B Ef fekt ris ger × p ivirknin Rationel Farmakoterapi l Rationekoterapi = Farma April 2015 4 Leverfunktionspåvirkning og lægemiddeldosering Af Zandra N. Ennis*, Per Damkier* og Kim Dalhoff** Baggrund generel dokumenteret relation til læ- arb. enh./l) er der ingen kliniske æn- Dosering af lægemidler ved påvirket gemiddelomsætning. Dosisreduktion dringer i leverens evne til at omsætte leverfunktion præsenterer et alminde- anbefales regulatorisk, hvis der er lægemidler. ligt klinisk dilemma, hvor man som fundet mere end en fordobling i den behandler ofte har beskeden hjælp i samlede eksponering (AUC) for et gi- veldokumenterede klinisk betydende diverse beslutningstøttesystemer. Her vent lægemiddel i studier udført på ændringer i en række lægemidlers angives ofte betegnelser som »forsig- cirrose-patienter med Child-Pugh farmakokinetik, og ved svær akut viral tighed ved nedsat leverfunktion« eller klasse A og B. Lægemidler med mar- eller toksisk hepatitis kan der ligele- »dosisreduktion ved svært nedsat le- kedsføringsgodkendelse udstedt før des ses klinisk betydende farmakoki- verfunktion«. Kvantiteringen af lever- august 2005 er ikke omfattet af før- netisk ændringer. funktionspåvirkning er dårligt define- nævnte regulatoriske tiltag, hvorfor ret i forhold til almindeligt anvendte viden om farmakokinetik og -dynamik Farmakokinetik biokemiske markører for levercelledød hos leversyge for mange lægemidlers Hos cirrose-patienter opstår der fysio- (alanin-aminotransferase − ALAT), vedkommende er mangelfuld. logiske ændringer i leveren i form af Ved dokumenteret cirrose er der nedsat levercellemasse, shuntning af syntesefunktion (albumin, Koagulations-Faktor Normal Test − KFNT/In- Resumé blod gennem porto-systemtiske kolla- ternational Normaliseret Ratio − INR) Ved uspecifik moderat øgning af ALAT teraler, hvilket kan have betydning for og kolestase (bilirubin, basisk fosfa- (op til faktor 5) eller andre biomarkø- lægemidlers omsætning, alt afhæn- tase). Desværre er ingen af disse bio- rer for leverfunktion (bilirubin <34 gigt af det enkelte lægemiddels far- markører meningsfyldt korreleret til µmol/l, albumin >35 g/l, INR <1,7 makokinetik. Oxidation katalyseret af P450 CYP-enzymsystemet er den leverens evne til at omsætte lægemidler, om end KFNT/INR og ALAT i klinisk praksis har værdi som monitoreringsparametre ved lægemiddelinduceret leverskade. Regulatoriske anbefalinger baseres vidtgående på retrospektiv stratificering af kliniske studier i forhold til Child-Pugh eller MELD-klasse. Disse modeller er udviklet til at vurdere prognosen ved cirrose og har kun beskeden og ingen *A fdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital ** Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospitaler Udgivet af: Institut for Rationel Farmakoterapi Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Lægemidler med høj første-passage-metabolisme: • Betablokkere •Calciumkanalblokkere • Antipsykotika • Antidepressiva • Anixolytika •Sedativa • Antiparkinsonmidler •Sumatriptan •Fluvastatin • Lovastatin • Morfin Tlf.: 44 88 91 21 Mandag - fredag 9.30-15.00 E-mail: [email protected] www.irf.dk kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. Små studier har påvist selektiv modulering af de enkelte CYP-enzymers aktivitet hos cirrose-patienter med sygdom i forskellige stadier. Den kliniske relevans af dette afhænger bl.a. af de enkelte lægemidlers farmakokinetik. Konjugationsprocesser bliver anset som værende mindre følsomme for de fysiologiske forandringer, der opstår ved cirrose. Shuntning af blod uden om leveren medfører endvidere nedsat præsentation af lægemiddel til lever-si- Redaktør: Thor Grønlykke Redaktionskomité: Søren Brostrøm (ansvarshavende) Lars Bjerrum Jakob Dahl Birgitte Klindt Poulsen Janne Unkerskov Sats og layout: Datagraf Communications Tryk: Scanprint, Viby J. Design: Alice Graybill ISSN 2245-9936 rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015 nusoiderne, hvorved den samlede om- prim, fluorquinoloner og aminoglyko- QT-forlængende lægemidler sætning reduceres. Sidstnævnte er sider kan anvendes til patienter med Cirrose-patienter har ofte habituelt klinisk relevant for de