rheum., 2006 2. Izmirly et al., Ann Rheum Dis., 2010 Zaključek
•  Vsak bolnik s SLE naj bi prejemal antimalarik v kolikor ni zadržkov. HVALA ZA VAŠO
POZORNOST!