INFLAMMAATION OSUUS NEUROPAATTISESSA KIVUSSA Dosentti Aki Hietaharju, TAYS 16.4.2015 SIDONNAISUUDET  Toiminut asiantuntijana (advisory board member) seuraaville lääkeyhtiöille:   Toiminut luennoitsijana seuraavien lääkeyhtiöiden järjestämissä tilaisuuksissa   Pfizer, GSK, Baxter, Octapharma Pfizer, Baxter, Octapharma, Orion, Shire, Biogen idec, Genzyme, Actelion, Novartis, Mundipharma Osallistunut ulkomailla tapahtuviin koulutustilaisuuksiin seuraavien lääkeyhtiöiden kautta  Pfizer, Mundipharma, Shire, Genzyme, Teva, Biogen idec, Novartis, Baxter, Octapharma, Actelion NEUROPAATTINEN KIPU JA SEN AIHEUTTAJAT Neuropaattisen kivun prevalenssi normaaliväestössä: 7-8 % (Bouhassira et al. 2008)  Aiheuttajat:      trauma infektio toksiinit metaboliset syyt INFEKTIOT JA NEUROPAATTINEN KIPU Herpes zoster  HIV-neuropatia  Neuroborrelioosi  Lepraneuropatia  IMMUUNIJÄRJESTELMÄ  Luonnollinen immuniteetti tulehdusreaktio (inflammaatio)  komplementtijärjestelmä  syöjäsolut (makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut)  mast-solut, eosinofiilit, basofiilit, NK-solut   Opittu immuniteetti humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuniteetti (B-solut)  soluvälitteinen immuniteetti (T-solut)  HERMOVAURION SEURAUKSET Muutokset sensoristen neuronien toiminnassa ja sentraalisissa ratayhteyksissä  Myös merkittävä immunologinen aktivaatio somatosensorisen järjestelmän lähes kaikilla tasoilla  iho  ääreishermosto  gangliot (dorsaalinen juuri)  keskushermosto  IMMUUNIVÄLITTEINEN NEUROPAATTINEN KIPU  Autoimmune pain – an emerging concept AUTOIMMUUNIENKEFALIITIT  Vasta-aineiden kohteena solujen pintaproteiinit tai synaptiset proteiinit:  Jänniteriippuvaiset kaliumkanavat (VGKC) LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1)  CASPR2 (contactin associated protein-like 2)  Contactin-2  NMDA-reseptorit  AMPA-reseptorit  GABAB - reseptorit  VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU  Klein et al. 2012 (Mayo-klinikka)      316 potilasta, joilla todettiin VGKC-vasta-aineita kipua esiintyi 50 %:lla potilaista (n=159) (vrt. muut vasta-aineet 9 %); heistä 28 %:lla kipu oli ainoa kliininen oire valtaosalla kipu muuttui krooniseksi ja vaikeahoitoiseksi 16 vasta-ainepositiivista potilasta sai immunologisia lääkehoitoja; heistä 80 %:lla kipu lievittyi merkittävästi LGI1 tai CASPR2 vasta-aineita oli vain 89/316 (28 %) CASPR2 vasta-aineet liittyivät selvästi enemmän kipuun  löytyykö tulevaisuudessa VGKC-kompleksista muita antigeenejä, jotka assosioituvat vahvemmin kipuun?  VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU Kivun lokalisaatio: raajat, myös koko keho, kasvot, pää  Kivun tunnusmerkit: allodynia, parestesia, kuuma-allodynia, polttava, viiltävä (C-säikeiden toimintahäiriö?)  Taudinkuvassa useammin neuropatiapiirteitä (lievä distaalinen tuntopuutos) ja perifeeristen hermojen yliärtyvyyttä (krampit, myokymia, faskikulaatiot), harvemmin kortikaalisia oireita  6 %:lla potilaista oli diagnoosina fibromyalgia, muutoin ei selkeää kliinistä alaryhmää erottunut  VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU  VGKC-vasta-aineiden määritys kipupotilailta?       neuromyotonia (krampit, faskikulaatiot) dysautonomia (hyperhidroosi) insomnia (totaali!) muistihäiriöt, hallusinaatiot, sekavuus neuropaattinen kipu, nivel- ja lihaskivut 50 %:lla tymooma! Mayo-klinikan tutkimuksessa vasta-ainetitterit olivat melko matalia; merkitys??? VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU  Ovatko vasta-aineet patogeenisiä? hiirten passiivinen immunisaatio potilaan CASPR2vasta-aineilla aiheuttaa mekaaniseen kipuun liittyvää hypersensitiviteettiä (Bennett D)  vaste immunomodulatorisille hoidoille osoitettu  ihmisillä todetut sentraaliset oireyhtymät, osoitettu patogeenisyys (eivät siis pelkästään diagnostisia markkereita)  Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet?  Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai lievittää kipua?? KORTIKOSTEROIDIT  Mekanismit pro-inflammatoristen sytokiinien tuotannon suppressio  soluvälitteisen immuniteetin suppressio   Herpes zoster oraalisten kortikosteroidien käyttö akuutin vaiheen aikana ei estä post-herpeettisen neuralgian kehittymistä (Chen et al. 2010, Cochrane Database)  intrathekaalinen metyyliprednisoloni lievittää merkittävästi kipua, hoitovaste säilyy pitkään (Kotani et al. 2000); tulos ei ole ollut uusittavissa  KORTIKOSTEROIDIT  CRPS    oraalinen steroidikuuri varhaisvaiheen hoidossa (Tran et al 2010) intrathekaalinen hoito CRPS I: ei hyötyä, runsaasti sivuvaikutuksia; tutkimus keskeytettiin (Munts et al. 2010) Epiduraaliset steroidit radikulaarisen alaselkäkivun hoidossa  vain muutama lumekontrolloitu tutkimus IVIG Käytetään vasta-ainevälitteisten sairauksien hoidossa (mm. GBS, CIDP, MMN, Kawasakin tauti, autoimmuunienkefaliitit)  Useita mekanismeja  CRPS  Goebel et al. 2010  lumekontrolloitu ja satunnaistettu tutkimus  12 potilasta, oireiden kesto 6-30 kk, ei hyötyä standardihoidoista, IVIG 0.5 g/kg  keskimääräinen kivun intensiteetti 1,55 yksikköä matalampi IVIG-hoitoryhmässä; 3 potilaalla > 50 % kivunalenema  IVIG  Ohutsäieneuropatia sarkoidoosi, n=3 (Parambil et al 2011)  keliakia, n=3 (Souayah et al. 2008)  Sjögrenin syndrooma, n=1 (Wakasugi et al. 2009)   Erytromelalgia (primaari, sekundaari)  3 tapausta (Moody et al. 2012, Kuroda et al. 2014, Jackson & Oates 2008 ) BIOLOGISET HOIDOT Kohteena sytokiinit  CCR2-reseptoriantagonistit  CCR2 = kemokiini CCL2:n reseptori  eläinkokeiden perusteella lupaavia  RCT post-traumaattisen neuralgian hoidossa: ei vastetta (Kalliomäki et al 2013)  BIOLOGISET HOIDOT  TNF-αestäjät (infliksimabi, etanersepti) Tapausselostukset rohkaisevia  Satunnaistetut ja lumekontrolloidut tutkimukset eivät ole osoittaneet tehoa  iv infliksimabi, diskusprolapsin aiheuttama kivulias radikulopatia (Korhonen et al. 2005)  sc etanersepti, radikulopatia (Okoro et al 2010)  poikkeus: epiduraalinen etanersepti, lumbosakraalinen radikulopatia, 24 potilasta, vaste selkä- ja alaraajakipuun (Cohen et al. 2009)  CRPS: yksittäisiä tapauksia  Muut mahdolliset lääkehoidot Kohteena immuuni- ja gliasolujen välinen vuorovaikutus  Minosykliini     anti-inflammatorinen vaikutus mikrogliaan perioperatiivinen RCT, diskektomia, ei estänyt pysyvän kivun ilmaantumista (Martinez et al 2013) Propentofylliini    heikentää vapaiden radikaalien muodostusta ja mikroglian aktivaatiota post-herpeettinen neuralgia; ei tehoa (Landry et al 2012) ”Lost in translation”: jyrsijöiden ja ihmisen mikroglian eroavaisuudet Muut mahdolliset lääkehoidot  Metotreksaatti   vaikutus gliasolujen metaboliaan (dihydrofolaattireduktaasin inhibitio) Fluorositraatti  sitruunahappokierron inhibitio Purinergisten reseptorien salpaus (P2X4, P2X7)  p38 MAPkinaasin estäjät (dilmapimodi)  tulehdusvälittäjien säännöstely, synteesi  kaksoissokkoutettu crossover, 50 potilasta, hermovaurio, radikulopatia, CTS (Anand et al. 2011); average daily pain väheni tilastollisesti merkittävästi  Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet?  Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai lievittää kipua? vahva kokeellinen, prekliininen näyttö (eläinmallit)  kliiniset tulokset vaatimattomia  immunomodulaatio tulisi aloittaa joko ennen tapahtumaa tai tapahtumahetkellä  Neuropaattisen kivun hoito: immunomodulatoriset lääkkeet?     ennaltaehkäisevien hoitojen kohdentaminen ei ole mahdollista, koska ei tiedetä keille NP kehittyy hoitojen sivuvaikutukset kroonisen kivun monitekijäinen luonne onko olemassa alaryhmiä, joissa neuroimmunologiset tekijät myös ylläpitävät kroonista kipua?