Tromboosiprofylaksi ja tromboosin hoito – mitä uutta? Riitta Lassila Hyytymishäiriöt, hematologia ja HUSLAB 1.4.2011 Tromboosin esto ja hoito vaativat lisää huomiota • Tromboosi eri muodoissaan on vakavien sairauksien ja komplikaatioiden syy sekä laskimo- että valtimoverenkierrossa • Riskitekijöiden tunnistaminen ja idiopaattisten tapausten selvittely keskeistä • Tromboosiprofylaksi jää joka toisella riskipotilaalla antamatta. Parannettavaa on erityisesti konservatiivisilla aloilla. • Cohen ym. ENDORSE-tutkimus, Lancet 2008 • Virtanen ym. SAY:n työryhmä, Lääkärilehti 2010 Nyky-AK ja uusien AK-hoitojen poissulkukriteerit – Varfariini + verenvuoto, n=993 – Varfariini + infektio, n= 993 – Potilaista 40% 1 tai useampi poissulkukriteeri AKhoidolle – INR keskiarvo 4.1 – INR > 5.0 30% – krea > 150 5.9% – maksan vajaatoiminta 2.4% – Potilaista 23% 1 tai useampi poissulkukriteeri AKhoidolle – INR keskiarvo 2.9 – INR > 5.0 4.5% – krea > 150 2.7% – maksan vajaatoiminta 1.0 % Levi M et al. Blood, 2008,111:4471 Varfariini • EDUT • Kokemus, vakiintuneet käytännöt • Halpa • Antidootti: – PCC, K-vitamiini, Octaplas • • • • • HAITAT Epävakaa annosvaikutus Ruokavalion vaikutukset Laboratoriokontrollit Vakavat verenvuodot; ICH riski 5-krt kun INR 2-3 vs ei varfariinia • Lääkeaineinteraktiot • Proteiini C ja S kärsivät J. Eikelboom, presented in London 2010, Pfizer Thrombosis forum Parempaa varfariinihoitoa • Antikoagulaatioklinikka • Vuotoriskiarvio, bleeding score index – Seurannan tihentäminen – akuutit tilat • Varfariinin korvaus LMWH:lla – hoitotason alittuessa, operaatioiden siltahoito, raskaus, maligniteetti, lääkeinteraktiot, infektiot? • Epästabiilin INR:n tasapainotus – K-vitamiinilla 100-200 g/pv • Varfariiniannokseen assosioivat geenivariantit (CYP2C9 ja VKORC1) – Suuren vuotoriskin potilas, kun pysyvän varfariinihoidon tarve • Kohdennettu omaseuranta/omasäätely/vieritestaus, Labquality Varfariinin vuotoriski-indeksi • • • • • • • 1. ikä >65 v 2. aikaisempi aivohalvaus 3. hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta 4. diabetes mellitus 5. aikaisempi GI vuoto 6. hematokriitti < 30% 7. huonontunut munuaisfunktio (GFR < 30 ml/min) • 1 piste kustakin – 0 VÄHÄINEN RISKI – 1-2 KOHTALAINENI – 3-4 SUURI kliinisesti merkittävä vuoto%/v 0.8 2.5 10.6 • Aspinall et al. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic – assessment by indication and implications for care. J Gen Intern Med 2005;20:1008 Varfariini ja toimenpiteet • Siltahoito – Kun suuren/kohtalaisen tukosriskin potilas ja toimenpide, joka vaatii intaktin hemostaasin – Käytännöt eivät ole vakiintuneet • Ruotsissa Social Styrelsen – Lääkärin käsikirja • Varfariinin keskeytykset Ilman siltahoitoa johtavat ylimääräisiin tromboembolioihin • Liiallinen LMWH annostelu aiheuttaa verenvuotoja Varfariini ja trauma • Dossett LA, Riesel JN, Griffin MR, Cotton BA. Arch Surg. 2011 Prevalence and Implications of Preinjury Warfarin Use: An Analysis of the National Trauma Databank. • 1 230 422 potilasta, joista 36 270 varfariinin käyttäjää / 402 trauma keskusta • varfariinin