1. No category

MIKSI LASKIMO TUKKEUTUU JA KUINKA
TUKOS ESTETÄÄN/HOIDETAAN?
Riitta Lassila, Hematologia
Hyytymishäiriöt, HYKS
Lotta Joutsi-Korhonen
Hyytymishäiriöt, HUSLAB
LYHENTEITÄ
 
 
 
 
DVT = deep vein thrombosis / SLT = syvä laskimotukos
VTE = venous thromboembolism
PE = pulmonary embolism / KE = keuhkoembolia
Käypä Hoito, Duodecim 2010,
Laskimotukos ja keuhkoembolia
VUOTUINEN TUKOSINSIDENSSI/100 000
 
 
 
 
 
 
SLT
KE/kuolemat
AMI/kuolemat
stroke/kuolemat
yhteensä
syövät/syöpäkuolemat
159
139/94
600/300
600/396
1498/790
544/222
 
USA 1996
TUKOSALTTIUDEN KLIINISIÄ
VAARATEKIJÖITÄ
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ikä: 40 v jälkeen tukosvaara 3 x / 10 ikävuotta
aiempi trombi itsellä tai suvussa
idiopaattinen trombi, maligniteetti
ylipaino
tupakointi
e-pillerit, raskaus, synnytys, lapsivuodeaika (6 vko), hormonihoito
immobilisaatio, infektio, sydämen vajaatoiminta
diabetes, inflammaatio, nefroottinen sdr
myeloproliferaatio (ET ja PV), paroksysmaalinen nokturnaalinen
hemoglobinuria (PNH), multippeli myeloma
yli 5000 km lentomatka
(ortopedinen) leikkaus, luunmurtuma, monivamma
SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN OIREET
 
 
 
voi olla oireeton
alaraajakipu ja turvotus, Homan’s sign+
posttromboottinen oireyhtymä: uusi vai vanha tukos?
 
 
 
 
 
UÄ kontrolli sairastetun tukoksen jälkeen AK hoidon lopetusta
pohdittaessa, jos residiiviriski
lämpöily
hengenahdistus
verenkiertokollapsi ja äkillinen tajuttomuus
muut verisuonialueet:
 
 
 
sinustromboosi, silmänpohjan laskimotukos, jugularistromboosi
portalaskimotukos, mesenteriaali- ja munuaislaskimotukos
yläraajan laskimotukokset
LASKIMOTUKOKSEN DIAGNOSTIIKKA
 
D-dimeeri auttaa tukoksen poissuljennassa (95% negatiivinen
osuvuus)
voi olla koholla monesta eri syystä, jotka lisäävät veren hyytymistä: ikä,
syöpä, laaja ateroskleroosi, infektio
  D-dimeerin koholle jäävät arvot viittaavat alttiuteen saada uusiva tukos
 
 
 
 
 
arteria-astrup, CRP, leukosytoosi, EKG
alaraajojen ultraääni, venografia (postop)
keuhkoembolia-TT, keuhkokartta, thorax
sydänECHO
 
kun hemodynamiikka romahtaa
D-dimeeri (FiDD)
 
 
 
 
 
 
mittaa veren hyytymistä ja fibrinolyysin toimintaa
FXIII:n stabiloiman fibriniinin (plasmiinin pilkkoma)
hajoamistuote
fibriinin lisääntyneen “turnoverin” mittari
puoliintumisaika 36 t
soveltuu tukoksen poissuljentaan
seurannassa voi antaa tietoa potilaan hoidon
etenemisestä ja tukoksen uusimisvaarasta
SLT DIAGNOSTIIKKA
UÄ+D-DIMEERI
 
Kraaijenhagen et al 1999: 1750 potilasta
 
 
UÄ: SLT+ n=403 (23%)
UÄ: SLT - n=1347 (77%)
 
 
D-dimeeri normaali n=827 (61%) – seuranta 1 kk VTE 0.7%
D-dimeeri koholla n=520 (39%)
 
7. Pv: UÄ:
 
 
SLT+ n=17 (3%)
SLT - n=503 (97%) - seuranta 1 kk VTE 2.1%
TT(%)/INR International Normalized Ratio
 
tromboplastiiniaika (prothrombin time) TT%
mittaa K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden (FVII, FX, FII)
synteesiä
reaktio käynnistetään kudostekijällä, extrinsic pathway - ulkoinen
aktivaatioreitti
maksafunktion ja K-vitamiinin puutteen hyvä indikaattori
 
