Mitoxantron Ebewe 2 mg-ml infuusiokonsentraatti, liuosta

VALMISTEYHTEENVETO
1.
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Mitoxantron Ebewe 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 2 mg mitoksantronia (hydrokloridina).
Yksi injektiopullo, jossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 10 mg mitoksantronia (hydrokloridina).
Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 20 mg mitoksantronia
(hydrokloridina).
Tämä lääkevalmiste sisältää 0,148 mmol/ml natriumia (3,42 mg/ml).
Yksi 5 ml injektiopullo sisältää 0,739 mmol natriumia (17,10 mg).
Yksi 10 ml injektiopullo sisältää 1,478 mmol natriumia (34,14 mg).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.
LÄÄKEMUOTO
Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.
Kirkas, sininen liuos, ei sisällä hiukkasia.
4.
KLIINISET TIEDOT
4.1
Käyttöaiheet
Mitoksantronia käytetään metastasoituneen rintasyövän, non-Hodgkin-lymfooman ja akuutin ei-lymfosyyttisen
leukemian hoitoon aikuisille joko yksin tai muihin syöpälääkkeisiin yhdistettynä.
Pitkälle edenneeseen, hormonihoitoon reagoimattomaan eturauhassyöpään liittyvän kivun lievitykseen yhdessä
pieniannoksisen kortikosteroidin kanssa silloin, kun kipulääkitys on aloitettu ja osoittautunut riittämättömäksi.
4.2
Annostus ja antotapa
Aikuiset ja vanhukset:
Metastasoitunut rintasyöpä, non-Hodgkin-lymfooma:
Monoterapia: Monoterapiassa mitoksantronin suositeltava aloitusannos on 14 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti kertaannoksena laskimoon. Kokonaisannos voidaan toistaa 21 vrk edellisen annoksen jälkeen, jos potilaan leukosyytti- ja
trombosyyttiarvot ovat korjaantuneet riittävästi. Potilaille, joilla on esim. aiemmin annetun solunsalpaajahoidon tai
heikon yleiskunnon seurauksena pienemmät luuydinreservit, suositellaan pienempää aloitusannosta (12 mg/m2 tai
pienempi).
Päätös annoksen muuttamisesta ja seuraavan annoksen ajankohdasta tulee tehdä kliinisen harkinnan perusteella
luuydinsuppression asteesta ja kestosta riippuen. Mitoksantronia ei tule antaa potilaille, joiden neutrofiiliarvo on < 1,5
x109 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 25 x109 /l. Seuraavaa taulukkoa voidaan käyttää pitkälle edenneen rintasyövän ja nonHodgkin-lymfooman annosmääritykseen. Annos määritetään aina veriarvojen ollessa alimmillaan (yleensä 10 vrk:n
kuluttua annoksesta).
Veriarvot alimmillaan
Leukosyytit
Trombosyytit
Korjaantumiseen
kuluva aika
Seuraava annos, kun veriarvot ovat
korjaantuneet riittävästi
> 1,5 x109 /l
JA > 50 x109 /l
 21 päivää
Toista aiempi annos veriarvojen
korjaannuttua
> 1,5 x109 /l
JA > 50 x109 /l
> 21 päivää
Odota veriarvojen korjaantumista ja
toista aiempi annos
< 1,5 x109 /l
TAI < 50 x109 /l
mikä tahansa
Pienennä edellistä annosta 2 mg/m2
veriarvojen korjaannuttua
< 1,5 x109 /l
TAI < 25 x109 /l
mikä tahansa
Pienennä edellistä annosta 4 mg/m2
veriarvojen korjaannuttua
Yhdistelmähoito: Mitoksantronia on käytetty osana yhdistelmähoitoa. Metastasoituneen rintasyövän hoidossa
mitoksantronin yhdistäminen muihin sytotoksisiin aineisiin, kuten syklofosfamidiin ja 5-fluorourasiiliin tai
metotreksaattiin ja mitomysiini C:hen, on osoittautunut tehokkaaksi. Annoksen muuttamisesta ja lääkkeen antamisesta
on tietoa kirjallisuudessa.
Ohjeena voidaan pitää seuraavaa: kun mitoksantronia käytetään osana jollakin toisella luuydintä lamauttavalla aineella
toteutettavaa yhdistelmähoitoa, mitoksantronihoito aloitetaan 2 - 4 mg/m2 pienemmällä annoksella kuin käytettäessä
mitoksantronia yksinään. Seuraavat annokset, kuten yllä on kuvattu, määräytyvät luuydinsuppression vaikeusasteen ja
keston perusteella.