käyttö lisääntyi v 2002- 2006 2.3% -> 4.0%, > 65 v 7.3% -> 12.8% (P < .001). • kuolleisuus 9.3% varfariinipotilailla vs 4.8% muilla (OR, 2.02) (P<0.001) • CONCLUSIONS: Warfarin use is common among injured patients and its prevalence has increased yearly. Its use is a powerful marker of mortality risk even after adjusting for confounding comorbidities Varhainen fataali verenvuoto AK:n aikana • RIETE registry – 24 395 akuuttia SLT/KE potilasta – 546 vakavaa verenvuotoa (2.2%), 135 fataalia vuotoa (0.55%) 3kk kuluessa hoidon alusta • GI 40% ja ICH 25% – Metastaattinen syöpätauti 3.80 • Hiljattainen vakava vuoto (<3 kk) 2.64 • Ikä > 75 v 2.16 • • • • GFR<30 ml/min Tromb < 100 x 109/l Poikkeava P-TT Anemia 2.27 2.23 2.09 1.54 » Nieto et al J Thromb Haemost 2010 Daltepariini ja enoksapariini • EDUT • Syöpäpotilaat, antiinflammatoriset vaikutukset • Raskauden aika • Luotettava farmakokinetiikka – normaalin munuaistoiminnan yhteydessä – pahoinvointi, POP, syöpä • HAITAT • Subkutaaninen Hinta (4-10€/vrk) • Kumulaatio munuaisten vajaatoiminnassa • Ei antidoottia • HIT • Pitkäiakaiskäytössä mahdollisesti osteopenia? Tintsapariini • EDUT • Kerran päivässä annostelu • Soveltuu munuaisten vajaatoiminnassa • Protamiini antidoottina suhteellisen tehokas, 80% • HAITAT • Subkutaaninen • Ei sovellu maksan vajaatoiminnassa, eliminaatio maksan (RES) kautta • HIT • Pitkäaikaiskäytössä mahdollisesti osteopenia Fondaparinuuksi • EDUT • Tehokas • Kerran päivässä annostelu • HAITAT • Ei antidoottia • Ei sovellu munuaisten vajaatoiminnassa (GFR 30ml/min) • Verenvuotovaara • Kallis (8€/vrk) Sairaalavalmisteet, iv • UFH EDUT • Räätälöity, jatkuva antikoagulaatio • Protamiini-antidootti • Danaparoidi EDUT • Vaihtoehto (AT, HCII) hepariiniallergiassa, esim. raskaus • UFH HAITAT • Yksilöllinen monitorointi • HIT • Danaparoidi HAITAT • Saatavuus? • Munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa ei sovi Sairaalavalmisteet, iv • • • • • • • • • • • Lepirudiini EDUT Erittäin tehokas HIT:ssä henkeä pelastava DTI – kokemus (lyhytaikainen) Bivalirudiini EDUT Nopea PK Eliminoituu FIIa toimesta DTI-kokemus (lyhytaikainen) Argatrobaani EDUT Nopea PK Soveltuu munuaisten vajaatoiminnassa • DTI-kokemus (lyhytaikainen) • Lepirudiini HAITAT • Verenvuotoriski, esim. postoperatiivisesti • Anafylaksia • Ei sovellu vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa • Bivalirudiini HAITTA • Käytössä vain kardiologiassa • Argatrobaani HAITAT • Ei sovellu maksan vajaatoiminnassa Antikoagulaatiohoito Koagulaation vaiheet Hyytymistekijät TF/FVIIa Initiaatio Varfariini IX X Propagaatio IXa VIIIa DXaI, suorat FXa estäjät Hepariinit Xa Fondaparinuksi Va AT DTI, suorat Trombiinin II Danaparoidi trombiininestäjät aktiivisuus HCII IIa fibrinogeeni fibriini Uusien oraalisten antikoagulanttien ominaisuuksia Rivaroksabaani Apiksabaani Dabigatraani Kohde Xa Xa IIa Molekyylikoko (Da) 436 460 628 Aihiolääke Ei Ei Kyllä Hyötyosuus (%) 80 50 6 Huippupitoisuus (t) 3 3 2 T 1/2 (t) 9 Eliminaatio, munuaiset (%) 65 9-14 12-17 25 80 Tromboosiprofylaksivertailu RR of VTE (and 