lægemidler, der mere udtalt leverpåvirkning, såfremt forlænget QT-interval på baggrund af i væsentligt omfang omsættes under der ikke er nyrepåvirkning, idet disse kardioaktive substanser deriveret fra første passage i leveren (høj-clea- antibiotika udskilles renalt. Forsigtig- det splankniske gebet, der shuntes rance lægemidler). Dette resulterer i hed bør udvises ved behandling med over i det systemiske kredsløb. øget biotilgængelighed med ledsa- amoxicillin/clavulansyre, makrolider, gende risiko for toksicitet. tetracykliner, metronidazol og clinda- Vær opmærksom på mycin til patienter med sværere lever- QT-forlængende lægemidler: sat syntesefunktion og dettes betyd- funktionspåvirkning, idet disse antibi- Eksempelvis antiarytmika, ning for proteinbindingen og forholdet otika bliver elimineret hepatisk og makrolider, antipsykotika, visse mellem frit og bundet lægemiddel er dermed kan have væsentligt forlæn- antidepressiva og metadon kontroversielt; overordnet har det dog gede halveringstider. Makrolider bør Nedsat albumin som følge af ned- næppe klinisk relevans. Ascites kan undgås til patienter med svær lever- medføre et øget fordelingsvolumen, funktionspåvirkning. Statiner Selvom FDA har klassificeret leverpå- hvilket i enkelte tilfælde kan være klinisk relevant. Endvidere kan nyre- Antidepressiva virkninger i forbindelse med statinbe- funktionen være nedsat hos patienter Halveringstiden af escitalopram for- handling som idiosynkratiske, har med fremskreden leversygdom (hepa- dobles hos cirrose-patienter, og dosis flere studier fastslået, at der ikke er tisk nefropati). bør ikke overstige 10 mg dagligt. Den en øget forekomst af statin-induceret hepatiske omsætning af venlafaxin og hepatotoksicitet blandt patienter med Farmakodynamik duloxetin er reduceret. 50 % dosisre- kompenseret leversygdom. Det er Ændret farmakodynamik ved cirrose duktion anbefales ved anvendelse af derimod vist, at statiner sænker det har været observeret for en række venlafaxin, og duloxetin bør helt und- portale tryk ved at fremme leverens lægemidler, eksempelvis øget effekt af gås. Der er rapporteret om QT-forlæn- produktion af nitrogenoxid og derfor benzodiazepiner og opioider og nedsat gelse hos cirrose-patienter, behandlet kan være gavnlige for cirrose-patien- effekt af furosemid. med venlafaxin eller imipramin. End- ter. Det anbefales dog fortsat at måle videre ses øget tendens til sedation ALAT forud for initiering af behandling Udvalgte lægemidler hos cirrose-patienter, behandlet med samt på klinisk indikation efterføl- Paracetamol amitriptylin. gende. Cirrotiske patienter kan ved alkoholoverforbrug, fejlernæring eller under- Nogle antidepressiva fx fluoxetin, Konklusion ernæring have lavere niveauer af glu- escitalopram, venlafaxin og mirta- Uspecifik moderat påvirkning af lever- tation, der fjerner den toksiske meta- zapin har ændret farmakokinetik, funktionsmarkører er ikke klinisk rele- bolit, som giver vævsnekrose. Der ses og behandling bør gennemføres vant for dosering af lægemidler. Ved dog også reduceret CYP-aktivitet, med reducerede doser manifest cirrose skal dosis af en række lægemidler reduceres. Parace- hvorfor paracetamoldoser på 2-3 tamol er sikkert i lave doser. Opioider gram dagligt til patienter med cirrose Opioider bør anvendes med forsigtighed og i Hos cirrose-patienter er centralnerve- reducerede doser. Generel forsigtig- Paracetamol i doseringen 2-3 gram systemet mere følsomt for sedative hed bør udvises ved behandling med dagligt er sikkert til patienter med effekter af opioider og benzodiazepi- lægemidler, der i stort omfang om- levercirrose ner, og generel forsigtighed tilrådes. sættes under første passage i leveren, Biotilgængeligheden af de fleste opioi- eller ved anvendelse af lægemidler, der kan øges væsentligt hos cirrose- der kan forårsage QT-forlængelse. anses for værende sikkert. Antibiotika patienter. Alle antibiotika kan anvendes til patienter med let leverpåvirkning (biliru- Farmakokinetikken og farmakody- bin <34 µmol/l, albumin >35 g/l, INR namikken for mange opioider er <1,7 arb. enh./l og ingen forekomst ændret hos cirrose-patienter af ascites eller encefalopati, alterna- Opioider