Akuutti ei-lymfosyyttinen leukemia:
Monoterapia relapsivaiheessa: Suositusannos remission aikaansaamiseksi on 12 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti, joka
annetaan päivittäin kerta-annoksena laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä (kokonaisannos 60 mg/m2 ). Kliinisissä
tutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 12 mg/m2 viiden päivän ajan, potilaat, jotka saavuttivat täydellisen remission,
saavuttivat sen jo ensimmäisen induktiovaiheen jälkeen.
Kivunlievitys hormonihoitoon reagoimattomassa eturauhassyövässä:
12 mg/m2 lyhyenä laskimoinfuusiona 21 vrk:n välein yhdessä suun kautta annettavan 10 milligramman
prednisoniannoksen kanssa.
Seuraavaa taulukkoa suositellaan käytettäväksi määritettäessä annosta hormonihoitoon reagoimattomaan
eturauhassyöpään liittyvän kivun lievityksessä.
Veriarvot juuri ennen seuraavan annoksen antamista:
Leukosyytit
Granulosyytit
Trombosyytit
> 3 x 109 /l
< 3 x 109 /l
ja
tai
> 1,5 x 109 /l ja
< 1,5 x 109 /l tai
> 150 x 109 /l
< 150 x 109 /l
Annoksen muuttaminen seuraavan
hoitojakson aikana
Ei annoksen muutosta
Lykkää seuraavaa hoitojaksoa aina viikolla,
kunnes arvot ovat normalisoituneet riittävästi
Veriarvot alhaisimmillaan (10 - 14 vrk:tta lääkkeen antamisesta):
Granulosyytit
Trombosyytit
Annoksen muuttaminen seuraavan hoitojakson aikana
< 0,5 x 109 /l tai
< 50 x 109 /l
Pienennä annosta 2 mg/m2
9
9
> 1,0 x 10 /l ja
> 100 x 10 /l
Vähäinen muu kuin hematologinen toksisuus: suurenna
annosta 2 mg/m2
Yhdistelmähoito: Mitoksantronia on käytetty yhdistelmähoidossa hoidettaessa akuuttia ei-lymfosyyttistä leukemiaa.
Kliiniset kokemukset on pääosin saatu mitoksantronin yhdistämisestä sytarabiinin kanssa. Tätä yhdistelmää on käytetty
menestyksellisesti sekä akuutin ei-lymfosyyttisen leukemian primaarihoidossa että taudin uusiutuessa.
Tehokas hoito-ohjelma potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on ollut 10 - 12 mg/m2 mitoksantronia
laskimoon 3 vrk:n ajan yhdessä jatkuvana infuusiona 7 vrk:n ajan annettavan sytarabiinin 100 mg/m2 kanssa. Tätä
seurasi toinen induktio- ja konsolidaatiovaihe hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa
mitoksantronilla toteutetut induktio- ja konsolidaatiovaiheet lyhennettiin siten, että mitoksantronia annettiin 2 ja
sytarabiinia 5 päivää. Edellä olevaa hoito-ohjelmaa voi muuttaa ainoastaan hoitava lääkäri potilaan yksilöllisten
tekijöiden perusteella.
Mitoksantronilla ja etoposidilla toteutetun yhdistelmähoidon tehokkuus on osoitettu myös potilailla, joilla syöpä on
levinnyt, sekä niillä, jotka eivät ole vastanneet tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon. Mitoksantronin liittäminen
solunsalpaajilla, kuten etoposidilla, toteutettavaan yhdistelmähoitoon voi aiheuttaa voimakkaamman
luuydinsuppression kuin mitoksantroni yksinään käytettynä.
Annosta voidaan muuttaa toksisuuden, vasteen ja yksilöllisten ominaisuuksien perusteella hoitavan lääkärin harkinnan
mukaan.
Annosta voidaan joutua muuttamaan potilaille, joiden maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavat.
Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on maksasairaus.
Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on munuaissairaus (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka).
Tietoja erityisistä annostusohjelmista on kirjallisuudessa.
Lapset ja nuoret:
Mitoksantronin käytöstä leukemiaa sairastavilla lapsilla on vain vähän kokemusta, eikä annossuosituksia siten voida
antaa.
