SGLT2-estäjät
Valtakunnallinen
diabetespäivä
17.11.2015
Leo Niskanen
Ylilääkäri, endokrinologia,
HUS
Figure 1 Schematic representation of the distribution of sodium–glucose
cotransporters along an unrolled nephron
Ferrannini, E. & Solini, A. (2012) SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2011.243
Valmiste
SGLT2 estäjiä
Liu J ( et al. Diabetes 2012;61:2199-2204
Selektiivisyys SGLT2 vs
SGLT11
Empagliflotsiini
>1:2500
Dapagliflotsiini
1:1200
Kanagliflotsiini
1:414
Add-on to Metformin Study: HbA1c (%) Adjusted
Mean Change from Baseline*
Week 24 value (95% CI)
7.79% (7.59 to 7.99)
7.34% (7.18 to 7.50)
7.42% (7.26 to 7.58)
7.13% (6.97 to 7.29)
*Randomized subjects, excluding data after rescue, last observation carried forward
ANCOVA model with treatment group as effect and baseline value as covariate.
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233.
Add-on to Metformin Study: Verenpaineen muutokse, viikko 24
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233.
Miksi painonlasku pysähtyy vaikka glukosuria jatkuu
SGLT2-eston aikana ?
Ferrannini et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015; 38: 1730-5
Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa
Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2
diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508
Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa
Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2
diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508
Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa
SGLT2-esto:
- insuliinieritys↓,
- TGD ja EGP ↑  β-solufunktio ↑ 
Glukoositoksiteetin väistyminen
sinänsä
Paradoksaalinen vaste:
- Glukoosintuotanto ↑
- Glukagoni ↑
- GLP-1↑
Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2
diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508
• KEY POINTS:
• SGLT2 ekspressoituu haiman glukagonia
tuottavissa soluissa
• SLC5A2n (koodaa SGLT2) ekspressio
matalampi ja glukagonin geeniekspressio
korkeampi T2D ja normaaleissa
saarekesoluissa jotka altistuneet
hyperglykemialle kuin ei-diabeetikoiden
• SCL5A2-geenin vaimennus tai
dapagliflotsiini laukaisi ihmisen
saarekesoluissa glukagonin erityksen KATP
kanavan aktivaation kautta
• Dapagliflotsiini lisää glukagonin eritystä ja
maksan glukoneogeneesiä terveillä hiirillä
estäen paastoglukoosin laskua
Tyypin 1 diabetes ja SGLT2-estäjät: mahdolliset edut
ja haitat
EDUT
HAITAT/RISKIT
Insuliinista riippumaton
vaikutusmekanismi
EuDKA (käsitellään kohta)
HbA1c lasku
Glukoureesiin liittyvät
- Hypovolemia
- Hypotensio
Tasoittuva glukoosivariabiliteetti
Vulvovaginiitti, balaniitti
Matala hypoglykemia riski
Virtsatietulehdukset
Insuliiniannosten lasku
Luustovaikutukset
Verenpaineen lasku
Painon lasku
Euglykeeminen DKA - raportteja
Peters at al.
JCEM 2015; 100: 2849-52
Ongelma ei liene yleinen; se on
ennakoitavissa, todettavissa ja
oehkäistävissä
Miten SGLT2-estäjät vaikuttavat luuhun ?
Taustaa:
- numeerinen imbalanssi
murtumien ilmaantumisessa
kliinisissä tutkimuksissa
- ero tulee vuoden hoidon jälkeen
- biomarkkerien perusteella
kanagliflotsiini lisää luun
aineenvaihdunta – sekä resorptio
että muodostus merkkiaineet
kohoavat
- dapagliflotsiinilla ei vastaavaa ole
havaittu biomarkkereissa
Taylor ym. Possible adverse effects of SGLT2
inhibitors on bone. Lancet 2014
Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause.
Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Adverse Events.
Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Kardiovaskulaarikuolemat – mitä ne oli ?
Plasebo
Empagliflotsiini
Kaikki CV kuolemat
5.9 %
3.7 %
Sudden death
1.6 %
1.1 %
Heart failure
0.8 %
0.2 %
Myocardial infarction
0.5 %
0.3 %
Stroke
0.5 %
0.3 %
Cardiogenic shock
0.1 %
0.1 %
Other CV death
2.4 %
1.6 %
Eikä tässä vielä kaikki…Dr. Google asialla; sokerivirtsana pohjalla
Näitä ei ole vielä kerennyt sulattaa..eli AHAn tuoreet uutiset
• Empagliflozin group demonstrated reduction in newonset or worsening of nephropathy (hazard ratio, 0.61; P
< 0001).
• The impact on empagliflozin on the composite outcome of doubling
of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or
death due to renal disease: those in the empagliflozin
demonstrated a 46% reduced risk in the composite outcome (HR,
0.54; P = .0002).
• Mekanismi ??
SGLT-2 estäjien vaikutus munuaisten hemodynamiikkaan
tyypin 1 diabeteksessa
Cherney et al. Circulation 2014; 129: 587-97
Johtopäätökset
• SGLT-estäjien kuva muuttunut nopeasti
ylenkatsotusta seksikkäimmäksi
diabeteslääkkeeksi
• Vaikutus glykemiaan, painoon ja
verenpaineseen sekä matala potentiaali
hypoglykemiaan
• Haittaprofiili selkeytymässä: euDKA
(lähinnä T1 off label), genitaali-infektiot,
luusto ?
• Mutta paradigman muutos:
ensimmäinen diabeteslääke
(empagliflotsiini) osoitettu CV- ja
kokonaiskuolleisuusreduktio
• Vaikutus nefropatian progressioon +++
• Mekanismit ? Think out of your box