INR mitataan varfariinihoidon seuraamiseksi, tavoite
 
 
 
 
2.0-3.0 tukos- ja flimmeripotilailla
 
 
vuotoherkillä vanhuksilla 1.7-2.5
2.5-3.5 tekoläppäpotilailla
APTT (s)
 
 
aktivoitu partielli tromboplastiiniaika
mittaa sisäistä aktivaatioreittiä (intrinsic pathway)
 
 
hyytymistekijät XII,XI,VIII,IX,V,X,II
pidentynyt
hepariinin (erityisesti fraktioimattoman hepariinin) ja hirudiinin/muiden
suorien trombiininestäjien vaikutuksesta
  hankinnainen tai perinnöllinen FVIII/FIX vaje (hemofilia A/B)
  lupus antikoagulantti (40%:lla potilaista)
  DIC:ssa tai vaikeassa maksan vajaatoiminnassa
 
Hyytymisjärjestelmän seulontatutkimukset
APTT
TT, INR
KENELLE TUKOSTAIPUMUS-TUTKIMUS?
 
 
 
 
 
 
 
Tukos nuorella iällä (<40 v)
Toistuva idiopaattinen tukos/tukos vähäisen
provokaation jälkeen
Positiivinen sukuanamneesi
Sekä laskimo- että valtimotukos
Tukos ja toistuva keskenmeno
Tukos epätyypillisessä paikassa
Syöpään liittyvä toistuva tukosalttius
TUKOSALTTIUS
 
PERINNÖLLINEN
 
 
 
 
 
Factor V Leiden: homo- tai
heterotsygotia
protrombiinin
mutaatio
G20210A: homo- tai
heterotsygotia
dysfibrinogenemia
homokysteinemia
HANKITTU
 
aktiivisen proteiini C:n
(APC) resistenssi:
 
 
 
 
 
fosfolipidivastaaineoireyhtymä
myeloproliferaatio
Trousseau’n
merkki=syöpä
PERINNÖLLINEN/
HANKITTU
 
 
 
proteiini C, S tai AT3
puutos
homokysteinemia
hyytymistekijä VIII
ylimäärä
Tromboositaipumuksen selvittely
4025 P -Trombot
Osatutkimuksia:
P –APCres
B -FV-D
B -FII-D
P -PC
P -AT3
P -PS-AgV
P -LupusAK
P -B2GPAbG
P –KardAbG
P –FVIII
Näytteenoton kliininen tilanne vaikuttaa tuloksiin ja tulkintaan (AKhoito, akuutti tukos ja/tai infektio, raskaus)
Lausunto ja potilasohjaus:
Trombofilia: poikkeavat kontrolloitava (paitsi geenilöydökset)
Ohje potilaalle ja hoitohenkilökunnalle,
huomioitava hankinnaiset tilat
APC-resistenssi
FV Arg506Gln –mutaatio (FV Leiden)
 
Suomessa n. 4 %, vain osa saa tukoksia
tukokset usein spontaaneja ja voivat toistua
laskimotukoksen suhteellinen riski:
 
Heterotsygootti x 5-10
  Homotsygootti x 50-100
muut vaaratekijät lisäävät tukosriskiä
 
 
 
Laboratoriotutkimukset:
1) 
Paljonko APTT-aika pitenee, kun lisätään aktivoitunut proteiini C (APC)?
⇒ 
APTT apc / APTT chr =>
⇒ 
jos suhde < 2.2 = APC-resistenssi (P –APCres)
hepariinihoito ja lupusantikoagulantti tekevät määrityksen epävarmaksi!
2) FV:n R506Q –geenitutkimus B –FV-D
Protrombiini 20120A
(FII G20120A)
 
protrombiinin geenivirhe => protrombiini (F II) nousee
Suomessa n. 1 %
laskimotukosriski kasvaa x 2-8, valtimotukosriski ?
yksin heikko riskitekijä
 
yhdessä FV Leiden mutaation kanssa: riski x 20
 
FII G20120A –geenitutkimus B –FII-D
 
 
 
Antitrombiini- / Proteiini C- / Proteiini S -vajaus
Viitearvot:
P–AT3
P–PC
84 - 108 %
74 – 141 %
P–PS-AgV
50-137 % (n), 66-150 % (m)
Yleisyys <1 %
  AT-vajaus kantajia 0.2%, laskimotukospotilaista 1-8 %
  PC-vajaus 1:300
Tukosriski
  AT-vajaus: x 25
  PC- tai PS-vajaus: x 2-10 (Clin Chem Lab Med, 2003)
LASKIMOTUKOKSEN VAARATEKIJÄT
 