Antotapa
Ainoastaan laskimoon.
Tämä lääkevalmiste on laimennettava ennen käyttöä. Ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen käyttöä, ks. kohta
6.6.
Varovaisuutta tulee noudattaa, jotta vältetään mitoksantronin joutuminen iholle, limakalvoille tai silmiin.
Jos valmistetta joutuu suonen ulkopuolelle, mitoksantronin antaminen tulee keskeyttää välittömästi ja loput annoksesta
antaa toiseen laskimoon. Mitoksantronin suonen ulkopuolelle joutumisesta johtuvat kudosvauriot voivat muistuttaa
ärsyttävän aineen tai toisinaan vesikantin aiheuttamia oireita. Ks. kohdat 6.2 ja 6.6.
4.3
4.4
Vasta-aiheet
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille antraseenidioneille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
• Mitoksantronia ei saa antaa valtimonsisäisesti, subkutaanisesti, lihaksensisäisesti tai intratekaalisesti.
• Käyttö potilailla, joilla on vaikea luuydinlama.
• Imetys (raskautta koskevat tiedot, ks. kohta 4.6).
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Vain syöpätauteihin perehtynyt lääkäri saa käyttää mitoksantronia.
Kliinisiä arvoja, veriarvoja ja biokemiallisia parametreja on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Suuri verenkuva
on otettava hoidon aikana säännöllisesti. Arvot voivat joskus vaatia annoksen muuttamista (ks. kohta 4.2).
Mitoxantron Ebewe -valmistetta ei saa antaa subkutaanisena, intramuskulaarisena tai intra-arteriaalisena injektiona.
Intra-arteriaalisen injektion jälkeen on raportoitu paikallista/alueellista neuropatiaa, joka on toisinaan ollut pysyvää.
Mitoxantron Ebewe -valmistetta ei saa antaa intratekaalisena injektiona. Intratekaalisen injektion jälkeen on raportoitu
sekä sentraalista että periferaalista neuropatiaa ja neurotoksisuutta. Raporteissa on kerrottu koomaan ja vaikeisiin
neurologisiin seurauksiin johtavista kouristuksista sekä halvauksesta, johon liittyy suoliston ja virtsarakon
toimintahäiriö.
Virheellinen käyttö voi aiheuttaa vakavaa, osittain pysyvää neuropatiaa sekä halvauksen, johon liittyy suoliston ja
rakon toimintahäiriöitä.
Jos potilaalla on pansytopenia tai vaikea, voimakasoireinen infektio, mitoksantronin käytössä tulee noudattaa
varovaisuutta.
Mitoksantronia on käytettävä varovasti potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta.
Sydämen toiminnan muutoksia, kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja vasemman kammion ejektiofraktion
pienenemistä, on raportoitu. Valtaosa sydämeen kohdistuvista vaikutuksista on esiintynyt potilailla, joita oli hoidettu
aiemmin antrasykliinijohdannaisilla, jotka olivat saaneet välikarsinan/rintakehän sädehoitoa tai joilla oli aiempi
sydänsairaus. Näihin ryhmiin kuuluvien potilaiden hoidossa on suositeltavaa käyttää mitoksantronin täyttä sytotoksista
annosta ja annostusaikataulua. Näiden potilaiden kohdalla on kuitenkin syytä noudattaa erityistä varovaisuutta, ja
säännölliset, perusteelliset sydäntutkimukset ovat suositeltavia hoidon alusta alkaen. Erityistä varovaisuutta on syytä
noudattaa potilailla, joita on hoidettu jo aiemmin antrasykliinien maksimaalisilla kumulatiivisilla annoksilla (esim.
doksorubisiini ja daunorubisiini).
Sekundaarileukemia
Topoisomeraasi II:n estäjien kuten mitoksantronihydrokloridin samanaikaiseen käyttöön muiden syöpälääkkeiden
(etenkin antrasykliinien) ja/tai sädehoidon yhteydessä on liittynyt akuutin myelooisen leukemian (AML) tai
myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymisen vaara. Myös pelkkään mitoksantronihoitoon on liittynyt myös
tavanomaista suurempi sekundaarisen akuutin myelooisen leukemian kehittymisen vaara (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).
Luuydinlama
Mitoksantroni voi annoksesta riippumatta aiheuttaa luuydinlaman.