kan anvendes i reduce- tivt øget ALAT < 5 gange øvre græn- rede doser se). Penicilliner, monobactamer, car- Tramadol i doseringen 25 mg×3 bapenemer, sulfonamider, trimeto- dagligt er sikkert Korrespondance Zandra N. Ennis, [email protected]. Litteraturreferencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatternes habilitetserklæringer på www.irf.dk. rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015 Lægemiddelabsorption hos patienter med korttarmssyndrom Af Mette Medom Vorre*, Palle Bekker Jeppesen** og Mikkel Christensen* Som hovedregel gælder, at når tarm- peinhibitorer (PPI), der hæmmer syre- resektion fører til malassimilation, sekretionen. I fremtiden forventes dvs. mangelfuld eller ufuldstændig GLP (glucagon-like peptide)-2-analo- optagelse af kostens næringsstoffer, gen teduglutid at blive et behandlings- så bør nedsat lægemiddelabsorption tilbud til mange patienter, da det øger også mistænkes. Absorption af både den mukosale adaptation. Det er vig- lægemidler og kostens næringsstoffer tigt at holde sig for øje, at korttarms- foregår hovedsageligt i den øvre tynd- patienter ofte får mange lægemidler, tarm pga. det store overfladeareal, ri- som gives på en anden indikation og/ gelig blodforsyning og den højperme- eller i højere dosering end det, de er able mucosa. Der er udtalt inter-indi- markedsført til (off-label behandling). viduel variation, men patienter, der Dertil kommer, at mange af patien- får resekteret mere end 50 % af tynd- terne som del af den parenterale er- tarmen fx pga. cancer, traumer, strå- næring får fedtemulsion, som i høje leskader eller mb. Crohn, er i risiko doser kan påvirke farmakokinetikken for at udvikle korttarmssyndrom af andre lægemidler. I tabel 1 er an- (short bowel syndrome), der er defi- ført evidens og anbefalinger for speci- neret ved, at tarmfunktionen er util- fikke lægemidlers dosering hos pa- strækkelig til livets opretholdelse på tienter med betydende tarmresektion. en normal kost. I Danmark er der omkring 300 patienter med korttarms- Konklusion syndrom, som er afhængige af paren- Der er få data på området om læge- teral ernærings-, væske- eller elektro- middelabsorption og korttarmspatien- lyttilskud. Antallet af korttarmspatien- ter, men det er vigtigt at mistænke ter er imidlertid stærkt stigende både nedsat absorption af oralt administre- i Danmark og i udlandet og ser ud til rede lægemidler, når en patient har at blive mere end fordoblet hvert 10. malabsorption i en sådan grad, at der år. Patienter med korttarmssyndrom er behov for parenteral ernæring. Den bliver normalt fulgt på de gastroente- farmakologiske behandling af kort- Tarmresektioners betydning for lægemiddelabsorptionen afhænger bl.a. af • beskaffenheden og lokalisationen af det bevarede tyndtarmssegment • om colon er intakt • lægemidlets egenskaber fx fedtopløselighed og biotilgængelighed • absorptionssted i tarmen • mulige interaktioner tarmspatienter skal vurderes individuelt ud fra den resterende tarmfunktion og viden om lægemidlet, og dosis skal om muligt titreres efter effekt af behandlingen eller koncentrationsbestemmelse i plasma. Parenteral antibiotisk og antimykotisk behandling under indlæggelse bør overvejes ved betydende infektioner. Korrespondance [email protected]. Litteraturreferencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatternes habilitetserklæringer på www.irf.dk. rologiske landsdelscentre på Rigshospitalet, Odense eller Aalborg Universitetshospital. Mange af patienterne ses dog af egen læge og bliver af og til indlagt på lokalsygehus og kan få behov for farmakologisk behandling. Vi vil derfor i det følgende prøve at opridse generelle praktiske forholdsregler ved farmakologisk behandling af korttarmspatienter. Patienter med korttarmssyndrom er som hovedregel i behandling med peristaltikhæmmende midler fx loperamid eller opioid, samt protonpum*K linisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospitaler ** Medicinsk Gastroenterologisk Klinik, Rigshospitalet Praktiske retningslinjer ved lægemiddelbehandling af korttarmspatienten: • Anvend om muligt en parenteral administrationsform, fx transdermal, sublingual