Pia Isomäki_Nivelreuman biologinen lääkehoito_Labquality Days
Nivelreuman biologinen lääkehoito 6.2.2015 Pia Isomäki TAYS reumakeskus Sidonnaisuudet: Abbvie Oy, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline Oy, MSD Finland Oy, Pfizer Oy, Roche Oy, UCB Pharma Oy Finland Nivelreuman lääkehoito Ensisijaisena hoitona perinteiset antireumaatit ja niiden yhdistelmät REKO-yhdistelmä: metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, prednisoloni yhdistelmähoidon teho riittävä valtaosalle potilaista vaikutusmekanismit puutteellisesti tunnettuja Viimeisen 10 v aikana käyttöön tulleet biologiset lääkkeet tehoavat vaikeissakin tautimuodoissa käytössä 15-20 %:lla nivelreumapotilaista Mitä biologiset lääkkeet ovat? Tuotetaan geeniteknologisesti soluviljelmissä Proteiineja Kalliita Rakenteeltaan immunogeenisyys vasta-aineita liukoisia reseptoreja Sytokiineja Estävät yksittäisen, tulehduksessa tärkeän molekyylin tai solun toiminnan Biologisten lääkkeiden vaikutuskohteet nivelreumassa 1 Abatasepti T-solu 2 Rituksimabi makrofagi B-solu RF, CCP-va sytokiinit TNF-, IL-1, IL-6 TNF, IL-1, IL-6 inhibiittorit 3 osteoklasti synoviosyytti kondrosyytti metalloproteinaasien ja muiden entsyymien tuotto luu- ja rustotuho Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) Pro- ja anti-inflammatoriset sytokiinit nivelreumassa IL-6 LIF OSM IL-12 IL-15 IL-17 IL-18 IL-1 TNF- Kemokiinit FGF PDGF VEGF IL-10 IL-13 IL-11 sTNF-R IL-1ra TGF GM-CSF M-CSF ANTI-INFLAMMATORISET PRO-INFLAMMATORISET Nykyisten sytokiiniestäjien vaikutuskohdat TNF estäjät tosilitsumabi (IL-6 estäjä), anakinra (IL-1 estäjä) Sytokiini Reseptori Sytokiiniä erittävä solu Kohdesolu Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) TNF- nivelreuman patogeneesissä antigeeniä esittelevä solu endoteeli T-solu makrofagi TNF synoviosyytti jakaantuminen, aktivoituminen tulehdussolujen kerääntyminen synoviitti, pannus TNF- nivelreuman patogeneesissä TNF synoviitti, pannus makrofagi osteoklasti luun syöpyminen luueroosio synoviosyytti neutrofiili kondrosyytti tulehdus rustovaurio kipu, turvotus nivelraon kaventuminen TNF salpaajien rakenne Tracey et al, Pharmacology & Therapeutics, 2008 TNF salpaajien farmakologiaa Infliksimabi Adalimumabi Golimumabi Sertolitsumabi Etanersepti Remicade Humira Simponi Cimzia Enbrel Rakenne kimeerinen mAb humaani mAb humaani mAb PEGyloitu mAb Fab-osa TNFR2-Fc fuusioproteiini Molekyylipaino 150 150 150 ~95 150 Puoliintumisaika 8-10 vrk 10-20 vrk 7-20 vrk ~14 vrk 4 vrk Annostelu 3-5 mg/kg iv; 0, 2, 6 vko, sitten 8 vko välein 40 mg sc; 2 vko välein 50 mg sc; 1 kk välein 200-400 mg sc; 2 vko välein 50 mg sc; 1 vko välein Sitoutuminen sTNF, mTNF sTNF, mTNF sTNF, mTNF sTNF, mTNF sTNF, mTNF LT3, LT21 sTNF neutralisointi +++ +++ +++ +++ +++ mTNF sitoutuminen +++ +++ ? +++ ++ (3 1. annosta 400) Taylor P, Curr Opin Pharm, 2010 Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) IL-6 nivelreuman patogeneesissä Monosyyttien erilaistuminen makrofageiksi Autovasta-aineiden tuotanto, hypergammaglobulinemia B-solut IL-6 Adheesiomolekyylien ilmentyminen lymfosyytit, makrofagit, luuytimen stroomasolut, fibroblastit, keratinosyytit, astrosyytit, endoteelisolut T-solujen aktivoituminen Megakaryosyyttien kypsyminen Hepatosyytit Akuutin faasin responssi Osteoklastien aktivoituminen Trombosytoosi Tosilitsumabi (Roactemra®) Rakenne Käyttö IL-6 reseptorin vasta-aine, joka estää IL-6:n sitoutumisen reseptoriin Iv infuusio 8 mg/kg 4 viikon välein tai sc injektio 162 mg kerran viikossa Ainoana biologisena suositellaan käyttöä myös ilman metotreksaattilääkitystä Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) T-solu tulehduksen säätelijänä B-solu CD4+ T-solu makrofagi RF, CCP-va sytokiinit TNF-, IL-1, IL-6 osteoklasti synoviosyytti kondrosyytti metalloproteinaasien ja muiden entsyymien tuotto luu- ja rustotuho Abatasepti (Orencia®) Rakenne Käyttö: CTLA4-Ig fuusioproteiini, joka estää T-solujen aktivoitumisen 500-1000 mg infuusio 2 vko välein 1 kk, sitten 4 vko välein 125 mg sc kerran viikossa Teho voi parantua vielä usean kk hoidon jälkeen Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi anakinra IL-1reseptoriantagonisti Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti rituksimabi CD20 vasta-aine (B-solut) B-solun roolit nivelreuman patogeneesissä Antigeenin esittely T-solu Autovasta-aineiden