Koska pitkäkestoisesta mitoksantronihoidosta on tällä hetkellä vain rajallista kokemusta, sydäntutkimuksia suositellaan
hoidon aikana myös potilaille, joilla ei ole tunnistettuja riskitekijöitä, kun hoidon kumulatiivinen annos on yli 160
mg/m2 .
Potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, edeema, askites tai pleuraeffuusio, on suositeltavaa tarkkailla
huolellisesti hoidon aikana.
Natriumpitoisuus per ampulli:
10 mg/5 ml: Na 0,739 mmol (17,10 mg)
20 mg/10 ml: Na 1,478 mmol (34,14 mg)
Käytössä on noudatettava harkintaa potilailla, jotka noudattavat vähänatriumista ruokavaliota.
Mitoksantroni voi värjätä virtsan sinivihreäksi 24 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta. Tästä on kerrottava potilaille.
Joitakin raportteja on saatu ihon ja kynsien värjäytymisestä siniseksi. Erittäin harvoin voi esiintyä palautuvaa
silmänvalkuaisten värjäytymistä siniseksi.
Leukemiaa hoidettaessa voi esiintyä hyperurikemiaa, koska mitoksantroni aiheuttaa tuumorisolujen nopeaa hajoamista.
Seerumin virtsahappotasoja on tarkkailtava ja virtsahappotasoa alentava hoito on aloitettava ennen leukemiahoidon
aloittamista. Systeemiset infektiot on hoidettava samanaikaisesti mitoksantronihoidon aloittamisen kanssa tai juuri
ennen sitä.
Mitoksantronin annosta muuten kuin laskimoon ei ole kokemuksia. Intratekaalisen käytön turvallisuutta ei ole
osoitettu.
Mitoksantronihoidon aikana annetut rokotteet voivat olla tehottomia. Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden käyttöä on
vältettävä.
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, ja heidän kumppaneitaan on neuvottava välttämään raskautta ja käyttämään
tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan sen jälkeen (ks. kohta 4.6. Raskaus ja
imetys).
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa käytettynä ei voida sulkea pois toksisuuden lisääntymisen vaaraa (etenkin
luuydin- ja sydäntoksisuus).
Topoisomeraasi II estäjien, kuten mitoksantronin samanaikaiseen käyttöön muiden syöpälääkkeiden ja/tai sädehoidon
yhteydessä on liitetty akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymiseen
(ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
Mitoksantronihoidon aikana ei tulisi antaa eläviä viruksia sisältäviä rokotteita.
4.6
Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Raskaus
Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu
lisääntymistoksisuutta, mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta (ks. kohta 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), joiden
perusteella voi olla olemassa ihmisiin kohdistuva riski. Teratogeenisuuteen liittyvät eläinkokeet ovat puutteellisia, eikä
mahdollista riskiä ihmisille tunneta. Mitoksantronia ei pidä antaa raskaana oleville potilaille etenkään ensimmäisen
raskauskolmanneksen aikana. Jos lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi tämän
lääkevalmisteen käytön aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Naisia, jotka voivat
tulla raskaaksi, ja heidän kumppaneitaan on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista ja käyttämään tehokasta
ehkäisyä hoidon aikana ja ainakin kuuden kuukauden ajan sen jälkeen.
Jos lääkkeen käyttö raskauden aikana on elintärkeää, potilaalle tulee kertoa lääkkeen mahdollisista sikiöön
kohdistuvista haittavaikutuksista.
Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, perinnöllisyysneuvontaa on tarjottava.
Imetys
Mitoksantroni erittyy ihmisellä rintamaitoon, ja merkitseviä pitoisuuksia (18 ng/ml) on havaittu vielä 28 vrk:n kuluttua
viimeisen annoksen jälkeen. Imetys tulee lopettaa hoidon ajaksi.
Mitoksantronin käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).
Hedelmällisyys
Mitoksantroni saattaa olla genotoksista. Mitoksantronihoitoa saavien miesten osalta suositellaan sen vuoksi, etteivät he
siitä lasta hoidon aikana ja 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä ja että he selvittävät siemennesteen mahdollisen
säilyttämisen ennen hoidon aloittamista, koska mitoksantronihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä.
4.7
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Mahdollisten haittavaikutusten vuoksi mitoksantroni voi heikentää lievästi tai kohtalaisesti autolla ajokykyä ja
koneiden käyttökykyä.
