Leo Niskanen Ylilääkäri, endokrinologia, HUS
SGLT2-estäjät Valtakunnallinen diabetespäivä 17.11.2015 Leo Niskanen Ylilääkäri, endokrinologia, HUS Figure 1 Schematic representation of the distribution of sodium–glucose cotransporters along an unrolled nephron Ferrannini, E. & Solini, A. (2012) SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2011.243 Valmiste SGLT2 estäjiä Liu J ( et al. Diabetes 2012;61:2199-2204 Selektiivisyys SGLT2 vs SGLT11 Empagliflotsiini >1:2500 Dapagliflotsiini 1:1200 Kanagliflotsiini 1:414 Add-on to Metformin Study: HbA1c (%) Adjusted Mean Change from Baseline* Week 24 value (95% CI) 7.79% (7.59 to 7.99) 7.34% (7.18 to 7.50) 7.42% (7.26 to 7.58) 7.13% (6.97 to 7.29) *Randomized subjects, excluding data after rescue, last observation carried forward ANCOVA model with treatment group as effect and baseline value as covariate. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233. Add-on to Metformin Study: Verenpaineen muutokse, viikko 24 Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233. Miksi painonlasku pysähtyy vaikka glukosuria jatkuu SGLT2-eston aikana ? Ferrannini et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015; 38: 1730-5 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa SGLT2-esto: - insuliinieritys↓, - TGD ja EGP ↑ β-solufunktio ↑ Glukoositoksiteetin väistyminen sinänsä Paradoksaalinen vaste: - Glukoosintuotanto ↑ - Glukagoni ↑ - GLP-1↑ Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124: 499-508 • KEY POINTS: • SGLT2 ekspressoituu haiman glukagonia tuottavissa soluissa • SLC5A2n (koodaa SGLT2) ekspressio matalampi ja glukagonin geeniekspressio korkeampi T2D ja normaaleissa saarekesoluissa jotka altistuneet hyperglykemialle kuin ei-diabeetikoiden • SCL5A2-geenin vaimennus tai dapagliflotsiini laukaisi ihmisen saarekesoluissa glukagonin erityksen KATP kanavan aktivaation kautta • Dapagliflotsiini lisää glukagonin eritystä ja maksan glukoneogeneesiä terveillä hiirillä estäen paastoglukoosin laskua Tyypin 1 diabetes ja SGLT2-estäjät: mahdolliset edut ja haitat EDUT HAITAT/RISKIT Insuliinista riippumaton vaikutusmekanismi EuDKA (käsitellään kohta) HbA1c lasku Glukoureesiin liittyvät - Hypovolemia - Hypotensio Tasoittuva glukoosivariabiliteetti Vulvovaginiitti, balaniitti Matala hypoglykemia riski Virtsatietulehdukset Insuliiniannosten lasku Luustovaikutukset Verenpaineen lasku Painon lasku Euglykeeminen DKA - raportteja Peters at al. JCEM 2015; 100: 2849-52 Ongelma ei liene yleinen; se on ennakoitavissa, todettavissa ja oehkäistävissä Miten SGLT2-estäjät vaikuttavat luuhun ? Taustaa: - numeerinen imbalanssi murtumien ilmaantumisessa kliinisissä tutkimuksissa - ero tulee vuoden hoidon jälkeen - biomarkkerien perusteella kanagliflotsiini lisää luun aineenvaihdunta – sekä resorptio että muodostus merkkiaineet kohoavat - dapagliflotsiinilla ei vastaavaa ole havaittu biomarkkereissa Taylor ym. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet 2014 Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 Adverse Events. Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 Kardiovaskulaarikuolemat – mitä ne oli ? Plasebo Empagliflotsiini Kaikki CV kuolemat 5.9 % 3.7 % Sudden death 1.6 % 1.1 % Heart failure 0.8 % 0.2 % Myocardial infarction 0.5 % 0.3 % Stroke 0.5 % 0.3 % Cardiogenic shock 0.1 % 0.1 % Other CV death 2.4 % 1.6 % Eikä tässä vielä kaikki…Dr. Google asialla; sokerivirtsana pohjalla Näitä ei ole vielä kerennyt sulattaa..eli AHAn tuoreet uutiset • Empagliflozin group demonstrated reduction in newonset or worsening of nephropathy (hazard ratio, 0.61; P < 0001). • The impact on empagliflozin on the composite outcome of doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease: those in the empagliflozin demonstrated a 46% reduced risk in the composite outcome (HR, 0.54; P = .0002). • Mekanismi ?? SGLT-2 estäjien vaikutus munuaisten hemodynamiikkaan tyypin 1 diabeteksessa Cherney et al. Circulation 2014; 129: 587-97 Johtopäätökset • SGLT-estäjien kuva muuttunut nopeasti ylenkatsotusta seksikkäimmäksi diabeteslääkkeeksi • Vaikutus glykemiaan, painoon ja verenpaineseen sekä matala potentiaali hypoglykemiaan • Haittaprofiili selkeytymässä: euDKA (lähinnä T1 off label), genitaali-infektiot, luusto ? • Mutta paradigman muutos: ensimmäinen diabeteslääke (empagliflotsiini) osoitettu CV- ja kokonaiskuolleisuusreduktio • Vaikutus nefropatian progressioon +++ • Mekanismit ? Think out of your box
© Copyright 2024