eller intravenøs • Anvend om muligt lægemidler, hvor plasmakoncentrationsmåling er mulig • Undgå lægemidler med snævert terapeutisk interval eller styr behandlingen efter plasmakoncentrationsmålinger • Generelt gælder ved oral behandling, at startdosis kan være relativt høj og titreret efter klinisk eller biokemisk effekt (fx blodtryk eller kolesterolniveau) eventuelt op til 2 gange maksimal dosis • Forskyd lægemiddelindtagelsen nogle timer i forhold til evt. parenteral ernæring med fedtemulsion • Husk at tjekke interaktioner med anden fast medicin, fx kan galdesalte og protonpumpehæmmere nedsætte absorptionen af anden medicin • Ved livsvigtig behandling fx antibiotika og svampemidler til betydende kateter-relaterede infektioner, indlæg da til intravenøs behandling. Seponer centrale katetre ved svampeinfektion rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015 Tabel 1. Eksempler på den sparsomme evidens for lægemiddelabsorption i tarmresekterede patienter og vores anbefaling. Lægemiddel Evidens Effekt Acetylsalicylsyre Case-kontrol studie (n = 10) TR, Sufficient absorption hos kort(ASA) 5-150 cm bevaret tyndtarm, n = tarmspatienter med minimum 30 5 uden colon. cm tyndtarm og intakt colon eller Anbefaling ASA kan gives i høj normal profylaktisk dosering fx 100 mg x 1 ledsaget af PPI. kun 35 cm tyndtarm uden colon. Aciclovir Kasuistik (n = 1) TR af terminale Manglende behandlingseffekt ved Mulig effekt ved oral behand- ileum. normal dosering. Ved 3.200 mg ling med høje doser. Overvej dgl. var biotilgængeligheden ned- intravenøs administration. sat med 60 %, men behandlingen havde effekt. Amitriptylin Kasuistik (n = 1) Buccal administration af 75 mg Styr behandlingen efter plas- korttarmssyndrom, kun 40 cm knuste amitriptylin-tabletter gav makoncentrationen. tilbageværende jejunum. terapeutisk plasmakoncentration af amitriptylin og nortriptylin. Der ses sammenhæng mellem til- Beta-lactamantibiotika absor- Beta-lactam- Observationelt studie (n = 5) antibiotika med korttarmssyndrom, variabel bageværende tarmsegment og ab- beres dårligt ved oral anvenlængde af jejunum, ileum og sorptionen. Biotilgængeligheden delse hos korttarmspatienter. coecum. reduceret med 92 % for aminope- Overvej intravenøs administra- nicillin og 55 % for cephalexin. tion. Citalopram og Observationelt studie (n = 8) Ved tyndtarm under 20 cm bør oral Juster dosis efter plasma- escitalopram SBS, tyndtarmslængde mellem administration undgås. Ved tynd- 5 og 200 cm. tarm over 80 cm og 50 % be-varet koncentrationen. tyktarm blev fundet normale koncentrations-dosis-ratioer. Digoxin Levothyroxin Case-kontrol studie (n = 63) TR, Ud af 14 patienter med resektion bl.a. ekstensiv jejunal og ileal havde 13 normal biotilgængelig- resektion. hed. Juster dosis efter plasma- koncentrationen. Observationelt studie (n = 7) TR, Moderat til svært nedsat absorp- Start i høj normaldosering og variabel længde jejunum med in- tion af thyroxin. juster efter TSH. takt colon og duodenum. Loperamid Placebo-kontrolleret dobbelt- Loperamid havde sammenlignet Loperamid er førstevalg til blindet overkrydningsstudie. med kodein, placebo eller ingen diaré ved ileostomi. 1) (n = 10) TR, ileostomi. behandling signifikant bedre effekt 2) (n = 20) TR, ileostomi. på diaré med et fald på 22 % i ileostomi-output. Paracetamol Pindolol Case-kontrol studie (n = 57). Biotilgængeligheden var nedsat Hos patienter med intakt jeju- Gastrektomi samt SBS. med næsten 60 % i forhold til ra- num kan paracetamol anven- ske. des i normaldosering. Case-kontrol studie (n = 15). Ingen signifikant forskel i biotil- Juster efter klinisk effekt (puls Villus-atrofi og SBS, ileum- eller gængeligheden mellem kontroller og blodtryk). jejuno-ileal resektion. og patienter efter en enkelt dosis pindolol. Warfarin Kasuistik (n = 1) Nedsat effekt af warfarin. Det mis- Doseres efter INR. Husk fast korttarmspatient, 30 cm tilbage tænkes, at tilskud af vitamin K i tidsinterval i doseringen i for- af jejunum med anastomose til parenteral ernæring var årsag. hold til parenteral ernæring og distale del af colon transversum. SBS (korttarmssyndrom), TR (tarmresektion uden sikker SBS). anden medicin.