4.8
Haittavaikutukset
Haittavaikutuksien yleisyydet on määritelty seuraavasti:
Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, <
1/1000), hyvin harvinainen (<1/10000), tuntematon (ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella).
Haittavaikutuksia voi esiintyä yli 10 %:lla potilaista.
Myelosuppressio on mitoksantronin annosta rajoittava haittavaikutus.
Myelosuppressio voi olla voimakkaampaa ja pidempikestoista potilailla, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa
aiemmin.
Hormonihoitoon reagoimaton eturauhassyöpä: Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, jossa mitoksantroniannosta
nostettiin neutrofiiliarvosta > 1 000/mm3 alkaen, WHO-graduksen 4 neutropeniaa (ANC < 500/mm3 ) havaittiin
54 %:lla mitoksantronia ja pienempää prednisoniannosta saavista potilaista. Keskimääräinen annos oli 12 mg/m2 ; 36
potilasta 84:stä sai mitoksantronia yli 12 mg/m2 . Potilaita hoidettiin eräässä toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa
mitoksantroniannoksella 14 mg/m2 , jolloin graduksen 4 neutropeniaa havaittiin 23 %:lla mitoksantronia ja
hydrokortisonia saavista potilaista. Neutropeenista kuumetta ja infektioita esiintyi molemmissa tutkimuksissa
mitoksantroni- ja hydrokortisonihoitoa saaneilla potilailla. Infektioiden esiintyvyys oli yhdessä tutkimuksessa 17 % ja
kuumetta, johon ei liittynyt infektiota, esiintyä 14 %:lla. Toisessa tutkimuksessa systeemisten infektioiden esiintyvyys
oli 10 %, virtsatieinfektioiden 9 %, ihoinfektioiden 5 % ja kuumeen 6 %. Tutkimuksissa havaittiin < 50 000/mm3 :n
verihiutalearvoja 4 %:lla ja 3 %:lla mitoksantronia ja kortikosteroideja saavista potilaista.
Tulehdukset:
Hyvin yleinen: Tulehdukset
Yleinen:
ylähengitystietulehdus, keuhkokuume, sepsis
Tuntematon: Virtsatietulehdus
Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä spesifioimattomat kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Tuntematon: Akuutti leukemia.
Topoisomeraasi II:n estäjien, kuten mitoksantronin, käyttö yhdessä muiden antineoplastisten aineiden ja/tai sädehoidon
kanssa on liitetty akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymiseen (ks.
myös kohta 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset).
Veri ja imukudos:
Hyvin yleinen:
Myelosuppressio, luuydinlama, leukopenia, granulosytopenia, trombosytopenia, anemia,
neutropenia, epänormaalit leukosyyttimäärät
Immuunijärjestelmä:
Melko harvinainen:
Immunosuppressio, anafylaktinen/anafylaktoidinen reaktio (mukaan lukien anafylaktinen
sokki), allergiset reaktiot (mukaan lukien eksanteema, dyspnea, hypotensio).
Aineenvaihdunta ja ravitsemus:
Yleinen:
Ruokahaluttomuus
Tuntematon:
Hyperurikemia
Psyykkiset häiriöt:
Melko harvinainen:
Ahdistuneisuus, sekavuus
Hermosto:
Yleinen:
Epäspesifiset neurologiset haittavaikutukset, kuten huimaus, uneliaisuus, hermotulehdus, kouristus,
parestesia, päänsärky
Silmät:
Melko harvinainen:
Palautuva silmänvalkuaisten värjääntyminen siniseksi, konjunktiviitti
Sydän:
Hyvin yleinen: Ohimenevät EKG-muutokset pitkäkestoisen hoidon jälkeen.
Yleinen:
Oireeton vasemman kammion ejektiofraktion heikkeneminen, sydämen vajaatoiminta,
kongestiivinen sydämen vajaatoiminta pitkäkestoisen hoidon jälkeen (2,6 % kun
kumulatiivinen annos on 140 mg/m2 ), sinusbradykardia.
Melko harvinainen:
Akuutti rytmihäiriö
Harvinainen:
kardiomyopatia
Tuntematon:
sydäninfarkti
Sydämen toimintaa on tarkkailtava potilailla, jotka saavat >160 mg/m2 :n kumulatiivisia mitoksantroniannoksia.