 
 
 
aPC resistenssi
protrombiini 20210A
fosfolipidi-ab:
 
antikardiolipiini-ab
lupusAK
 
 
 
 
 
 
TUKOS+ TUKOS 
 
AT3, prot C tai S puutos
homokysteinemia
lisääntynyt FVIII aktiivisuus
 
 
 
 
30%
7% 1-4%
5-20%
2-5%
5-(15%)
1.5-3%
<1%
3% 0.1-0.3%
additiivinen
15%
6-8%
yht. 70
10-15%
“AKTIVAATTORIT”
kudostekijä
VIIa
rivaroksabaani
apiksabaani
fondaparinuksi
LMWH
danaparoidi
IXa
VIIIa
PS/aPC
Xa
Va
II
varfariini
PS/aPC
trombiini
antitrombiini
“INHIBIITTORIT”
argatrobaani
bivalirudiini
dabigatraani
LEIKKAUKSEEN LIITTYVÄ LASKIMOTUKOSRISKI
 
PIENI:
 
 
 
 
KOHTALAINEN:
 
 
 
 
pienkirurgia
ikä <40 v
ei riskitekijöitä
Suuri kirurgia
ikä >40 v
ei riskitekijöitä
SUURI:
 
 
 
Suuri kirurgia
ikä >40 v
riskitekijät+
 
SUURIN RISKI:
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Suuri kirurgia
ikä >60 v
SLT anamneesi
lonkkamurtuma
lonkka/polviproteesi
aivoverenkiertohäiriö
trauma
maligniteetti
suuri hyytymisalttius
TUKOSINSIDENSSI ILMAN PROFYLAKSIA
SUURESSA ORTOPEDISESSÄ
TOIMENPITEESSÄ
SYÖPÄPOTILAAN TUKOS UUSII JO
ALLE VUODEN KULUESSA
Ann Int Med 1996;125:1-7
VEREN HYYTYMINEN
TF
FVII
trombosyytti
FIX
kudostekijäaktivaatio
FVIIIa
FIXa
FX
FVa
FXa
FII eli protrombiini
trombiini
LMWH:n ja VARFARIININ VAIKUTUKSET
TF
FVII
trombosyytti
FIX FVIIIa
FIXa
FX
TT%
LMWH+
AT3
FVa
FXa
FII eli protrombiini
trombiini
VARFARIINI ESTÄÄ MYÖS
ANTIKOAGULANTTISYNTEESIÄ
TF
FVII
trombosyytti
FVIIIa
FIXa
FVa
FXa
FII eli protrombiini
trombiini
Prot C
Prot S
potilasesim. 44-vuotias mies, 1kk sitten aivoinfarkti,
marevanisoitiin ilman LMWH:a SLT+KE 1vko (protrombiinin geenivirhe)
ANTIKOAGULANTIT
 
 
VARFARIINI: peroraalinen
HEPARIINI: antitrombiini-välitteinen
fraktioimaton hepariini - unfractionated heparin UFH
  pienimolekyylinen hepariini - low molecular weight heparin, LMWH =
daltepariini, enoksapariini, tintsapariini
  sc/iv
 
 
 
 
ARGATROBAANI: hepariiniallergisille tai potilaille, joilla on hepariinin
aiheuttamia vasta-aineita, suora trombiinin estäjä, iv
BIVALIRUDIINI,invasiivisessa kardiologiassa, suora trombiinin estäjä, iv
FONDAPARINUUKSI: hyytymistekijä Xa:n estäjä
 
 
 
 
tromboosiprofylaksiaan ortopediassa
DABIGATRAANI, peroraalinen suora trombiinin estäjä
RIVAROKSABAANI, peroaalinen suora FXa:n estäjä
APIKSABAANI, peroraalinen suora FXa :n estäjä
LASKIMOTUKOKSEN
ANTIKOAGULAATIOHOITO
 
 
pienimolekyylinen hepariini (LMWH) 2-pistoshoito 100U/kg
daltepariini ja 1mg/kg enoksapariini sc
kotihoito muutoin terveillä ja komplisoitumattomassa
tukoksessa
 
 
 
 
 
