H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby København Tel +45 36 30 13 11 Fax +45 36 43 82 80 E-mail [email protected] www.drughunter.dk Kemiopgave 2016 Kemisk signalering er et af hovedprincipperne for hjernens måde at kommunikere på. Nerveceller modtager mange kemiske signaler samtidigt, og de oplysninger som modtages, integreres i en samlet handlingsplan. Sygdomme i hjernen resulterer i forstyrrelse af hjernens kemiske signalsystemer. Symptomatisk behandling sigter på at modulere signalsystemer i hjernen. Det område af kemien, som sigter på systematisk at påvirke hjernens kemi med henblik på medicinsk behandling, kaldes medicinalkemi eller lægemiddelkemi og er tema for denne opgave. Vælg en sygdom i hjernen som I finder interessant eller fascinerende. 1. Giv en kort beskrivelse af de karakteristiske symptomer ved sygdommen. Beskriv hvilke kemiske signalstoffer og/eller signalsystemer, som menes at være i ubalance i hjernen i den pågældende sygdom. Giv herunder en fysisk-kemisk analyse af den kemiske struktur og de funktionelle grupper for signalstoffet. 87% af alle CNS lægemidler indeholder en aromatisk gruppe og mere end 61% indeholder en aminogruppe, mens 41% indeholder en alkohol-/phenol-, amid- eller estergruppe. 2. Diskuter og begrund hvilke intermolekylære interaktionsmuligheder disse funktionelle grupper i lægemidler giver. Redegør herunder for hvilke geometriske konsekvenser en benzen-ring giver. Gennemgå en syntese af en aminogruppe og læg vægt på at beskrive reaktionsmekanismerne. Vælg et lægemiddel, der bruges til behandling af den hjernesygdom, som I har valgt. 3. Opskriv lægemidlets kemiske struktur og giv en analyse af lægemidlets funktionelle grupper, dets fysisk-kemiske egenskaber (herunder syre base egenskaber) og arkitektur, inklusiv evne til at indgå i intermolekylære vekselvirkninger. Vurder herunder også mulighed for stereoisomeri. For at vurdere om et lægemiddel har en god biotilgængelighed, en god metabolisk stabilitet og forventes at trænge gennem den beskyttende Blod-Hjerne-Barriere undersøges de fysiske og kemiske egenskaber af lægemidlet. 4. Beskriv og undersøg betydningen af følgende 3 fysisk-kemiske egenskaber for lægemidlet: Molvægt, lipofilicitet (logP) og polære overfladeareal. Brug en molekyl-kalkulator, fx http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties. Vurder hvor godt et lægemiddel jeres stof forventes at være baseret på et plot af molvægt og LogP værdi i et ”Golden triangle plot” (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 5560–5564). Indsigt i den molekylære struktur af bindingslommen i et receptor-protein er en forudsætning for en molekylær forståelse af neurotransmitteres aktivering af deres receptorer. Røntgen-krystallografi er en teknik til at studere receptorers bindingslommer på atomart niveau. Den molekylære struktur af mange af hjernens receptorer kendes i dag fra røntgen teknik eller ved brug af computer-modeller (homologi-modeller). 1/2 5. Giv et kvalificeret forslag til en model af hvordan binding af jeres valgte lægemiddel til dens receptor kunne tænkes at foregå. Beskriv herunder princippet for receptorens strukturelle opbygning, hvilke aminosyre-sidekæder der er med til at definere bindingslommen og diskuter hvilke intermolekylære kræfter, de kan indgå i med lægemidlet. 6. Giv et forslag til virkningsmekanisme af jeres lægemiddel og diskuter om det er en agonist eller en antagonist og hvilke fysiologiske konsekvenser dette har. Giv et eller flere eksempler på hvordan sygdommen muligvis kunne behandles i fremtiden baseret på kendskabet til sygdommen. Drughunter Dysten 2016 2/2