Sydämeen kohdistuvien vaikutusten riski on suurempi potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliiniä tai muita
sydäntoksisia onkolyytteja ja/tai välikarsinan sädehoitoa ja joilla on lisäksi jokin sydän- ja verisuonisairaus.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu mitoksantronihoitoon liittyvää sydäntoksisuutta alle 100 mg/m2 :n
kumulatiivisilla annoksilla.
Verisuonisto:
Hyvin yleinen:
Yleinen:
Verenvuoto
Hypotensio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:
Tuntematon:
Dyspnea
Ruoansulatuselimistö:
Hyvin yleinen:
Lievä pahoinvointi ja oksentelu noin 50 %:lla potilaista (vaikea 1 %:lla),
stomatiitti, ripuli, vatsakipu, ummetus, ruokahaluttomuus
Yleinen:
Maha-suolikanavan verenvuoto
Maksa ja sappi:
Yleinen:
Melko harvinainen:
Maksatoksisuus
Maksaentsyymien ja bilirubiiniarvojen ohimenevä nousu, vaikea maksan toimintahäiriö
Iho ja ihonalainen kudos:
Hyvin yleinen:
Alopesia, gradus I–II noin 50 %:lla potilaista (vaikea alopesia on harvinainen)
Yleinen:
Ihottuma, eryteema
Harvinainen:
Ihon ja kynsien värjääntyminen siniseksi
Tuntematon:
Kynsivauriot (esim. kynnen irtoaminen, kynsidystrofia)
Lääkkeen joutumista laskimon ulkopuolelle infuusiokohdassa on raportoitu. Seurauksena voi olla ihon eryteemaa,
turvotusta, kipua, polttelevaa tunnetta ja/tai värjäytymistä siniseksi. Lääkkeen joutuminen laskimon ulkopuolelle voi
aiheuttaa kudosnekroosia ja tarpeen haavarevisioon ja ihosiirteeseen.
Munuaiset ja virtsatiet:
Yleinen:
Nefrotoksisuus
Melko harvinainen:
Virtsan värjääntyminen 24 tunnin kuluessa lääkkeen annosta, seerumin kreatiniini- ja veren
ureatyppiarvojen nousu
Harvinainen:
Hyperurikemia
Sukuelimet ja rinnat:
Melko harvinainen:
Amenorrea
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:
Hyvin yleinen:
Kuume
Yleinen:
Väsymys, edeema
Tuntematon:
Infuusiokohdassa on raportoitu myös laskimotulehdusta; heikotus
Tutkimukset:
Hyvin harvinainen:
Painonmuutokset
Tuumorilyysioireyhtymää (johon kuuluu hyperurikemia, hyperkalemia, hyperfosfatemia ja hypokalsemia) on havaittu
harvoin käytettäessä mitoksantronia yksinään tai yhdessä jonkin toisen solunsalpaajan kanssa.
Haittavaikutusprofiili on yleisesti ottaen samankaltainen leukemiapotilailla, mutta haittavaikutusten esiintyvyys ja
vakavuus ovat suuremmat kuin muilla potilailla. Tämä koskee etenkin stomatiittia ja mukosiittia.
Kaksi äkillistä kuolemantapausta on raportoitu potilailla, joilla oli disseminoitunut skleroosi ja joita on hoidettu
mitoksantronilla. Tämän syy-yhteyttä mitoksantronin käytön kanssa ei tunneta.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se
mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään
ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista www-sivusto: www.fimea.fi, Lääkealan turvallisuus- ja
kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea.
4.9
Yliannostus
Havaitut haittavaikutukset voimistuvat akuutin tai kroonisen yliannostuksen yhteydessä (ks. kohta 4.8). Akuutti ja
krooninen yliannostus aiheuttavat jatkuessaan etenevän luuydinlaman, joka pitkälle edetessään aiheuttaa
agranulosytoosin ja nekrotisoivan angiinan sekä kriittisen trombosytopenian.
Ruoansulatuskanavaan voi muodostua haavoja, minkä lisäksi voi esiintyä voimakkaasti vuotavaa enterokoliittia, ripulia
ja pysyviä munuais- ja maksatoksisuuden merkkejä. Mitoksantronin akuutista yliannostuksesta aiheutuva luuytimen
aplasia jatkuu aiempien kokemusten perusteella pidempään (noin 3 viikkoa).
Akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla voi toisinaan esiintyä vakavaa stomatiittia. Sen vuoksi tulisi huolehtia
riittävästä ennaltaehkäisystä ja hoidosta.