200U/kg x1 tai 100 U/kg x 2 daltepariini
1.5mg/kg x1 tai 1 mg/kg x 2 enoksapariini
175 IU/kg x 1 tintsapariini
varfariini 3-5mg, INR kontrolli viimeistään 3 pv kuluttua,
annossäätö vasteen mukaan
  INR kortti
LMWH jatkuu kunnes INR 2 vrk hoitoalueella
FIBRINOLYYTTINEN HOITO ELI
LIUOTUSHOITO
 
toteutetaan pääsääntöisesti vain laajassa keuhkoemboliassa, joka
uhkaa hemodynamiikkaa
 
laajoissa syvissä laskimotukoksissa harkitaan katetrin kautta
annettavaa paikallista liuotushoitoa
 
alteplaasi eli plasminogeenin kudosaktivaattori
 
hoidon yhteydessä huolehdittava verenpaineesta ja hemostaasista,
varfariinin aloituksella ei ole kiire, LMWH välittömästi
ANTIKOAGULAATIOHOIDON
KESTO
 
 
 
pohjetukos: 3 kk, kun selvä altiste
idiopaattinen pohjetukos, keuhkoembolia ja/tai
proksimaalinen tukos: min 6 kk
pysyvä hoito:
 
 
toistuva tukos, erityisesti idiopaattinen
trombofilia eli tukosalttius: fosfolipidivasta-aineet positiiviset,
FV Leiden/protrombiinimutaatio homotsygotia, kombinoitu
trombofilia, antitrombiinin, prot C ja S:n vajaus, FVIII koholla
LASKIMOTUKOKSEN MUU HOITO
 
 
 
 
 
varhainen mobilisaatio
syvässä laskimotukoksessa esiintyy n. 50% keuhkoembolia
lääkinnällinen hoitosukka mieluiten 2 v
vaikeassa korkeassa tukoksessa trombolyyttinen hoito
paikallisesti
v. cava filtteri vain valikoiduille potilaille, esim.
antikoagulaatiohoito vasta-aiheinen vuotovaaran vuoksi
tai operaatio vitaali-indikaatioin
MIKSI VARFARIINI EPÄONNISTUU?
 
yleensä idiopaattisen tukoksen jälkeen
 
akuutisti:
 
 
 
varfariinin protromboottiset vaikutukset: PC/PS
LMWH lopetetaan ennen kuin INR ollut 2 vrk tavoitealueella
kroonisesti:
 
 
 
INR on hoitoalueen ulkopuolella n. 30%:lla potilaista ja hoitoajasta
fosfolipidivasta-aineoireyhtymä ( APS)
maligniteetti
FOSFOLIPIDIVASTA-AINEET
 
 
 
 
 
solukalvon fosfolipidit ja niitä sitovat vasta-aineet (β2glykoproteiini I, kardiolipiini), jotka ovat hyytymistesteissä
hyytymää heikentäviä, mutta in vivo aiheuttavat tukoksen
lupusAK, pidentynyt APTT, trombosyyttimäärä pieni
primaarisena esiintyessään voivat aiheuttaa vaikean
tukosalttiuden sekä laskimoissa että valtimoissa
voivat myös kuulua autoimmuunivaskuliitin (SLE),
infektiotautien tai syövän ilmenemismuotoihin
naispotilailla keskenmenot yleisiä
ANTIFOSFOLIPIDI -OIREYHTYMÄ JA
TROMBOOSI
“rethrombosis while on warfarin therapy should
immediately alert physician to strongly consider APS”
  “most patients with thrombosis and APA fail with warfarin
therapy and should be treated with LMWH in most
instancies”
  Bick and Baker, Seminars in Thromb Hemost
1999;25:333
  potilasesim. 23v mies, epilepsia, 2 x SLT, varfariinihoito, AMI
kun INR 2.8, Plavix&ASA+LMWH
 
ANTITROMBOOTTISEEN HOITOON
LIITTYVIÄ VUOTOVAAROJA
 
 
 
 
 
 
 
 
iäkäs potilas, lääkeaineinteraktiot
K-vitamiinin vajaus, suoliston imeytymis- ja maksan
synteesihäiriöt, vaikeutuva vajaatoiminta
hypertensio
aiempi vuotohistoria, piilevä vWD
anemia, trombosytopenia
vaskulaarikudoksen ongelmat: amyloidoosi,
kollageenisynteesin häiriöt, malingiteetti/metastaasit
hoitamaton uremia-munuaisten vajaatoiminta
antikoagulantin ja verihiutale-eston kombinaatiot
VUOTO- JA TUKOSVAARAN ARVIOINTI
 