tuotanto Sytokiinien tuotto TNF CCP-va RF IL-6 IFN- T-solureseptori Peptidi HLA Autoreaktiivinen B-solu B-solu B-solu Rituksimabi (Mabthera®) kimeerinen vastaaine, joka sitoutuu selektiivisesti vain Bsolun pinnalla olevaan CD20pintaproteiiniin sitoutuminen johtaa B-solujen kuolemaan Rituksimabi (Mabthera®) Käyttö: 2 x 2 vko välein 1000 mg infuusio hoito voidaan nivelreumassa toistaa taudin aktivoituessa aikaisintaan 4 kk kuluttua keskimäärin uusintahoidot nivelreumassa 6-12 kk kuluttua Teho paranee uusintahoitojen myötä Milloin biologinen lääkitys? Nivelreuma on aktiivinen perinteisten lääkkeiden yhdistelmähoidosta huolimatta Tautiaktiivisuuden arviointiin vaikuttaa kokonaistilanne turvonneiden / arkojen nivelten määrä potilaan oireet tulehdusarvot rtg-löydökset työkyky Biologisen lääkityksen vasta-aiheita Aktiivinen infektio tai lisääntynyt infektioherkkyys Raskaus ja imetys Maligniteetti Kohtalainen tai vaikea sydämen vajaatoiminta (TNF salpaajat, rituksimabi) Demyelinoiva sairaus (TNF salpaajat) Biologisen lääkityksen käyttö Biologinen lääkitys aloitetaan menossa olevan lääkityksen rinnalle Hoitovaste odotettavissa useimmilla valmisteilla 3 kk:ssa yleensä 1. lääkkeenä itsepistettävä TNF-salpaaja metotreksaatti aina mukana kun mahdollista n. 2/3 potilaista hyötyy merkittävästi vasteissa eri valmisteiden välillä ei merkittäviä eroja Kun saadaan hoitovaste antireumaattisen lääkityksen asteittainen purku ensin kortisonin lopetus biologisen lääkityksen annoksen lasku tai annosvälin pidentäminen Biologisen lääkityksen haasteet 1. Oikean lääkityksen valinta Ei tietoa mikä valmiste olisi tehokkain kullekin potilaalle 2. Vasta-aineiden muodostuminen lääkettä kohtaan ja tehon menetys Ongelmana erityisesti TNF-salpaajahoidoissa TNF-salpaajien jäännöspitoisuus ja lääkevasta-ainemääritykset 3. Haittavaikutukset Infektiot Lääkevasta-aineiden kliininen merkitys Merkittävä osa potilaista menettää TNF-salpaajalle saamansa vasteen Adalimumabi ja infliksimabi kliinisissä tutkimuksissa keskimäärin 20-40% potilaista kehittää v-a selvä yhteys v-a kehittymisen, pitoisuuden laskun ja tehon menetyksen välillä metotreksaatin käyttö estää immunisoitumista Etanersepti voi saada vasteen toisesta TNF-salpaajasta taustalla voi olla immunisoituminen 1. TNF-salpaajalle v-a harvemmin muodostuvat v-a eivät neutraloivia, eivät myöskään vaikuta lääkepitoisuuteen tai tehoon Golimumabi ja sertolitsumabi tutkimustietoa vähemmän tehdyissä tutkimuksissa 0-8% kehittää v-a Potilastapaus Nivelreumapotilas, jolla v 2008 aloitettiin etanersepti, jolla remissioon V. 2009 pistospaikkareaktioiden takia tilalle adalimumabi, metotreksaatti rinnalla Alkuun kohtalaisen hyvä hoitovaste, ei kuitenkaan pitkäkestoista remissiota Syksystä 2012 alkaen lisääntyviä niveloireita, 2/2013 kontrollissa usean nivelen tulehdukset Adalimumabi pitoisuus: non detectable Adalimumabi v-a: 6900 AU/ml (norm <12) Vaihto golimumabiin; hyvä teho Biologinen lääkitys ja infektiot Bakteeri-infektioiden riski kasvaa kaikilla valmisteilla Vakavien infektioiden esiintyvyys n. 5 / 100 potilasvuotta (2-3 kertainen riski) Luu- ja nivelinfektiot, keuhkokuumeet, pehmytkudosinfektiot Altistavat tietyille virusinfektioille HBV reaktivaatio Herpes zoster episodit lisääntyvät TNF-salpaajat, rituksimabi, mahdollisesti myös muut Riskiryhmien seulonta ennen hoidon aloitusta: HBsAg, HBcAb TNF-salpaajat Opportunisti-infektiot lisääntyvät Latentin tuberkuloosin reaktivaatio TNF-salpaajilla seulonta ennen hoidon aloitusta ja tarvittaessa LTBI:n lääkehoito ennen biologisen lääkityksen aloitusta Latentin tuberkuloosin diagnoosi Ei kultaista standardia Perustuu yleensä 3 tekijän arvioon: anamnestiset tiedot thorax-rtg Mantoux testi ja/tai IGRA testi IGRA (gammainterferoni) - testit (HUSLAB) B-TbIFNg (Quantiferon), ensisijainen testi B-LyTbIFN (Elispot), jota käytetään • jos potilas on lymfopeninen (B-Ly < 0.5 x 10E9/L) • B-TbIFN-testin tulos ei ole tulkittavissa Yhteenvetoa Nivelreumaan olemassa useita tehokkaita, vaikutustavoiltaan erilaisia biologisia valmisteita Aktiivinen yhdistelmähoito ja biologiset lääkkeet ovat muuttaneet nivelreuman ennustetta jatkossa tavoitteena löytää lääkehoitoa ohjaavia markkereita vaikeat tautikomplikaatiot vähenemässä Biologisen lääkityksen haasteina mm. lääkevasta-aineiden muodostuminen ja infektioongelmat
© Copyright 2024