Toisinaan voi esiintyä akuutteja sydänoireita, joiden vakavuus vaihtelee.
Hoito
Mitoksantronille ei ole olemassa erityistä vastalääkettä.
Mitoksantroni poistuu nopeasti plasmasta ja sillä on suuri affiniteetti kudoksiin. Sitä ei sen vuoksi voi poistaa
dialyysilla.
Yliannostuksen havaitsemisen jälkeen on aloitettava jatkuva antibioottilääkitys infektioiden estämiseksi.
Agranulosytoosin ja trombosytopenian välttämiseen voidaan käyttää leukosyytti- ja hiutalekonsentraatteja.
Sairaalahoidon aikana on huolehdittava tavanomaisista tukitoimenpiteistä (nesteytys ja elektrolyyttitasapainosta
huolehtiminen, munuaisten ja maksan toiminnan seuranta, huolellinen sydämen ja verenkiertojärjestelmän seuranta
jne.).
Kliinisiä havaintoja on seurattava tarkasti aina yliannostuksen yhteydessä, jotta viivästyneet komplikaatiot voidaan
havaita ajoissa.
5.
5.1
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antrasykliinit ja vastaavat aineet.
ATC-koodi: L01DB 07
Mitoksantroni on antraseenidionijohdannainen, joka sitoutuu solun tuman DNA:han. Tarkka vaikutusmekanismi ei ole
täysin selvillä. Ihmisen soluviljelmässä lääkkeellä on sytotoksinen vaikutus sekä jakautuviin että ei-jakautuviin
soluihin, mikä viittaa siihen, ettei mitoksantroni ole solusyklispesifinen.
Mitoksantronia voidaan antaa yhdessä useiden muiden solunsalpaajien sekä glukokortikoidien kanssa. Vaikutus
luuytimen toimintaan ja ruoansulatuselimistön limakalvoon lisääntyy, mutta palautuvasti. Nämä vaikutukset voidaan
välttää muuttamalla annostusta riittävästi. Muussa yhdistelmähoidossa ei ole todettu odottamattomia eikä vakavia
haittavaikutuksia.
5.2
Farmakokinetiikka
Potilailla tehdyissä farmakokineettisissä tutkimuksissa, joissa mitoksantroni annettiin laskimoon, plasmapuhdistuman
havaittiin olevan kolmivaiheinen.
Jakautuminen kudoksiin on nopeaa ja laaja-alaista.
Proteiineihin sitoutuminen: Mitoksantroniannoksesta noin 78 % sitoutuu plasman proteiineihin.
Mitoksantroni erittyy munuaisteitse tai maksa- ja sappiteitse. Vain 20 - 32 % annetusta annoksesta erittyy
ensimmäisten viiden päivän kuluessa annostelusta (virtsaan 6 - 11 %, ulosteisiin 13 - 25 %). Virtsaan erittyneestä
lääkeaineesta 65 % oli muuttumattomana mitoksantronina ja loput 35 % olivat pääasiassa kahta inaktiivista
metaboliittia ja niiden glukuronidijohdannaisia. Noin kaksi kolmasosaa erittyi ensimmäisen päivän aikana.
Lääkkeen eliminaatio on hidasta, puoliintumisajan keskiarvo on 12 päivää (välillä 5 - 18) ja pitoisuudet kudoksissa
ovat pitkäaikaisia. Samanlaisia arvioituja puoliintumisaikoja havaittiin potilailla, jotka saivat mitoksantronia kertaannoksen 21 päivän välein ja potilailla, jotka saivat annoksen viitenä peräkkäisenä päivänä 21 päivän välein.
5.3
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Lisääntymistoksisuus: Mitoksantroni annostasolla 0,05 x ihmiselle tarkoitettu annos (mg/m2 ) annettuna laskimoon
tiineille rotille aiheutti poikasten syntymäpainon alenemisen ja munuaisten kehityksen hidastumisen. Kaniineilla
mitoksantroni aiheutti ennenaikaisia synnytyksiä annoksilla, jotka olivat ihmisille tarkoitettuun annokseen nähden
0,01-kertaisia. Mitoksantroni ei vaikuttanut haitallisesti uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen.
Mutageenisuus: Mitoksantroni oli mutageeninen bakteeri- ja nisäkässolututkimuksissa in vitro. Mitoksantronilla oli
klastogeeninen vaikutus rotan maksasoluissa ja kiinanhamsterin munasarjasoluissa in vitro, sekä rotan luuytimessä in
vivo.