VUOTO
 
 
 
 
 
 
 
Hkr <0.30
tromb <100 (50-20)
INR>1.5 tai TT <70%
APTT pitkä (FVIII,DIC)
fibrinogeeni <1 g/l
PFA = platelet function
analysis:primaarin hemostaasin
mittari: VWD, trombosyyttien
toimintahäiriöt
TUKOS
 
 
 
 
 
 
Hkr >0.40
tromb >400
CRP/La-fibrinogeeni
APTT pitkä >50s:APS
HbA1c: - insuliinihoito
trombofilia:
 
 
 
 
FV Leiden, aPC res
protrombiinimutaatio
fosfolipidi-ab sdr
homokysteinemia
INR-TAVOITTEEN TOTEUTUMINEN
 
Antikoagulanttihoidon tavoitetason saavuttaa 68%
 
INR on liian alhainen 26%
 
INR on liian korkea 6%
 
Palareti et al. Lancet 1996;348:423-8 (Italia)
 
vaihteleva INR-taso ja NSAID/ASA lisäävät vuotovaaraa
 
muista lääkemuutosten vaikutus varfariinimetaboliaan
VERENVUOTOJEN ESIINTYVYYS
AK-HOIDOSSA
 
Palareti et al. Lancet 1996: 2745 potilasta
 
 
 
267 pv: 32% SLT/KE, 24% FA, 15% CHD, 11% tekoläppä, 18%
muita
suuria vuotoja: 0.8 %, fataaleja ICH:a 0.2%
pieniä vuotoja: 4.5%
 
> 70 v. 10.5% ja < 70 v. 6.0%
ensimmäiset 3 kk 11.0% vs. myöh 6.3%
 
INR 2.0-2.9 4.8%, 3.0-4.4 9.5% ja >4.5 40.5%
 
VARFARIININ KÄYTTÄJÄT
 
KROONINEN KÄYTTÖ:
 
KARDIOVASKULAARINEN INDIKAATIO:
FLIMMERI (dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani)
  SYDÄMEN VAJAATOIMINTA
  TEKOLÄPPÄPOTILAAT
  PARADOKSAALINEN TROMBOEMBOLIA
  VERISUONIKIRURGIA
 
 
 
TROMBOFILIA, UUSINUT SLT/KE
AKUUTTI KÄYTTÖ:
 
SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN/ KEUHKOEMBOLIAN JÄLKEEN
3-6 KK (rivaroksabaani) (tai LMWH -> dabigatraani)
TROMBOOSIPROFYLAKSI ORTOPEDIASSA
ILMAN PYSYVÄN AK-HOIDON INDIKAATIOITA
 
yleiset tromboosiprofylaksiannokset:
enoksapariini 40 mg x1 sc
  daltepariini 5000 IU x 1 sc
  tintsapariini 3500-4500 IU x 1 sc
 
 
 
 
 
vaikutus tulee 30 min:ssa, maksimi 3 t
jos vahva tukosalttius tai voimakas ylipaino, profylaksi korotetulla
annoksella
profylaksin kesto min 4 vk jos vaaratekijöitä
ortopediassa
fondaparinuuksi 2.5 mgx1 s.c (10 vrk-4vko)
  dabigatraani 110 mg 2x1 (75 mg 2 x 1) po
  rivaroksabaani 10 mg 1x1 po
  apiksabaani 2.5 mg x 2 po
 
ANTITROMBOOTTISEN HOIDON
STRATEGIA
“Low shear”
LASKIMO
Antikoagulaatio
 
 
 
 
 
 
 
UFH
LMWH
fondaparinuuksi
varfariini
dabigatraani
rivaroksabaani
apiksabaani
“High shear”
VALTIMO
Verihiutale-esto
 
 
 
 
ASA
ADP-reseptoriestäjät
(klopidogreeli, prasugreeli,
tikagrelori)
dipyridamoli
(GPIIb/IIIa-estäjät)
VAIHTOEHTOISIA
ANTIKOAGULANTTEJA
 
 
 
 
 
 
 
 
danaparoidi: HIT sc
bivaliduriini: HIT iv/sc ja PCI
argatrobaani: HIT iv
fondaparinuuksi sc, suuri tukosriski, hepariiniallergia
dabigatraani, suora trombiini-estäjä
rivaroksabaani ja apiksabaani, suorat FXa-estäjät
Tulossa:
edoksabaani, betriksabaani…