95% CI) RR Major or CRNM Bleeding (and 95% CI) ADVANCE-2 ADVANCE-2 ADVANCE-1 ADVANCE-1 RE-MOBILIZE RE-MOBILIZE RE-MODEL RE-MODEL RE-NOVATE RE-NOVATE RECORD-4 RECORD-4 RECORD-3 RECORD-3 RECORD-2 RECORD-2 RECORD-1 RECORD-1 0.2 0.6 1.0 1.4 Rivaroxaban trials Dabigatran trials Apixaban trials 0.5 1.0 1.5 2.0 > 1 favors enoxaparin, < 1 favors Novel Oral Anticoagulant CRNM = clinically relevant nonmajor bleeding. For illustrative purposes only 18 Dabigatraanin poissulkukriteerit eteisvärinätutkimuksessa RELY – Suuri kirurginen tp < 1 kk – Suunniteltu kirurgia 3 kk kuluessa – ICH, intraokulaari-spinaali-, retroperitoneaali, atraumaattinen nivelvuoto – GI vuoto < 1 v – Ulcus < 1 kk – Vuototaipumus – Muu AK:n indikaatio – Fibrinolyyttinen hoito <48 t – Kontrolloimaton hypertensio (180/100 mmHg) – Tuore maligniteetti /sädehoito < 6 kk – Munuaisten vaikea vajaatoiminta <30 ml/min) – Infektiivinen endokardiitti – Aktiivi maksasairaus – Anemia (Hb <100 g/l) tai trombosytopenia (< 100 E9/l) Conolly et al. NEJM 2009 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Rivaroxaban Warfarin Event Event Rate Rate On Treatment N= 14,171 Rivaroxaban better P-value 1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95) 0.015 2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03) 0.117 N= 14,143 ITT HR (95% CI) Warfarin better ROCKET-AF, unpublished data Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations Averroes.;NEJM 2011 UUSIEN ANTIKOAGULANTTIEN KÄYTTÖKOKEMUKSET - RISKIEN HALLINTA Sivuvaikutukset Lääkkeen unohdus Veritulppa lääkityksen aikana Verenvuoto tai vakava vamma Kiireellinen leikkaus lääkityksen aikana Munuaisten akuutti vajaatoiminta Vaikea infektio Lievät versus lääkehoidon keskeytys – mitä tilalle ? Rebound ? Menettelytavat ? EI antidoottia Lääkkeen eliminaatioajat – Estoannos 12-24 t – Hoitoannos 48-72 t ?dialyysi ja sen toteutus ? Verenvuodon kirjaaminen • ICD-10 D68.32 ex usu • Miten käytäntö saadaan muuttumaan ? • FiMea Haittavaikutusilmoitus Verenvuoto ja leikkaus tai invasiivinen toimenpide • Guidelines tarvitaan • Leikkaussalissa (HUS) on kehitetty ohje yhteen vaikeaan verenvuotoon ja sen hoitoon pohjautuen • McMaster University, Ontario, Canada – Consult with Thrombosis Service! Klinikan ja laboratorion välinen yhteistyö • Komplianssi • Poikkeava farmakokinetiikka, lääkeaineinteraktiot • Hoito-ohjeet päivystyksessä vakavien verenvuotojen ja päivystysleikkausten varalle - laboratoriokokeet ja niiden tulkinta • Turvakokeet jos tromboosi antikoagulaation aikana, lääkevaihto Uusi AKhoito– hallittu käyttöönotto • • • • • • • AKhoidon indikaatiot ja kontraindikaatiot Farmakologiset ominaisuudet NykyAK /kansallinen varfariinikortti Uusien AKhoitojen pääedut ja päähaitat, Uusien antikoagulanttien poissulkukriteerit Potilasvalinta ja seuranta /AK klinikka Päivystykselliset ongelmatilanteet, – hätäleikkaus, vakava verenvuoto – komplianssi, esim. tajuton potilas, lääkkeen keskeytys – tukos AKhoidon aikana • Verenvuotokomplikaation kirjaaminen ja haittatapahtumailmoitus FIMEAlle • Laboratoriomonitorointi erityistilanteissa