Karsinogeenisuus: Kun mitoksantronia annettiin laskimoon rotille ja hiirille 21 päivän välein, rotilla fibroomat ja
korvakäytävän kasvaimet ja uroshiirillä hepatosellulaariset adenoomat lisääntyivät annoksilla, jotka olivat ihmisen
annokseen nähden 0,02 - 0,03 -kertaiset (mg/m2 ).
Eläintutkimuksista saatu tieto ei riitä teratogeenisuutta koskevien johtopäätösten tekemiseen.
6.
FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1
Apuaineet
Natriumkloridi
Natriumasetaatti (E 262)
Etikkahappo, väkevä (E 260)
Natriumsulfaatti (E 514)
Injektionesteisiin käytettävä vesi
6.2
Yhteensopimattomuudet
Mitoksantronia ei saa sekoittaa hepariinin kanssa samaan infuusioon saostumisvaaran vuoksi. Mitoksantronia ei saa
sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon.
6.3
Kestoaika
Myyntipakkaus: 2 vuotta (ennen käyttöön valmistusta).
Laimennettu liuos: 24 tuntia 2C - 8°C.
6.4
Säilytys
Tämä valmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Käyttöön valmistetun liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina huoneenlämmössä 24
tuntia. Mikrobiologiselta kannalta laimennettu lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä
välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja aika ei yleensä ole yli 24 tuntia 2°C
- 8°C:ssa ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Ks. kohta 6.6. Käyttö-,
käsittely- ja hävittämisohjeet.
Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.
6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
Kirkas lasinen injektiopullo (tyyppi I), jossa on harmaa teflonpäällysteinen tulppa ja alumiinikorkki.
Injektiopullo 5 ml:
Injektiopullo 10 ml:
6.6
mitoksantronia 10 mg
mitoksantronia 20 mg
Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet
Mitoxantron Ebewe tulee laimentaa vähintään 50 ml:aan jollakin seuraavista infuusionesteistä: 0,9 % natriumkloridi tai
5 % glukoosi. Laimennettu liuos annetaan laskimokanyylin kautta vähintään 3 minuuttia kestävänä infuusiona.
Mitoksantronia ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon.
Varovaisuutta tulee noudattaa, jotta vältetään mitoksantronin joutuminen iholle, limakalvoille tai silmiin. Injektiopullot
on toimitettava pystyasennossa, jotta mitoksantronipisaroita ei kerry valmistamisen aikana sulkimeen ja aiheuta
liuoksen mahdollista kaasuuntumista.
Kuten muidenkin sytotoksisten aineiden kanssa myös mitoksantronin käsittelyssä on noudatettava varovaisuutta
(käsineet, kasvosuojus, suojatakki). Iho- ja limakalvokontaktia on vältettävä.
Jos mitoksantronia joutuu iholle, pese alue vedellä.
Raskaana olevat hoitohenkilökunnan jäsenet eivät saa käsitellä tätä lääkevalmistetta.
Roiskeiden hävittäminen:
Seuraavia puhdistusmenetelmiä suositellaan, jos mitoksantronia on roiskunut välineiden tai ympäristön pinnoille.
Valmista 50 %:nen tuore kloorivesiliuos (10 - 13 % klooria, mistä tahansa tuotemerkistä, joka sisältää joko natrium- tai
kalsiumhypokloriittia). Kastele imukykyiset liinat klooriliuoksella ja levitä kosteat liinat roiskeiden päälle. Roiskeet
ovat inaktivoituneet, kun sininen väri on hävinnyt kokonaan. Kerää liinat kuivilla liinoilla. Pese alue vedellä ja
saippualla ja imeytä vesi kuiviin liinoihin. Puhdistuksen aikana on käytettävä riittäviä suojavarusteita. Kaikkia
mitoksantronilla kontaminoituneita tavaroita (esim. ruiskut, neulat, kankaat, jne.) on käsiteltävä myrkyllisenä jätteenä
ja hävitettävä asianmukaisella tavalla. Polttamista suositellaan.
Huomioi sytotoksisia lääkkeitä koskevat käsittelyohjeet.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytostaattisia aineita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Itävalta
8.
18214
MYYNTILUVAN NUMERO
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
1.4.2004/5.3.2008
10.
TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
05.05.2015